TRASTORNOS BIPOLARES

Los trastornos bipolares son un grupo complejo de trastornos graves y crónicos que incluye
el trastorno bipolar I, definido por la presencia de un episodio maníaco sindrómico, y el
trastorno bipolar II, definido por la presencia de un episodio hipomaníaco sindrómico y un
episodio depresivo mayor. Los trastornos bipolares reducen sustancialmente el
funcionamiento psicosocial y se asocian con una pérdida de aproximadamente 10 a 20 años
potenciales de vida. La brecha de mortalidad entre las poblaciones con trastornos bipolares
y la población general es principalmente el resultado del exceso de muertes por
enfermedades cardiovasculares y suicidio. El trastorno bipolar tiene una alta heredabilidad
(aproximadamente el 70%). Los trastornos bipolares comparten alelos de riesgo genético
con otros trastornos médicos y mentales. El trastorno bipolar I tiene una asociación genética
más estrecha con la esquizofrenia en comparación con el trastorno bipolar II, que tiene una
asociación genética más estrecha con el trastorno depresivo mayor. Aunque se desconoce
la patogénesis de los trastornos bipolares, los procesos implicados incluyen alteraciones en
la plasticidad neuronal-glial, señalización monoaminérgica, homeostasis inflamatoria, vías
metabólicas celulares y función mitocondrial. La alta prevalencia de maltrato infantil en
personas con trastornos bipolares y la asociación entre el maltrato infantil y una
presentación más compleja del trastorno bipolar (p. ej., una que incluya tendencias suicidas)
resaltan el papel de las exposiciones ambientales adversas en la presentación de los
trastornos bipolares. Aunque la manía define el trastorno bipolar I, los episodios y síntomas
depresivos dominan el curso longitudinal y representan desproporcionadamente la
morbilidad y la mortalidad en los trastornos bipolares. El litio es el agente estabilizador del
estado de ánimo de referencia para el tratamiento de personas con trastornos bipolares y
tiene efectos antimaníacos, antidepresivos y anti suicidas. Aunque los antipsicóticos son
eficaces en el tratamiento de la manía, pocos antipsicóticos han demostrado ser eficaces en
la depresión bipolar. El divalproex y la carbamazepina son eficaces en el tratamiento de la
manía aguda y la lamotrigina es eficaz en el tratamiento y prevención de la depresión
bipolar. Los antidepresivos se recetan ampliamente para los trastornos bipolares a pesar de
la escasez de pruebas convincentes sobre su eficacia a corto o largo plazo. Además, la
prescripción de antidepresivos en el trastorno bipolar se asocia, en muchos casos, con una
desestabilización del estado de ánimo, especialmente durante el tratamiento de
mantenimiento. Lamentablemente, los tratamientos farmacológicos eficaces para los
trastornos bipolares no están universalmente disponibles, especialmente en los países de
ingresos bajos y medios. Se ha demostrado que centrarse en la comorbilidad médica y
psiquiátrica, integrar tratamientos psicosociales complementarios e involucrar a los
cuidadores mejora los resultados de salud de las personas con trastornos bipolares. El
objetivo de este Seminario, dirigido principalmente a médicos de atención primaria, es
proporcionar una visión general de las consideraciones diagnósticas, patogénicas y de
tratamiento en los trastornos bipolares. Con el objetivo anterior, revisamos y sintetizamos
evidencia sobre la epidemiología, los mecanismos, la detección y el tratamiento de los
trastornos bipolares.

INTRODUCCIÓN
Los trastornos bipolares son un grupo complejo de trastornos graves y crónicos que incluye
el trastorno bipolar I, definido por la presencia de un episodio maníaco sindrómico, y el
trastorno bipolar II, definido por la presencia de un episodio hipomaníaco sindrómico y un
episodio depresivo mayor. Los trastornos bipolares reducen sustancialmente el
funcionamiento psicosocial y se asocian con una pérdida de aproximadamente 10 a 20 años
potenciales de vida. La brecha de mortalidad entre las poblaciones con trastornos bipolares
y la población general es principalmente el resultado del exceso de muertes por
enfermedades cardiovasculares y suicidio. El trastorno bipolar tiene una alta heredabilidad
(aproximadamente el 70%). Los trastornos bipolares comparten alelos de riesgo genético
con otros trastornos médicos y mentales. El trastorno bipolar I tiene una asociación genética
más estrecha con la esquizofrenia en comparación con el trastorno bipolar II, que tiene una
asociación genética más estrecha con el trastorno depresivo mayor. Aunque se desconoce
la patogénesis de los trastornos bipolares, los procesos implicados incluyen alteraciones en
la plasticidad neuronal-glial, señalización monoaminérgica, homeostasis inflamatoria, vías
metabólicas celulares y función mitocondrial. La alta prevalencia de maltrato infantil en
personas con trastornos bipolares y la asociación entre el maltrato infantil y una
presentación más compleja del trastorno bipolar (p. ej., una que incluya tendencias suicidas)
resaltan el papel de las exposiciones ambientales adversas en la presentación de los
trastornos bipolares. Aunque la manía define el trastorno bipolar I, los episodios y síntomas
depresivos dominan el curso longitudinal y representan desproporcionadamente la
morbilidad y la mortalidad en los trastornos bipolares. El litio es el agente estabilizador del
estado de ánimo de referencia para el tratamiento de personas con trastornos bipolares y
tiene efectos antimaníacos, antidepresivos y anti suicidas. Aunque los antipsicóticos son
eficaces en el tratamiento de la manía, pocos antipsicóticos han demostrado ser eficaces en
la depresión bipolar. El divalproex y la carbamazepina son eficaces en el tratamiento de la
manía aguda y la lamotrigina es eficaz en el tratamiento y prevención de la depresión
bipolar. Los antidepresivos se recetan ampliamente para los trastornos bipolares a pesar de
la escasez de pruebas convincentes sobre su eficacia a corto o largo plazo. Además, la
prescripción de antidepresivos en el trastorno bipolar se asocia, en muchos casos, con una
desestabilización del estado de ánimo, especialmente durante el tratamiento de
mantenimiento. Lamentablemente, los tratamientos farmacológicos eficaces para los
trastornos bipolares no están universalmente disponibles, especialmente en los países de
ingresos bajos y medios. Se ha demostrado que centrarse en la comorbilidad médica y
psiquiátrica, integrar tratamientos psicosociales complementarios e involucrar a los
cuidadores mejora los resultados de salud de las personas con trastornos bipolares. El
objetivo de este Seminario, dirigido principalmente a médicos de atención primaria, es
proporcionar una visión general de las consideraciones diagnósticas, patogénicas y de
tratamiento en los trastornos bipolares. Con el objetivo anterior, revisamos y sintetizamos
evidencia sobre la epidemiología, los mecanismos, la detección y el tratamiento de los
trastornos bipolares. Los trastornos bipolares son un grupo de trastornos mentales crónicos
que incluyen el trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II (panel 1). El trastorno bipolar I se
define por la presencia de un episodio maníaco sindrómico y tiene una prevalencia mundial
estimada a lo largo de la vida del 0,6 al 1,0%. El trastorno bipolar II se define por la
presencia de un episodio hipomaníaco sindrómico y un episodio depresivo mayor, y tiene
una prevalencia mundial estimada a lo largo de la vida del 0,4 al 1,1%. Las estimaciones
anteriores se han derivado en gran medida de estudios de países de altos ingresos; En los
países de ingresos bajos y medios, la prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos
bipolares se ha informado de forma variable. Por ejemplo, la prevalencia a lo largo de la
vida de los trastornos bipolares es aproximadamente del 0,1 al 1,8% en Etiopía y Nigeria, y
del 3,0 al 4,0% en Sudáfrica. Aunque algunas personas con trastorno bipolar I pueden
experimentar sólo episodios maníacos o predominantemente maníacos, la mayoría de las
personas con trastorno bipolar I se ven afectadas de manera diferente por síntomas y
episodios depresivos. Un hallazgo muy replicado en estudios de personas con trastornos
bipolares es la temprana edad de aparición, en la que más del 70% de las personas con
trastornos bipolares manifiestan las características clínicas de la enfermedad antes de los
25 años.
La asociación de los trastornos bipolares con la creatividad, los logros profesionales y el
liderazgo político y organizacional está ampliamente documentada. A pesar de los logros y
la función de muchas personas con trastornos bipolares, la mayoría de los individuos
afectados tienen una discapacidad sustancial relacionada con la enfermedad, un
funcionamiento psicosocial reducido y mayores costos económicos. Las estimaciones de
costos actuariales de los trastornos bipolares en los EE. UU. ascienden a más de 202 mil
millones de dólares. La evidencia también indica que un porcentaje sustancial del costo de
los trastornos bipolares se debe a enfermedades comórbidas crónicas no transmisibles que
afectan desproporcionadamente a las personas con trastornos bipolares (por ejemplo,
enfermedades cardiovasculares). Aunque se han realizado pocos estudios sobre el costo de
las enfermedades para los trastornos bipolares. Como se hace en países de ingresos bajos
y medios, los gastos en atención de salud para todos los trastornos mentales en estos
países son desconcertantemente bajos. Los gobiernos de los países africanos gastan sólo
0,10 dólares per cápita en servicios de salud mental, en comparación con un promedio de
21,70 dólares gastados entre las naciones europeas. Los estudios de mortalidad indican
que los trastornos bipolares, similares a la esquizofrenia, se asocian con una pérdida de
aproximadamente 10 a 20 años potenciales de vida. La brecha de mortalidad entre las
personas con trastornos bipolares y la población general es amplia y está aumentando,
especialmente en las poblaciones más jóvenes (de 15 a 29 años). La enfermedad
cardiovascular es la causa más común de mortalidad prematura en personas con trastorno
bipolar. Los resultados de Dinamarca indican que, a los 15 años, la esperanza de vida
restante de una persona con trastorno bipolar es entre 9 y 13 años menor que la de la
población general. La alta prevalencia de comorbilidad médica en los trastornos bipolares
subraya la necesidad de un enfoque integrado para la evaluación y el tratamiento de
personas con este grupo de trastornos mentales. Además, las personas con trastornos
bipolares se suicidan con más frecuencia que las personas con todos los demás trastornos
mentales. Las personas con trastorno bipolar tienen aproximadamente entre 20 y 30 veces
más probabilidades de morir por suicidio en comparación con la población general. De
hecho, aproximadamente entre el 30% y el 50% de los adultos con trastornos bipolares
tienen antecedentes de intentos de suicidio en su vida, y se estima que entre el 15% y el
20% de las personas afectadas mueren por suicidio. Los intentos de suicidio y la muerte por
suicidio tienen más probabilidades de ocurrir en personas que tienen síntomas depresivos o
mixtos como parte de su trastorno bipolar que en aquellas que no los tienen. La evidencia
disponible también sugiere que el trastorno bipolar II tiene una tasa de suicidio más alta que
el trastorno bipolar I, lo que subraya la complejidad y gravedad del trastorno bipolar II. El
retrato anterior de los trastornos bipolares como un grupo de trastornos crónicos y de alta
prevalencia asociados con una morbilidad y mortalidad sustanciales proporcionó el impulso
para este Seminario. El objetivo de este Seminario, dirigido principalmente a médicos
multidisciplinarios de atención primaria, es proporcionar una visión general de las
consideraciones diagnósticas, patogénicas y de tratamiento en los trastornos bipolares. Con
el objetivo anterior, revisamos y sintetizamos evidencia sobre la epidemiología, los
mecanismos, la detección y el tratamiento de los trastornos bipolares.
Criterios diagnósticos y diagnóstico diferencial.
El diagnóstico de los trastornos bipolares se realiza mediante una evaluación clínica integral
y se complementa, cuando es posible, con información de terceros (p. ej., de miembros de
la familia). Lamentablemente, no existe ningún biomarcador (p. ej., prueba genética) que
informe sobre el diagnóstico, el pronóstico o el resultado del tratamiento de los trastornos
bipolares. A menudo, llegar a un diagnóstico probable de trastorno bipolar durante una
consulta inicial es imposible, lo que plantea la necesidad de una evaluación longitudinal
complementada con diarios del estado de ánimo e información corroborativa. El Manual
Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición (DSM-5) y la
Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (CIE-10) operacionalizan la
definición de trastornos bipolares (panel 1). El DSM-5 ha modificado los criterios de
diagnóstico del texto revisado de la cuarta edición del DSM (conocido como DSM-IV-TR)
para manía e hipomanía para incluir un aumento persistente de energía o actividad junto
con un estado de ánimo elevado, expansivo o irritable como elementos esenciales.
características. Por lo tanto, diagnosticar la manía basándose únicamente en la
inestabilidad del estado de ánimo ya no es suficiente; en cambio, se requiere la coexistencia
de inestabilidad del estado de ánimo con un aumento de energía o actividad. Otro cambio
importante en el DSM-5 (pero no en la CIE-10 ni en la undécima revisión de la CIE) fue la
sustitución de los estados mixtos (es decir, manía y depresión sindrómicas) con el
especificador de características mixtas (panel 2). El DSM-5 definió el especificador de
características mixtas como la presencia de síntomas de polaridad opuesta durante un
episodio maníaco o depresivo mayor. Aunque algunos síntomas de manía y depresión se
superponen (p. ej., agitación), el DSM-5 no incluye estos síntomas superpuestos en los
criterios de diagnóstico para características mixtas. En conjunto, los médicos deben ser
conscientes de que los individuos con trastornos bipolares que presentan depresión a
menudo manifiestan síntomas de ansiedad, agitación, ira-irritabilidad y trastornos de la
atención-distracción (las cuatro A), los cuales son altamente sugestivos de características
mixtas. La relevancia clínica de detectar características mixtas es que no se deben recetar
medicamentos antidepresivos a adultos con trastornos bipolares que presentan
características mixtas. El diagnóstico diferencial de los trastornos bipolares incluye otros
trastornos mentales caracterizados por impulsividad, inestabilidad afectiva, ansiedad,
desorganización cognitiva, depresión y psicosis. Por ejemplo, aunque la depresión es la
presentación predominante e índice del trastorno bipolar, diferenciar el trastorno bipolar del
trastorno depresivo mayor es el desafío clínico más común para la mayoría de los médicos.
Las características que sugerirían una mayor probabilidad de que un paciente que presenta
depresión tenga un trastorno bipolar, en lugar de un trastorno depresivo mayor, son una
edad más temprana en el inicio de la enfermedad, la fenomenología (p. ej., la hiperfagia, la
hipersomnia y la psicosis son más comunes en los trastornos bipolares que en los
trastornos bipolares). en el trastorno depresivo mayor), una mayor frecuencia de episodios
afectivos, un patrón de comorbilidad (p. ej., los trastornos por uso de sustancias, los
trastornos de ansiedad, los trastornos por atracón y las migrañas afectan de manera
desproporcionada a las personas con trastornos bipolares) y antecedentes familiares de
psicopatología. También puede influir en el diagnóstico de los trastornos bipolares una
respuesta insuficiente a los antidepresivos, que se sabe que ocurre con más frecuencia en
adultos con trastornos bipolares que en aquellos con trastorno depresivo mayor. Además, la
amplificación de la ansiedad, la disforia y la inestabilidad del estado de ánimo en una
persona a la que se le administran antidepresivos debería aumentar la sospecha de
trastornos bipolares subyacentes. Otros diagnósticos diferenciales a considerar en personas
con posibles trastornos bipolares son el trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH), el trastorno límite de la personalidad, los trastornos por uso de sustancias y la
esquizofrenia. El principio rector al diferenciar los trastornos bipolares de cada uno de los
trastornos mentales anteriores es similar al descrito al diferenciarlos del trastorno depresivo
mayor (es decir, validadores externos [p. ej., edad de inicio, curso de la enfermedad e
historia familiar]). La diferenciación entre los trastornos bipolares y el TDAH se basa en una
edad más temprana de aparición de los síntomas en el TDAH que en los trastornos
bipolares y en la ausencia de psicosis y episodios afectivos en personas con TDAH. La
diferenciación entre los trastornos bipolares y el trastorno límite de la personalidad se basa
en la alteración central del apego que es fundamental para la definición del trastorno límite
de la personalidad, pero que no es una característica definitoria de los trastornos bipolares.
Por el contrario, los episodios afectivos sindrómicos y las alteraciones asociadas en el ritmo
circadiano sugieren más un trastorno bipolar que un trastorno límite de la personalidad.
Además, las personas con trastorno límite de la personalidad tienen más probabilidades de
exhibir cambios rápidos en los estados de ánimo asociados con la disfunción interpersonal
que las personas con trastornos bipolares. Además, a diferencia del trastorno bipolar, la
psicopatología del trastorno límite de la personalidad suele atenuarse con la edad.
Aproximadamente entre el 50% y el 60% de los adultos con trastornos bipolares tienen un
trastorno comórbido por consumo de alcohol, un trastorno por consumo de sustancias o
ambos en la actualidad o en su vida. La diferenciación de los trastornos bipolares de los
trastornos por consumo de alcohol y los trastornos por consumo de sustancias se realiza
mediante la observación del paciente durante los períodos de sobriedad (cuando sea
posible). Se anima a los médicos a estar atentos a la asociación entre el consumo de
sustancias psicoactivas y la presencia de psicopatología. La presencia de fenomenología
relacionada con los trastornos bipolares antes de la aparición de los trastornos por consumo
de alcohol o de sustancias, o la fenomenología bipolar que persiste durante los períodos de
sobriedad, sería más probable que sugiera un diagnóstico subyacente de trastorno bipolar.
Sin embargo, se recuerda a los médicos que los diagnósticos de TDAH, trastorno límite de
la personalidad, trastornos por consumo de alcohol y trastornos por consumo de sustancias
son potencialmente comórbidos y adicionales, más que un diagnóstico de exclusión.
Diferenciar los trastornos bipolares de la esquizofrenia suele ser difícil en el primer episodio
de la enfermedad porque ambas afecciones suelen presentarse con psicosis y síntomas
afectivos prominentes. Longitudinalmente, sin embargo, las personas con esquizofrenia
presentan psicosis como presentación clínica primaria en ausencia de síntomas del estado
de ánimo clínicamente significativos, y también tienen más probabilidades de mostrar
mayores deterioros psicosociales y trayectorias de enfermedad menos favorables que
aquellos con trastornos bipolares. Por el contrario, las personas con trastornos bipolares
presentan episodios y síntomas afectivos como presentación predominante de la
enfermedad y, en general, no presentan el grado de deterioro psicosocial que a menudo se
observa en las personas con esquizofrenia.

Detección y diagnóstico de trastornos bipolares.

Un diagnóstico preciso y oportuno de los trastornos bipolares es una necesidad insatisfecha
en esta población. La mayoría de las personas con trastornos bipolares no reciben un
diagnóstico preciso hasta aproximadamente 6 a 10 años después del primer contacto con
un proveedor de atención médica primaria, un proveedor de atención médica especializada
o ambos, a pesar de tener las características clínicas de la enfermedad. Sin embargo, el
diagnóstico erróneo de los trastornos bipolares es independiente del escenario clínico que
se encuentra a menudo en el que el diagnóstico de un paciente pasa de un trastorno
depresivo mayor a un trastorno bipolar. Por ejemplo, la mayoría de las personas con
trastornos bipolares tienen episodios depresivos como presentación inicial, y la hipomanía y
la manía se presentan más tarde. Angst y colegas informaron una tasa de cambio
diagnóstico de trastorno depresivo mayor a trastorno bipolar de 1,25% por año, pero
informes separados han estimado tasas de cambio de hasta 20 a 30% en tres años. Los
médicos deben permanecer atentos a los trastornos bipolares en cualquier persona que
inicialmente tenga un resultado negativo para los trastornos bipolares, pero que
posteriormente presente síntomas afectivos clínicamente significativos (panel 3). Las altas
tasas de diagnóstico fallido de trastornos bipolares y la transición longitudinal del trastorno
depresivo mayor a los trastornos bipolares proporcionan el impulso para la detección
rutinaria y sistemática de los trastornos bipolares en todos los pacientes que presentan
sintomatología depresiva. Se han validado y puesto a disposición varias herramientas de
detección de trastornos bipolares sin costo alguno en varios idiomas. Las herramientas de
detección más estudiadas para los trastornos bipolares son el Cuestionario de trastornos del
estado de ánimo y la Lista de verificación de hipomanía. Para el Cuestionario de Trastornos
del Estado de Ánimo, la sensibilidad informada es del 80% (IC del 95%: 71-86) y la
especificidad informada es del 70% (59-71). Para la Lista de verificación de hipomanía 32,
la sensibilidad informada es del 82 % (IC del 95 %: 72 a 89) y la especificidad informada es
del 57 % (48 a 66). Estas herramientas de detección están diseñadas para su uso en el
lugar de atención y, si son positivas, plantean la necesidad de una evaluación clínica
cuidadosa y exhaustiva de los trastornos bipolares.

Comorbilidad en los trastornos bipolares.

Se estima que la prevalencia de por vida de comorbilidades psiquiátricas y médicas en
adultos con trastornos bipolares es aproximadamente del 90%. Además, aproximadamente
el 50% de las personas con trastornos bipolares se ven afectados por polimorbilidad (es
decir, tienen tres o más afecciones comórbidas). La comorbilidad en los trastornos bipolares
se asocia con una edad de inicio más temprana y una presentación más compleja de los
trastornos bipolares, tasas más altas de tendencias suicidas y una respuesta al tratamiento
y un pronóstico menos favorables que los trastornos bipolares sin comorbilidad. La
observación de que los adultos con trastornos bipolares y múltiples episodios afectivos
previos tienen tasas más altas de comorbilidad en comparación con los individuos con un
primer episodio de manía brinda una oportunidad para la prevención primaria y secundaria.
Por ejemplo, en personas a las que se les ha diagnosticado recientemente trastornos
bipolares, se debe proporcionar educación y asesoramiento sobre el riesgo de sufrir
trastornos por consumo de alcohol y trastornos por consumo de sustancias,
independientemente de si el individuo está abusando de sustancias actualmente. Las altas
tasas de comorbilidades en personas con trastornos bipolares de múltiples episodios
probablemente se deban, en parte, a los efectos de la edad (p. ej., enfermedades
cardiovasculares), pero también podrían explicarse por los cambios neurofisiológicos que
acompañan a cada episodio (p. ej., cambios en el volumen cerebral). ). Los trastornos de
ansiedad son la comorbilidad psiquiátrica más común en personas con trastornos bipolares;
Aproximadamente entre el 70% y el 90% de las personas con trastornos bipolares cumplen
los criterios de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social o trastorno
de pánico. Alrededor del 30 al 50 % de los adultos con trastornos bipolares tienen un
trastorno por consumo de sustancias o un trastorno por consumo de alcohol y entre el 25 y
el 45 % cumplen los criterios del TDAH. Los trastornos de la personalidad (20-40%) y el
trastorno por atracón (10-20%) también se reconocen como comunes en personas con
trastornos bipolares. En conjunto, la alta prevalencia y los riesgos que plantea la
comorbilidad psiquiátrica en personas con trastornos bipolares invitan a la necesidad de
realizar pruebas de detección de enfermedades psiquiátricas concurrentes en las personas
con trastornos bipolares. La alta prevalencia de comorbilidad psiquiátrica en los trastornos
bipolares podría, en algunos casos, reflejar una patogénesis superpuesta. Por ejemplo, las
regiones del cerebro implicadas en la inestabilidad afectiva y la función cognitiva en los
trastornos bipolares también están implicadas en el TDAH y los trastornos de ansiedad. En
algunos casos, lo que parece ser una comorbilidad en la infancia, que se manifiesta como
TDAH, trastornos de ansiedad o ambos, podría ser en realidad una variante fenotípica de
los trastornos bipolares en lugar de una condición comórbida discreta (es decir, continuidad
heterotípica). La mayor prevalencia de abuso de alcohol y drogas en personas con trastorno
bipolar de episodios múltiples en comparación con el trastorno bipolar de primer episodio
sugiere una alteración progresiva en el control cognitivo, en la toma de decisiones basada
en recompensa, o en ambos, lo que predispone a la comorbilidad de las drogas. y abuso de
alcohol. Otra evidencia de la patogénesis compartida entre los trastornos bipolares y la
comorbilidad es la alta prevalencia de trastornos cardiovasculares en la presentación inicial
en individuos con trastornos bipolares. El trastorno bipolar es un factor de riesgo de
enfermedad cardiovascular, que refleja sustratos causales intrínsecos y compartidos. Las
asombrosas tasas de enfermedades cardiovasculares y factores de riesgo relacionados (p.
ej., obesidad) y su contribución a la mortalidad prematura en personas con trastornos
bipolares son una razón fundamental para priorizar la salud física y mental de los pacientes
con trastornos bipolares.

Causas y patogénesis de los trastornos bipolares.

Los estudios de gemelos informan que la heredabilidad de los trastornos bipolares es
aproximadamente del 60 al 80%. La concordancia de los trastornos bipolares es
aproximadamente del 40 al 45% para gemelos monocigóticos y del 4 al 6% para gemelos
dicigóticos. El trastorno bipolar I está altamente correlacionado genéticamente con la
esquizofrenia y el trastorno bipolar II está altamente correlacionado genéticamente con el
trastorno depresivo mayor. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado
variantes genéticas aproximadamente comunes con asociaciones significativas con los
trastornos bipolares, cada una con tamaños de efecto pequeños. Los loci de susceptibilidad
para los trastornos bipolares proporcionan información indirecta sobre la patogénesis de los
trastornos bipolares. Dos estudios separados de asociación de todo el genoma han
identificado loci significativamente asociados con trastornos bipolares que contienen genes
que codifican canales iónicos (p. ej., CACNA1C y SCN2A), proteínas involucradas en la
transducción de señales (p. ej., DGKH), transportadores de neurotransmisores (p. ej.,
GRIN2A) y receptores sinápticos. proteínas de plasticidad (p. ej., ANK3). Los conjuntos de
genes que regulan la secreción de insulina y la señalización endocannabinoide también se
han implicado en los trastornos bipolares. Se ha informado que la arquitectura genética de
los trastornos bipolares se superpone con otros trastornos neurológicos y psiquiátricos (p.
ej., migraña, trastorno del espectro autista y ansiedad) y con la inteligencia. A pesar de su
base genética, las pruebas genéticas para diagnosticar los trastornos bipolares no están
actualmente validadas ni recomendadas y, en cambio, el diagnóstico sigue siendo un
esfuerzo clínico. Una nueva e interesante tecnología que podría proporcionar información
sobre la patogénesis de los trastornos bipolares y el mecanismo de acción de los
tratamientos para los trastornos bipolares son las células madre pluripotentes inducidas por
humanos. Las células madre pluripotentes se derivan de células somáticas de fácil acceso
(p. ej., mucosa bucal). La evidencia preliminar obtenida mediante el uso de esta tecnología
sugiere que la disfunción mitocondrial podría ser relevante para la patogénesis de los
trastornos bipolares. Estas observaciones con células madre pluripotentes inducidas por
humanos concuerdan con los resultados de estudios que utilizan espectroscopia de
resonancia magnética, que también han implicado alteraciones en la función mitocondrial en
los trastornos bipolares. A pesar de la promesa de las células madre pluripotentes inducidas
por humanos, esta tecnología está en fase de investigación y se desconoce el papel que
estos métodos tienen en la modelización de enfermedades y nuevas terapias. La evidencia
repetida sugiere que la alteración inflamatoria podría contribuir a la patogénesis de los
trastornos bipolares. Por ejemplo, se han informado alteraciones en las proteínas inmunes
tanto centrales como periféricas (p. ej., proteína C reactiva, IL-1 e IL-6) en personas con
trastornos bipolares. El sistema inflamatorio activado en el trastorno bipolar está, en parte,
relacionado con el estilo de vida y las exposiciones ambientales que son más comunes en
personas con trastornos bipolares que en aquellas sin trastornos bipolares (p. ej.,
tabaquismo, mala alimentación, inactividad física y traumatismos). La activación infecciosa
del sistema inflamatorio en los trastornos bipolares se sugiere por la evidencia de alta
seropositividad para ciertos agentes infecciosos y la exposición a agentes infecciosos en el
útero (p. ej., Toxoplasma gondii, citomegalovirus y virus del herpes simple). A pesar de la
evidencia acumulada que implica a los sistemas inflamatorios en la patogénesis de los
trastornos bipolares, aún no se comprende completamente el papel preciso de estos
sistemas en los trastornos bipolares. De manera similar, varias líneas de evidencia sugieren
que las alteraciones en la señalización y función central de la insulina también podrían ser
parte de la patogénesis de los trastornos bipolares en algunos casos. Por ejemplo, las
personas con trastornos bipolares tienen una mayor prevalencia de diabetes tipo 2 y un
mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer que las personas sin trastornos bipolares. Sin
embargo, interpretar esta observación con respecto a las alteraciones de la insulina en
personas con trastornos bipolares se complica por otros posibles factores de confusión, en
particular la exposición a agentes psicotrópicos que promueven el aumento de peso y la
tendencia de las personas con trastornos bipolares a tener estilos de vida poco saludables.
La hipótesis de la progresión neurobiológica es la noción de que las personas con
trastornos bipolares pueden presentar cambios neurobiológicos progresivos en función de la
duración de la enfermedad y el número de episodios previos. La progresión neurobiológica
en los trastornos bipolares se sugiere mediante datos fenomenológicos, neuroestructurales,
cognitivos, neuroquímicos y bioquímicos longitudinales. Además, la disminución de la
respuesta al tratamiento con agentes farmacológicos, la terapia cognitivo-conductual y la
psicoeducación en personas con trastornos bipolares de episodios múltiples con el tiempo
respalda indirectamente la hipótesis de la progresión neurobiológica. Sin embargo, la
generalización de estos datos está limitada por el hecho de que muchos pacientes incluidos
en estos estudios tienen antecedentes de hospitalizaciones múltiples y, por lo tanto, los
hallazgos podrían no aplicarse a adultos con trastornos bipolares pero sin antecedentes de
hospitalización. La evidencia disponible sugiere que el inicio temprano del tratamiento con
litio (es decir, después de un episodio inicial de manía) puede, en algunos casos, alterar la
progresión neurobiológica de los trastornos bipolares. La noción de neuro progresión en los
trastornos bipolares proporciona la base para el uso de modelos de estadificación similares
a otros trastornos médicos. Un modelo patogénico coherente y completo de los trastornos
bipolares también debe integrar el impacto del trauma en el riesgo y el curso del trastorno
bipolar. Un estudio encontró que 50 (50%) de 100 pacientes con trastornos bipolares
informaron antecedentes de experiencias infantiles adversas. Los antecedentes de maltrato
infantil en adultos con trastorno bipolar se asocia con una edad más temprana de inicio de
la enfermedad. Las tasas más altas de trauma notificadas en muestras de personas con
trastornos bipolares de EE. UU. en comparación con muestras de personas con trastornos
bipolares de Alemania y los Países Bajos podrían explicar la edad más temprana de
aparición de los trastornos bipolares en los EE. UU. que en Alemania o los Países Bajos. En
comparación con no tener antecedentes, un historial de maltrato infantil se asocia con
síntomas depresivos más graves, tasas más altas de tendencias suicidas, una presentación
más compleja de la enfermedad (p. ej., ciclos rápidos y tendencias suicidas), tasas más
altas de comorbilidades (p. ej., ansiedad, obesidad, y trastornos por uso de sustancias), y
menor respuesta al tratamiento en los trastornos bipolares.

Estrategias de manejo para los trastornos bipolares.

Los objetivos terapéuticos en los trastornos bipolares son: la prevención y tratamiento de la
hipomanía, manía y depresión sindrómicas; la reducción de los síntomas depresivos
interepisódicos; la normalización de las alteraciones circadianas (p. ej., durante el sueño); la
mejora y preservación de la función cognitiva; el tratamiento y prevención de comorbilidades
médicas y psiquiátricas; la mejora de los resultados informados por los pacientes (p. ej.,
calidad de vida); y la reducción del suicidio. La eficacia subóptima de los tratamientos para
los trastornos bipolares se ve subrayada por la evidencia que indica que la tasa de recaída
para las personas que se recuperan del primer episodio de manía es aproximadamente del
40 al 60% en 1 a 2 años. Un estudio informó que sólo 65 (37%) de 176 adultos dados de
alta del hospital después del primer episodio de manía tuvieron una recuperación funcional
y sindrómica completa 18 meses después. Generalmente, las tasas de recuperación son
más altas para las personas con menos episodios y duraciones más cortas de la
enfermedad, lo que subraya la necesidad de un diagnóstico oportuno y el inicio de un
tratamiento eficaz. Además, las personas con presentaciones bipolares clásicas (p. ej.,
manía eufórica), cursos episódicos estables de la enfermedad, ausencia de ciclos rápidos y
comorbilidad, apoyo psicosocial y que reciben atención a través de programas de
tratamiento especializados tienen mejores resultados de enfermedad que aquellos sin estas
características. y sistemas de apoyo. Un estudio ha informado que existe una brecha en la
implementación con respecto a las mejores prácticas basadas en evidencia en el lugar de
atención para personas con trastornos bipolares. Además de reducir las brechas de
implementación e incorporar atención basada en mediciones y concordante con las pautas,
se ha demostrado que la integración de servicios especializados en la atención continua
mejora los resultados de salud en personas con trastornos bipolares. En particular, se debe
priorizar una mayor atención a la salud física de los adultos con trastornos bipolares, dadas
las altas tasas de trastornos médicos crónicos, la inactividad habitual, la mala elección de
alimentos, el tabaquismo actual (es decir, aproximadamente entre el 40% y el 60% de los
pacientes con trastornos bipolares fuman tabaco). ), y aumento de peso, y preocupaciones
sobre la tolerabilidad de los medicamentos para el trastorno bipolar, en poblaciones de
personas con trastornos bipolares. El descubrimiento y desarrollo de tratamientos para los
trastornos bipolares se ha realizado en gran medida en países de altos ingresos y en
muestras con baja diversidad racial, étnica y económica. Además, los tratamientos
farmacológicos para los trastornos bipolares se han desarrollado en gran medida con el fin
de obtener aprobación regulatoria, con menos énfasis en los resultados informados por los
pacientes (p. ej., calidad de vida, bienestar y función). Además, no todos los tratamientos
que se han establecido como eficaces para los trastornos bipolares están disponibles en
todos los países, lo que da lugar a prácticas de tratamiento y resultados de salud dispares.
Los principios rectores en el tratamiento de los trastornos bipolares son incorporar atención
basada en mediciones, priorizar los tratamientos que tengan la base de evidencia más
convincente, considerar la seguridad y tolerabilidad a corto y largo plazo (p. ej., aumento de
peso), integrar pautas para tomar decisiones de tratamiento informadas. , priorizar el
bienestar físico y mental e involucrar a los pacientes y a las partes interesadas en el
proceso de toma de decisiones sobre el tratamiento. Los altos índices de disfunción
interpersonal, discordia en las relaciones, pérdida e inadaptación vocacional, comorbilidad,
sufrimiento humano, trauma y tendencias suicidas justifican, en muchos casos, terapias
manuales complementarias (p. ej., terapia cognitivo-conductual). La insuficiente
alfabetización en materia de diagnóstico y tratamiento, el estigma, la desinformación y las
diferencias culturales con respecto a las actitudes hacia los trastornos bipolares y su
tratamiento justifican la psicoeducación (es decir, individual o grupal) y, cuando esté
disponible, el apoyo de pares, que ha demostrado tener un impacto y un costo. -eficaz. Las
principales modalidades de tratamiento en los trastornos bipolares son la
farmacoterapéutica, la psicosocial, la neuroestimuladores (p. ej., terapia electroconvulsiva) y
la modificación del estilo de vida. Los tratamientos farmacológicos son la base de cualquier
plan de tratamiento y se han estudiado en mayor medida que otras modalidades de
tratamiento, especialmente para el tratamiento de la manía aguda. Sin embargo, la
exclusión de los individuos con trastornos bipolares que se encuentran con mayor
frecuencia en la práctica clínica (p. ej., pacientes con varias comorbilidades y tendencias
suicidas) de la mayoría de los estudios farmacológicos limita la extrapolación de los
resultados de estos estudios a la práctica clínica. Durante los últimos cinco años se han
publicado múltiples pautas para los trastornos bipolares escritas a nivel regional, nacional e
internacional. Además, se han publicado pautas seleccionadas que brindan apoyo a las
decisiones de las personas que presentan depresión mixta. El predominio de
recomendaciones basadas en opiniones más allá de la fase de tratamiento de primera línea
refleja la escasez de evidencia y la ausencia de orientación empírica para el tratamiento de
pacientes terciarios resistentes al tratamiento con comorbilidades, y en el tratamiento de
aquellos pacientes en fases depresivas y de mantenimiento. de enfermedad. La prevalencia
de la polifarmacia ha aumentado durante la última década en poblaciones de personas con
trastornos bipolares. La observación anterior invita a la necesidad de pautas de tratamiento
respaldadas empíricamente para pacientes con trastornos bipolares a quienes se les
prescriben múltiples agentes. Una limitación notable de las directrices existentes es la
relativa ausencia de aportaciones sustanciales de las partes interesadas (es decir, personas
con trastornos bipolares). Además, faltan investigaciones de implementación rigurosas que
demuestren que el apoyo a las decisiones en la práctica clínica mejora los indicadores de
calidad, los resultados informados por los pacientes y la rentabilidad del tratamiento. Las
tecnologías de aplicaciones informáticas y de teléfonos móviles son prometedoras con
respecto a la detección, el diagnóstico, el seguimiento de los síntomas, la psicoeducación y
el tratamiento de los trastornos bipolares. Por ejemplo, la psicoeducación basada en
Internet y las intervenciones psicoterapéuticas manualizadas que mitigan las barreras
estructurales o estigmáticas al acceso son rentables, preferidas por los pacientes y, cuando
cuenten con la asistencia de médicos, mejoran los resultados de salud. La evidencia
preliminar sugiere que la incorporación de la tecnología de los teléfonos inteligentes al
tratamiento de los trastornos bipolares podría mejorar los resultados informados por los
pacientes y la vigilancia de los síntomas (p. ej., irritabilidad y síntomas mixtos). Sin
embargo, aún no se ha demostrado empíricamente que la tecnología de los teléfonos
inteligentes reduzca la recurrencia de los trastornos bipolares ni mejore los resultados
informados por los pacientes. Hasta que se disponga de evidencia empírica, la tecnología
de los teléfonos inteligentes se considera una intervención prometedora, más que basada
en evidencia.

Manía Aguda
Los tratamientos farmacológicos son el estándar de atención para los adultos que
experimentan un episodio maníaco agudo. La manía aguda es una emergencia médica que
requiere tratamiento urgente para disminuir el riesgo de daño al paciente y a otras personas.
Se ha establecido la eficacia anti maníaca de múltiples agentes, pero en particular de los
antipsicóticos, el litio, el divalproex y la carbamazepina (panel 4). Se desconoce si un
antipsicótico en combinación con litio o divalproex tiene una eficacia superior a un
antipsicótico solo. Los datos metaanalíticos proporcionan cierta evidencia de que los
agentes antipsicóticos podrían ser superiores al litio o al divalproex con respecto al tiempo
necesario para reducir los síntomas maníacos. Los agentes antipsicóticos se asocian con
preocupaciones considerables de tolerabilidad que son particularmente relevantes durante
la exposición a largo plazo, incluido el aumento de peso, alteración metabólica, elevación de
prolactina, sedación, somnolencia, acatisia, prolongación del intervalo QT corregido por la
frecuencia cardíaca y discinesia tardía. Aunque cada uno de estos problemas de
tolerabilidad está asociado con los antipsicóticos como clase, existen diferencias entre los
agentes dentro de la clase en el tipo y la gravedad de los eventos adversos informados. El
litio es un agente antimaníaco bien establecido que también es capaz de atenuar los
síntomas depresivos. El litio se considera el agente estabilizador del estado de ánimo de
referencia. Las propiedades estabilizadoras del estado de ánimo del litio son especialmente
relevantes durante la selección de tratamientos agudos porque muchos individuos con
trastornos bipolares continúan con el tratamiento inicialmente recetado para los síntomas
agudos. Los predictores de una buena respuesta al tratamiento con litio incluyen episodios
bien definidos de manía y depresión separados por períodos de remisión completa,
ausencia de ciclos rápidos, estados de ánimo mixtos y síntomas psicóticos, antecedentes
familiares de trastornos bipolares, corta duración de la enfermedad antes de la
administración de litio, edad avanzada. al inicio y bajo índice de masa corporal. Los efectos
anti suicidas del litio son una ventaja adicional. No se observan efectos anti suicidas con
otros agentes comúnmente recetados a adultos con trastornos bipolares. Además, los
estudios epidemiológicos y observacionales han proporcionado evidencia preliminar que
sugiere que el litio podría reducir la incidencia de demencia en personas con trastornos
bipolares. Los problemas de tolerabilidad del litio incluyen temblores, poliuria, deterioro
cognitivo y aumento de peso. Las preocupaciones de seguridad con respecto al litio son el
estrecho índice terapéutico, la sobredosis, el hipotiroidismo, las interacciones
medicamentosas, la toxicidad renal a largo plazo y la teratogenicidad (p. ej., cardiovascular).
Los estudios epidemiológicos han informado que el riesgo de enfermedad renal crónica
terminal con litio, aunque mayor que el de la población general, es insignificante,
posiblemente debido a una mejor monitorización renal y a las concentraciones objetivo de
litio (es decir, 0,6–0,8 mmol /L). Aunque el divalproex es eficaz en la manía, no se ha
establecido bien su eficacia en la depresión y en la prevención a largo plazo de la
recurrencia. Además, el divalproex presenta muchos problemas de tolerabilidad y
seguridad, incluidas irregularidades menstruales en mujeres en edad reproductiva, una
asociación con el síndrome de ovario poliquístico, hepatotoxicidad, pancreatitis y
teratogenicidad. La exposición al divalproex durante el embarazo, especialmente durante el
primer trimestre, se asocia con un riesgo dosis-dependiente significativo de malformaciones
importantes del desarrollo en comparación con el riesgo en una población sin exposición (es
decir, 9,4–11,2% frente a 2,0 –2,5%). El riesgo de espina bífida con exposición al valproato
es aproximadamente del 1,5 al 5,0%, que es mayor que el riesgo en la población general
(es decir, 0,065%). La suplementación con folato no parece prevenir los defectos del tubo
neural en los embarazos de mujeres expuestas al divalproex. Otros eventos adversos que
surgen del tratamiento con divalproex incluyen temblor, aumento de peso, sedación,
deterioro cognitivo y alteración metabólica. Al igual que el divalproex, la carbamazepina es
eficaz en la manía aguda, pero no hay pruebas suficientes que demuestren los efectos
profilácticos agudos o a largo plazo de la carbamazepina en los trastornos bipolares. Las
limitaciones adicionales de la carbamazepina son las interacciones entre fármacos debido a
la capacidad de la carbamazepina para inducir su propia eliminación y la eliminación de
otros medicamentos (es decir, sustratos del citocromo P450 3A4) y preocupaciones sobre la
tolerabilidad y la seguridad (p. ej., deterioro cognitivo, erupción cutánea, temblores,
teratogenicidad, síndrome de Stevens-Johnson [con mayor riesgo en portadores chinos Han
de HLA-B*1502]). Se ha demostrado que la orientación previa al tratamiento con pruebas
farmacogenéticas para variantes alélicas de HLA-B mitiga el riesgo de síndrome de
Stevens-Johnson. Las concentraciones sanguíneas de litio, divalproex y carbamazepina
deben controlarse estrechamente cuando se prescriben a personas con trastornos
bipolares. Entre las personas que no responden lo suficiente al tratamiento farmacológico
para la manía, la terapia electroconvulsiva sigue siendo una opción de tratamiento
infrautilizada. La evidencia que respalda la eficacia de otras modalidades de
neuroestimulación para la manía (p. ej., estimulación magnética transcraneal repetitiva) es
insuficiente. Los médicos que atienden a adultos con manía aguda deben limitar sus
selecciones de tratamiento a antipsicóticos, litio, divalproex y carbamazepina. La selección,
secuencia y combinación de agentes antimaníacos deben adaptarse a cada paciente y
basarse en la presentación de su enfermedad, antecedentes, preferencias de tratamiento y
comorbilidades, costos de adquisición y disponibilidad de monitoreo de seguridad.

Depresión aguda
Los tratamientos farmacológicos que son eficaces para la depresión bipolar se enumeran en
el panel 4. No todos los agentes eficaces están disponibles en la mayoría de los países y
regiones del mundo. Aunque muchas directrices recomiendan el litio como tratamiento de
primera línea para la depresión bipolar, los efectos agudos y preventivos del litio sobre los
síntomas depresivos están menos establecidos que su eficacia anti maníaca. Los
tratamientos para la depresión bipolar son cariprazina, lurasidona, quetiapina y la
combinación olanzapina-fluoxetina. La cariprazina es un agonista y antagonista parcial de
los receptores de dopamina y serotonina (anteriormente descrito como antipsicótico de
segunda generación) que también ha demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión
bipolar aguda como monoterapia. La cariprazina tiene una probabilidad mínima de provocar
aumento de peso y no afecta negativamente las variables metabólicas, pero aún no está
ampliamente disponible. La Lurasidona no se ha estudiado en la manía bipolar aguda. La
lurasidona tiene una probabilidad insignificante de provocar aumento de peso y no se sabe
que afecte negativamente a la homeostasis metabólica. La quetiapina es eficaz tanto en la
depresión bipolar I como en la depresión bipolar II y se ha demostrado que ayuda a prevenir
la recurrencia de la manía y la depresión. Las limitaciones de la quetiapina y la olanzapina-
fluoxetina son la considerable propensión al aumento de peso, la alteración metabólica y la
sedación. Existe una controversia constante sobre el uso seguro y apropiado de los
antidepresivos en los trastornos bipolares. Los antidepresivos se asocian con manía
emergente del tratamiento, desestabilización del estado de ánimo, inducción de disforia y
tendencias suicidas en personas con trastornos bipolares. Se ha informado que el riesgo de
manía emergente del tratamiento en pacientes con trastornos bipolares alcanza el 30% en
estudios retrospectivos, el 12% en estudios controlados aleatorios y el 2-6% en estudios en
los que se administran antidepresivos en combinación con litio. antipsicóticos de segunda
generación o ácido valproico. La declaración de consenso de la Sociedad Internacional de
Trastornos Bipolares recomienda el uso de antidepresivos como agentes complementarios
en personas que tienen depresión bipolar episódica estable y que no presentan ciclos
rápidos, características mixtas, antecedentes de desestabilización previa inducida por
antidepresivos o combinaciones de estas presentaciones. . Los antidepresivos se pueden
administrar como complemento de agentes farmacológicos estabilizadores del estado de
ánimo (p. ej., litio, lamotrigina y antipsicóticos de segunda generación). Un pequeño
conjunto de evidencia indica que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(p. ej., fluoxetina y sertralina), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(p. ej., venlafaxina) y los inhibidores y liberadores de la recaptación de norepinefrina y
dopamina (p. ej., bupropión) también pueden usarse como monoterapia para el tratamiento
agudo y el tratamiento de mantenimiento de adultos con depresión bipolar II. La evidencia
metaanalítica indica que las tasas de respuesta y remisión a la terapia electroconvulsiva en
el tratamiento de la depresión bipolar son similares a las tasas informadas en el trastorno
depresivo mayor. Las personas con trastornos bipolares podrían necesitar menos sesiones
de terapia electroconvulsiva para ver mejoras clínicamente significativas en los síntomas
depresivos en comparación con los pacientes con trastorno depresivo mayor. Sin embargo,
hay poca evidencia rigurosa y controlada que respalde los efectos de la terapia
electroconvulsiva en la prevención de la recurrencia en personas con trastornos bipolares.
La evidencia que respalda la estimulación magnética transcraneal repetitiva es menos
sólida que la que respalda la terapia electroconvulsiva en el tratamiento agudo o de
mantenimiento. Las ventajas de la estimulación magnética transcraneal repetitiva sobre la
terapia electroconvulsiva incluyen una mejor aceptabilidad del paciente y una menor
propensión al deterioro cognitivo. A pesar de los enfoques terapéuticos secuenciales para el
tratamiento de la depresión bipolar, una gran proporción de adultos con trastornos bipolares
manifiestan depresión resistente al tratamiento.

Tratamiento de mantenimiento
Pocos tratamientos farmacoterapéuticos para los trastornos bipolares han demostrado
eficacia como tratamientos de mantenimiento (es decir, la prevención de la manía y la
depresión en ensayos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo; panel 4). Algunos
agentes aprobados en algunas partes del mundo como tratamientos de mantenimiento para
los trastornos bipolares han demostrado la capacidad de retrasar la aparición y reducir la
recurrencia de la manía, pero no de la depresión (p. ej., risperidona y aripiprazol). Otros
agentes (p. ej., lamotrigina) han demostrado eficacia en el mantenimiento de la depresión,
con menos eficacia en la prevención de la manía. La enorme brecha en la base de
evidencia para los tratamientos de mantenimiento es en gran medida consecuencia de la
complejidad, los costos y las preocupaciones éticas de mantener a adultos con trastornos
bipolares con un tratamiento con placebo durante varios años. Tras la estabilización de los
episodios agudos de manía o depresión, el principio rector de la farmacoterapia de
mantenimiento es que la mayoría de los pacientes requerirán una terapia de varios años y,
en algunos casos, indefinida. Cuando sea posible, se puede intentar limitar la exposición a
algunos agentes (p. ej., antipsicóticos) por motivos de seguridad interrumpiendo el
tratamiento después de aproximadamente 6 a 12 meses. Sin embargo, no hay evidencia
suficiente para guiar a los médicos sobre qué agentes, en su caso, deben suspenderse (o
agregarse) durante el tratamiento de mantenimiento de un paciente en quien el agente es
tolerable y seguro. El litio es un importante tratamiento de primera línea para los trastornos
bipolares y ha demostrado superioridad sobre el divalproex para prevenir la recurrencia de
episodios maníacos y depresivos. Existe evidencia de la eficacia como tratamientos de
mantenimiento en los trastornos bipolares para la quetiapina y los agentes inyectables de
acción prolongada risperidona y aripiprazol. La quetiapina, pero no la risperidona ni el
aripiprazol, ha demostrado eficacia antidepresiva. Otra línea de evidencia indica que, al
igual que el litio, algunos agentes inyectables de acción prolongada son capaces de
prevenir la rehabilitación en pacientes con trastornos bipolares. Promoción del autocuidado
del paciente, prevención primaria de comorbilidad médica y psiquiátrica, estrategias e
intervenciones para mejorar el cumplimiento con tratamiento psicosocial son elementos
cruciales de la atención durante el tratamiento de mantenimiento. Los tratamientos
psicosociales manuales (p. ej., terapia cognitivo-conductual) para los trastornos bipolares
administrados durante la fase de mantenimiento mejoran el cumplimiento del tratamiento
farmacoterapéutico, reducen la morbilidad afectiva y mejoran la calidad de vida y la función,
y deben considerarse cuando estén disponibles. También se han informado pruebas de la
eficacia y rentabilidad de la psicoeducación individual y grupal para pacientes con trastornos
bipolares. La vigilancia de las tendencias suicidas en personas con trastornos bipolares es
un objetivo terapéutico principal durante las fases aguda y de mantenimiento.

Cognición
Los individuos sintomáticos y eutímicos, y los familiares de primer grado no afectados de
personas con trastornos bipolares, muestran déficits en múltiples dominios de la función
cognitiva (p. ej., memoria de trabajo). Durante la remisión, se estima que entre el 10% y el
40% de los pacientes presentan déficits cognitivos globales, entre el 29% y el 40%
muestran disminuciones selectivas en la atención y la velocidad psicomotora, y entre el 30%
y el 50% se presentan cognitivamente intactos. Algunos estudios informan sobre una
subpoblación de personas con trastornos bipolares que podría exhibir un deterioro cognitivo
progresivo en función de la frecuencia de los episodios. Los factores asociados con el
deterioro cognitivo en los trastornos bipolares pueden clasificarse como sociodemográficos
(p. ej., edad y educación), clínicos y relacionados con el tratamiento. Por ejemplo, las
personas con trastornos bipolares y antecedentes de psicosis tienen más probabilidades de
presentar deterioro cognitivo que las personas con trastornos bipolares que no tienen
antecedentes de psicosis. Este hallazgo podría explicar la observación de que las personas
con trastorno bipolar I tienen una mayor probabilidad de sufrir deterioro cognitivo que las
personas con trastorno bipolar II. Otros factores clínicos incluyen la frecuencia de los
episodios y la comorbilidad. El abuso de drogas y alcohol y determinadas comorbilidades
médicas (p. ej., disfunción tiroidea) afectan negativamente la función cognitiva en personas
con trastornos bipolares.
Se han observado los efectos dis cognitivos de la obesidad en general, pero también se han
informado estos efectos en personas con trastornos bipolares. La presencia de sobrepeso u
obesidad en personas con trastorno bipolar se asocia con una disminución de las funciones
ejecutivas y de la velocidad de procesamiento. La asociación bidireccional y compleja entre
la obesidad y los trastornos bipolares se ilustra aún más con la evidencia de que los
individuos que presentan un primer episodio de trastornos bipolares y un rendimiento
cognitivo más bajo tienen un mayor riesgo de ganar peso posteriormente. A pesar de la
importancia de la cognición, especialmente en lo que respecta a los resultados informados
por los pacientes (p. ej., calidad de vida y función psicosocial), no se ha establecido bien
que ningún tratamiento sea eficaz para mejorar la cognición en personas con trastornos
bipolares en ensayos grandes, aleatorizados y controlados con placebo. En el panel 5 se
presentan estrategias pragmáticas y de investigación para la prevención y el tratamiento de
déficits cognitivos en personas con trastornos bipolares.

Nuevos tratamientos para los trastornos bipolares

Los nuevos tratamientos para los trastornos bipolares se dirigen a sistemas efectores
dispares, incluidos objetivos moleculares que participan en la neuroplasticidad, el
neurotropismo, la apoptosis, la inflamación, el estrés oxidativo y nitrosativo, la función
mitocondrial y las vías metabólicas. Ejemplos de estos nuevos tratamientos son la coenzima
Q10, N-acetilcisteína, estatinas, agentes antiinflamatorios no esteroideos, ácidos grasos
omega-3, terapias basadas en incretinas, insulina, óxido nitroso, ketamina, prebióticos,
probióticos y antibióticos. Se está prestando considerable atención a la posibilidad de una
diversidad microbiana intestinal alterada como relevante para el proceso de la enfermedad y
la comorbilidad en los trastornos bipolares. La evidencia replicada indica que los adultos con
trastornos bipolares muestran una diversidad microbiana intestinal disminuida en
comparación con los controles sanos o los parientes de primer grado no afectados. No
obstante, en la actualidad no se pueden recomendar recomendaciones de intervención con
moduladores de la microbiota intestinal (p. ej., prebióticos y probióticos). Una aplicación
clínica prometedora es el antibiótico minociclina, que en ensayos abiertos ha demostrado
que atenúa los síntomas depresivos en personas con trastornos bipolares y en ensayos
controlados se ha demostrado que atenúa los síntomas depresivos en personas con
trastorno depresivo mayor. Cabe señalar que los ensayos controlados aleatorios rigurosos
no han encontrado eficacia para la minociclina en el tratamiento de personas con depresión
bipolar. Sin embargo, se desconoce si los efectos de la minociclina en pacientes con
trastornos bipolares están mediados por el microbioma intestinal o por otras vías (p. ej.,
estabilización microglial y antiinflamación). La ketamina racémica ha demostrado eficacia en
dosis únicas y en dosis repetidas en adultos con trastornos bipolares. Las ventajas de la
ketamina incluyen una rápida atenuación de los síntomas, eficacia en la depresión
resistente al tratamiento, grave y persistente, y posibles efectos anti anhedónicos y
antisuicidas. La ketamina no parece inducir síntomas hipomaníacos, maníacos o psicóticos
a un ritmo mayor que el del placebo; sin embargo, no se puede descartar la ausencia de
datos de seguridad y eficacia, y la posibilidad de mal uso, desvío y actividad de entrada
basada en los mecanismos opioides de la ketamina cuando se usa en personas con
trastornos bipolares. La evidencia preliminar también sugiere que la ketamina intravenosa
podría reducir la tendencia suicida (es decir, la ideación suicida) en adultos con trastornos
del estado de ánimo. La evidencia metaanalítica sobre la N-acetilcisteína ha sido mixta.
Además, la evidencia sobre la mayoría de los agentes antiinflamatorios como tratamiento
para los trastornos bipolares está limitada por la considerable heterogeneidad en el diseño y
la metodología de los ensayos. La evidencia preliminar sugiere que la terapia con
anticitocinas (p. ej., infliximab) atenúa la gravedad de los síntomas de depresión en adultos
con trastornos bipolares que informan antecedentes de abuso sexual. La evidencia
preliminar también sugiere que las terapias basadas en incretinas podrían mitigar la
depresión y los síntomas cognitivos en adultos con trastornos del estado de ánimo. Una
posible vía terapéutica adicional en los trastornos bipolares es la acción dirigida a los
neuroesteroides centrales. La eficacia de la brexanolona intravenosa, un modulador
alostérico positivo de los receptores tipo A del ácido γ-aminobutírico (GABA), en la
depresión posparto sugiere una eficacia potencial de este agente en la depresión bipolar. La
disponibilidad de una formulación oral de brexanolona y la eficacia de la brexanolona en el
trastorno depresivo mayor proporciona el impulso para realizar más pruebas de brexanolona
en personas con trastornos bipolares. Las alteraciones neurobiológicas son fundamentales
para la patogénesis y la fenomenología de los trastornos bipolares. El litio se dirige a
sistemas moleculares clave (es decir, GSK-3 beta) que están implicados en los ritmos
celulares y se cree que son relevantes para el mecanismo de acción del litio. La terapia
complementaria con luz brillante (es decir, 7000 lx) ha demostrado eficacia en el tratamiento
de adultos con depresión bipolar sin exacerbar los síntomas hipomaníacos y debe
considerarse una alternativa de tratamiento cuando los enfoques más convencionales son
insuficientes. Hasta ahora, no se ha informado que los tratamientos basados en melatonina
sean eficaces en los trastornos bipolares; una hipótesis comprobable es que las terapias
basadas en orexina (p. ej., suvorexant) podrían ser agentes terapéuticos viables en
personas con trastornos del estado de ánimo. A pesar de las necesidades no satisfechas en
los trastornos bipolares con los tratamientos existentes y la promesa de nuevos agentes
mecánicamente diferentes, estos agentes en investigación anteriores no pueden
considerarse eficaces ni seguros en el tratamiento de los trastornos bipolares. Además,
algunos agentes (p. ej., ácido fólico) podrían reducir la eficacia de los estabilizadores del
estado de ánimo. Sin embargo, se están explotando nuevos objetivos en la investigación
terapéutica para mejorar los tratamientos existentes para los trastornos bipolares e
identificar nuevos enfoques para modificar la enfermedad.

Conclusión
Las principales necesidades insatisfechas en los trastornos bipolares son el diagnóstico
preciso y oportuno y la pronta implementación de terapias efectivas. Existe una brecha en la
implementación; la mayoría de las personas con trastornos bipolares no reciben atención
integrada basada en las mejores prácticas. Cerrar esta brecha brinda la mayor oportunidad
para reducir la morbilidad y la mortalidad en personas con trastornos bipolares y es
importante tanto para la salud mental como para la comorbilidad física concurrente. A pesar
del requisito de hipomanía o manía en el diagnóstico de los trastornos bipolares, la última
década de investigación ha sugerido de manera convincente que los déficits duraderos en la
cognición general, el procesamiento cognitivo-emocional, la toma de decisiones basada en
recompensas y la cronobiología son los principales mediadores de los resultados de salud.
La patología basada en dominios se manifiesta más típicamente como sintomatología
depresiva y mixta. La disponibilidad de los llamados tratamientos de inicio rápido (p. ej.,
ketamina) y tratamientos que podrían mitigar el suicidio es crucial para los entornos clínicos.
En la próxima década se probarán agentes mecanísticamente novedosos para los
trastornos bipolares dirigidos al glutamato, los sistemas GABAérgicos, los sistemas inmuno
inflamatorios, las vías metabólicas, la función mitocondrial, los sistemas de orexina y las
cascadas intracelulares neurotróficas y de neuroplasticidad. El uso de la tecnología espera
evidencia empírica sobre sus efectos en los resultados de salud y el costo en los trastornos
bipolares, pero es prometedor para la evaluación y el seguimiento de la fenomenología y
para facilitar el autocuidado. La prevención de los trastornos bipolares es un objetivo viable.
Con este objetivo, dirigirse a los efectores a través de iniciativas de salud pública (p. ej.,
reducir la obesidad y aumentar el ejercicio), intervenciones psicosociales (p. ej.,
remediación cognitiva) y estrategias farmacoterapéuticas (p. ej., terapias antiinflamatorias)
son áreas de investigación futura.