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Anticuerpos contra el cáncer

Article in Revista Clínica Española · December 2004

DOI: 10.1016/S0014-2565(04)71571-4

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Jorge Barriuso
The University of Manchester
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REVISIÓN
Anticuerpos contra el cáncer
J. Barriuso Feijóo, A. Sundlov y M. González Barón
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz.
Cátedra de Oncología Médica y Medicina Paliativa de la UAM. Madrid.
Dentro de la revolución que está suponiendo la
biología molecular en el cáncer cabe destacar el
papel de los anticuerpos monoclonales empleados
en la clínica como si de «balas mágicas» se tratara.
Desde los trabajos de Kholer y Milstein en 1975
la evolución ha sido rápida y su inclusión en la
práctica clínica diaria paulatina. Entre los más
destacados se encuentra el anti-CD20, que ha
revolucionado el tratamiento de los linfomas.
Actualmente se han realizado anticuerpos
conjugados con isótopos derivados del anti-CD20.
El trastuzumab anticuerpo frente al HER2/neu que
ha abierto nuevas perspectivas en el tratamiento
del cáncer de mama. El cetuximab anticuerpo
frente al EGFR ha conseguido buenos resultados
en el tratamiento del cáncer de colon
quimiorresistente. El bevacizumab quizá sea el más
prometedor de los anticuerpos frente a tumores
sólidos, habiendo mostrado eficacia en primera
línea de cáncer de colon metastásico en
combinación con quimioterapia.
PALABRAS CLAVE: anticuerpos monoclonales,
neoplasia, terapia.
Barriuso Feijóo J, Sundlov A, González Barón M. Anticuerpos con-
tra el cáncer. Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54.
Introducción
Los anticuerpos monoclonales han supuesto un avan-
ce importante en el tratamiento de los tumores, tan-
to los sólidos como los hematológicos, durante los úl-
timos 30 años. La novedad consistió en ser fármacos
que actúan específicamente sobre las células tumora-
les con muy escasos efectos sobre las células sanas, a
diferencia de los agentes quimioterápicos clásicos.
Por esto han recibido el apodo «balas mágicas». Fue
el arduo trabajo de Kohler y Milstein, que en 1975 dio
fruto, consiguiendo producir anticuerpos con una es-
pecificidad predefinida 1. Desde entonces el trabajo ha
continuado para conseguir una eficacia cada vez ma-
yor con menos efectos secundarios. Hoy día los on-
cólogos y los hematólogos tienen en su arsenal tera-
Correspondencia: M. González Barón.
Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261.
28046 Madrid.
Correo electrónico: mgonzalezb.hulp@salud.madrid.org
Aceptado para su publicación el 15 de julio de 2004.
00 Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54
Antibodies against cancer
Within the revolution of molecular biology in
cancer, it should be pointed out the role of
monoclonal antibodies clinically utilized as if they
were «magic bullets». From the works of Kohler and
Milstein in 1975 the evolution has been fast and its
inclusion in daily clinical practice gradual. Among
the more significant there is anti-CD20 that has
revolutionized the treatment of lymphomas.
Currently, antibodies conjugated with isotopes
derived from anti-CD20 have been produced.
Trastuzumab antibody against HER2/neu has
opened new prospects in the treatment of breast
cancer. Cetuximab antibody against EGFR has
achieved good results in the treatment of
chemotherapy-resistent colon cancer. Bevacizumab
is perhaps the most promising antibody against
solid tumors, having shown effectiveness as first
line therapy in metastatic colon cancer in
combination with chemotherapy.
KEY WORDS: monoclonal antibodies, neoplasm, therapy.
péutico varios anticuerpos monoclonales, cada uno
con su diana molecular. Es esta diana la que define en
qué tumores vamos a tener potenciales respuestas.
Aparte de los anticuerpos ya aprobados para uso clí-
nico hay alrededor de 50 más detrás del telón en dis-
tintas fases de investigación clínica.
La historia del desarrollo de los anticuerpos monoclo-
nales es la del desarrollo de las técnicas de biología
molecular. La esperanza que levantó la primera gene-
ración de anticuerpos monoclonales antitumorales,
de origen murino, fue truncada por no tener la efica-
cia deseada y además despertaban una respuesta in-
munológica (human antimouse antibodies [HAMA])
que imposibilitaba la administración repetida. Acto
seguido, en los años ochenta, se aplicó la técnica de
ácido desoxirribonucléico (ADN) recombinante en la
producción de estas moléculas, disminuyendo así la an-
tigenicidad inherente de los anticuerpos originados
de otra especie. Lo que al final ha optimizado la es-
pecificidad, la toxicidad y la eficacia de los anticuer-
pos monoclonales ha sido el uso de técnicas trans-
génicas para producir anticuerpos monoclonales
humanos. A continuación se exponen los que ya tie-
nen un papel definido dentro del arsenal terapéutico
649
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BARRIUSO FEIJÓO J, ET AL. ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER
TABLA 1
Anticuerpos monoclonales antitumorales-resumen
Anticuerpo Diana Uso aprobado
Rituximab CD20 Linfoma no hodgkiniano B de alto y bajo grado
Ibritumomab CD20 Linfoma no hodgkiniano B de bajo grado refractario
Tositumomab CD20 Linfoma no hodgkiniano folicular refractario
o en recaída
Trastuzumab HER2 Cáncer de mama metastásico
Cetuximab EGFR Cáncer colorrectal
Bevaxizumab VEGF Cáncer colorrectal
Edrecolomab GP17-1A
Oregovomab CA125
EGFR: receptor de factor de crecimiento epidérmico; VEGF: factor de crecimiento vasculoendotelial.
de la oncología médica 2,3 y algunos que están a pun-
to de incluirse.
Mecanismos de acción
Los anticuerpos monoclonales (MOAB) actúan de va-
rias maneras. Los MOAB «desnudos», o no conjuga-
dos, actúan a través del sistema inmune del huésped
activando la citotoxicidad mediada por células o por
la cascada de complemento. También pueden interfe-
rir en la transmisión de señales entre ligandos y re-
ceptores de la superficie celular o promoviendo la
destrucción precoz del receptor. Algunos inducen
apoptosis directamente. Los MOAB conjugados son
anticuerpos sin efecto citotóxico propio que han sido
unidos a sustancias tóxicas como radioisótopos, en-
zimas o drogas. Estos anticuerpos permiten la admi-
nistración de citotóxicos de manera dirigida a las cé-
lulas tumorales, evitando de esta forma los efectos
adversos de la administración sistémica (tabla 1).
Rituximab
El rituximab fue el primer MOAB aprobado por la
Food and Drug Administration (FDA) en noviembre
de 1997 para el tratamiento del linfoma B de bajo
grado refractario o recurrente. Es un anticuerpo qui-
mérico contra el CD20, una proteína de superficie
presente en los linfocitos B normales y en un 95% de
los linfomas B. Tiene un mecanismo de acción de-
pendiente del complemento, citotoxicidad celular an-
ticuerpo dependiente, e incluso puede inducir apop-
tosis directamente 4.
En el estudio fase II que condujo a la aprobación por
la FDA se trataron 166 pacientes con recaída de lin-
foma B de bajo grado, obteniendo 48% de respuestas
(6% de respuestas completas) a dosis de 375 mg/m2
una vez a la semana durante 4 semanas 5. Combinado
con quimioterapia se han observado respuestas en ca-
si la totalidad de los pacientes (95%) y respuestas com-
pletas en el 55%, incluso se han registrado respuestas
moleculares, pérdida de la expresión de bcl-2, que no
se había constatado previamente con la quimioterapia
sola 6,7. En los estudios fase II sobre linfomas no hodg-
650 Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54
Uso experimental
Linfoma del manto, leucemia linfática crónica,
Waldenström, PTI, mieloma múltiple, etc.
Linoma no hodgkiniano de alto grado, linfoma no
hodgkiniano de bajo grado en primera línea
Linfoma no hodgkiniano B de bajo grado en primera
línea
Cáncer de mama: adyuvancia y neoadyuvancia,
cáncer de pulmón, próstata, ovario
Cáncer de cabeza y cuello, páncreas, pulmón
Carcinoma renal, cáncer de pulmón, mama
Cáncer colorrectal, mama, pulmón, próstata
Cáncer de ovario
kinianos de alto grado se consiguen respuestas en el
32% de los pacientes utilizándose como agente único.
Estos resultados fueron confirmados en un estudio fa-
se III con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisolona con o sin rituximab en el primer día en
399 pacientes no tratados previamente, con edades
comprendidas entre 60 y 80 años. Tanto las tasas de
respuesta completa, de supervivencia libre de enfer-
medad, como la supervivencia global fueron clara-
mente favorables al grupo que recibía rituximab sin in-
crementar la frecuencia de efectos adversos 8. En
pacientes menores de 60 años el Mabthera Interna-
tional Trial tuvo que cerrarse antes de su conclusión
cuando un análisis interino mostró un incremento sig-
nificativo del tiempo hasta la progresión, pues éste era
el objetivo primario del estudio, en el grupo que com-
binaba el anticuerpo con la quimioterapia.
En los linfomas del manto los tratamientos en combi-
nación no han incrementado el tiempo a la progre-
sión, ni en el caso de los pacientes que presentaban
respuestas moleculares 9; esto puede traducir que el
tratamiento con el anticuerpo reduce las células circu-
lantes. Basándose en esta premisa se han planteado
estudios fase II en los que se administra rituximab tras
trasplante autólogo de médula ósea, sugiriendo que
sería efectivo en el tratamiento de la enfermedad mí-
nima residual 10.
En la leucemia linfática crónica en un estudio se ha
observado una tasa de respuestas completas del 66%,
con un 59% de respuestas moleculares documentadas 11.
La mayoría de los pacientes presentan reacciones co-
mo fiebre y rash de corta duración tras la primera
administración. Se ha descrito un síndrome de libera-
ción de citocinas grave en pacientes con gran masa
tumoral 5. En combinación con la quimioterapia es-
tándar se ha observado en algún estudio un mayor
número de muertes por sepsis a pesar de recibir fac-
tor estimulante de colonias granulocíticas 12.
90
Y-ibritumomab tiuexetan
Es un conjugado del anticuerpo murino contra el
CD20 (ibritumomab). El tiuexetan es un quelante que
une el anticuerpo al isótopo ytrio. Aprobado por la
00
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BARRIUSO FEIJÓO J, ET AL. ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER
FDA para el tratamiento de los linfomas foliculares en
recaída o refractarios a tratamiento y para los linfo-
mas no hodgkinianos B transformados. Fue el primer
MOAB radiomarcado aprobado por la FDA.
90
Y emite partículas radioactivas 5 veces más energé-
ticas que las desprendidas por el 131I y tiene una vida
media más corta, de 2 a 5 días. Se puede utilizar fá-
cilmente en el paciente ambulante, pero es bastante
más caro y difícil de obtener que el 131I.
Los estudios multicéntricos fase I/II en linfomas no
hodkinianos de bajo e intermedio grado han consta-
tado una tasa de respuestas del 67%, con 26% de re-
misiones completas. El subgrupo de pacientes con ba-
jo grado obtienen una tasa de respuestas del 82%,
mientras que los linfomas agresivos obtienen una res-
puesta del 43%, con una mediana de tiempo hasta la
progresión mayor de 12,9 meses 13. En un estudio fa-
se III aleatorizado que comparaba el anticuerpo ra-
diomarcado frente al rituximab en 143 pacientes con
linfomas no hodgkinianos en recaída o refractarios a
tratamiento se observó una diferencia significativa en
la respuesta a favor del 90Y-ibritumomab tiuexatan
(80% frente a 56%). No hubo diferencias en el tiem-
po a la progresión, aunque se vislumbraba una ten-
dencia a favor del anticuerpo radiomarcado 14. No hay
estudios aleatorizados que comparen este anticuerpo
con el 131I-tositumomab.
131
I-tositumomab
Es un conjugado del anticuerpo murino frente al
CD20 con 131I, es barato, accesible, fácil de conjugar
y útil tanto en el tratamiento como en el diagnóstico.
La FDA lo aprobó en junio del 2003 para el trata-
miento de linfomas no hodgkinianos foliculares anti-
CD20 positivos refractarios a rituximab que recidiva-
ban tras la quimioterapia. En un estudio multicéntrico
en 60 pacientes con linfomas de bajo grado refracta-
rios o transformados se describieron un 65% de res-
puestas, un 20% de respuestas completas con una
mediana de tiempo hasta la progresión de 5-6 me-
ses 15. Su utilización en pacientes no tratados previa-
mente ha conseguido una tasa de respuestas en el
100% con un 56% de respuestas completas 16.
Ambos anticuerpos radiomarcados pueden producir
el mismo tipo de reacciones durante la infusión que
las causadas por el rituximab. La aplasia medular es
el principal efecto adverso de estos dos anticuerpos.
Se observan neutropenias y trombocitopenias grados 3
y 4, los neutrófilos y plaquetas disminuyen en las se-
manas 5 a 7 y se recuperan en 2 a 4 semanas. Ha
habido casos de leucemia aguda y mielodisplasia, pe-
ro en general estos pacientes habían sido tratados
previamente con agentes alquilantes 17.
Trastuzumab
Éste fue el primer MOAB contra un tumor sólido en
recibir la aprobación de la FDA. Su diana es un re-
ceptor de la membrana celular llamado HER2, cuya
función es transmitir señales de factores de creci-
miento y proliferación. Este receptor se sobreexpre-
00
sa en aproximadamente un 30% de los cánceres de
mama y también en otros tumores de gran prevalen-
cia: cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ova-
rio y cáncer de próstata. Su sobreexpresión conlleva
un peor pronóstico. Trastuzumab se une al receptor
causando la internalización del mismo, de tal forma
que la señalización que provendría del receptor es in-
hibida.
¿Qué significado ha tenido la llegada de trastuzumab
para las pacientes con cáncer de mama? Los estudios
principales que formaron la base para su aprobación
demostraron su actividad antitumoral en pacientes
con varias líneas de tratamiento quimioterápico pre-
vias, consiguiendo una tasa de respuestas objetivas
del 15%, con una supervivencia media de 9 meses.
Se procedió a estudiar el fármaco en primera línea
con pacientes con cáncer de mama metastásico en
combinación con quimioterapia. Las pacientes fueron
randomizadas a recibir quimioterapia con o sin tras-
tuzumab. Los resultados fueron altamente significati-
vos a favor de la combinación en cuanto a tasa de res-
puesta, supervivencia media (25,4 frente a 20,3
meses), duración de respuesta (9,3 frente a 5,9 me-
ses) y calidad de vida 18. Varios estudios confirman su
actividad tanto en monoterapia 18 como en combina-
ción con otros quimioterápicos 19,20. Inesperadamente
se ha visto que trastuzumab tiene un efecto tóxico so-
bre el miocardio cuya causa no está aclarada 21.
El trastuzumab es eficaz en el tratamiento de los tumo-
res que sobreexpresan el receptor HER2, ¿pero cómo
estudiamos la sobreexpresión? Hay bastante contro-
versia acerca de ello. Originalmente se definía por in-
munohistoquímica (IHQ) 22, pero desde entonces han
aparecido técnicas más sofisticadas, precisas y caras.
Dado que la IHQ tiene un componente de subjetividad
a la hora de interpretar los resultados, la detección de
HER2 mediante fluorescence in situ hybridization
(FISH) significó un adelanto hacia un diagnóstico más
exacto 23,24. Normalmente se combinan las dos técnicas
de tal forma que los resultados dudosos por IHQ se
analizan por FISH de forma complementaria. Una téc-
nica más novedosa todavía es la hibridización in situ
cromogénico, cuyo papel está todavía por definir 25.
El trastuzumab tiene ya un papel establecido en el
cáncer de mama metastásico. Próximamente vere-
mos los resultados de ensayos que valoran su eficacia
en la adyuvancia y la neoadyuvancia en los estadios
más precoces. Se están realizando estudios en otros
tumores también, aunque los resultados de momento
no han sido tan prometedores como en el cáncer de
mama.
Cetuximab
Éste es un MOAB cuya diana es el receptor de factor
de crecimiento epidérmico (EGFR). Al unirse al re-
ceptor bloquea la activación del mismo por su ligan-
do natural (EGF). El EGFR es otro receptor con acti-
vidad tirosin quinasa, igual que el HER2, la diana de
trastuzumab. Se ha demostrado su sobreexpresión en
varios tumores, entre ellos los de cabeza y cuello, ma-
ma, colon, pulmón, riñón, próstata, cerebro, vejiga y
Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54 651
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BARRIUSO FEIJÓO J, ET AL. ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER
páncreas 26, lo cual se traduce en un peor pronóstico.
Al administrar cetuximab no sólo se ocupa el sitio de
unión del ligando, sino que el receptor es internaliza-
do por pinocitosis, lo cual significa que la transmisión
de señales de crecimiento celular es interrumpida y se
activa el proceso de apoptosis 27.
En cuanto a la evidencia de su efecto antitumoral, se
ha estudiado sobre todo los tumores malignos del in-
testino grueso. Después de unos estudios preliminares
esperanzadores, en 2003 salieron los primeros resul-
tados de un estudio fase II randomizado en el que pa-
cientes con cáncer de colon quimiorrefractario reci-
bieron o bien quimioterapia sola (irinotecan) o en
combinación con cetuximab. Los resultados mostra-
ron diferencias significativas a favor de la combina-
ción en cuanto a tasa de respuesta (23% frente a
11%), tiempo a la progresión (4,1 frente a 1,5 meses)
y supervivencia media (8,6 frente a 6,9 meses) 28, con
lo cual recibió la aprobación del FDA a principios de
2004 para uso en este grupo de pacientes. Se han
publicado resultados de otros estudios con cetuximab
en monoterapia o en combinación que confirman la
actividad antitumoral y, probablemente, una poten-
ciación de la quimioterapia en los tumores quimiorre-
factarios 29,30.
En tumores de cabeza y cuello los estudios preclínicos
mostraron actividad considerable en tumores epider-
moides 31. Un estudio fase I combinando cetuximab
con radioterapia en pacientes con tumores localmen-
te avanzados consiguió una remisión completa en 13
de 15 pacientes 32. Este estudio fue motivo de iniciar
un estudio fase III cuyos resultados se acaban de co-
municar en el congreso de la Sociedad Americana de
Oncología Clínica 33. Se randomizaron 424 pacientes
de las mismas características a recibir radioterapia
con o sin cetuximab. La supervivencia media para el
grupo que recibió la combinación fue de 54 meses
frente a 28 meses para los que recibieron sólo radio-
terapia. En cuanto a la toxicidad, era muy similar en
los dos grupos. En pacientes que previamente han
progresado pese a quimioterapia con cisplatino se
han conseguido tasas de respuesta de entre 29%-
66% en estudios fase II combinando el platino con ce-
tuximab 34-36. Los resultados preliminares de un estu-
dio fase III randomizando los pacientes a recibir
cisplatino con o sin cetuximab no han podido demos-
trar una mejoría en el tiempo a la progresión pese a
una mayor tasa de respuestas en el grupo de trata-
miento combinado 37.
En otros tumores, como el cáncer de páncreas y de
pulmón, se ha mostrado actividad en estudios fase II
en combinación con quimioterapia 38-40. Estamos pen-
dientes de estudios randomizados para verificar estos
resultados. Curiosamente, uno de los efectos secun-
darios más frecuentes de cetuximab, un rash cutáneo
tipo acné, ha demostrado ser un predictor positivo de
respuesta 41 (fig. 1).
Bevacizumab
El factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF)
es un factor de crecimiento proangiogénico que regula
652
C225
Internalización
EGFR
EGFR
Proteasoma
Degradación
Disminución de
la expresión
de EGFR
Aumenta la sensibilidad
a SN38
Topoisomerasa
Núcleo Inhibidor de la replicación y reparación del ADN
Fig. 1. Mecanismo de acción de cetuximab. EGFR: receptor de
factor de crecimiento epidérmico: ADN: ácido dexosirribonu-
cléico. Cunningham D, et al52.
la proliferación y la permeabilidad vascular; es asimismo
un factor antiapoptótico para los nuevos vasos. Actúa
principalmente a través de dos receptores denomina-
dos VEGFR1 y VEGFR2, que se expresan en el endo-
telio. Su presencia se ve incrementada por estímulos
como la hipoxia, oncogenes y citocinas. El bevacizu-
mab, anticuerpo monoclonal humanizado que se une
la VEGF inhibiendo de este modo la señal angiogéni-
ca al impedir la unión a los receptores.
Los estudios preclínicos demostraron que el bevacizu-
mab impedía el crecimiento de varios xenoinjertos de
tumores, entre ellos el cáncer colorrectal 42. En los es-
tudios fase I y II se realizaron en una gran variedad de
tumores explorando dosis que oscilaban entre 0,1 y
10 mg/kg 43. En una fase II se estudia la administra-
ción del anticuerpo en combinación con 5-FU/LV en
dos esquemas de tratamiento (5 ó 10 mg/kg cada dos
semanas) frente al 5-FU/LV (5-FU 500 mg/m2/LV
500 mg/m2 semanalmente durante 6 semanas de 8)
en pacientes que no habían recibido tratamiento. Ob-
servándose un modesto aumento de la tasa de res-
puestas (40 frente al 17%), una mayor mediana en el
tiempo a la progresión (9 frente a 5,2 meses) y una
mayor mediana de supervivencia (21,5 frente a 13,8).
Los mejores resultados fueron para los que recibían
una dosis más alta por motivos no clarificados aún.
Los efectos adversos fueron: hipertensión, proteinu-
ria y epixtasis; el efecto más llamativo registrado fue
un episodio de trombosis con resultado fatal para el
paciente 44. Un estudio fase III ha sido recientemente
publicado con bevacizumab en combinación con iri-
notecan/5-FU/LV (IFL) en primera línea en 800 pa-
cientes con carcinoma colorrectal avanzado. Los
pacientes recibían el anticuerpo a dosis de 5 mg/kg una
Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54 00
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BARRIUSO FEIJÓO J, ET AL. ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER
vez cada dos semanas. Los pacientes que progresa-
ban podían pasar a una segunda línea manteniendo
el bevacizumab. Los resultados fueron positivos para el
tratamiento combinado: la mediana de supervivencia
en el grupo con el anticuerpo fue de 20,3 meses fren-
te a 15,6 meses (p = 0,00003), la progresión libre de
enfermedad 10,6 frente a 6,24 (p < 0,001) y las res-
puestas globales 45% frente al 35%. Se registraron
aumentos significativos en las tasas de hipertensión
(10,9% frente al 2,3%) y en las tasas de tromboem-
bolismo (19,3 frente a 16,1%) 45. En febrero del 2004
fue aprobado por la FDA para su uso en primera lí-
nea de cáncer de colon metastásico.
Ha demostrado actividad biológica en pacientes con
carcinoma renal de células claras. Un estudio fase II
randomizado frente a placebo evidenció diferencias
significativas en tiempo a la progresión (4,8 frente a
2,8 meses) 46.
En el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado se
ha investigado, obteniéndose un aumento en la res-
puesta y en el tiempo a la progresión. Se registraron
hemorragias pulmonares severas en un pequeño gru-
po de pacientes (4%) con histología epidermoide y en
tumores centrales cercanos a los grandes vasos; esta
complicación puede reflejar una disfunción endotelial
debido a los bajos niveles de VEGF 47,48.
Se ha realizado un estudio comparativo fase III en
cáncer de mama en pacientes antraciclina y taxano
resistentes con capecitabina con o sin bevacizumab.
En el grupo con el anticuerpo había un mayor índice
de respuestas, pero no había diferencias en el tiempo
a la progresión 49.
Edrecolomab
Es un MOAB murino inmunoglobulina 2a (IgG2a)
frente a la glicoproteína de superficie 17-1.a, proteí-
na de adhesión entre células epiteliales. Los primeros
estudios sugieren actividad en carcinoma colorrectal,
pero un estudio fase III multicéntrico en 2.761 pa-
cientes con cáncer de colon estadio 3 que eran ran-
domizados para recibir adyuvancia con un esquema
quimioterápico estándar con o sin edrecolomab, tras
un seguimiento de 26 meses la supervivencia global a
los tres años, era similar en ambos grupos, pero la su-
pervivencia libre de enfermedad fue menor en el grupo
del anticuerpo 50.
Oregovomab
Anticuerpo murino frente al CA 125; parece haberse
observado respuesta en paciente con estadio III y IV
de carcinoma epitelial ovárico. Están en marcha estu-
dios fase III para confirmar estos resultados 51.
Conclusión
Existe una gran variedad de nuevas moléculas en el
tratamiento del cáncer entre las que un subgrupo muy
destacable son los anticuerpos monoclonales. Dentro
de éstos hay un gran abanico de posibilidades: los que
00
tienen como diana proteínas de membrana, proteínas
asociadas al tumor, los que están unidos a isótopos
para mejorar su citotoxicidad, etc. El mayor problema
de estas moléculas es su elevado coste y la dificultad
en encontrar los subgrupos de pacientes que más se
benefician de estos tratamientos en cada respectivo
tumor. Por lo que la pregunta clave a hacerse es: ¿có-
mo emplear estas «balas mágicas» de la manera más
beneficiosa para el paciente y menos costosa para el
sistema sanitario? Parece evidente la necesidad de rea-
lizar estudios farmacoeconómicos con la intención de
responder a esta pregunta.
BIBLIOGRAFÍA
1. Kohler G, Mistein C. Continuous cultures of fused cells secreting anti-
body of predefined specificity. Nature 1975;256:495-97.
2. Harris M. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer. Lan-
cet Oncology 2004;5:292-302.
3. Ross JS, Gray K, Gray GS, Worland PJ, Rolfe M. Anticancer antibodies.
Am J Clin Pathol 2003;119(4):472-85.
4. Hainsworth J. Monoclonal antibody therapy in lymphoidmalignancies.
Oncologist 2000;5:376–84.
5. McLaughlin P, Grillo-López J, Link BK, Levy R, Czucman MS, White C,
et al. IDEC-C2B8 rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody the-
rapy for relapsed indolent lymphoma: half a patients respond to a four do-
se treatment program. J Clin Oncol 1998;16:2825-33.
6. Czuczman M, Grillo-López A, White C, Sale M, Gordon L, LoBuglio AF,
et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combi-
nation of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemothe-
rapy. J Clin Oncol 1999;17:268–76.
7. Czuczman M, Grillo-López A, LoBuglio A, Gordon L, Starostik P, Dow-
den S, et al. Patients with lowgrade NHL treated with rituximab and CHOP
experience prolonged clinical and molecular remission [abstract]. Blood
2003;102:1493.
8. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, et al.
CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly
patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235-42.
9. Howard O, Gribben J, Neuberg D, Grossbard M, Poor C, Janicek MJ,
et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle
cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of pro-
gression-free survival. J Clin Oncol 2002; 20:1288–94.
10. Brugger W, Hirsch J, Repp R, et al. Treatment of follicular and mantle-
cell non-Hodgkin’s lymphoma with anti-CD20 antibody rituximab after high-
dose chemotherapy with autologous CD34+ enriched peripheral-blood
stem-cell transplantation [abstract]. Blood 2000;96(Suppl):482.
11. Wierda W, O’Brien S, Albitar M, et al. Combined fludarabine, cyclo-
phosphamide and rituximab achieves a high complete remission rate as initial
treatment for chronic lymphocytic leukemia [abstract]. Blood 2001;98:771.
12. Kaplan L, Lee J, Scadden D. No benefit from rituximab in a randomi-
sed phase III trial of CHOP with or without rituximab for patients with HIV-
associated non-Hodgkin’s lymphoma: updated data from the AIDS Malig-
nancies Consortium study [abstract]. Blood 2003;102:1488.
13. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon LI, Emmanouilides C, Raubits-
chek A, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treat-
ment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-Hodgkins lymphoma. J
Clin Oncol 1999;17:3793–803.
14. Witzig T, Gordon L, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joy-
ce R, et al. Randomised control trial of Yttrium 90-labelled ibritumomab tiuexe-
tan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with re-
lapsed or refractory low-grade, follicular or transformed B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20:2453-63.
15. Kaminski M, Zelenetz, Press O, Saleh M, Leonard J, Fehrenbacher L,
et al. Pivotal study of iodine 131 tositumomab for chemotherapy-refractory
low-grade or transformed low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin On-
col 2001;19:3918–28.
16. Kaminski M, Estes J, Regan D, et al. Front-line treatment of advanced
B-cell low grade lymphoma with radiolabelled anti-B1 antibody: initial expe-
rience. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16:15.
17. Dillman R. Radiolabelled anti-CD20 monoclonal antibodies for the treat-
ment of B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3545–57.
18. Vogel C, Cobleigh M, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L,
et al. First-line herceptin monotherapy in metastatic breast cancer. Oncology
2001;61(Suppl):37-42.
19. Esteva F, Valero V, Booser D, Guerra LT, Murray JL, Pusztai L, et al.
Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER2-
overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1800-8.
20. Burnstein H, DuterI, Capos S, Gelman RS, Tribou L, Parker LM, et al.
Clinical activity of trastuzumab and vinrelbine in women with HER2-overex-
pressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:2722-30.
21. Schneider J, Chang A, Garratt A. Trastuzumab cardio-toxicity: specu-
lations regarding pathophysiology and targets for further study. Semin On-
col 2002;29(3 Suppl 11):22-8.
Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54 653
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BARRIUSO FEIJÓO J, ET AL. ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER
22. Paik S, Bryant J, Tan-Chiu E, Romond E, Hiller W, Park K, et al. Re-
al-world performance of HER2 testing: Natinoal Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project experience. J Natl Cancer Inst 2002;94:852-4.
23. Press MF, Bernstein L, Thomas PA, Sendelhofert A, Iff A, Luthardt B,
et al. HER2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hy-
bridisation: poor prognosis in node negative breast carcinomas. J Clin On-
col 2002;20:719-26.
24. Mass RD, Press MF, Anderson S, et al. Improved survival benefit from
Herceptin (trastuzumab) in patients selected by fluorescence in situ hybridi-
sation (FISH) [abstract]. Proc ASCO 2001:85.
25. Dandachi N, Dietze O, Hauser-Kronberger C. Chromogenic in situ hy-
bridization: a novel approach to a practical and sensitive method for the de-
tection of HER2 oncogene in archival human breast carcinoma. Lab Invest
2002;82:1007-14.
26. Kim E, Khuri F, Herbst R. Epidermal growth-factor receptor biology
(IMC-C225) Curr Opin Oncol 2001;13:506-13.
27. Mendelsohn J. The epidermal growth factor as a target for cancer the-
rapy. Endo Rel Cancer 2001;8:3-9.
28. Cunningham D, Humblet Y, Sienas S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A,
et al. Cetuximab alone or in combination with irinotecan in patients with epi-
dermal growth factor receptor positive, irinotecan-refractory metastatic co-
lorectal cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;252.
29. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr. Phase II trial of cetuximab in pa-
tients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth
factor receptor. JCO 2004;22:1177-9.
30. Reynolds NA, Wagstaff AJ. Cetuximab: in the treatment of metastatic
colorectal cancer. Drugs 2004;64(1):109-21.
31. Huang SM, Bock JM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor blocka-
de with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in squa-
mous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Res 1999,59:1935-40.
32. Robert F, Esekiel M, Spencer S, Meredith RF, Bonner JA, Khazaeli MB,
et al. Phase I study of anti-epidermal growth-factor receptor cetuximab in com-
bination with radiation therapy in patients with advanced head and neck can-
cer. J Clin Oncol 2001;19: 3234-43.
33. Bonner JA, et al, ASCO, New Orleans, 5-8 junio 2004.
34. Chan ATC, Hsu MM, Goh BC. A phase II study of cetuximab (C225)
in combination with carboplatin in patients with recurrent or metastatic na-
sopharyngeal carcinoma who failed a platinum-based chemotherapy. Proc
Am Soc Clin Oncol 2003;22:2000.
35. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Rojo F, Dirsch O, Schleucher N, et al.
Cetuximab (C225) plus cisplatin/ carboplatin is active in patients (pts) with re-
current/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
progressing on a same dose and schedule platinum-based regimen. Proc Am
Soc Clin Oncol 2002, 21:900.
36. Saltz L, Meropol NJ, Loehrer PJ, et al. Single agent IMC-C225 (Erbi-
tux) has activity in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that express
the epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol
2002;21:504.
37. Burtness BA, Li Y, Flood W, McCutloch PB, James KW, Lohmann RC,
et al. Phase III trial comparing cisplatin (C) + placebo (P) to C + anti-epider-
mal growth factor antibody (EGF-R) C225 in patients (pts) with metasta-
tic/recurrent head & neck cancer (HNC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;
21:901.
38. Abbruzzese J, Rosenberg A, Xiong Q, Schmidt W, Wolff RA, Deutsch J,
et al. Phase II study of anti-epidermal growth-factor receptor antibody cetu-
654 Rev Clin Esp 2004;204(12):649-54
ximab in combination with gemcitabine in patients with advanced pancrea-
tic cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:30.
39. Gatzmeier U, Rosell R, Ramlau R, et al. Cetuximab in combination with
cisplatin/vinrelbine vs cisplatin/vinorelbine alone in the first-line treatment
of patients with epidermal growth-factor receptor positive advanced non
small-cell lung cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:642.
40. Kim E, Mauer A, Tran H, Gladis G, Dicke K, Needle N, et al. A phase
II study of cetuximab, an epidermal growth-factor receptor blocking antibody
in combination with docetaxel in chemotherapy–refractory/resistant patien-
tes with advanced non small-cell lung cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin
Oncol 2003;22:642.
41. Saltz L, Kies M, Abbruzzese J, Azarnia N, Needle N, et al. The pre-
sence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increa-
sed survival in studies across multiple malignancies [abstract]. Porc Am Soc
Clin Oncol 2003;22:204.
42. Veronese ML, O’Dwyer PJ. Monoclonal antibodies in the treatment of
colorrectal cancer. Eur J Cancer 2004;40:1292-301.
43. Hsei VC, Novotny WF, Margolin K, Gordon M, Small EJ, Griffing S,
et al. Population pharmacokinetic (PK) analysis of bevacizumab (BV) in can-
cer subjects. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20(A272).
44. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF,
Lieberman G, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus
fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metas-
tatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60–5.
45. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J,
Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42.
46. Yang J, Haworth L, Sherry R. A randomised trial of bevacizumab, an
anti-vascular-endothelial growth-factor antibody for metastatic renal cancer.
N Engl J Med 2003;349:427–34.
47. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Herbst RS, Nemunaitis JJ,
Jablons DM, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus
carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously
untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2004;22(11):2184-91.
48. Novotny W, Holmgren E, Griffing S, et al. Identification of squamous
histology and central, cavitary tumours as possible risk factors for pulmonary
(PH) haemorrhage in patients with advanced NSCLC receiving bevacizumab
[abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:330.
49. Miller K, Rugo H, Cobleigh M, et al. Phase III trial of capecitabine plus
bevacizumab versus capecitabine alone in women with metastatic breast can-
cer previously treated with anthracycline and a taxane [abstract]. Breast Can-
cer Res Treat 2002;76(Suppl):36.
50. Punt C, Nagy A, Douillard J, Figer A, Skovsgaard T, Monson J, et al.
Edrecolomab alone or in combination with fluorouracil and folinic acid in the
adjuvant treatment of stage III colon cancer: a randomised study. Lancet
2002;360:671–7.
51. Ehlen T, Gordon A, Fingert H, et al. Adjuvant treatment with mono-
clonal antibody ovarex MAb-B43·13 (OV) targeting CA125 induces robust
immune responses associated with prolonged time to-relapse in a in a ran-
domised placebo-controlled study in patients with advanced epithelial ova-
rian cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:9.
52. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A,
et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-
refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351(4):337-45.
00