¿Cómo puedo aplicar los resultados a la atención al paciente?

¿Los pacientes del estudio eran similares al paciente de mi consulta?

Si el paciente anterior a usted hubiera calificado para inscribirse en el estudio, puede aplicar
los resultados con considerable confianza o considerarlos generalizables. A menudo, su
paciente tiene atributos o características diferentes a los inscritos en el ensayo y no habría
cumplido con los criterios de elegibilidad del estudio.

Los pacientes pueden ser mayores o más jóvenes, pueden estar más enfermos o menos
enfermos, o pueden tener una enfermedad comórbida que los habría excluido de participar en
el estudio.

El resultado de un estudio probablemente se aplica incluso si, por ejemplo, los pacientes
adultos tienen 2 años más para inscribirse en el estudio, tienen una enfermedad más grave,
han sido tratados previamente con una terapia competitiva o tienen una condición comórbida.
Un mejor enfoque que aplicar rígidamente los criterios de inclusión y exclusión del estudio es
preguntar si existe alguna razón convincente por la cual los resultados no se aplican al
paciente. Generalmente no encontrará una razón convincente, en cuyo caso podrá generalizar
los resultados a su paciente con confianza.

Una cuestión relacionada tiene que ver con el grado en que podemos generalizar los hallazgos
de un estudio que utiliza un fármaco en particular a otro agente estrechamente (o no tan)
relacionado. La cuestión de los efectos de clase de los medicamentos y cuán conservador se
debe ser al suponer los efectos de clase sigue siendo controvertida. Generalizar los hallazgos
del tratamiento quirúrgico puede ser aún más riesgoso. Los ensayos aleatorios de
endarterectomía carotídea, por ejemplo, demuestran tasas perioperatorias de accidente
cerebrovascular y muerte mucho más bajas de lo que uno podría esperar en la propia
comunidad, lo que puede reflejarse en los pacientes o los cirujanos (y su experiencia relativa)
seleccionados para participar en los ensayos aleatorios.36 A continuación se proporciona un
ejemplo de cómo se podría considerar la experiencia.

Experiencia en Intervenciones Procesales

A diferencia de las intervenciones farmacológicas en las que esperamos que la intervención

varíe mínimamente entre pacientes, las intervenciones procesales pueden diferir
sustancialmente según la experiencia del médico y la tecnología disponible para realizar la
intervención.

Por ejemplo, se sugiere que la cirugía de bypass de arteria coronaria "sin bomba" reduce el
riesgo de complicaciones posoperatorias en comparación con la técnica tradicional "con
bomba".

Cuando se comparan las dos técnicas en un ensayo aleatorio, se debe tener cuidado al
interpretar los resultados debido a las posibles diferencias en la experiencia. Por ejemplo, si los
cirujanos que participan en el ensayo son, en promedio, menos hábiles con la técnica sin
bomba, los resultados de los pacientes en el grupo sin bomba pueden reflejar la inexperiencia
del cirujano más que los verdaderos riesgos y ventajas de la técnica. Además, los cirujanos
pueden optar por cambiar de la técnica sin bomba a la técnica con bomba con más frecuencia
que la que cambiarían de la técnica con bomba a sin bomba. Esto sesgará el resultado hacia la
demostración de que no hay diferencias entre las técnicas. Una forma de prevenir estos
resultados engañosos es garantizar que solo se permita participar en el ensayo a cirujanos con
experiencia suficiente en técnicas con y sin bomba, como se hizo en el estudio de
revascularización CABG sin o con bomba (CORONARY). 37 Otro método para prevenir este
sesgo de experiencia diferencial es asignar al azar a los pacientes a un cirujano con experiencia
en una técnica o a un cirujano con experiencia en la técnica alternativa en lugar de aleatorizar
al paciente a un cirujano que realizará cualquier procedimiento para el cual el paciente es
aleatorizado.38

Una última cuestión surge cuando un paciente encaja en las características de un subgrupo de
pacientes en el informe del ensayo. Le recomendamos que sea escéptico con respecto a los
análisis de subgrupos. 39 Es probable que el tratamiento beneficie al subgrupo más o menos
que a los otros pacientes sólo si la diferencia en los efectos del tratamiento en los subgrupos
es grande y es poco probable que ocurra por casualidad. Incluso cuando se aplican estas
condiciones, los resultados pueden ser engañosos, particularmente cuando los investigadores
no especificaron sus hipótesis antes de que comenzara el estudio, si tenían una gran cantidad
de hipótesis o si otros estudios no lograron replicar el hallazgo.4

¿Se consideraron todos los resultados importantes para el paciente?

Los tratamientos están indicados cuando aportan beneficios importantes.

Demostrar que un broncodilatador produce pequeños incrementos en el volumen espiratorio

forzado en pacientes con limitación crónica del flujo aéreo, que un vasodilatador mejora el
gasto cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca o que un agente hipolipemiante mejora
los perfiles lipídicos no proporciona una justificación suficiente para administrar estos
fármacos. En estos casos, los investigadores han elegido resultados sustitutos o resultados
sustitutos en lugar de aquellos que los pacientes considerarían importantes. Lo que los
médicos y los pacientes necesitan es evidencia de que los tratamientos mejoren los resultados
que son importantes para los pacientes, como reducir la dificultad para respirar durante las
actividades necesarias para la vida diaria, evitar la hospitalización por insuficiencia cardíaca o
disminuir el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular grave.41

Los ensayos sobre el impacto de los fármacos antiarrítmicos después de un infarto de

miocardio ilustran el peligro de utilizar resultados o criterios de valoración sustitutos. Debido a
que las despolarizaciones ventriculares anormales se asociaron con un alto riesgo de muerte y
los fármacos antiarrítmicos demostraron una reducción en las despolarizaciones ventriculares
anormales (el criterio de valoración sustituto), tenía sentido que redujeran la muerte. Un
grupo de investigadores realizó ensayos aleatorios con tres agentes (encainida, flecainida y
moricizina) que previamente habían resultado eficaces para suprimir el punto final sustituto de
las despolarizaciones ventriculares anormales. Los investigadores tuvieron que detener los
ensayos cuando descubrieron que la mortalidad era sustancialmente mayor en los pacientes
que recibían tratamiento antiarrítmico que en los que recibían placebo.42,43

Los médicos que confiaron en el criterio de valoración sustituto de la supresión de la arritmia

habrían seguido administrando los tres fármacos, en considerable detrimento de sus
pacientes.

Incluso cuando los investigadores informan efectos favorables del tratamiento sobre un
resultado importante para el paciente, se debe considerar si puede haber efectos perjudiciales
sobre otros resultados. Por ejemplo, la quimioterapia contra el cáncer puede alargar la vida
pero disminuir su calidad. Los ensayos aleatorios a menudo no logran documentar
adecuadamente la toxicidad o los efectos adversos de la intervención experimental.44

Los puntos finales compuestos representan una última tendencia peligrosa en la presentación
de resultados. Al igual que los resultados sustitutos, los criterios de valoración compuestos son
atractivos para reducir el tamaño de la muestra y disminuir la duración del seguimiento.
Desafortunadamente, pueden inducir a error. Por ejemplo, un ensayo que redujo un resultado
compuesto de muerte, infarto de miocardio no fatal e ingreso por un síndrome coronario
agudo en realidad demostró una tendencia hacia una mayor mortalidad con la terapia
experimental y efectos convincentes sólo en el ingreso por un síndrome coronario agudo.45 El
compuesto El resultado reflejaría más claramente el efecto del tratamiento del más común de
los componentes, el ingreso por un síndrome coronario agudo, aunque no hay evidencia
convincente de que el tratamiento reduzca el riesgo de muerte o infarto de miocardio.

Otro resultado que se ha descuidado durante mucho tiempo son las implicaciones de recursos
que tienen las estrategias de gestión alternativas. Los sistemas de atención de salud enfrentan
crecientes limitaciones de recursos que exigen una cuidadosa atención al análisis económico.

¿Los posibles beneficios del tratamiento valen los posibles daños y costos?

Si los resultados de un estudio se aplican a su paciente y los resultados son importantes para
su paciente, la siguiente pregunta se refiere a si los probables beneficios del tratamiento valen
los riesgos, la carga y los requisitos de recursos asociados. Una reducción del 25% en el riesgo
relativo de muerte puede parecer impresionante, pero su impacto en el paciente puede ser
mínimo. Esta noción se ilustra mediante el uso de un concepto llamado número necesario a
tratar (NNT), el número de pacientes que deben recibir una intervención terapéutica durante
un período específico para prevenir 1 resultado adverso o producir 1 resultado positivo.46

El impacto de un tratamiento está relacionado no sólo con su RRR sino también con el riesgo
del resultado adverso que está diseñado para prevenir.

Un gran ensayo sobre infarto de miocardio sugiere que clopidogrel, además de aspirina,
reduce el RR de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente
cerebrovascular en aproximadamente un 20% en comparación con la aspirina sola.47 infarto
de miocardio sin elevación del segmento ST en sus electrocardiogramas.

En el primer caso, un hombre de 40 años presenta hallazgos electrocardiográficos que sugieren

un infarto de miocardio inferior sin elevación del segmento ST. No encuentra signos de
insuficiencia cardíaca; el paciente se encuentra en ritmo sinusal normal, con una frecuencia de
80/min; y no tiene troponina elevada. Se estima que el riesgo de muerte o infarto de
miocardio recurrente de este individuo en el próximo año es del 5,3%. En comparación con la
aspirina sola, el clopidogrel además de la aspirina reduciría este riesgo entre un 20% y un 4,2%,
una AAR del 1,1% (0,011). El inverso de este ARR (es decir, 100 dividido por el ARR expresado
como porcentaje) es igual al número de pacientes que tendríamos que tratar para prevenir 1
evento (es decir, 1 muerte o infarto de miocardio recurrente después de un infarto de
miocardio leve). en un paciente de bajo riesgo), el NNT. En este caso, tendríamos que tratar
aproximadamente a 91 de estos pacientes para prevenir 1 infarto de miocardio recurrente o
salvar 1 vida (100/1,1 = 91). Dada la pequeña disminución en el resultado de muerte, infarto
de miocardio recurrente o accidente cerebrovascular (más notablemente infarto de miocardio
recurrente) con clopidogrel, el pequeño aumento del riesgo de hemorragia grave asociado con
clopidogrel y su costo adicional, muchos médicos podrían preferir aspirina sola en este
paciente.

En el segundo caso, un hombre de 70 años presenta signos electrocardiográficos de infarto de

miocardio anterior con edema pulmonar y shock cardiogénico. Su riesgo de morir o sufrir un
infarto de miocardio recurrente en el año siguiente es aproximadamente del 36%. Una RRR de
muerte del 20% en un paciente de tan alto riesgo genera una RRR del 7,2% (0,072), y
tendríamos que tratar sólo a 14 de esos individuos para evitar un infarto de miocardio
recurrente o la muerte (100/7,2 = 13,8). Muchos médicos considerarían clopidogrel además de
aspirina.

Por lo tanto, un elemento clave de la decisión de iniciar la terapia es considerar el riesgo que
corre el paciente de sufrir el evento si no se trata. Para cualquier RRR dado, cuanto mayor sea
la probabilidad de que un paciente experimente un resultado adverso si no lo tratamos, más
probable es que el paciente se beneficie del tratamiento y menos pacientes necesitaremos
tratar para prevenir 1 resultado adverso (consulte el Capítulo 8). , ¿El tratamiento reduce el
riesgo? Comprender los resultados). Conocer el NNT ayuda a los médicos a ayudar a los
pacientes a sopesar los beneficios y desventajas asociados con sus opciones de gestión.

Compensar beneficios y riesgos también requiere una evaluación precisa de los efectos
adversos del tratamiento. Los ensayos aleatorios con tamaños de muestra relativamente
pequeños no son adecuados para detectar efectos adversos raros pero catastróficos de la
terapia. Los médicos a menudo deben buscar otras fuentes de información, a menudo
caracterizadas por un mayor riesgo de sesgo, para obtener una estimación de los efectos
adversos de la terapia (consulte el Capítulo 10, Daño [estudios observacionales]).

Al determinar la opción de tratamiento óptima en función de los beneficios y daños relativos

de una terapia, se deben considerar los valores y preferencias de cada paciente individual.
Cómo comunicar mejor la información a los pacientes y cómo incorporar sus valores en la
toma de decisiones clínicas siguen siendo áreas de investigación activa en la medicina basada
en la evidencia (consulte el Capítulo 18, La toma de decisiones y el paciente).

Resolución de escenarios clínicos

El estudio que identificamos encontró un aumento en el tiempo total de caminata sin dolor en
pacientes con enfermedad arterial periférica tratados con ramipril en comparación con
placebo.4

Los autores no describieron ningún efecto nocivo del ramipril aparte de más retiros debido a la
tos que los pacientes tratados con placebo. Este hallazgo puede dejar cierta incertidumbre en
cuanto a los beneficios netos para los pacientes. En particular, no se menciona la insuficiencia
renal ni el paro cardíaco inducido por hiperpotasemia, los efectos adversos más graves
asociados con el ramipril. Sin embargo, existe una gran cantidad de literatura sobre pacientes
con otros tipos de enfermedad vascular que sugiere que ramipril, en la dosis utilizada en este
estudio, es bien tolerado y seguro, particularmente si los médicos monitorean a los pacientes
periódicamente para detectar los precursores de estos efectos adversos. es decir, cambios en
la función renal o el potasio sérico).
Su paciente está significativamente limitado por su claudicación intermitente. Es similar a los
pacientes incluidos en este estudio. Dado el efecto del tratamiento sobre el tiempo de
caminata y el efecto observado sobre la calidad de vida relacionada con la salud, así como un
perfil de efectos secundarios aparentemente mínimo, el estudio sugiere beneficios
importantes para el paciente al tomar ramipril.

El paciente encuentra debilitantes su capacidad limitada para caminar y el dolor que

experimenta. Él cree que valdría la pena poder caminar 1 minuto más. Sin embargo, se
encuentra bajo presión financiera y le preocupa que el ramipril cueste 1,20 dólares por pastilla,
o aproximadamente 450 dólares el próximo año. Explica que la elección del medicamento por
parte de los investigadores deja algunas dudas sobre cuál es el mejor fármaco a utilizar.

Los investigadores podrían haber elegido lisinopril, un inhibidor de la ECA con diferencias
marginales con respecto al ramipril, que el paciente puede comprar por aproximadamente un
tercio del precio. Al final, aceptando implícitamente un efecto de clase, el paciente elige
lisinopril.
 CÓMO UTILIZAR UNA PRUEBA DE NO INFERIORIDAD

Usted es un internista que atiende a una mujer de 51 años con osteoartritis grave y movilidad
limitada que presenta disnea progresiva durante un período de 3 días. Ella está subjetivamente
angustiada, con un pulso de 105/min, una frecuencia respiratoria de 28/min y una saturación
arterial de oxígeno del 85% mientras respira aire ambiente. Aparte de su artritis, los hallazgos
del examen físico no son notables y un examen de las extremidades inferiores no revela signos
de trombosis venosa profunda. Una angiografía pulmonar por tomografía computarizada (TC)
revela un coágulo inequívoco en 2 arterias lobares.

Recientemente, usted ha estado tratando a pacientes con trombosis venosa profunda sin
ingreso hospitalario mediante la administración de heparina de bajo peso molecular (HBPM)
en el ámbito ambulatorio.

Se siente menos cómodo al no admitir a un paciente en el entorno más peligroso de una

embolia pulmonar. Recuerda haber recibido, del servicio de actualización al que está suscrito
(consulte el Capítulo 4, Cómo encontrar la mejor evidencia actual), un ensayo aleatorio
reciente que abordó este tema. Antes de discutir el tema del tratamiento hospitalario versus
ambulatorio con su paciente, revise rápidamente el artículo.1

Al hacerlo, descubre que el ensayo demostró no inferioridad y se pregunta, al comenzar a leer

los métodos y resultados, si hay cuestiones especiales que debería considerar al utilizar este
artículo como guía para su atención clínica.

Introducción

Tradicionalmente, los ensayos clínicos aleatorios (ECA) han buscado determinar si un

tratamiento experimental es superior al tratamiento estándar o al placebo para mejorar la
calidad de vida o prevenir eventos mórbidos o mortales, lo que llamaremos resultados de
efectividad. En estos ensayos de superioridad, el objetivo principal es determinar la magnitud
del mayor beneficio de la intervención experimental sobre la terapia estándar en los
resultados de efectividad.

Recientemente, ha surgido otro paradigma que ofrece tratamientos experimentales

novedosos no sobre la base de la superioridad en los resultados de efectividad, sino porque
reducen los daños u otras cargas de tratamiento en relación con el tratamiento estándar. En la
medicina moderna, los médicos tienen la suerte de contar con muchos tratamientos eficaces;
Desafortunadamente, estos tratamientos a menudo se asocian con daños, inconvenientes o
costos excesivos. Para estas intervenciones, reducir la carga del tratamiento, incluidas las
limitaciones y las molestias, se convierte en un objetivo legítimo de la terapia innovadora.

En tales casos, surge una pregunta: ¿pueden los médicos confiar en que el impacto del
tratamiento experimental en los resultados de efectividad (la razón principal para querer
prescribirlo) es lo suficientemente cercano al del tratamiento estándar como para sentirse
cómodos sustituyéndolo por el estándar existente? En términos técnicos, ¿el nuevo
tratamiento no es inferior al tratamiento estándar? Los ensayos de no inferioridad
proporcionan una alternativa a los ensayos de equivalencia, que intentan establecer que un
tratamiento experimental no es ni mejor ni peor (más allá de un margen específico) que el
estándar. Por el contrario, al investigador de no inferioridad no le preocupa si el tratamiento
experimental es mejor siempre que “no sea mucho peor”. Tal vez para ilustrar las limitaciones
del término, un tratamiento no inferior puede ser inferior, pero no tan inferior como para
causar preocupación. Cuánto peor (es decir, cuánto menos efectivo) deberían considerar
aceptable los médicos dependerá de la importancia del resultado de efectividad y de la
magnitud de la reducción de los daños o la carga lograda por el nuevo tratamiento.

Considere cómo se desarrolla el concepto de “no mucho peor” para el paciente en el escenario
presentado anteriormente.

Es posible que no le guste pasar tiempo en el hospital y que prefiera el tratamiento en casa,
pero puede que corra riesgos al elegir el tratamiento en casa. Quizás la atención que recibiría
en el hospital daría como resultado un menor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)
recurrente y un menor riesgo de hemorragia grave, que puede complicar la terapia
antitrombótica. ¿Estaría dispuesto nuestro paciente a correr el riesgo adicional de TEV o
hemorragia grave que puede estar asociado con el tratamiento domiciliario? Si es así, ¿qué
nivel de mayor riesgo estaría dispuesta a tolerar? El ejemplo ilustra el siguiente punto: dado
que los pacientes elegirán el nuevo tratamiento experimental sólo si los riesgos no son mucho
peores que los del tratamiento estándar, la cuestión crítica al interpretar los ensayos de no
inferioridad es la elección de un umbral aceptable de “no mucho peor”. Este umbral de no
inferioridad (la línea discontinua denominada Δ en la Figura 7-1) es el exceso máximo
permitido de eventos de resultado que surgen del tratamiento experimental en comparación
con el tratamiento estándar.

Al diseñar ensayos de no inferioridad, los investigadores establecen sus propios umbrales,

normalmente utilizando criterios basados en estadísticas.

Sin embargo, no existe un método universalmente aceptado para definir un umbral apropiado.
Depende del ojo del que mira.

Los expertos han recomendado utilizar un razonamiento estadístico sólido y un juicio clínico
para determinar los umbrales de no inferioridad.2,3

Sin embargo, lo que para un observador es un razonamiento sólido, para otro puede parecer
equivocado.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha elaborado un

borrador de orientación sobre los umbrales de no inferioridad que ha demostrado ser muy
influyente.4

La lógica del enfoque de la FDA comienza considerando el beneficio plausible más pequeño
logrado por el tratamiento estándar existente con el que se compara el tratamiento
experimental (y se espera que no sea inferior). Se establece el beneficio plausible más
pequeño del tratamiento estándar existente examinando los resultados de un ensayo de ese
tratamiento frente a la mejor atención anterior o al placebo. Para establecer el beneficio
plausible más pequeño, uno se centra en el intervalo de confianza (IC) alrededor de la
estimación observada del efecto (en términos técnicos, el IC alrededor de la estimación
puntual) y, en particular, el límite del IC más cercano a ningún efecto.

Por ejemplo, la estimación puntual puede sugerir que el tratamiento estándar existente
disminuye la incidencia absoluta de accidente cerebrovascular, en relación con el placebo, en
una diferencia absoluta del 3%, con un IC del 95% del 2% al 4% (Figura 7-2, arriba). grafico). El
beneficio plausible más pequeño del fármaco estándar es entonces del 2%, o 2 accidentes
cerebrovasculares menos por cada 100 pacientes tratados.