A GO NIS TA D EL REC EPTO R D EL

PÉPTIDO 1 SIMILAR AL GLUCAGÓN

(GLP-1)
ESTIMULAR LA
SECRECIÓN DE
INSULINA, SUPRIME LA
LIBERACIÓN DE
GLUCAGÓN,
ENLENTECE EL
VACIAMIENTO
GÁSTRICO, MEJORA LA
SENSIBILIDAD A LA
INSULINA Y REDUCE EL
CONSUMO DE
ALIMENTOS.
OTROS NUTRIENTES
PUEDEN ESTIMULAR
TAMBIÉN LA SECRECIÓN
DE INSULINA, COMO
SON EL ÁCIDO OLEICO
Y LA PROTEÍNA DE
SUERO
 PÉPTIDOS
GASTROINTESTINALES
El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP) son hormonas incretinas que se liberan
después de la ingestión de una comida
1. Estimulan la liberación de insulina dependiente de glucosa de los
islotes pancreáticos.
2. Retardan el vaciado gástrico
3. Regulan el glucagón posprandial
4. Reducen la ingesta de alimentos
Los AGONISTAS SINTÉTICOS DEL RECEPTOR DE GLP-1 tienen una
resistencia variable a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4
(DPP-4) y, por lo tanto, tienen una vida media más larga, lo que facilita su
uso clínico.
En individuos sanos, (1) la
ingestión de alimentos produce
(2) la liberación de péptidos
gastrointestinales (GLP-1 y GIP),
así como (3) hormonas de las
células beta pancreáticas
(insulina y amilina). El GLP-1 y la
amilina, en particular, tienen
efectos inhibidores sobre (4) el
vaciado gástrico, (5) la liberación
de glucagón y (6) el apetito. (7)
Después de la absorción de los
alimentos, el GLP-1 y el GIP
promueven la secreción de
insulina, también conocida como
efecto incretina. En la diabetes,
estos pasos se interrumpen.
GLP-1: péptido 1 similar al
glucagón; GIP: polipéptido
insulinotrópico dependiente
de glucosa, péptido
inhibidor gástrico.
SELECCIÓN DE
PACIENTES
Los agonistas del receptor GLP-1 pueden ser apropiados para usar en
combinación con metformina (y/u otro agente oral) en ciertos entornos
clínicos, por ejemplo, para PACIENTES CON ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA EXISTENTE (ASCVD)
(ATEROSCLEROTIC CARDIOVASCULAR DISEASE), CUANDO SE
QUIERE PERDER PESO O SE EVITA LA HIPOGLUCEMIA
Es una consideración principal y/o cuando el costo o la terapia de
inyección no son barreras importantes.
En estos entornos, los agonistas del receptor de GLP-1 también se
pueden usar en combinación con insulina basal (con o sin
metformina).
CON ASCVD CLÍNICA : cuando se ha tomado la decisión de utilizar un
agonista del receptor GLP-1 en un paciente con ASCVD clínica, se
sugiere LIRAGLUTIDA , SEMAGLUTIDA O DULAGLUTIDA ( Grado 2B )
según los resultados del estudio de resultados cardiovasculares
respectivos.
SIN ASCVD CLÍNICA : para los pacientes sin ASCVD clínica, preferimos
los de acción prolongada
( liraglutida , semaglutida , dulaglutida , tirzepatida o exenatida una
vez a la semana ) en lugar de los agonistas del receptor de GLP-1 de
acción corta.
Esto se debe principalmente a la comodidad del paciente y a una mejor
eficacia glucémica.
ADMINISTRACIÓN :
La mayoría de las terapias basadas en agonistas del receptor de GLP-1
se inician con una dosis baja y luego se avanzan lentamente para
evitar efectos secundarios gastrointestinales adversos
Las terapias basadas en agonistas del receptor de GLP-1 se pueden
combinar con metformina y la mayoría de los demás agentes orales.
No deben combinarse con inhibidores de DPP-4, ya que no parece
haber efectos aditivos sobre la reducción de la glucosa.
Cuando se usó en combinación con insulina basal, los pacientes que
usaron terapias basadas en agonistas del receptor de GLP-1 en
comparación con placebo lograron objetivos glucémicos con dosis
reducidas de insulina y menos hipoglucemia o aumento de peso, pero
más efectos secundarios gastrointestinales.
RESULTADOS CLÍNICOS :
Los agonistas del receptor GLP-1 reducen la hemoglobina
glucosilada (A1C) en aproximadamente 1 a 2 puntos porcentuales.
Conducen a una pérdida de peso, que varía según el fármaco individual.
El agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, TIRZEPATIDA, parece
tener una mejor eficacia glucémica y reductora de peso en comparación
con cualquier clase de agente solo.
DULAGLUTIDA ,
EFPEGLENATIDA, LIRAGLUTIDA Y SEMAGLUTIDA subcutánea son
eficaces para reducir la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes
con ASCVD existente
En ensayos diseñados para evaluar los resultados cardiovasculares
en pacientes con o con alto riesgo de ECV, liraglutida, semaglutida,
dulaglutida y efpeglenatida (en investigación) redujeron los
resultados de nefropatía, mientras que hubo un aumento en los
resultados de RETINOPATÍA CON SEMAGLUTIDA INYECTABLE.
La mayor tasa de complicaciones de la retinopatía fue inesperada y puede
ser consecuencia de un control rápido de la glucemia similar al observado
en otros entornos.
 EFECTOS
ADVERSOS
GASTROINTESTINALES : los efectos secundarios de las terapias basadas en
GLP-1 son predominantemente gastrointestinales, particularmente
náuseas, vómitos y diarrea, que son frecuentes [ 104 ].
Ocurren consistentemente en los ensayos en el 10 al 50 por ciento de los
pacientes [ 71 ].
En un metanálisis en red de 236 ensayos clínicos, los agonistas del
receptor de GLP-1 en comparación con los agentes orales se asociaron
con mayores eventos adversos que llevaron a la interrupción del
tratamiento [ 105 ].
Las náuseas son el evento adverso más frecuente con exenatida una vez
a la semana, pero se ha informado con menos frecuencia con la
administración una vez a la semana que con dos veces al día (26 versus
50 por ciento) y también con menos frecuencia que con liraglutida (9
versus 21 por ciento) [ 29 ,30 ].
Los efectos adversos gastrointestinales con exenatida una vez a la
semana pueden aumentar en pacientes con una tasa de filtración
glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m 2 [ 66 ].
La semaglutida subcutánea y oral también se asocia con efectos
secundarios gastrointestinales. En un ensayo, se produjeron náuseas,
vómitos y diarrea en el 15, 9 y 12,3 por ciento, respectivamente, de los
pacientes que tomaban semaglutida (14 mg por vía oral al día) en
comparación con el 6,9, 4,1 y 7,9 por ciento, respectivamente, de los
pacientes que tomaban sitagliptina ( 100 mg al día) [ 106 ]. En un ensayo
que comparó tirzepatida con semaglutida, los efectos adversos
gastrointestinales fueron similares en los dos grupos (náuseas del 17,4 al
22,1 por ciento, diarrea del 11,5 al 16,4 por ciento, disminución del apetito
del 5,3 al 8,9 por ciento) [36 ] .
Las náuseas pueden disminuir con la duración del tratamiento y pueden
reducirse con un ajuste de la dosis [ 104,107 ].
PÁNCREAS :
Se ha informado pancreatitis aguda en asociación con el tratamiento con
agonistas del receptor de GLP-1 [ 108-111 ].
Se debe considerar la pancreatitis en pacientes con dolor abdominal
intenso persistente (con o sin náuseas), y en dichos pacientes se debe
suspender el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1. Si se
confirma pancreatitis, no se debe reiniciar.
En general, la incidencia de pancreatitis es baja (16 casos entre 14.562
pacientes inscritos en ensayos aleatorios de agonistas del receptor de
GLP-1) [ 116 ].
No se deben iniciar agonistas del receptor de GLP-1 en un paciente
con antecedentes de pancreatitis.
En un estudio de casos y controles basado en la población que utilizó una
gran base de datos de seguros, el tratamiento con terapia basada en GLP-
1 ( sitagliptina y exenatida ) se asoció con un mayor riesgo de
hospitalización por pancreatitis aguda
ENFERMEDADES DE LA VESÍCULA BILIAR Y BILIARES :
La terapia con agonistas del receptor de GLP-1 se ha asociado con un mayor
riesgo de enfermedades de la vesícula biliar y biliares, incluidas colelitiasis
y colecistitis.
En un metanálisis de 76 ensayos, los participantes asignados aleatoriamente al
tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 tuvieron un mayor riesgo de
sufrir el resultado compuesto de enfermedades de la vesícula biliar o biliares
El uso de agonistas del receptor de GLP-1 específicamente para perder peso,
dosis más altas y una mayor duración del tratamiento se asociaron con un mayor
riesgo.
El riesgo elevado de colecistitis aguda con el tratamiento con agonistas del
receptor de GLP-1 ha sido respaldado además por un informe de vigilancia
poscomercialización publicado posteriormente [ 132].
REACCIONES HIPERSENSIBLES
ANGIOEDEMA/ANAFILAXIS : se han notificado casos raros de
angioedema y anafilaxia con agonistas del receptor de GLP-1,
incluidos semaglutida , liraglutida , dulaglutida , exenatida y lixisenatida [ 1
33-137 ].
En el informe de un caso, un paciente con reacciones de hipersensibilidad
tanto a la exenatida como a la lixisenatida no tuvo reacción a la liraglutida
[ 138 ], lo que sugiere que la inmunogenicidad varía entre los agentes.
Sin embargo un agente hipoglucemiante alternativo en una persona
con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a cualquier
agonista del receptor de GLP-1.
REACCIONES EN EL LUGAR DE LA INYECCIÓN :
En estudios que compararon la administración de insulina con agonistas
del receptor de GLP-1 una vez por semana, las reacciones locales en el
lugar fueron más comunes con los agonistas del receptor de GLP-1,
particularmente albiglutida y exenatida una vez por semana
(aproximadamente 10 por ciento), en comparación con 1 a 5 por ciento.
con insulina [ 139,140 ].
En ensayos comparativos, las reacciones en el lugar de la inyección
fueron significativamente más comunes con exenatida una vez a la
semana en comparación con exenatida dos veces al día [ 27,104 ] y más
comunes con exenatida una vez a la semana [ 30 ] o albiglutida [ 31 ] que
con liraglutida .
Las reacciones observadas con exenatida una vez a la semana
incluyen abscesos, celulitis y necrosis, con o sin nódulos
subcutáneos.141 ].
INMUNOGENICIDAD :
Pueden desarrollarse anticuerpos contra los agonistas del receptor de
GLP-1.
En la mayoría de los pacientes, el título de anticuerpos disminuye con el
tiempo y no afecta el control glucémico.
Sin embargo, algunos pacientes desarrollan títulos elevados de
anticuerpos que pueden atenuar la respuesta glucémica [ 142 ].
En un metanálisis de 17 ensayos, la proporción de pacientes con
anticuerpos contra GLP-1 fue mayor en el grupo de albiglutida en
comparación con el grupo de placebo (6,4 por ciento de albiglutida 30 mg
por semana versus 2 por ciento con placebo) [71 ] . Además, hasta el 50
por ciento de los pacientes desarrollaron niveles bajos de anticuerpos
antiexenatida, sin relación con el control glucémico ni con los parámetros
de seguridad.
RIÑÓN :
Ha habido informes de casos de insuficiencia renal aguda o insuficiencia renal en
pacientes que usan exenatida dos veces al día, generalmente en el contexto de efectos
adversos gastrointestinales graves que resultan en deshidratación [ 104,143-145 ]. En un
informe de cuatro pacientes, el tiempo entre el inicio de exenatida y el diagnóstico de
insuficiencia renal aguda osciló entre dos y nueve meses [ 146]. Los cuatro pacientes
presentaron náuseas, vómitos y/o disminución de la ingesta de líquidos, y todos estaban
recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y diuréticos, que
pueden contribuir a la disminución de la función renal. Ninguno de los pacientes estaba
tomando medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE). Después de una
reducción de la dosis o la retirada de exenatida, la recuperación de la función renal fue
incompleta en tres de los cuatro pacientes. La biopsia renal en un paciente mostró
glomérulos isquémicos con fibrosis intersticial de moderada a grave, atrofia tubular y
nefropatía diabética temprana. No se pudo determinar la relación entre estos hallazgos y
la exenatida.
Con poca frecuencia se ha informado de lesión renal aguda (IRA) después de tomar otros
agonistas del receptor de GLP-1 [ 104,143,147,148 ]. Se debe controlar la función renal
en pacientes con efectos adversos gastrointestinales graves
[ 104,143 ]. (Consulte 'Monitoreo' más arriba).
TROMBOCITOPENIA :
En informes de casos, la exenatida se ha asociado con la
trombocitopenia inmune inducida por fármacos, con la detección de
anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) que reacciona con las plaquetas
solo cuando la exenatida está presente [ 149 ].
Puede producirse una hemorragia grave.
La exenatida debe suspenderse inmediatamente y no debe reiniciarse.
Sin embargo, puede producirse trombocitopenia prolongada después de la
interrupción de exenatida debido a la larga vida media (mediana de dos
semanas) de la formulación de liberación sostenida [ 150 ].
Se incluye una advertencia en la etiqueta de exenatida, pero no se
recomienda el control rutinario de los recuentos de plaquetas.