Neurociencia Funcional y Aplicada – Universidad de Belgrano
SISTEMAS MODULADORES
DIFUSOS
Consideremos lo que ocurre cuando nos
quedamos dormidos. Las órdenes internas del
tipo “me está entrando sueño” y “me estoy
durmiendo” son mensajes que deben ser
recibidos por amplias regiones del cerebro. Por
ejemplo, cuando nos entra sueño, es como que
todo el cerebro participa de esa acción.
Gradualmente todo el cerebro se modula para
cumplir una acción. El suministro de esta
información requiere de ciertas neuronas que se
originan en el tronco encefálico y proyectan
sus axones hasta áreas importantes y grandes
del encéfalo y médula espinal. El cerebro se
caracteriza por tener varios grupos de estas
neuronas, cada una de las cuales utiliza un
neurotransmisor concreto y efectúa conexiones
extensamente dispersas, difusas y casi
serpenteantes.
Más que transmitir información
sensorial detallada, las células presentes en esta
región específica, frecuentemente realizan
funciones reguladoras, modulando vastos
conjuntos de neuronas postsinápticas (como la
corteza cerebral, el tronco del encéfalo, el
tálamo y la médula espinal) de modo que se
vuelven más o menos excitables, más o menos
sincrónicamente activas, etc. De manera
colectiva, en cierto modo son como los
controles de volumen (agudo y grave) de una
radio, que no modifican la letra o la melodía de
una canción, pero que regulan
espectacularmente el impacto de ambas.
Además, para los aspectos del control motor,
atención, memoria, sueño, humor, motivación y
estado metabólico parece que son esenciales
diferentes sistemas. Numerosos fármacos
psicoactivos afectan estos sistemas
moduladores, los cuales tienen un lugar
destacado en las teorías actuales sobre la base
biológica de algunas alteraciones psiquiátricas.
El tronco del encéfalo se encuentra
además los centros nerviosos que se encargan
del control de funciones vitales como lo son la
frecuencia respiratoria y cardiaca que se ajustan
rápidamente para permitir la adaptación
automática a determinadas situaciones. Junto
con el “cerebelo” esta región del sistema
nervioso central son considerados desde el
desarrollo filogenético del cerebro como el más
primitivo, también llamado Paleoencéfalo o
Cerebro Reptiliano. Recuerde, que el cerebelo
se ocupa del mantenimiento del equilibrio,
movimiento y reflejos.
Existen principalmente cuatro sistemas
moduladores difusos clasificados según el
neurotransmisor que utilizan en su circuito:
noradrenérgicos (noradrenalina),
serotoninérgicos (serotonina),
dopaminérgicos (dopamina) y colinérgicos
(acetilcolina). Los sistemas moduladores
difusos regulan la función encefálica al influir
en la atención, la motivación, la vigilia, la
memoria, el control motor, el estado de ánimo
y la homeostasis metabólica.
Anatomía y funciones de los sistemas
moduladores difusos
Existen diversos sistemas moduladores
difusos, como los denominamos, y aunque
difieren desde el punto de vista de la función
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que realizan, se caracterizan por determinada
características comunes:
 Todos se origina en el tronco del
encéfalo o centro del cerebro.
 Típicamente, el centro de cada sistema
posee una pequeña serie o grupo de
neuronas (unas varias miles).
 Cada neurona puede influir en muchas
otras puesto que cada una posee un axón
que puede entrar en contacto con más de
100.000 neuronas postsinápticas
diseminadas extensamente a través del
cerebro.
 Las sinapsis efectuadas por muchos de
estos sistemas parecen diseñadas para
liberar moléculas de transmisor
extracelularmente, de modo que pueden
difundir hasta numerosas neuronas más
que limitarse a la vecindad de la
hendidura sináptica.
 Los sistemas moduladores difusos en
general actúan a través de receptores
metabotrópicos. Muy pocos por medio
de los ionotrópicos.
Como se sabe, durante la sinapsis algunos
neurotransmisores activan receptores
metabotrópicos y éstos receptores median la
mayor parte de sus efectos en el cerebro. Por
ejemplo, el cerebro posee 10-100 veces más
receptores de AC metabotrópicos, que los
receptores de la AC nicotínicos ionotrópicos:
Sistema modulador difuso
NORADRENÉRGICO: LOCUS
COERULEUS
Además de ser un neurotransmisor en el
Sistema nervioso autónomo o vegetativo
periférico, la noradrenalina (NA) también es
utilizada por las neuronas del pequeño núcleo
denominado locus coeruleus (LC) que se
encuentra a nivel de la protuberancia. Es un
término latino que significa «mancha azul»,
debido al pigmento contenido en sus células En
castellano se traduce como locus cerúleo. Esta
pigmentación a la que se refiere es ocasionada
por el contenido de gránulos de melanina dentro
de esta estructura, motivo por el cual también
es conocido como Nucleus Pigmentosus Ponti.
Esta melanina se forma por la polimerización
química de la noradrenalina.
El l. coeruleus, es un núcleo o grupo de
neuronas localizado en la región gris central en
la parte dorsal de la protuberancia, bajo el suelo
del IV ventrículo. Tenemos dos locus, uno a
cada lado de la protuberancia. Cada locus
coeruleus humano tiene unas 12.000 neuronas.
Los axones abandonan el núcleo en diversos
tractos, pero después se abren en abanico para
inervar casi cualquier parte del cerebro: corteza
cerebral, tálamo e hipotálamo, bulbo olfatorio,
cerebelo, mesencéfalo y médula espinal (Fig.
2). El l. coeruleus produce la mayor parte de
conexiones difusas del cerebro considerando
que tan solo una de sus neuronas puede efectuar
más 250.000 sinapsis y puede tener una
ramificación axónica en la corteza cerebral y
otra en la corteza cerebelosa.
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Sistema modulador difuso noradrenérgico que se origina a partir del Locus coeruleus. La pequeña
agrupación de neuronas del locus coeruleus proyecta axones que inervan extensas áreas del SNC,
incluyendo la médula espinal, el cerebelo, el tálamo y la corteza cerebral.

Las células del locus coeruleus al parecer
participan en la regulación de la atención, el
despertar y los ciclos de sueño-vigilia, así como
en el aprendizaje y la memoria, ansiedad y
dolor, humor y metabolismo cerebral. Suena
como si el locus coeruleus pudiera llevar la voz
cantante, pero la palabra clave es “participa”, lo
que puede significar casi cualquier cosa o
función. Imagine entonces la importancia del
mismo. Por ejemplo, nuestro corazón, hígado,
pulmones y riñones también participan en todas
las funciones cerebrales, ya que sin ellos toda
conducta fracasaría por completo. Debido a sus
extensas conexiones, el locus coeruleus puede
influir prácticamente en todas las partes del
cerebro, pero para comprender sus funciones
reales empezaremos por determinar qué y cómo
se activan sus neuronas.
Experimentos llevados a cabos en ratas
y monos despiertos ponen de manifiesto que las
neuronas del l. coeruleus son activadas de
forma óptima mediante estímulos sensoriales,
nuevos, inesperados y no dolorosos en el
entorno del animal. Son menos activas cuando
los animales no se encuentran en un estado de
vigilia, sino que están sin hacer nada digiriendo
tranquilamente una comida por ejemplo o
haciendo una siesta bajo los árboles. El locus
coeruleus puede participar en el despertar
general del cerebro durante acontecimientos de
interés en el mundo exterior (actúa como una
alarma). En cierto sentido, el locus coeruleus
actúa como un ganglio simpático dentro del
cerebro. La NA puede producir que las
neuronas de la corteza cerebral sean más
sensibles a los estímulos sensoriales
destacados, el locus coeruleus puede funcionar
de manera general, aumentando la sensibilidad
del cerebro, acelerando el procesamiento de la
información mediante los sistemas sensoriales
y motores punto a punto y haciéndolos más
eficaces.
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El locus coeruleus está involucrado en
muchos de los efectos simpáticos durante el
estrés debido al incremento en la producción de
noradrenalina. Algunos estudios
electrofisiológicos sustentan que el locus
coeruleus es activado por diversos estímulos
estresantes y estímulos nociceptivos y también
por estímulos fisiológicos como hipotensión, la
hipoxia y estimulación visceral. El l. coeruleus
también ha sido involucrado en el Trastorno de
Estrés Post Traumático (PTSD en Inglés), y en
la fisiopatología de la demencia a través de la
pérdida del estímulo noradrenérgico.
Científicos del Colegio de Medicina Albert
Einstein de la Universidad Yeshiva (Estados
Unidos) han propuesto una radicalmente nueva
teoría sobre el autismo, que sugiere que el
cerebro de las personas con esta enfermedad es
estructuralmente normal, aunque desregulado
Sistema modulador difuso noradrenérgico. Las proyecciones de este SMD pueden afectar distintas zonas y
funciones del cerebro.
Sistema modulador difuso
SEROTONINÉRGICO: NÚCLEOS DEL
RAFE
funcionalmente, lo que significa que los
síntomas de esta dolencia podrían ser
reversibles ya que el autismo es un trastorno
evolutivo causado por un daño en la regulación
del ‘locus coeruleus´. En su nuevo
planteamiento, este equipo opina que en el
autismo, el sistema LC-NA está desregulado
por la interrelación de factores ambientales,
genéticos y epigenéticos (sustancias químicas
presentes tanto dentro como fuera del genoma
que regulan la expresión genética). Creen que
el estrés juega un papel central en la
desregulación del sistema LC-NA,
especialmente en las etapas finales del
desarrollo prenatal cuando el cerebro fetal es
particularmente vulnerable. En la fig. 3 se
resume esquemáticamente algunas de las
regiones y funciones en las pueden producirse
alteraciones por disfunción de este SMD.
Las neuronas serotoninérgicas son
aquellas que utilizan el neurotransmisor
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Serotonina como señal transmisora de
información. Estas neuronas se encuentran, en
su mayor parte, agrupadas dentro de los nueve
Núcleos del Rafe (NR). En griego, rafe
significa «cresta o sutura» y en realidad, los
núcleos del rafe se extienden a ambos lados de
la línea media del tronco cerebral. Los NR son
agregados celulares de neuronas especializadas
que conforman la columna medial del tallo
encefálico (fig.4). Su principal función es la de
liberar serotonina al resto del cerebro. Los
axones de cada núcleo de neuronas se proyectan
hasta diferentes regiones del cerebro: núcleos
cerebelosos profundos, la corteza cerebral o la
médula espinal.

Fig. 4. Sistemas moduladores difusos serotoninérgicos que se originan a partir de los núcleos del rafe.
Los núcleos del rafe están agrupados a lo largo de la línea media del tronco cerebral y se proyectan
extensamente hasta lodos los niveles del SNC.

Los núcleos más caudales (B1 y B2), Los núcleos de ubicación en el

que se localizan en el bulbo raquídeo, inervan
la médula espinal, donde modulan las señales
sensoriales relacionadas con el dolor:
Núcleo del rafé pallidus
Núcleo del rafé obscurus
Los núcleos más rostrales (B3, B5 y
B6), que se localizan en la protuberancia
inervan la mayor parte del cerebro y se
denominan:
Núcleo del rafé magnus
Núcleo del rafé pontis
Núcleo del rafé reticularis
mesencéfalo (B7 y B8), también proyectan sus
axones a distintas areas del cerebro de manera
difusa
Núcleo del rafé dorsalis
Según investigaciones y de forma
parecida a como lo hacen las neuronas del locus
coeruleus, los núcleos del rafe descargan muy
rápidamente durante el estado de vigilia cuando
el animal esta despierto y activo. Las neuronas
del rafe se encuentran inactivas durante el
sueño. Las neuronas serotoninérgicas del rafe
también intervienen en el control del humor y
en determinados tipos de conducta emocional.
Retomaremos la relación de la serotonina y el
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humor cuando describamos la depresión

clínica.

Sistema activador reticular ascendente (SARA) =

Locus coureleus + núcleos del rafe

El locus coeruleus y los núcleos del rafe forman
parte del Sistema activador reticular
ascendente, bien conocido como SARA
ubicado en el tronco cerebral (fig. 5). El SARA
está involucrado en procesos que excitan
(alerta) y despiertan (vigilia) el cerebro
anterior. Este concepto fue introducido en la
década de los cincuenta, y se ha perfeccionado
y redefinido de innumerables maneras, pero su
sentido básico continúa siendo el mismo. En sí
el SARA es más una entidad fisiológica (desde
lo funcional) que anatómica determinada. Las
neuronas del rafe contribuirían íntimamente al
control de los ciclos de sueño-vigilia, así como
a los diferentes estadios del sueño. Es
importante mencionar que otros sistemas
diversos de neurotransmisores también actúan
en este proceso de una forma coordinada.

Ubicación y proyecciones del Sistema activador reticular ascendente SARA en el tronco del encéfalo.

caudal del diencéfalo. Esta zona es la encargada

El SARA corresponde a una amplia zona que
incluye a la formación reticular y sus
conexiones, responsable de la regulación del
estado de vigilia y las oscilaciones
diurnas/nocturnas. Muchas de estas áreas son
críticas para la supervivencia y para la
protección durante períodos de adversidad. La
formación reticular, es una estructura
neurológica del tallo cerebral, desde su parte
rostral en la protuberancia hasta la parte más
del mantenimiento de los ciclos sueño/vigilia.
Filogenéticamente es una de las partes más
antiguas del cerebro. Está formada por
neuronas de diferentes tamaños y formas
esparcidas en la sustancia blanca. Este sistema
intervendría en los estados de consciencia. La
formación reticular consiste en más de 100
pequeñas redes neurales cada una con sus
funciones particulares.
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Las proyecciones más notables del SARA (como los centros vagales cardiovasculares) y
(fig. 5) llegan a: Corteza cerebral, tálamo, médula espinal (para el sistema piramidal
centros respiratorios, cerebelo, núcleos del tallo especialmente el tono muscular).

Proyecciones del Sistema activador reticular ascendente y otros núcleos en el tronco del encéfalo.

A pesar de que existen neuronas que

Sistema modulador difuso contienen dopamina diseminadas por todo el
DOPAMINÉRGICO: SUSTANCIA NIGRA y SNC, incluyendo algunas en la retina, el bulbo
AREA TEGMENTAL VENTRAL
olfatorio y el hipotálamo periventricular, existen
dos grupos de neuronas dopaminérgicas
íntimamente relacionados, que tienen las
características funcionales de los sistemas
moduladores difusos (fig. 6). Uno de estos
grupos se origina en la sustancia nigra del
mesencéfalo. Estas células proyectan axones
hasta el núcleo caudado y el putamen, donde de
alguna manera facilitan el inicio de los
movimientos voluntarios. La degeneración de las
neuronas que contienen dopamina de la sustancia
negra es todo lo necesario para producir las
alteraciones motoras progresivas y terribles de la
enfermedad de Parkinson. Esto no significa que
comprendamos por completo la función de la DA
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en el control motor, pero en general sabemos que
facilita el inicio de las respuestas motoras
mediante estímulos medioambientales.
Ubicación del Sistema modulador difuso
dopaminérgico en dos vistas.
El mesencéfalo también constituye el origen
del otro sistema modulador dopaminérgico, un
grupo de neuronas que se localizan muy cerca
de la sustancia negra, en el área tegmental
ventral. La sustancia negra y el área tegmental
ventral se extienden muy cerca la una de la otra
en el mesencéfalo. Se proyectan hasta el estriado
(núcleo caudado y putamen) y las regiones
corticales límbica y frontal, respectivamente.
Los axones de estas neuronas inervan
una región circunscrita del telencéfalo que
incluye la corteza frontal y partes del sistema
límbico. Esta proyección dopaminérgica
procedente del mesencéfalo en ocasiones recibe
el nombre de sistema dopaminérgico
mesocorticolímbico. A esta complicada
proyección se le han atribuido una serie de
diferentes funciones. Por ejemplo, existe
evidencia que participa en un sistema de
«recompensa» que en cierto modo asigna un
valor o refuerza determinadas conductas que son
de adaptación. La recompensa para la activación
de este sistema puede ser una sensación
agradable. Si se brinda a las ratas (o a los seres
humanos) la oportunidad de hacerlo, trataran de
estimular eléctricamente esta vía. Además, esta
proyección ha sido implicada en aspectos de la
drogadicción y en algunas alteraciones
psiquiátricas, como describiremos más adelante.
A continuación se muestra un gráfico a
modo de síntesis comparando los sistemas
moduladores difusos serotinérgico y
dopaminérgico. En la misma se resumen las
funciones principales en las cuales cada uno
interviene y las vías de proyección.

Esquema general comparado de la ubicación,

proyección y funciones de las vías dopaminérgicas y
serotoningericas
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La Enfermedad de Parkinson (EP): es
un trastorno neurodegenerativo crónico que
conduce con el tiempo a una incapacidad
progresiva, producido a consecuencia de la
destrucción, por causas que todavía se
desconocen, de las neuronas pigmentadas de la
sustancia negra. Esta enfermedad se caracteriza
por un trastorno del movimiento aunque
también desencadena alteraciones en la función
cognitiva, en la expresión de las emociones y en
la función autónoma de suma importancia.
Mundialmente, esta enfermedad
representa el segundo trastorno
neurodegenerativo por su frecuencia e
incidencia, situándose por detrás de la
enfermedad de Alzheimer. Está extendida por
todo el mundo y afecta tanto al sexo masculino
como al femenino, siendo frecuente (pero no
excluyente) que aparezca a partir del sexto
Sistema modulador difuso COLINÉRGICO:
PROSENCÉFALO BASAL
COLINÉRGICO Y COMPLEJOS DEL
TRONCO CEREBRAL
La acetilcolina (AC) es el conocido
transmisor de la unión neuromuscular, de la
sinapsis de los ganglios autónomos y de las
sinapsis parasimpáticas posganglionares. Las
interneuronas colinérgicas también existen
dentro del cerebro, en el núcleo estriado y la
corteza.
Existen dos sistemas colinérgicos
moduladores difusos principales en el cerebro,
uno de los cuales se denomina complejo del
prosencéfalo basal. Es un «complejo» porque
las neuronas colinérgicas se localizan de forma
dispersa en diversos núcleos, relacionados, en
el centro del telencéfalo, medial y ventralmente
con los ganglios basales. Los mejor conocidos
son los núcleos septales mediales, que
suministran la innervación colinérgica del
hipocampo y el núcleo basal de Meynert, el
decenio de vida. Además de esta variedad
tardía, existe otra versión precoz que se
manifiesta en edades inferiores a los cuarenta
años.
En la actualidad, el diagnóstico está
basado en la clínica, puesto que no se ha
identificado ningún marcador biológico de esta
enfermedad. Por ello, el diagnóstico de la
misma se apoya en la detección de: rigidez,
temblor, bradikinesia. En el año 1997, la
Organización Mundial de la Salud estableció
que el 11 de abril se celebraría el Día mundial
del Parkinson, con el objetivo de acrecentar la
concienciación de las necesidades de las
personas aquejadas de esta dolencia. Fue esta la
fecha escogida al coincidir con el nacimiento de
James Parkinson, el médico británico que
describió por primera vez la «parálisis
agitante», término que él mismo acuñó.
cual aporta la mayor parte de la innervación
colinérgica de la neocorteza (fig. 8). En su
mayor parte, la función de las neuronas del
complejo del prosencéfalo basal continua
siendo desconocida. Sin embargo, el interés por
esta región se ha avivado con el descubrimiento
de que son unas de las primeras neuronas que
mueren durante la “enfermedad de Alzheimer”,
que se caracteriza por una pérdida progresiva y
profunda de las funciones cognitivas (no
obstante, en la enfermedad de Alzheimer tiene
lugar una extensa muerte neuronal y no se ha
establecido aun científicamente una conexión
específica entre la enfermedad y las neuronas
colinérgicas).
Al igual que los sistemas
noradrenérgicos y serotoninérgicos, el sistema
colinérgico está implicado en la regulación de
la excitabilidad general del cerebro durante el
despertar y los ciclos de sueño-Vigilia. El
complejo del prosencéfalo basal también podría
desempeñar un papel especial en el aprendizaje
y la formación de la memoria.
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Ubicación de los núcleos correspondientes

al complejo prosencéfalo basal.

El segundo sistema colinérgico difuso se ha

bautizado con un largo nombre: el complejo
colinérgico ponto-mesencéfalo-tegmental
(fig. 9). Son neuronas de la protuberancia y
el tegmento del mesencéfalo que utilizan la
AC. Este sistema actúa principalmente el
tálamo dorsal, donde junto con el sistema
noradrenérgico y serotoninérgico regula la
excitabilidad de los núcleos sensoriales de
relevo. Estas células también se proyectan
hasta el telencéfalo, suministrando una
conexión colinérgica entre el tronco cerebral
y los complejos del prosencéfalo basal. La
figura 5 muestra los sistemas colinérgicos. Este
sistema está además implicado en la
problemática de las adicciones.

Sistemas moduladores difusos que se originan a

partir del prosencéfalo basal y del tronco
cerebral. Los núcleos septales mediales y el
núcleo basal de Meynert se proyectan
extensamente en la corteza cerebral, incluyendo
el hipocampo. El complejo ponto-mesencéfalo-
tegmental se proyecta hasta el tálamo y partes del
prosencéfalo.

En resumen, las funciones del SMD Colinérgico en las que

interviene son:
 Memoria y aprendizaje
 Motivación
 Percepción
 Regulacion de funciones orgánicas
 Funciones motoras y movimiento
 p
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