CONTROL FARMACÉUTICO DE TABLETAS DE

METRONIDAZOL

OBJETIVO ACADÉMICO
Evaluar los diferentes parámetros de calidad de tabletas conteniendo metronidazol (producto
de referencia y de prueba) y determinar si cumplen con los requerimientos de la Farmacopea
de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) y lo que indica la NOM-177-SSA1-2013 vigente,
para poder utilizarse en un estudio de perfiles de disolución y/o de bioequivalencia.

INTRODUCCIÓN
Para que un fármaco determinado ejerza su acción terapéutica, éste debe encontrarse en el
sitio de acción durante el periodo de tiempo deseado a la concentración efectiva, la cual se
determina por medio de la biodisponibilidad. Esta biodisponibilidad debe ser conocida y
reproducible, especialmente cuando se sustituye un producto por otro. En este caso se debería
demostrar el mismo efecto terapéutico del medicamento genérico respecto al medicamento de
referencia, que generalmente es el innovador, en la situación clínica, mejor conocido como
equivalencia terapéutica. Esta equivalencia terapéutica se lleva a cabo por medio de los
estudios de Bioequivalencia, no sin antes demostrar la equivalencia farmacéutica de la
formulación de prueba (genérico), respecto a la formulación de referencia (innovador).

Los equivalentes farmacéuticos se definen como los medicamentos que contienen la misma
cantidad de la misma sustancia o sustancias activas, por ejemplo, la misma sal o éster del
principio activo, en la misma forma farmacéutica, que cumple con las especificaciones de la
FEUM. La equivalencia farmacéutica no necesariamente implica equivalencia terapéutica, ya
que la diferencia de excipientes y/o procesos de fabricación puede llevar a diferencias en la
acción del producto. La demostración de equivalencia farmacéutica es un requisito establecido
en las reglamentaciones para los registros sanitarios de los medicamentos.

Se define como innovador el producto farmacéutico al primer medicamento que fue autorizado
para comercialización, normalmente como producto patentado, con base en la información que
generó dando garantías de eficacia, seguridad y calidad; mientras que un genérico se define
como producto farmacéutico que se comercializa con el nombre genérico y pretende ser
intercambiable con el producto innovador. En ocasiones, puede ser comercializado en formas
farmacéuticas diferentes.

La FEUM, en su 11ª edición, establece las especificaciones farmacopéicas para la mayoría de

las sustancias activas que se encuentran en el mercado mexicano. En el caso del metronidazol
(MTZ), establece desarrollar las siguientes pruebas:

1. Ensayos de identidad. Están destinados a verificar la identidad de la sustancia activa. En

general se reconoce que el espectro de absorción al infrarrojo (IR) constituye el mejor medio
de identificación por la claridad con que se caracteriza una determinada sustancia. Cuando
no es posible recurrir a la espectrometría de absorción IR, se pueden emplear otros
ensayos de identidad establecidos en la monografía del producto.
2. Uniformidad de dosis (MGA 0299). Tiene como finalidad demostrar la consistencia en la
cantidad del principio activo en las unidades que componen un lote, se puede demostrar
por los métodos de Variación de masa o por Uniformidad de contenido. Los requisitos se
aplican individualmente para cada ingrediente activo tanto en unidades de dosis que
contengan un solo ingrediente activo como aquellas que contengan dos o más ingredientes
activos, a menos que se especifique otra cosa en la monografía individual.
a. Variación de masa. Se basa en la medición de la masa individual de las unidades de
dosis en prueba y el cálculo de la variación entre ellas, relaciona al contenido del
principio activo, y suponiendo una distribución homogénea. Se aplica para cápsulas
duras y tabletas que contengan 25 mg o más de un principio activo, y si éste
constituye un 25 % o más de la masa total de la unidad de dosis o del contenido de
la cápsula en el caso de cápsulas duras.
Nota. En caso de que en una forma farmacéutica existan dos o más principios activos
y alguno de ellos no cumpla con los requisitos de variación de masa, deberá
realizarse la prueba de uniformidad de contenido para dicho principio activo
b. Uniformidad de contenido. Se basa en la determinación cuantitativa del contenido
individual del principio activo en un cierto número de unidades de formas
farmacéuticas de dosis única, para determinar si la variación de los contenidos
individuales está dentro de los límites establecidos. En el caso de tabletas sin
cubierta aplica si contienen menos de 25 mg y corresponde menos del 25% de la
masa total de la tableta.

El valor de aceptación (VA) es el máximo valor de aceptación en las pruebas de

Uniformidad de dosis, su fórmula general es:

VA = │ M-Ẋ │+ ks
Donde:

M = Valor de Referencia cuya aplicación depende de T (cantidad declarada en el

momento de la fabricación)
- Caso 1 aplica cuando T≤ 101.5%
- Caso 2 aplica cuando T> 101.5%
Ẋ = Media de los contenidos individuales expresados como % de la cantidad declarada.
k = Constante de Aceptabilidad:
- Si el número de Unidades es 10 → 2.4
- Si el número de Unidades es 30 → 2.0
s = Desviación estándar de la muestra

Para los efectos de la FEUM, a menos que se especifique algo diferente en la monografía
individual, T es 100%. Por consiguiente, para M (Caso 1) se establecen las siguientes
condiciones:
 a) Si 98.5%≤ Ẋ ≤101.5, entonces M= Ẋ, y la fórmula general se simplifica a:

VA = ks

b) Si Ẋ <98.5, entonces M=98.5%, y la fórmula general se simplifica a:

VA = 98.5 - Ẋ + ks

c) Si Ẋ 101.5, entonces M=101.5%, y la fórmula general se simplifica a:

VA = Ẋ - 101.5 + ks.

El Máximo intervalo de aceptación permitido en porcentaje es L1=15.0 a menos de que se

especifique algo diferente en la monografía individual. Ver MGA 0299 de la FEUM vigente.

3. Prueba de Disolución. Este método se emplea para determinar el cumplimiento de los

requisitos de disolución en tabletas o en cápsulas establecidos en la monografía individual,
excepto tabletas masticables y, a menos que se especifique lo contrario, en la monografía
correspondiente. Está establecida por el porcentaje disuelto (Q) a un tiempo determinado,
es una prueba de desempeño y, en algunos casos, es un indicador de la liberación in vivo
del fármaco a partir de la forma farmacéutica.

4. Valoración. Es un indicador de la efectividad de la dosificación, ya que es esencial que el

producto contenga la cantidad de fármaco establecido en el marbete.
PARTE EXPERIMENTAL

Material para preparación de ácido clorhídrico al 1.0%

 1 matraz volumétrico de 1 L
 1 pipeta volumétrica de 10 mL
 1 vaso de precipitado
 1 probeta de 1L
 1 piseta

Material por equipo

 1 piseta
 1 nave de pesado
 1 vidrio de reloj
 1 espátula
 1 pipeta volumétrica de 10 mL
 1 matraz volumétrico de 1 L
 1 matraz volumétrico de 100 mL
 10 vasos de precipitado de 100 mL
 1 matraz volumétrico de 500 mL
 1 matraz volumétrico de 50 mL
 5 matraces volumétricos de 250 mL
 5 pipetas volumétricas de 1 mL
 1 pipeta volumétrica de 2 mL
 1 celda de cuarzo
 6 parrillas de agitación o sonicador
 6 barras magnéticas (en caso de utilizar parrilla de agitación)*
 6 matraces Erlenmeyer de 125 mL
 6 embudos chicos de tallo largo

Equipos e instrumentos generales

 Espectrofotómetro UV-Vis
 Balanza analítica

Reactivos, sustancias de referencia y otros insumos

 Estándar de Referencia de Metronidazol

 Ácido clorhídrico RA
 Tabletas de cada producto (referencia y prueba) de metronidazol del mismo lote comercial
(por equipo)

NOTA: El material y cantidad de tabletas solicitadas dependerá de la programación

establecida por los profesores para la ejecución de la práctica.
METODOLOGÍA

Preparación de soluciones

1) Ácido clorhídrico al 1.0% (v/v). En un matraz volumétrico de 1000 mL, depositar

aproximadamente 900 mL de agua y agregar lentamente 10 mL de ácido clorhídrico. Enfriar a
temperatura ambiente y llevar al aforo con agua.

Pruebas farmacopéicas

1. Ensayo de Identidad

Emplear el método B de la monografía del fármaco (MGA 0361).

Realizar un barrido de 200 a 400 nm a las soluciones de estándar de referencia y de la muestra

preparadas para la prueba de valoración, empleando solución de ácido clorhídrico al 1.0%
como blanco de ajuste.

Criterio de aceptación

El espectro UV obtenido con la solución de la muestra debe corresponder con el de la solución

estándar de referencia.

2. Valoración

Solución de estándar de referencia para valoración e identidad

Pesar una cantidad del estándar de referencia (SRef) equivalente a 10 mg de metronidazol,

transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y llevar al aforo con solución de ácido
clorhídrico al 1.0 %, mezclar. Transferir una alícuota de 10 mL de esta solución a un matraz
volumétrico de 100 mL y llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar. Esta solución
contiene 20 µg/mL de metronidazol.

Solución de la muestra para valoración e identidad

Tomar las 10 tabletas del proceso de variación de masa y transferir todas las tabletas a un
matraz de 1 L, agregar aproximadamente 900 mL de ácido clorhídrico al 1.0% y agitar por 20
minutos, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar por 10 minutos más, filtrar y descartar
los primeros 20 mL del filtrado, tomar una alícuota de 2 mL del filtrado y transferirlos a un
matraz de 500 mL, disolver y llevar al aforo con ácido clorhídrico al 1.0%.

Obtener las absorbancias de la solución estándar de referencia y de la muestra a la longitud

de onda de 278 nm, utilizando solución de ácido clorhídrico al 1.0% como blanco de ajuste.
Cálculos

mg   AbsMta * Peso(mg )Sref * AlicuotaSref * PurezaSref * Aforo1M 

* Aforo2M  *Pprom

tab  Absref Aforo1Sref Aforo2Sref 100 Peso10tabl(mg ) AlicuotaM 

Donde:
AbsMta = Absorbancia obtenida con la solución de la muestra
AbsRef = Absorbancia obtenida con la solución estándar de referencia

Posteriormente, determinar el porciento de valoración:

mg
% tab  100
CantidadMarbete

Criterio de aceptación

Contiene no menos del 90.0 por ciento y no más de 110.0 por ciento de la cantidad de
C6H9N3O3, indicada en el marbete.

3. Uniformidad de dosis - Variación de masa

Pesar con precisión, individualmente 10 tabletas y calcular la masa promedio (emplear las
tabletas utilizadas en la prueba de valoración). Con el resultado de la valoración, calcular el %
de contenido de metronidazol en cada una de las 10 tabletas, de acuerdo a la siguiente fórmula:

xi = (m1*A)/ m

Donde:
m1, m2…,mn = Masas individuales de las unidades analizadas
A = Contenido del fármaco (porcentaje de la cantidad declarada) como se describe
en la valoración.
m = Media de las masas individuales (m1, m2…,mn)

Calcular el valor de aceptación (VA) con el % promedio de la cantidad recuperada,

considerando que k es igual a 2.4 porque n=10 y s es la desviación estándar del promedio del
% recuperado. Aplicar fórmula según sea la condición obtenida para M (Caso 1).

Criterio de aceptación

El valor de aceptación (VA) L1 es menor a 15.0.

4. Uniformidad de dosis - Uniformidad de contenido

De acuerdo con la monografía de tabletas de metronidazol, la FEUM indica un método

por HPLC, sin embargo, debido a la logística de trabajo en el laboratorio e
infraestructura, ambas pruebas (valoración y uniformidad de contenido) se harán por el
mismo método de espectrofotometría UV.

Transferir de manera individual 10 tabletas a matraces volumétricos de 250 mL, adicionar 200
mL de solución de ácido clorhídrico al 1.0% y agitar durante 20 minutos a partir de la completa
desintegración de la tableta, llevar al aforo y mezclar por 10 minutos más con el mismo
disolvente y mezclar. Filtrar y descartar los primeros 15 mL del filtrado, pasar una alícuota del
filtrado equivalente a 2 mg (1 mL) de metronidazol a un matraz de 100 mL y llevar al aforo con
el mismo disolvente.

Obtener las absorbancia de la solución de referencia y de la preparación de las muestras, a la

longitud de onda de máxima absorbancia de 278 nm, empleando celdas de 1 cm y solución de
ácido clorhídrico al 1.0% (v/v) como blanco de ajuste. Calcular el contenido del principio activo
en cada una de las tabletas, expresado como el porcentaje de la cantidad declarada y calcular
el valor de aceptación (VA).

mg   AbsMta * Peso(mg )Sref * AlicuotaSref * PurezaSref * Aforo1M * Aforo2M 

 
tab  Absref Aforo1Sref Aforo2Sref 100 AlicuotaM 


Donde:

AbsM = Absorbancia obtenida con la solución de la muestra

AbsRef = Absorbancia obtenida con la solución estándar de referencia

Obtener el porcentaje del contenido de metronidazol

mg
% tab  100
CantidadMarbete

Cálculo del valor de aceptación (VA), según la condición obtenida para M (Caso 1).

Criterio de aceptación

El valor de aceptación (VA) L1 es menor a 15.0.

NOTA: Para las tabletas de metronidazol según los criterios de la FEUM, aplica el método
de variación de masas, pero como uno de los objetivos del curso es evaluar la
intercambiabilidad de medicamento, la NOM-177-SSA1-2013 exige la uniformidad de
contenido, por lo que también se realizará esta prueba.
4. Disolución MGA 0291. Aparato 1

La FEUM, en su 11ª edición, establece la prueba de disolución de las tabletas de metronidazol

como una prueba puntual; sin embargo, ésta se determinará en una práctica por separado
junto con el estudio del perfil de disolución, de acuerdo con lo establecido en la correspondiente
práctica.

Criterio de aceptación

Q = 85.0 por ciento en 60 minutos.

BIBLIOGRAFÍA

1) Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) 11ª Edición.

Se recomienda leer los siguientes capítulos:
- MGA 0361. Espectrometría visible y ultravioleta (FEUM).
- MGA 0299. Uniformidad de dosis (FEUM).
- MGA 0291. Disolución (FEUM).
- Metronidazol Tabletas

2) NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, que establece las pruebas y

procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que
deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad.
Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse
los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen
las pruebas de biocomparabilidad.
 RESULTADOS DE CONTROL DE CALIDAD DE TABLETAS DE METRONIDAZOL

Nombre comercial del Medicamento de Referencia:_________________________

Fabricante:_____________________________ Lote:_________________________

Caducidad:_________________________ Fecha de Análisis:__________________

Cumple
Prueba Determinar Resultado
(SÍ/NO)
Ensayos de Determinar si cumple con los mismos máximos y mínimos picos de
identidad absorción la solución muestra respecto a la solución de referencia.
Uniformidad Considerando el valor obtenido en la valoración y al peso individual de
de dosis 10 tabletas determinar la cantidad de MTZ y el % en cada tableta,
(variación de considerar para el cálculo del valor de aceptación (VA) k = 2.4.
masa) El criterio que aplica (VA) L1 menor a 15.0
Peso de tabletas
Unidad % contenido MTZ
(mg)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Promedio
DE (s)
Uniformidad Considerando el valor obtenido de MTZ en cada tableta, determinar el
de dosis % en cada unidad de dosificación y considerar para el cálculo del valor
(uniformidad de aceptación (VA) k = 2.4.
de contenido) El criterio que aplica (VA) L1 menor a 15.0
Cantidad determinada
Unidad % contenido MTZ
(mg/tab)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Promedio
DE (s)
Determinar la cantidad de MTZ en el promedio de las 10 tabletas.
Valoración
Éste debe estar entre el 90.0 y el 110.0%.
 RESULTADOS DE CONTROL DE CALIDAD DE TABLETAS DE METRONIDAZOL
Flagyl
Nombre comercial del Medicamento de Prueba:____________________________

SI2114
Fabricante:_____________________________ Lote:_________________________
SANOFI-Aventis de México
S.A. de C.V
Caducidad:_________________________ 22/FEB/2022
Fecha de Análisis:__________________
Cumple
Prueba Determinar Resultado
(SÍ/NO)
Ensayos de Determinar si cumple con los mismos máximos y mínimos picos de
identidad absorción la solución muestra respecto a la solución de referencia. texto
Uniformidad Considerando el valor obtenido en la valoración y al peso individual de
de dosis 10 tabletas determinar la cantidad de MTZ y el % en cada tableta,
(variación de considerar para el cálculo del valor de aceptación (VA) k = 2.4.
masa) El criterio que aplica (VA) L1 menor a 15.0 Los picos del
espectro UV
Peso de tabletas SÍ
Unidad
(mg)
% contenido MTZ obtenidos con
1 el
2 medicamento
3 de referencia
4 corresponden
5 con el espectro
6
de la sustancia
7
estándar de
8
9
referencia.
10
Promedio
DE (s)
Uniformidad Considerando el valor obtenido de MTZ en cada tableta, determinar el
de dosis % en cada unidad de dosificación y considerar para el cálculo del valor
(uniformidad de aceptación (VA) k = 2.4.
de contenido) El criterio que aplica (VA) L1 menor a 15.0
Cantidad determinada
Unidad % contenido MTZ
(mg/tab)
1 SÍ
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Promedio
DE (s)
Determinar la cantidad de MTZ en el promedio de las 10 tabletas.
Valoración
Éste debe estar entre el 90.0 y el 110.0%.