1.8.

Anemias diseritropoyéticas y sideroblásticas

Marta Morado Arias

ANEMIAS DISERITROPOYETICAS CONGÉNITAS (ADC)

1. Concepto
― Las ADC son un grupo heterogéneo de entidades que tiene en común la presencia anemia en grado
variable secundaria a eritropoyesis ineficaz (hiperplasia eritroide con insuficiencia periférica) que
morfológicamente se caracteriza por displasia eritroide a nivel medular. Los recuentos de
reticulocitos suelen estar bajos, o inapropiadamente bajos para la anemia (en algunas formas están
elevados por componente hemolítico asociado).
― La presencia de diseritropoyesis medular no es exclusivo de las ADC, ya que otros tipos de anemias
(adquiridas o congénitas) pueden presentar alteraciones madurativas en la línea eritroide (ver
apartado de Diagnóstico Diferencial).

2. Epidemiología
― Son anemias infrecuentes con una prevalencia estimada de 0,71 y 0,24 casos por millón para las
formas más frecuentes (ADC tipos II y I, respectivamente). Para algunos subtipos solo se han descrito
casos aislados.

3. Clasificación, etiología y diagnóstico

― Los subtipos más frecuentes de ADC, sus alteraciones genéticas y las características morfológicas
quedan descritos en las tablas adjuntas.
― La ADC II presenta hipoglicosilación de las proteínas de membrana banda 3 y 4.5, positividad para el
test de HAM (40-60 %) e incremento de CD44. Test de 5-EMA puede ser patológico.
― Otros subtipos de ADC son: 1) ADC dominante ligada al cromosoma X (gen ALAS2) y sobrecarga
férrica en mujeres; 2) Síndrome de Majeed (gen LPIN2) asocia osteomielitis multifocales
recurrentes y dermatosis inflamatorias; 3) Epilepsia infantil temprana con encefalopatía (gen CAD);
4) ADC con insuficiencia pancreática exocrina e hiperostosis craneal (gen COX4I2); 5) Déficit de
mevalonato quinasa (gen MVK); 6) Otras por mutación en los genes PARP4, VPS4A y PRDX2.
 Tipo ADC Gen Morfología SP Morfología MO ME
(OMIM)
Herencia
ADC tipo I Ia: CDAN1 ANP +++ (elipto, Hiperplasia eritroide Cromatina en
# Ia: 224120 (15q15.2) dacrio, contraídos), Megalocitosis, puentes esponja o en
# Ib: 615631 Ib: CDIN1 p. basófilo internucleares (1-8 %) “queso suizo”
AR (15q14) macrocitosis binucleados escasos (2-
10 %) con distinta
maduración
ADC tipo II SEC23B ANP+ (esfero, Hiperplasia eritroide. Doble
# 224100 (20p11.23) dacrio, contraídos, Abundantes membrana
AR pinzados), p. eritroblastos citoplasmática
basófilo, binucleados (>10 %) de
infrecuentes similar maduración
eritroblastos Cariorrexis (>2 %)
binucleados Macrófagos Gaucher-
like
ADC tipo III KIF23 ANP+++ Hiperplasia eritroide. Hendiduras,
# 105600 (15q21) (irregulares, Eritroblastos gigantes vacuolas, figuras
AD (KIF23) RAPGAP1 esquisto), multinucleados (≥10 de mielina
AR (RACGAP1) (12q13.12) macrocitosis núcleos)
(aislados gigantes),
p.basófilo
ADC tipo IV KIF23 ANP+++ (querato, Hiperplasia eritroide. Hallazgos
# 613673 (15q21) esquisto, esfero), Multinucleación, mixtos I y II
AD intensa puentes, cariorrexis,
eritroblastosis gemación, inclusiones
en citoplasma
ADC lig X GATA1 Macrocitosis, Diseritropoyesis
# 300367 (Xp11.23) macrotrombopenia inespecífica.
Ligada X e hipogranulación Megacariocitos
Recesiva reducidos, vacuolados y
sin demarcación
OMIM: código OMIM; ANP: anisopoiquilocitosis; ME: microscopía electrónica; AD autosómica
dominante; AR: autosómica recesiva.
4. Clínica
― Los pacientes con ADC presentan niveles variables de anemia lo que hace que puedan debutar en el
periodo neonatal como hidrops fetalis (más frecuente en tipos I y IV) o bien pasar desapercibidas por
anemia mínima o ausente (II y III).
― La ADC II es la forma más frecuente y se presenta como anemia leve o moderada (10% asintomáticos)
aunque un 20% de los pacientes dependen de trasfusión.
― En la tabla se esquematiza los datos más característicos de los subtipos más frecuentes:

Tipo Anemia VCM Retic. Anomalías ocasionales

ADC I Moderada ↑ o N No↓ Anomalías esqueléticas, talla baja, hipertensión
grave pulmonar neonatal, disqueratosis cutánea, estrías
angioides retina
ADC II Variable N No↑
ADC III Ausente No↑ No↓ Retraso mental, degeneración macular, S.
moderada antifosfolípido, LNH, GMSI/MM
ADC IV Grave N N o ↑↑ Talla baja, anomalías genitales, HbF ↑↑,
ausencia CD44
ADC Moderada N o ↑ No↓ Macro-trombopenia con sangrado
lig X grave
Retic.: reticulocitos

― De forma general, debido a la eritropoyesis ineficaz, los pacientes con ADC pueden presentar en
grado variable ictericia, colelitiasis, esplenomegalia, hepatomegalia, crisis de aplasia eritroide o
masas de hematopoyesis extramedular.
― Los pacientes con ADC pueden presentar sobrecarga férrica secundaria a trasfusión, o bien por
incremento de absorción (hepcidina baja) en los no trasfundidos.

5. Diagnóstico diferencial
― El diagnóstico diferencial será con aquellas anemias congénitas que presenten rasgos displásicos a
nivel medular. Esto puede ocurrir en múltiples tipos de anemias congénitas, pero es especialmente
frecuente en casos de enzimopatías y algunas membranopatías.
― Las ADC II, al presentar cierto componente hemolítico, pueden confundirse con la esferocitosis
hereditaria. Se debe de sospechar ADC II en los casos en lo que no se detecten progenitores afectos,
con reticulocitosis discreta (<150.000/mcL), con más hiperbilirrubinemia que reticulocitosis, y frotis
de sangre con presencia de anisopoiquilocitosis (esferocitos junto con dacriocitos, hematíes
irregularmente contraídos, etc.). La citología del aspirado medular permite diferenciar ambas
entidades.
― Causas adquiridas de diseritropoyesis son: déficit de vitamina B12 y ácido fólico, desnutrición
proteico-calórica, enfermedades agudas graves, alcoholismo, toxicidad por metotrexato y otros
quimioterápicos, síndromes mielodisplásicos de afectación unilineal, anemia aplásica, HPN,
enfermedad hepática grave, enfermedades autoinmunes intoxicación por arsénico, receptores de
trasplantes e infecciones (VIH, parvovirus).
 6. Tratamiento y pronóstico
― El tratamiento se basa en transfusión para los casos graves de anemia (Hb <7 g/dL) pudiendo ser
necesaria intraútero, de forma periódica o bien ocasional en situación de anemización aguda por
procesos intercurrentes.
― Por incremento de la eritropoyesis se recomienda la administración de ácido fólico.
― En todos aquellos pacientes transfundidos de forma crónica, así como en los no dependientes de
trasfusión, la presencia de sobrecarga férrica debe vigilarse y tratarse siguiendo las guías de
quelación para pacientes con talasemia.
― La esplenectomía está recomendada en pacientes con ACDII y anemia grave y/o aquellos con
esplenomegalia sintomática, ya que el incremento de hemoglobina posterior a la cirugía es discreto.
― El tratamiento con interferón-α parece ser efectivo en pacientes con mutación en CDAN1 (no en
casos de CDIN1 -previo C15orf41-), aunque la experiencia es escasa.
― El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de las
formas más graves. Este procedimiento se ha realizado en unos 69 pacientes (principalmente tipos I
y II), utilizando donante hermano HLA-idéntico como fuente más frecuente de progenitores y con
acondicionamientos mieloablativos. Los mejores resultados son para aquellos pacientes con donante
hermano idéntico y sin sobrecarga férrica. La mortalidad global es del 20,5 %.
― Se están desarrollando estudios con terapia génica y con inhibidores de la vía ActRIIA/B para
pacientes con ADC II.

ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS CONGÉNITAS (ASC)

1. Concepto
― Las anemias sideroblásticas son un grupo de anemias congénitas o adquiridas, caracterizadas por el
acúmulo de hierro en las mitocondrias de los precursores eritroides medulares que produce
eritropoyesis ineficaz. Este acúmulo de hierro se traduce morfológicamente en forma de
sideroblastos en anillo (SA) visibles con la tinción azul de Prusia (Perls). Los recuentos de reticulocitos
suelen estar bajos, o inapropiadamente bajos para la anemia.
― Las ASC se producen por alteración genética en los genes encargados de la síntesis del grupo heme,
de los grupos de azufre-hierro (Fe-S) o de las proteínas mitocondriales.
― Las causas adquiridas de anemia sideroblástica, mucho más frecuentes que las congénitas, se
encuentran reflejadas en el apartado de Diagnóstico diferencial

2. Epidemiología
― Son ASC son muy infrecuentes, siendo la secundaria a mutación en ALAS2 la más frecuente junto con
del síndrome de Pearson y el déficit de ferroquelatasa (FECH), con más de 100 familias descritos para
cada una de ellas, seguida de las deficiencias de trasportadores de tiamina (50 familias) y glicina (40
familias).

3. Clasificación, etiología y diagnóstico

― Los subtipos más frecuentes de ASC, sus alteraciones genéticas y las características morfológicas
quedan descritos en la tabla.
 3.1. Defecto síntesis del grupo heme
Gen Herencia Síndromes Edad Hb VCM
ASC ligada X
Infancia ↓a ↓♂
ALAS2 Lig X No sindrómica (ver texto)
adulta ↓↓↓ N↑♀
Deficit trasportador de glicina
SLC25A38 AR No sindrómica Infancia ↓↓↓ ↓
Protoporfiria eritropoyética
No sindrómica
FECH AR/Esp Infancia ↓ ↓
Fotosensiblidad cutánea
3.2. Defecto síntesis de grupos de Fe-S
Deficiencia glutarredoxina
↓ a
GLRX5 AR No sindrómica. Adulta ↓
↓↓↓
Lig X con ataxia
Ataxia, hipoplasia cerebelosa, ↓a
ABCB7 Lig X Infancia ↓
retraso motor ↓↓
Deficiencia HSPA9
↓a
HSPA9 AR/Esp Retinitis pigmentaria Infancia N/↓
↓↓↓
Deficiencia HSCB
HSCB AR No sindrómica. Infancia ↓↓ N
3.3. Defecto síntesis de proteínas de síntesis mitocondrial
S. Pearson
Acidosis láctica, insuficiencia
pancreática exocrina, fallo
Infancia
ADNmit M/Esp renal/hepático, vacuolización ↓↓↓ ↑
precoz
de progenitores mieloides y
eritroides
ASC con acidosis láctica y miopatía 1
Acidosis láctica, miopatía, ↓a
PUS1 AR Infancia N/↑
dismorfia facial ↓↓↓
ASC con acidosis láctica y miopatía 2
Acidosis láctica, miopatía, ↓a
YARS2 AR Infancia N/↑
miocardiopatía ↓↓↓
Déficit LARS2
Ac. láctica, cardio/hepatopatía,
LARS2 AR Infancia ↓↓↓ ↑
convulsiones
S. SIFD
Inmunodeficiencia (B>T); fiebre
aséptica, retraso desarrollo,
TRNT1 AR Infancia ↓↓↓ ↓
convulsiones, cardiomiopatía,
retinitis pigmentaria
3.4. Defecto síntesis de proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial
Defecto MT-ATP6
 Ac. láctica, miopatía, alteración ↓↓ a
MT-ATP6 M/Esp Infancia N/↑
neurológica ↓↓↓
Defecto NDUFB11
Infancia
NDUFB11 Lig X Acidosis láctica, miopatía ↓↓ N
precoz
3.5. Defecto multifactorial
Anemia megaloblástica con respuesta a tiamina (S. de Roger)
Sordera neurosensorial, atrofia
Infancia ↓a
SLC19A2 AR óptica, diabetes mellitus tipo I, ↑
precoz ↓↓↓
episodios ictus-like.
Ac: acidosis; AD: autosómica dominante; ADNmit: ADN mitocondrial; AR: autosómica recesiva;
Def: deficiencia; Esp: esporádica; Lig X: ligada al cromosoma X; M: Materna; S: síndrome; SIFD:
acrónimo de sideroblastosis, inmunodeficiencia, fiebre y alteración del desarrollo psicomotor.

4. Clínica
― La forma más frecuente de ASC es la forma no sindrómica ligada al cromosoma X por mutación en
ALAS2. Afecta a varones que presentan anemia de grado variable diagnosticada en la infancia o en la
edad adulta (<40 años). La anemia es microcítica e hipocrómica, con un ancho de distribución
ertitrocitaria elevado (ADE) por presencia de doble población de hematíes (normocíticos y
microcíticos). Aun en los casos que no dependen de trasfusión, que es lo habitual, la sobrecarga
férrica es considerable. Morfológicamente en sangre se observa ésta doble población de hematíes,
así como dianocitos, dacriocitos, punteado basófilo y cuerpos de Pappenheimer. El aspirado medular
presenta hiperplasia eritroide sin displasia evidente, con numerosos SA (>15 %).
― En mujeres portadoras no anémicas puede observarse claramente la doble población de hematíes
(normocíticos y microcíticos) con un elevado ADE.
― Se han descrito casos de mujeres con anemia por mutación en ALAS2. Se produce por inactivación
de cromosoma X no afecto o bien la apoptosis intramedular de los eritroblastos mutados. En este
caso la anemia es macrocítica, con SA y discreta diseritropoyesis.
― En todas aquellas ASC con dependencia transfusional, se debe manejar y tratar la sobrecarga férrica
secundaria. En los casos no dependientes de transfusión, la eritropoyesis ineficaz puede producir
sobrecarga férrica por lo que deberá vigilarse de forma periódica.

5. Diagnóstico diferencial
― El diagnóstico diferencial será con aquellas anemias adquiridas, clonales o no, que cursan con
SIDEROBLASTOS EN ANILLO, tales como:
o Clonales: neoplasias mielodisplásicas y/o mieloproliferativas con SA (con displasia uni o
multilínea, o con trombocitosis - ver capítulos correspondientes). Suelen ser
normo/macrocíticas y asocian mutación en SF3B1 ± JAK2, MPL o CALR.
o No clonales: alcoholismo, intoxicación por plomo, arsénico o zinc, déficit de cobre (asociado
a exceso de Zn) o de vitamina B6, fármacos (linezolid, penicilamida, cloranfenicol, isoniacida,
busulfán, melfalán, cicloserina) e hipotermia.

6. Tratamiento y pronóstico
― El tratamiento se basa en transfusión para los casos graves de anemia (Hb <7 g/dL).
― En todos aquellos pacientes transfundidos de forma crónica, así como en los no-dependientes de
trasfusión, la presencia de sobrecarga férrica debe vigilarse y tratarse siguiendo las guías de
quelación para pacientes con talasemia o hemocromatosis. En aquellos pacientes que presenten
 mínima anemia, la sobrecarga férrica puede reducirse mediante flebotomías, con control estricto de
la hemoglobina. La reducción de la sobrecarga férrica puede contribuir a la mejoría de la
eritropoyesis ineficaz y de la anemia.
― Los pacientes con mutación en ALAS2 pueden presentar respuesta al tratamiento con piridoxina
(cofactor de ALAS2). Se recomienda realizar prueba terapéutica con piridoxina (Vitamina B6) 50-200
mg/d VO durante mínimo de 3 meses. En casos de respuesta (60-65 %), la dosis de mantenimiento
se ajustará (10-100 mg/d) para evitar la neurotoxicidad.
― En la anemia megaloblástica sensible a timina (Vitamina B1), la administración de ésta a dosis
suprafisiológicas puede mejorar la anemia y el control de la glucemia en pacientes jóvenes, siendo
poco eficaz en los diagnosticados en la edad adulta.
― Por incremento de la eritropoyesis se recomienda la administración de ácido fólico.
― La esplenectomía no está indicada por la escasa efectividad y el riesgo trombótico.
― El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de las
formas más graves, estando indicado para aquellos pacientes con dependencia transfusional y
donante familiar idéntico.
― El tratamiento de las causas adquiridas dependerá de la etiología. Para información sobre el manejo
las formas clonales, se remite a los capítulos correspondientes. El déficit de vitamina B6 responde a
piridoxina. Los casos de exposición a fármacos o tóxicos, deberá suspenderse el agente causal. Si la
suspensión del agente no produce resolución del cuadro en 3 meses, deberán buscarse causas
clonales asociadas.
Bibliografía recomendada

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