“BIOEQUIVALENCIA DE DOS FORMULACIONES DE TABLETAS DE TRIMPETOPRIM-

SULFAMETOXAZOL 160/800 mg”

I. INTRODUCCIÓN:

El concepto básico que la autoridad sanitaria maneja para la aprobación de medicamentos

similares en nuestro país es el de “equivalente farmacéutico”. Decimos que dos medicamentos
son equivalentes farmacéuticos si contiene el (los) mismo(s) principio(s) activo(s) en similar
forma farmacéutica (comprimido, cápsula, ampolla, etcétera) para la misma vía de
administración y cumplen con los requisitos establecidos en la farmacopea (identidad, potencia,
pureza, uniformidad de contenido, velocidad de disolución, etcétera). La equivalencia
farmacéutica no implica necesariamente bioequivalencia (como lo veremos más adelante) ya
que diferencias en los excipientes o el proceso de fabricación, o ambos, pueden determinar que
productos equivalentes desde el punto de vista farmacéutico difieran en cuanto a la absorción.
Otro concepto importante a los efectos de la sustitución de genéricos y que debemos tener
presente a efectos de no confundirlo con lo anterior, es el de “alternativa farmacéutica”. Dos
medicamentos se consideran alternativas farmacéuticas si contienen el mismo principio activo
(porción activa de la molécula) pero no necesariamente la misma cantidad o la misma forma
farmacéutica, o ambas, o la misma sal o éster, o ambos. Es muy frecuente que un laboratorio
registre varias presentaciones con diferente potencia (cantidad de fármaco en unidades de peso,
actividad biológica, etcétera) de un mismo producto, estas son alternativas farmacéuticas. La
demostración de la bioequivalencia de una de las presentaciones no necesariamente garantiza
que las demás sean bioequivalentes con sus respectivas referencias. Hoy sabemos que, además
de las consideraciones farmacéuticas, en muchos casos es indispensable aplicar estudios
farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) para determinar la
equivalencia entre dos productos. ()

Estos hechos han determinado que se haya optado por evaluar la intercambiabilidad de un
producto innovador con un genérico mediante estudios de bioequivalencia. La premisa de la
cual se parte para justificar esta decisión es la siguiente: Si demostramos que el principio activo
en el medicamento genérico tiene el mismo perfil de concentraciones sanguíneas que en el
medicamento innovador, entonces podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de
eficacia clínica y seguridad del innovador se aplica al genérico. ()

Estevez F. 2000. [Artículo de internet]. Estudios de bioequivalencia: enfoque metodológico y

aplicaiones prácticas en la evaluación de medicamentos genéricos. Uruguay. Rescatado el 2 de
Diciembre del 2015. En: http://www.rmu.org.uy/revista/2000v2/art5.pdf
Desde el punto de vista de la autoridad sanitaria, es de vital importancia controlar la
probabilidad de error del método que determina que un medicamento genérico es bioequivalente
con respecto a la referencia, sobre todo que ahora en el Perú que se ha decidido darle
importancia a este tipo de estudios . Se ha establecido que este riesgo no puede exceder en 5%,
buscándose rechazar la hipótesis nula de No Bioequivalencia; para lo cual se han estipulado,
desde comienzos de los 90, pautas estadísticas de evaluación de la bioequivalencia que han sido
adoptadas por las agencias de medicamentos de los países desarrollados.

Según la FDA en el análisis estadístico farmacocinético para medicamentos donde se trabajan

con dosis únicas como mínimo, se deberán medir los siguientes parámetros:

El área debajo de la curva de concentración y tiempo de plasma/sangre desde tiempo cero hasta
tiempo t (AUC0-t), calculada según la regla trapezoidal, donde t es el último punto que se puede
medir, desde la administración del fármaco hasta la última muestra con concentración
cuantificables. El área debajo de la curva de concentración y tiempo de plasma/sangre desde
tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC∞), donde AUC∞ = AUCt + Ct/Z, Ct es la última
concentración mensurable del fármaco y Z es la constante de velocidad de eliminación terminal
calculada con los ultimo puntos de la recta; y no debe ser superior al 20% del área bajo la curva
que describen los valores de las concentraciones del fármaco desde el momento de su
administración hasta el tiempo en el que aparece la última concentración cuantificable. El AUC
refleja la cantidad de fármaco biodisponible.

También deberá reportarse el tiempo de vida media de eliminación del fármaco (t1/2), siendo
útil para comparar los perfiles cinéticos entre las formulaciones, comprobar la existencia de
concordancia con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sido suficiente.

La concentración máxima del fármaco (Cmáx) y el tiempo al cual se alcanza la concentración

máxima del fármaco (Tmáx), obtenidos directamente de los datos sin interpolación.

Se deberán probar las dos hipótesis unilaterales en el nivel de significación de p=0.05 por AUC
y Cmáx construyendo el intervalo de confianza del 90% para el cociente entre los promedios de
prueba y de referencia.

En el análisis estadístico también se realiza una transformación logarítmica de los datos

farmacocinéticos

Teniendo en cuenta las suposiciones en que se basa el análisis de ANOVA que son:

Asignación aleatoria de las muestras

Homogeneidad de las varianzas

Aditividad (linealidad) del modelo estadístico

Independencia y normalidad de los residuales

En los estudios de bioequivalencia, se puede interpretar estas suposiciones de la siguiente
manera:

Los individuos elegidos para el estudio deberán ser asignados en forma aleatoria a una de las
secuencias del estudio.

Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, así como entre los grupos de secuencias,
deberán ser iguales o por lo menos comparables.

Los efectos principales del modelo estadístico, como efecto del individuo, secuencia, período y
tratamiento para un estudio estándar cruzado 2 X 2, deberán ser aditivos. No deberá haber
ninguna interacción entre estos efectos.

Los residuales del modelo deberán estar distribuidos en forma independiente y normal. En otras
palabras, los datos de los estudios de equivalencia deberán tener una distribución normal.

Si no se cumplen estas suposiciones, se deberán tomar medidas adicionales antes del análisis de
ANOVA, incluyendo la transformación de datos para mejorar el ajuste de las suposiciones o el
uso de una prueba estadística no paramétrica en lugar de el análisis de ANOVA. Sin embargo,
se sabe que las suposiciones de normalidad y varianza de las constantes del modelo ANOVA
son relativamente robustos, es decir, un cambio pequeño o moderado en relación con cada uno
de estas suposiciones (ó ambas) no tendrá un efecto significativo en el resultado final.

Así mismo, para realizar la transformación logarítmica, existen criterios en los que se base esta
transformación:

Según el Criterio clínico, Westlake llegó a la conclusión de que la comparación de

mayor importancia en un estudio de bioequivalencia era el cociente de los promedios de
los parámetros de las formulaciones de prueba y de referencia en lugar de la diferencia
entre dichos parámetros. Utilizando la transformación logarítmica, el modelo general de
estadística lineal empleado en el análisis de los datos de bioequivalencia permite
obtener inferencias acerca de la diferencia entre los dos promedios en la escala
logarítmica, que a su vez pueden transformarse en inferencias acerca de el cociente de
los dos promedios (medias o medianas) en la escala original. La transformación
logarítmica logra así, la comparación general en base a el cociente en lugar de la
diferencia.
Según criterio farmacocinético se observó que un modelo multiplicativo para los
parámetros farmacocinéticos se puede postular en los estudios de
biodisponibilidad/bioequivalencia, por ejemplo, para AUC y Cmáx, pero no para Tmáx.
Suponiendo que la eliminación del fármaco es de primer orden y sólo ocurre desde el
compartimiento central, la siguiente ecuación es válida cuando el fármaco se administra
vía extravascular:
AUC0- = FD / CL
= FD / (VKe)
donde F es la fracción absorbida, D es la dosis administrada y FD es la cantidad del
fármaco absorbida. CL es la depuración del fármaco en un individuo dado que es
producto del volumen de distribución aparente (V) y la constante de la velocidad de
eliminación (Ke).
El uso de la AUC como medida de la cantidad de fármaco absorbido por lo tanto
involucra un término multiplicativo (CL) que podría considerarse una función del
individuo. Por este motivo, Westlake sostiene que el efecto del individuo no es aditivo
si los datos se analizan en la escala de medición original .
La transformación logarítmica de los datos de AUC llevará el término de CL (VKe) en
la ecuación en forma aditiva. 1nAUC0- = 1n F + 1n D – 1n V –1n Ke
Se proponen argumentos similares para Cmáx. La siguiente ecuación se aplica a un
fármaco que exhibe características de un compartimiento: Cmáx = (FD / V) x eKe x
Tmáx
donde una vez más se introducen F, D y V en el modelo de manera multiplicativa. Sin
embargo, después de la transformación logarítmica, la ecuación se convierte en
1nCmáx = 1n F + 1n D – 1n V - Ke Tmáx
La transformación logarítmica de los datos de Cmáx también resulta en el tratamiento
aditivo del término V.
Según el criterio estadístico, la transformación logarítmica de los datos de los estudios
de bioequivalencia puede usarse para evitar el uso de estimaciones del promedio del
producto de referencia para calcular el intervalo de confianza para el cociente de los
promedios de los productos. Esta es una ventaja para los casos en los cuales una
estimación cuadrática mínima para el promedio del producto de referencia no está bien
definida. Los métodos paramétricos estándar son poco apropiados para sacar inferencias
acerca de el cociente de dos promedios, aunque existen algunos métodos válidos. La
transformación logarítmica cambia el problema a uno en el cual se hacen inferencias
acerca de la diferencia (en la escala logarítmica) de dos promedios, para lo cual los
métodos estándar son más apropiados.
Muchos datos biológicos siguen una distribución logarítmica normal que una
distribución normal. Los datos de concentración plasmática, incluyendo los parámetros
AUC y Cmáx, tienden a estar sesgados, y sus varianzas tienden a aumentar con los
promedios. Es probable que la transformación logarítmica corrija esta situación y haga
que las varianzas sean independientes del promedio. Además, las distribuciones de
frecuencia sesgadas a la izquierda (con una cola larga hacia la derecha) con frecuencia
se vuelven más simétricas con la transformación logarítmica.
 En realidad este argumento es menos persuasivo que el argumento basado en la
aditividad del modelo estadístico, porque se basa principalmente en la distribución
entre-individuos (between-subject) de los valores de AUC y Cmáx. Para estudios
cruzados, es principalmente la distribución de valores dentro-individuos (within-
subject) lo que determina la validez y eficiencia de los métodos estándar de análisis
paramétrico.
A pesar de los argumentos referentes a el efecto de la transformación logarítmica en la
normalidad de los datos de bioequivalencia, la División de Bioequivalencia reconoce
que el tamaño limitado de la muestra (20-30 individuos) en un estudio de
bioequivalencia impide la determinación confiable de la distribución normal esperada
del conjunto de datos, ya sea con o sin transformación logarítmica.

En base a estos argumentos se recomienda que los parámetros farmacocinéticos AUC y

Cmáx sean transformados de manera logarítmica. No se recomienda a los
patrocinadores el demostrar la normalidad de la distribución de los datos después de la
transformación logarítmica. Tampoco se deberá emplear la normalidad de la
distribución de los datos como justificación para realizar el análisis estadístico en la
escala original. En la mayoría de los estudios de diseño balanceado que usen
transformación logarítmica, se espera que tengan solidez aun cuando la data no siga una
distribución normal.

El intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre los promedios de los datos
logarítmicamente transformados deberá calcularse usando métodos apropiados al diseño
experimental. Los antilogaritmos de los límites de confianza así obtenidos, constituyen el
intervalo de confianza del 90% para el cociente de promedios de los productos de prueba y de
referencia.

FDA.[Articulo de internet]. [Actualizado en febrero del 2010 ]Introducción a la guía para la

Industria: Procedimientos Estadísticos para Estudios de Bioequivalencia Usando un Diseño
Estándar Cruzado de Dos Tratamientos. Estados unidos. Recuperado el 2 de Diciembre del
2015. En: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
ucm200634.htm

Laosa O, López D, Mosquera B, Frías J. (2009). Estudios de bioequivalencia: la necesidad de

establecer la fiabilidad de los medicamentos genéricos. Revista Perú Med: Perú. Recuperado el
2 de Diciembre del 2015. En: http://www.scielo.org.pe/pdf/rins/v26n4/a19v26n4

IV conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica

Santo Domingo: OPS-OMS; utica. Santo Domingo: OPS-OMS; 2005. [Internet]. Recuperado el
30 de Npviembre del 2015. En: http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/redparfconclusiones-iv-
conferencia.pdf

II. OBJETIVOS:

Objetivo General:
• Determinar la Bioequivalencia de las tabletas de Sulfametoxazol + Trimetoprim
800mg/160mg del Laboratorio Naturales y Genéricos (Test) y Bactrim® 800mg
del Laboratorio Roche (Referencia).

Objetivos Específicos:
• Determinar similitud de los parámetros farmacocinéticos (ABC o-t, ABCt-∞, Cmax) de
las tabletas de sulfametoxazol + trimetoprim 800/160 mg de medicamento
innovdor y multifuente, utilizando los metodos estadísticos de varianza ANOVA y
Two one side test (TOST).

III. PROBLEMA:

En qué medida son bioequivalentes dos formulaciones de tabletas de trimpetoprim-

sulfametoxazol 160/800 mg

IV. HIPOTESIS:

Son bioequivalentes en un 100% las dos formulaciones de tabletas de trimpetoprim-

sulfametoxazol 160/800 mg

V. MATERIALES Y METODO:
A. MATERIALES7

i. Material de estudio7
Tabletas de Trimetoprim (160 mg)/ Sulfametoxazol (800 mg) del Laboratorio
Portugal (Multifuente) y tabletas de Bactrim® del Laboratorio Roche (Innovador).

ii. Material biológico7

Muestras de sangres extraídas de 8 alumnos varones del X ciclo, sección “B”, del
curso de Biofarmacia, de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad
Nacional de Trujillo aparentemente sanos, cuyas edades oscilaron entre 20-29
años y su índice de masa corporal se encuentre dentro de rangos normales.
 iii. Material médico

 Tubos de ensayo heparinizados

 Catéter o Cánula
 Jeringas
 Agujas de jeringa Nº 20 x 1 ½
 Algodón
 Alcohol 70º G.L
 Esparadrapo 3M
 Ligaduras
 Guantes quirúrgicos

iv. Materiales de laboratorio

 Papel filtro Whatman Nº 1

 Tubos de ensayo
 Pipetas de 1, 5 y 10 ml
 Fiolas de 10 ml
 Vasos de precipitación de 50 ml
 Embudos
 Varillas de vidrio

v. Reactivos

 Ácido trricloroacético 15 % (ATC)

 Solución de nitrito de sodio 0.1 %
 Solución de sulfamato de amonio 0.5 %
 Solución de N-(naftil)etielendiamina diclorhidrato 0.1 %

vi. Solventes

 Agua destilada

vii. Equipos

 Espectrofotómetro
 Refrigeradora

viii. Otros7
  Pizetas.
 Detergente.
 Agua de mesa.
 Papel filtro.
 Etiquetas.
 Gradillas para tubos de ensayo
B. METODO

i. Tamaño de la muestra

La muestra estuvo conformada por 8 alumnos cuyas edades oscilaron entre 20 y

27 años; de géneros masculinos y aparentemente sanos. Estos fueron elegidos
de forma aleatoria y firmaron un documento denominado consentimiento
informado escrito, donde se describen los criterios de inclusión y exclusión, para
poder participar de este estudio.8, 9, 10

ii. Diseño del modo de administración de tabletas de

SULFAMETOXAZOL/TRIMETOPRIN

El diseño fue de tipo experimental, y para ello se utilizó el modelo Cuadrado

Latino, 2 x 2. La muestra se dividió en 2 grupos (I y II), de 8 integrantes cada uno,
asignados a cada grupo completamente al azar; según lo expresado en la
siguiente tabla:

GRUPO 1º SEMANA 2º SEMANA

lavado

Grupo I REFERENCIA MULTIFUENTE

Grupo II MULTIFUENTE REFERENCIA

El estudio se dividió en dos etapas (semanas), correspondientes a la primera

semana a la administración de tabletas de trimetoprim (160 mg)/
sulfametoxazol. (800 mg) del laboratorio Roche “REFERENCIA” con 200 mL de
agua a los voluntarios del grupo I y de tabletas de sulfametoxazol
(800g)/trimetoprim (160mg) de un laboratorio nacional, Portugal,
“MULTIFUENTE” también con 200 mL de agua, a los voluntarios del grupo II. La
 segunda semana el grupo I tomaron el producto MULTIFUENTE y el grupo II el
producto de REFERENCIA. Y se tuvo una semana entre cada fecha de
administración para eliminar los restos o metabolitos del fármaco administrado
en la primera toma, para evitar sesgos en la segunda semana de
experimentación.8, 9

Antes de la administración se debió verificar que se haya cumplido con lo

descrito en el consentimiento informado escrito. Además luego de administrado
el fármaco, recibieron una dieta especial, teniendo en cuenta que los alimentos
que van a consumir no tengan interacciones con el principio activo en estudio,
un desayuno después de dos horas y un almuerzo después de seis horas.8, 9, 10

iii. Recolección de la muestra de sangre

Se tomaron un total de 10 muestras de sangre total (5 mL): 1 basal a tiempo

cero (antes de la administración del fármaco), luego se procedió a la recolección
de las muestras restantes (9) también de 5 mL cada una y en cada tiempo
establecido, el cual fue el siguiente:

Muestra Nº1 Nº 2 Nº 3 Nº 4 Nº 5 Nº6 Nº 7 Nº 8 Nº 9 Nº 10

Tiempo
0 0.5 1 2 4 6 9 12 24 48
(h)

Para las tomas de las muestras de cada paciente por punción venosa se utilizó
un catéter o cánula y aguja Nº 20 x 1 ½; estas se recibieron en viales que
contienen 0.5 mL de heparina al 1 %.8, 9

iv. Curva de calibración:

 Se preparó una solución stock de 100 mg de sulfametoxazol (SX) diluidos en 25

mL de etanol aforado a 100 mL con agua destilada.
 A partir de la solución stock, se tomó 10 mL de 5 soluciones estándar de
sulfametoxazol en sangre: 0.01, 0.02, 0.04 y 0.06 mg/ml.
  Para obtener estas concentraciones se tomaron 0.1, 0.2, 0.4 y 0.06 mL de la
solución stock, luego se vertieron a matraces aforados de 10 mL, se mezclaron
con sangre, poco a poco con agitación suave y se aforó al volumen establecido.
 Los estándares fueron sujetos del tratamiento para cuantificación de
sulfametoxazol en sangre.
 Finalmente se elaboró una curva de calibración enfrentando las
concentraciones versus sus absorbancias caracterizándola mediante su
ecuación correspondiente.8, 9

v. Cuantificación de sulfametoxazol en sangre

Para ello se medió 1 ml de sangre a un matraz Erlenmeyer de 125 ml, luego se

añadió 15 ml de agua y 4 ml de ácido tricloroacético 15 % (ATC), se homogenizó
y filtró a través de un filtro Whatman N° 1. De este filtrado se midió 10 ml y se
colocó en un tubo de vidrio con tapa. A continuación al tubo se añadió 1 ml de
solución de NaNO2 al 0.1%, se homogenizó y se dejó en reposo durante 3
minutos. Luego se agregó 1 ml de sulfamato de amonio 0.5 % (NH 4+NH2SO3-), se
homogenizó y dejó en reposo por 2 minutos, para luego volver homogenizar.
Finalmente se añadió 1 ml de solución de N-(1-naftil) etilendiamina
diclorhidrato, y previa a la realización de la lectura de la absorbancia se volvió a
homogenizar para luego leer en el espectrofotómetro a 540 nm.8, 9

vi. Procesamiento de las muestras sanguíneas

Las muestras sanguíneas siguieron el procedimiento de cuantificación de

sulfametoxazol en sangre. Utilizando las absorbancias se obtuvieron las
concentraciones a partir de la ecuación de la curva de calibración.8, 9

vii. Determinación de los parámetros farmacocinéticos

Para cada alumno se construyeron sus perfiles de concentración sanguínea de

sulfametoxazol versus tiempo y se calcularon los siguientes parámetros
farmacocinéticos: 11, 12

A. Concentración máxima(Cmax):

A partir del perfil concentración sanguínea de SX versus tiempo se eligió la

máxima concentración.11, 12
 B. Tiempo máximo (Tmax):

Se obtuvo directamente de los datos de la concentración sanguínea.

Corresponde al tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima. 11, 12

C. Área bajo la curva desde tiempo “0” a tiempo “t” (ABC0-t)

Para el cálculo de esta ABC se empleó el método trapezoidal, esta ABC debió
0
ser por lo menos el 80% del ABC ∞.11, 12

0
D. Área bajo la curva desde el tiempo cero a tiempo infinito ABC ∞:

Es el área extrapolada a tiempo infinito, lo cual representa la exposición total.

Se calculó mediante la siguiente formula: 11, 12

∞ t cult
ABC 0 = ABC 0 +
β
Dónde:
Cult: es la última concentración mesurada

Β: es la velocidad de eliminación terminal.

viii. Análisis de datos

Los resultados obtenidos fueron procesados estadísticamente utilizando

medidas de tendencia central (promedio), desviación estándar y coeficiente de
variación porcentual.13

En el caso de estudios de bioequivalencia, se realizó un ANOVA e intervalo de

0 0
confianza al 90% para inferir bioequivalencia, para los parámetros ABC T , ABC ∞
, Cmax, con transformación logarítmica. Además se aplicó la prueba estadística
Two one sided test para confirmar la bioequivalencia para cada parámetro
anteriormente descrito.13

VI. RESULTADOS:

RESULTADOS:

TABLA N° 01: Parámetros estadísticos para inferir bioequivalencia de dos formulaciones

en tabletas de sulfametoxazol innovador y multifuente
 Media Geométrica

PARAM TOST CV. CV. C.V Estimaci IC 90%

ETROS Intersujet on
t1 t2 intrasuj o total Puntual Límite Límite
eto inferior superior

Cmax 5.799 0.946 13.29% 10.14% 16.77% 1.1742 1.033 1.335

Tmax -0.549 2.950 38.51% 21.89% 30.94% 0.7223 0.503 1.037

AUC 0-t 0.832 2.301 29.08% 41.91% 52.44% 0.9007 0.683 1.188

AUC 0- 0.584 2.404 30.55% 48.63% 59.32% 0.8729 0.653 1.167

∞

TMR 0.796 3.392 21.55% 56.52% 61.70% 0.8708 0.708 1.071

Fuente: Datos experimentales de la primera y segunda semana de administración

TABLA N°02: Valores de Tiempo de Vida media de sulfametoxazol innovador y

multifuente administrados en sujetos aparentemente sanos.

T 1/2

R T

1 7.760 8.750

3 6.300 2.545

5 5.290 10.251

7 9.886 10.744

2 3.173 5.230

4 6.346 8.619

6 23.492 25.109

8 20.382 14.498

Promedio 10.329 10.718

 D.E 7.462 6.833

C.V 72.249 63.747

Fuente: Datos experimentales de la primera y segunda semana de administración

DISCUSIÓN:

La Unión Europea (UE) define a un producto genérico como un producto medicinal que
tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancia activa, misma forma
farmaceútica que el medicamento de referencia y cuya bioequivalencia ha sido
demostrada por estudios de biodisponibilidad. Esto nos lleva a asumir que, en un mismo
sujeto, un curso temporal de concentraciones plasmáticas resultarán similares en el lugar
de acción y por ende un efecto básicamente igual.1

En la tabla N° 1 podemos observar los resultados obtenidos en cuanto a los parámetros

concentración máxima (Cmax), tiempo máximo (Tmax), área bajo la curva del tiempo 0
a un tiempo determinado (AUC 0-t) y al infinito (AUC 0-∞) y tiempo medio de residencia
(TMR).

La combinación trimetoprim-sulfametoxazol es rápida y extensamente absorbida por el

trato gastrointestinal. Después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg SMX, se
alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 1—2 µg/ml y 40—60
µg/ml respectivamente al cabo de 1 a 4 horas. Después de dosis múltiples se alcanzan
unas concentraciones plasmáticas de equilibrio (steady-state) que son un 50% más
elevadas que las obtenidas después de dosis únicas. Las concentraciones de ambos
fármacos en el plasma se encuentran en la proporción de 1:20. 2, 3

Con respecto al Cmáx se obtuvo un promedio de 26.748 µg/ml para Sulfametoxasol

Innovador y 31.628 µg/ml para Sulfametoxasol Multifuente, con límite inferior y
superior 1.033 y 1.335, respectivamente, que superan los límites aceptables (0.8 y 1.25)
y valores TOST t1=5.799 y t2=0.946, donde t1>t de tabla (1.943) y t2<t de tabla
(1.943), cuando ambos deberían ser mayores al t de tabla; por tanto se infiere que las
tabletas de Sulfametoxasol Innovador y multifuente analizadas son Bioinequivalentes
debido a posible variabilidad interindividual.1

La variabilidad interindividual en la respuesta a un fármaco se puede atribuir a la

expresión de la variabilidad biológica interindividual, puede ser debida a causas
farmacocinéticas (en la absorción, distribución, metabolización y excreción que puede
determinar diferentes intensidades y duraciones de la respuesta) o bien a causas
farmacodinámicas (en la interacción fármaco-receptor). Cada uno de estos factores
farmacocinéticos y farmacodinámicos puede ser diferente de un individuo a otro a causa
de determinantes genéticos, ambientales o patológicos, y depende también de la
gravedad o intensidad de la enfermedad o síntoma que se desea tratar. 4

Para Tmax se aprecia que los dos son bioinequivalentes, con respecto al Tmax con
promedio 4.875 y 3.5 para el innovador y el genérico, respectivamente .La evaluación
estadística de la Tmax sólo tiene sentido como criterio principal de bioequivalencia
cuando una velocidad de liberación del principio activo más o menos rápida puede
relacionarse con un efecto clínico relevante, o con la aparición de efectos adversos.
Como la Tmax es una variable discontinua que depende de los puntos de extracción
prefijados, no es adecuado realizar un análisis paramétrico como el ANOVA, sino que
se suele calcular el intervalo de confianza por métodos no paramétricos.5

Se obtuvo un Tmax con coeficiente de variación de 38.51% para variabilidad

intrasujeto y 21.89% para variabilidad intersujeto, con límite inferior y superior 0.8 y
1.25 , respectivamente, que están dentro de los límites aceptables (0.8 y 1.25); sin
embargo los valores TOST t1=-0.549y t2=2.950, donde t1<t de tabla (1.943) y t2>t de
tabla (1.943), cuando ambos deberían ser mayores al t de tabla; por tanto se infiere que
las tabletas de Sulfametoxasol Innovador y multifuenteanalizadas son Bioinequivalentes
debido a posible variabilidad interindividual. La concentración máxima (Cmax) y el
tiempo en el que se alcanza (Tmax), obtenidas directamente de las concentraciones
plasmáticas y que reflejan la velocidad con la que el fármaco puede ser utilizado por el
organismoA su vez la biodisponibilidad se define como la cantidad y la velocidad a la
que el principio activo se absorbe a partir de una forma farmacéutica y llega al lugar de
acción (biofase). Habida cuenta que el principio activo está en equilibrio entre la
circulación sistémica y el lugar de acción, se asume que los parámetros medidos en
sangre del medicamento son representativos de su biodisponibilidad. La
biodisponibilidad se evalúa mediante parámetros farmacocinéticos tales como: el área
bajo la curva (ABC o AUC, por sus siglas en inglés), la concentración máxima
alcanzada (Cmáx) y el tiempo en alcanzar la concentración máxima (Tmáx).La
estimación puntual general fue de 0.7223y a un intervalo de confianza de 90%el límite
superior fue de 11.037 y el límite inferior fue de 0.503 6

Se evaluó la bioequivalencia de las formulaciones de sulfametoxazol-trimetoprim de

referencia y test, en función del área bajo la curva a tiempo t. En cuanto a la estimación
puntual entre las cantidades absorbidas tras la administración del medicamento Test (T)
y de Referencia (R), se obtuvo un valor de 0.901. La condición para que el
medicamento T sea considerado bioequivalente al medicamento R, es que logre
demostrar con una confianza del 90%, que el cociente T/R de medias se ubique entre
0.8 y 1.25.7, 8

Sin embargo los límites inferior y superior no estuvieron dentro del rango,siendo los
valores obtenidos: 0.683 y 1.188, criterio que permite establecer la no aceptación de la
bioequivalencia, respecto a la similitud en la cantidad de fármaco que se absorbe y pasa
a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción terapéutica. Entonces al
comparar el límite inferior y superior con los criterios para deducir bioequivalencia es
claro afirmar la bioinequivalencia a través de estas prueba.7. 8

Por otro lado para deducir dicha equivalencia en función del área bajo la curva a tiempo
t, también se aplicó la prueba estadística Two one-side test. La condición de
bioequivalenica con esta prueba indica que ambos valores de t (t1 y t2) excedan al valor
t de una tabla con nivel de 5 %. De acuerdo con los valores obtenidos para el caso de la
bioequivalencia del sulfametoxazol-trimetoprima de referencia y test que son t1: 0.832,
t2: 2.301 y t de la tabla: 1.943; no existen evidencias suficientes para rechazar la
bioinequivalencia de dichas formulaciones, como se puede apreciar entonces solo
9, 10
unvalor excede valor t de una tabla.

Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva

concentración-tiempo (ABC).11

Con respecto al área bajo la curva (AUC0-∞) el rango obtenido para un intervalo de
confianza de 90 % es de 0.653 a 1.167. Para que dos productos puedan ser considerados
bioequivalentes se requiere que no existan diferencias estadísticamente significativas
entre sus parámetros farmacocinéticos, además que la magnitud de éstas diferencias no
excedan de los límites que marca el intervalo de confianza de aceptabilidad. En un
intervalo de confianza del 90 % para las medias de las dos formulaciones AUC las
diferencias no deben ser superior ni inferior a ± 20% para un cociente entre los valores
medios de los parámetros, es decir que esté comprendido entre 80 y 120%, pero para
datos con transformación logarítmica, éstos valores se sitúan entre 0.8 y 1.25 para poder
concluir bioequivalencia.1

El Tiempo medio de residencia (TMR) es la relación entre el área bajo la curva en el

primer momento y el área bajo la curva del momento cero, hasta tiempo infinito. El
TMR corresponde al tiempo medio para que las moléculas intactas transiten a través del
cuerpo e involucra todos los procesos cinéticos, incluyendo la liberación "in vivo" desde
la forma farmacéutica, la absorción y todos los procesos de disposición. De este modo,
el TMR representa tiempo para que el 63,2% de la dosis administrada sea eliminada por
todos los procesos. Esto permite, además, el empleo de la excreción urinaria
acumulativa para estimar el TMR. 12

Se obtuvo un TMR con coeficiente de variación (C.V.) de 62.408% para

Sulfametoxasol Innovador y 66.026% para Sulfametoxasol Multifuente, con límite
inferior y superior 0.71 y 1.07, respectivamente, que están dentro de los límites
aceptables (0.8 y 1.25); sin embargo los valores TOST t1=0.796 y t2=3.392, donde t1<t
de tabla (1.943) y t2>t de tabla (1.943), cuando ambos deberían ser mayores al t de
tabla; por tanto se infiere que las tabletas de Sulfametoxasol Innovador y multifuente
analizadas son Bioinequivalentes debido a posible variabilidad interindividual. 12

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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de establecer la fiabilidad de los medicamentos. Rev Peru Med Exp Salud
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P=FullRecord&ID=287
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8 Flores M. y col. Farmacocinética de sulfametoxazol y trimetoprima en

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en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bdd.2510110904/pdf

9 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos parmacéuticos

administrados oralmente - consideraciones generales. U.S. Food and Drug
Administration –FDA [Sede web]. [fecha de última actualización:02/24/2010]
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10 Biblioteca digital de la Universidad de Chile. Biodisponibilidad. [Sede Web]

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11 Fagiolino P, Eiraldi R, Vázquez M. Intercambiabilidad de Medicamentos.
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http://www.latamjpharm.org/trabajos/24/2/LAJOP_24_2_1_3_A5AX2GY1VB.
pdf
12 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS MODELO INDEPENDIENTES. (En
Línea). (Fecha de acceso: 29 de Noviembre, 2015). Disponible en:
http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas
/cide01/cap2/2-4.html

ANEXOS
 TABLA 01: Rango permitido de los parámetros estadísticos para inferir bioequivalencia
de dos formulaciones en tabletas de sulfametoxazol innovador y multifuente

PARAMETRO RANGO
S

TOST t tabla = 1.943 BIOEQUIVALENTE

S
t1 y t2 > t tabla

CV. TOTAL LA VARIABLE

INTERSUJETO NO
< 30% TIENE INFLUENCIA

IC 90% L. inferior L. superior BIOEQUIVALENTE

S
0.8 1.25

TABLA Nº 2: Análisis de varianza (ANOVA) para determinar influencia de las fuentes de

variación experimental en el Cmax

FUENTE DE Suma de G. L. Cuadrados F F Nivel de CV

VARIACIÓN cuadrados (varianza) tabular significación Intraindividual
(%)
SUJETO 0.23058 7 0.0329 1.881 4.21 N.S 13.29

GRUPO 0.00277 1 0.0028 0.0734 5.99 N.S

SUJETO-GRUPO 0.22780 6 0.0380 2.169 4.28 N.S

PERIODO 0.07338 1 0.0734 4.191 5.99 N.S

TRATAMIENTO 0.10311 1 0.1031 5.889 5.99 N.S

ERROR 0.10505 6

TOTAL 0.51212 15

Fuente: Datos experimentales

TABLA Nº 3: Análisis de varianza (ANOVA) para determinar influencia de las fuentes de

variación experimental en el Tmax

FUENTE DE Suma de G. L. Cuadrados F F Nivel de CV

VARIACIÓN cuadrados (varianza) tabular significación Intraindividua
l (%)

SUJETO 0.32756 7 0.0468 0.338 4.21 N.S 38.51

GRUPO 0.06013 1 0.0601 1.349 5.99 N.S

SUJETO-GRUPO 0.26743 6 0.0446 0.322 4.28 N.S

PERIODO 0.20065 1 0.2007 1.451 5.99 N.S

TRATAMIENTO 0.42337 1 0.4234 3.062 5.99 N.S

ERROR 0.82953 6 0.1383

TOTAL 1.78111 15

Fuente: Datos experimentales

TABLA N º4: Análisis de varianza (ANOVA) para determinar influencia de las fuentes de
variación experimental en el ABC 0-t

FUENTE DE Suma de G. L. Cuadrados F F Nivel de CV

Intraindividual
 VARIACIÓN cuadrados (varianza) tabular significación (%)

SUJETO 2.68801 7 0.3840 4.731 4.21 p<0,05 29.08

GRUPO 0.25943 1 0.2594 0.641 5.99 N.S

SUJETO-GRUPO 2.42858 6 0.4048 4.987 4.28 p<0,05

PERIODO 0.01358 1 0.0136 0.167 5.99 N.S

TRATAMIENTO 0.04379 1 0.0438 0.539 5.99 N.S

ERROR 0.48701 6

TOTAL 3.23239 15

Fuente: Datos experimentales

TABLA Nº 5: Análisis de varianza (ANOVA) para determinar influencia de las fuentes de

variación experimental en el ABC TOTAL

FUENTE DE Suma de G. L. Cuadrados F F Nivel de CV

VARIACIÓN cuadrados (varianza) tabular significación Intraindividual
(%)

SUJETO 3.91202 7 0.5589 6.263 4.21 p<0,05 30.55

GRUPO 0.82908 1 0.8291 1.614 5.99 N.S

SUJETO-GRUPO 3.08294 6 0.5138 5.759 4.28 p<0,05

PERIODO 0.00112 1 0.0011 0.013 5.99 N.S

TRATAMIENTO 0.07394 1 0.0739 0.829 5.99 N.S

ERROR 0.53536 6

TOTAL 4.52244 15

Fuente: Datos experimentales

TABLA Nº 6: Análisis de varianza (ANOVA) para determinar influencia de las fuentes de

variación experimental en el TMR
 FUENTE DE Suma de G. L. Cuadrados F F Nivel de CV
VARIACIÓN cuadrados (varianza) tabular significación Intraindividua
l (%)

SUJETO 4.44970 7 0.6357 13.998 4.21 p<0,05 21.55

GRUPO 0.85063 1 0.8506 1.418 5.99 N.S

SUJETO-GRUPO 3.59906 6 0.5998 13.209 4.28 p<0,05

PERIODO 0.00139 1 0.0014 0.031 5.99 N.S

TRATAMIENTO 0.07651 1 0.0765 1.685 5.99 N.S

ERROR 0.27246 6

TOTAL 4.80006 15

Fuente: Datos experimentales