Neurología.

2016;31(9):628—638

NEUROLOGÍA
www.elsevier.es/neurologia

REVISIÓN

Mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la

memoria y su implicación en algunas enfermedades
neurológicas
M.A. Rosales-Reynoso a , A.B. Ochoa-Hernández b ,
C.I. Juárez-Vázquez a y P. Barros-Núñez b,∗

a
División de Medicina Molecular, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, IMSS, Guadalajara, Jalisco, México
b
División de Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, IMSS , Guadalajara, Jalisco, México

Recibido el 16 de octubre de 2013; aceptado el 2 de febrero de 2014

Accesible en línea el 10 de septiembre de 2014

PALABRAS CLAVE Resumen

Epigenética; Introducción: Hoy en día se acepta que el sistema nervioso central adulto posee una enorme
Memoria; flexibilidad morfofuncional que le permite realizar procesos de remodelación estructural aún
Plasticidad neuronal; después de haber alcanzado su desarrollo y maduración. Además del enorme número de genes
Genes y memoria; que participan en el desarrollo de la memoria, los diferentes mecanismos epigenéticos cono-
Desarrollo de la cidos también han sido involucrados en procesos de modificación neuronal normal y patológica
memoria; y, por ende, en los mecanismos de desarrollo de la memoria.
Modificación Desarrollo: Este trabajo fue llevado a cabo a través de una sistemática revisión de las bases de
sináptica y memoria datos de publicaciones biomédicas sobre los aspectos genéticos y epigenéticos que participan
en la función sináptica y la memoria.
Conclusiones: La activación de la expresión génica, en respuesta a estímulos extrínsecos,
ocurre también en células nerviosas diferenciadas. La actividad neuronal induce formas espe-
cíficas de plasticidad sináptica que permiten la formación y almacenamiento de la memoria a
largo plazo. Los mecanismos epigenéticos tienen un papel crucial en los procesos de modifica-
ción sináptica y en la formación y desarrollo de la memoria. Alteraciones en estos mecanismos
producen déficit cognitivo y de memoria en padecimientos neurodegenerativos (enfermedad de
Alzheimer y Huntington) así como en trastornos del desarrollo neurológico (síndrome de Rett, X-
frágil y esquizofrenia). Los resultados obtenidos en diferentes modelos muestran, sin embargo,
un escenario promisorio con tratamientos potenciales para algunos de estos padecimientos.
© 2013 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los dere-
chos reservados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: pbarros gdl@yahoo.com.mx (P. Barros-Núñez).

0213-4853/$ – see front matter © 2013 Sociedad Española de Neurologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2014.02.004
Epigenética y desarrollo de la memoria: implicación en enfermedades neurológicas 629

KEYWORDS Epigenetic mechanisms in the development of memory and their involvement in

Epigenetics; certain neurological diseases
Memory;
Neural plasticity; Abstract
Genes and memory; Introduction: Today, scientists accept that the central nervous system of an adult possesses
Memory considerable morphological and functional flexibility, allowing it to perform structural remo-
development; delling processes even after the individual is fully developed and mature. In addition to the
Synaptic modification vast number of genes participating in the development of memory, different known epigenetic
and memory mechanisms are involved in normal and pathological modifications to neurons and therefore
also affect the mechanisms of memory development.
Development: This study entailed a systematic review of biomedical article databases in
search of genetic and epigenetic factors that participate in synaptic function and memory.
Conclusions: The activation of gene expression in response to external stimuli also occurs in
differentiated nerve cells. Neural activity induces specific forms of synaptic plasticity that
permit the creation and storage of long-term memory. Epigenetic mechanisms play a key role
in synaptic modification processes and in the creation and development of memory. Changes in
these mechanisms result in the cognitive and memory impairment seen in neurodegenerative
diseases (Alzheimer disease, Huntington disease) and in neurodevelopmental disorders (Rett
syndrome, fragile X, and schizophrenia). Nevertheless, results obtained from different models
are promising and point to potential treatments for some of these diseases.
© 2013 Sociedad Española de Neurologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reser-
ved.

Introducción desarrollo del cerebro, lo que sugiere que la plasticidad, en

Por mucho tiempo se consideró que el cerebro de mamífe-
ros adultos era un órgano incapaz de continuar con procesos
de remodelación estructural luego de terminadas sus etapas
del desarrollo. Tal concepto se aplicaba a todas las estruc-
turas del sistema nervioso y en especial a las sinapsis. En los
últimos años estos conceptos han cambiado drásticamente,
al punto de aceptar que existe una enorme flexibilidad en la
forma y función neuronal del cerebro adulto. Las neuronas y
sinapsis sufren diversas formas de plasticidad estructural y
funcional, permitiendo cambios profundos en la estructura
cerebral íntima. Estos cambios son adaptables y generados
principalmente por los patrones de actividad neuronal, que
son a su vez estimulados por la experiencia sensorial tanto
de fuentes internas como externas1 .
Los recientes descubrimientos de la biología del des-
arrollo mostraron que la activación de la expresión génica
en respuesta a señales extracelulares, del tipo de los
factores de crecimiento, ocurre también en células posmitó-
ticas diferenciadas. La activación transcripcional en células
maduras puede ser inducida por una variedad de estímulos
extrínsecos, incluyendo algunos de los factores que activan
la transcripción durante el desarrollo embrionario y fetal.
En particular se ha demostrado que las neuronas pueden
modificar la expresión de un grupo de genes en respuesta
a estímulos de despolarización, lo cual permitió plantear la
hipótesis que la actividad génica puede ser influenciada por
la actividad sináptica normal.
La observación de que la actividad neuronal induce tanto
los cambios adaptativos neuronales como los cambios en los
patrones de expresión génica, sugieren que tal secuencia
de eventos es el origen de formas específicas de plastici-
dad neuronal y específicamente sináptica. También se ha
logrado demostrar que los mismos genes que son estimula-
dos por la actividad sináptica funcionan también durante el
todas las etapas del desarrollo cerebral, utiliza mecanismos
y maquinaria molecular similar2 (tabla 1).
Más recientemente se demostró que la expresión génica,
subyacente a la actividad sináptica y neuronal, se encuen-
tra regulada en gran medida por mecanismos epigenéticos
de la misma índole que los que ocurren en procesos del des-
arrollo embrionario o fetal. Las evidencias sugieren que las
modificaciones epigenéticas dentro del SNC, que son cru-
ciales para la adaptación de la conducta a corto y largo
plazo, ocurren como consecuencia de diversos estímulos
ambientales. La activación o silenciamiento de estos genes,
controlados por mecanismos epigenéticos, parece represen-
tar un importante regulador del potencial sináptico y la
memoria.
Este trabajo tiene como objetivo presentar una revisión
sistemática y actualizada de los mecanismos epigenéticos
relacionados con la función sináptica y con la memoria, así
como de las alteraciones epigenéticas involucradas en la
afectación de la memoria, tanto en alteraciones del neu-
rodesarrollo como en padecimientos neurodegenerativos.
Mecanismos epigenéticos
La epigenética es un término acuñado por Waddington para
referirse al conjunto de procesos de regulación de la expre-
sión génica, que no incurren en cambios en la secuencia de
nucleótidos del ADN y que tienen un carácter heredable3 .
Hasta la fecha se han descrito 3 mecanismos que participan
en forma importante en la regulación génica: 1) la modifi-
cación de histonas, 2) la metilación del ADN y, 3) los ácidos
ribonucleicos (ARN) no codificantes. Entre estos, la modifi-
cación de histonas es el proceso más ampliamente conocido
y relacionado con un importante número de enfermedades
neurológicas4—6 .
630 M.A. Rosales-Reynoso et al.

Tabla 1 Genes implicados en plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria

Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
Plasticidad sináptica
Actividad Receptor de glutamato GRIN1(NMDA) 9q34.3 Formación de la memoria a largo plazo
sináptica ionotrópico
N-metil-D-aspartato 1
Gen de la proteína de CREB1 2q34 Es esencial para la actividad inducida de la
unión al elemento de expresión génica que media la formación de
respuesta de AMPc 1 la memoria
Gen de la proteína de CREBBP (CBP) 16p13.3 Procesos de memoria a largo plazo,
unión a CREB reconocimiento de nuevos objetos y del
miedo condicionado
Gen homólogo del virus FOS (C-FOS) 14q24.3 Participa en la plasticidad sináptica y en la
del sarcoma osteogénico memoria espacial y contextual
murino FBJ
(Finkel-Biskis-Jinkins)
Fuerza Gen regulador de la RGS2 1q31 Se expresa en corteza del cerebro,
sináptica proteína G de hipocampo, amígdala y cuerpo estriado;
señalización afecta la plasticidad a corto plazo,
disminuye la señalización presináptica y
aumenta las concentraciones de
neurotransmisor
Gen de envoltura SYNE1 (cpg2) 6q25 Implicado en la endocitosis sináptica de los
nuclear 1 conteniendo receptores de glutamato. Regula el tráfico
repetidos de espectrina tanto de receptores tipo AMPA como NMDA.
Se encuentra exclusivamente en las sinapsis
excitatorias y sobre todo en regiones de
espinas dendríticas
Cinasa tipo polo 2 PLK2 (Snk) 5q12.1-q13.2 Se expresa en niveles basales en corteza,
hipocampo, amígdala y otras regiones del
cerebro. Fosforila el dominio PDZ de la
proteína SPAR, la cual es parte del andamio
que ayuda a promover el crecimiento de las
espinas dendríticas
Adición y Gen de proteína NPAS4 11q13 Factor de transcripción, regulado por
eliminación neuronal de dominio PAS actividad, que controla específicamente el
sináptica 4 desarrollo de sinapsis inhibitorias
Pentraxina neuronal 2 NPTX2 (Narp) 7q21.3-q22.1 Facilita la sinaptogénesis y regula la fuerza
sináptica a través de la agrupación de los
receptores postsinápticos de AMPA
Neuritina 1 NRN1 (cpg15) 6p25.1 Altamente conservado en la remodelación
dendrítica y axonal. Afecta la maduración
estructural de las neuronas y las
neurotrofinas, promueve la supervivencia y
diferenciación neuronal
Activador del PLAT (tPA) 8p12 Proteólisis neuronal que facilita la
plasminógeno tisular plasticidad sináptica y estructural. Su
actividad conduce al mayor alargamiento
del axón y a formación de sinapsis
Memoria episódica
Receptor canabinoide 1 CNR1 6q14-q15 Se expresa profusamente en hipocampo y
en el giro dentado y en menor grado en las
capas de células CA3 y CA1. Se ha
relacionado con el deteriorado rendimiento
neurocognitivo
Epigenética y desarrollo de la memoria: implicación en enfermedades neurológicas 631

Tabla 1 (continuación)
Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
Gen de supresión GAS1 9q21.3-q22 La expresión alterada de GAS1 afecta la
específica de integridad neuronal en el hipocampo con
crecimiento impacto potencial en la cognición
Variabilidad genética y trastornos cognitivos y de memoria
Apolipoproteína E APOE 19q13.2 Mantenimiento y reparación de la
membrana celular, efecto sobre la limpieza
de la proteína ␤ amiloide (A␤) y/o papel
regulatorio potencial sobre la fosforilación
de las proteínas tau
Factor neurotrófico BDNF 11p13 Participa importantemente en la plasticidad
derivado del cerebro y el desarrollo neuronal. Promueve el
crecimiento celular y la supervivencia de
las neuronas serotoninérgicas. Ha sido
asociado con potenciación a largo plazo
temprana y tardía
Gen que contiene WWC1(KIBRA) 5q34 Participa en el desarrollo del cerebro y la
dominios WW y C2 formación de la memoria como una
proteína postsináptica de andamiaje que
conecta al citoesqueleto con moléculas de
señalización
Catecol-O- COMT 22q11.21 Implicada en el catabolismo de la
metiltransferasa dopamina, la cual juega un papel crítico en
los procesos de cognición, especialmente
en la corteza prefrontal; es crítica en las
tareas de función ejecutiva como la
atención, el aprendizaje y la memoria
Receptor 2 A de HTR2A 13q14-q21 Codifica para uno de los receptores de
serotonina serotonina, con un importante papel en el
aprendizaje y la memoria
Padecimientos neurológicos y alteraciones epigenéticas
Desarrollo Factor de transcripción REST 4q12 Es expresado ubicuamente en el sistema
neural y de silenciamiento RE1 nervioso y actúa reprimiendo la expresión
diferencia- de genes neurales, es importante para
ción determinar si una célula tendrá algún
fenotipo neuronal
Síndrome de Gen de la proteína de MECP2 Xq28 Regula genes que son importantes para
Rett unión a metil CpG 2 procesos cognitivos y plasticidad sináptica
Síndrome Gen de déficit FMR1 Xq27.3 Su función es esencial para el aprendizaje y
X-frágil intelectual ligado al la memoria
cromosoma X-1
Esquizofre- Reelina RELN 7q22 Involucrado en el desarrollo de sinapsis
nia
* Nombre oficial de los genes según la página GENE de NCBI.
** Los símbolos entre paréntesis representan otros nombres del mismo gen.

Modificación de histonas de la maquinaria transcripcional. Actualmente se conocen 4

Las histonas son proteínas básicas que participan en el empa-
quetamiento del ADN y formación de los nucleosomas. La
modificación de las histonas es un mecanismo que ocurre en
forma independiente o como consecuencia de la metilación
del ADN6,7 . La hipótesis actual indica que los extremos amino
terminales de las histonas, que sobresalen de la estructura
de la cromatina, participan en un proceso de integración de
señales que dan lugar a un patrón específico de modificacio-
nes postraduccionales y forman un «código de histonas», el
cual dirige la actividad de numerosos factores y cofactores
tipos de modificaciones postraduccionales en los extremos
de las proteínas histónicas que participan en el marcaje epi-
genético: 1) acetilación, 2) metilación, 3) ubiquitinación y
4) fosforilación6,8,9 .
Metilación del ADN
El ADN presenta regiones de 1.000-1.500 pares de bases ricas
en dinucleotidos CpG (islas CpG), que son reconocidas por
las enzimas ADN-metiltransferasas. Durante la replicación
del ADN, las citosinas de la cadena recién sintetizada son
632
Acetilación
Metilación
Fosforilación
Figura 1 Control epigenético en el sistema nervioso del
adulto. La regulación epigenética en neuronas de cerebro
adulto ocurre en respuesta a señales sinápticas y/o estímulos
ambientales. Estos estímulos externos resultan en cambios en
el perfil transcripcional y por ende en la función neuronal.
metiladas, manteniéndose así la memoria del estado
metilado en la molécula hija de ADN. En general esta modifi-
cación se hace estable y es heredada como un patrón clonal
de metilación. La sobremetilación de estas regiones man-
tiene la estructura condensada de la cromatina e impide la
transcripción de los genes involucrados6,8,9 .
ARN no codificantes
No codifican para ninguna proteína pero sus secuencias son
complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su tra-
ducción; esta es una forma de regulación negativa de la
expresión a nivel postranscripcional. A este tipo pertene-
cen los denominados ARN de interferencia (iARN) los cuales
se unen a secuencias complementarias de ARNm para degra-
darlo e impedir su traducción en proteínas6,8,9 .
Mecanismos epigenéticos en la función sináptica y
formación de la memoria
La memoria se describe como el proceso cerebral que
permite almacenar información a largo plazo8 . Recientes
evidencias sugieren que una amplia variedad de estímu-
los ambientales producen modificaciones epigenéticas en el
SNC que son críticas para la adaptación de la conducta a
corto y largo plazo (fig. 1)10 . Como tal, las modificaciones
epigenéticas intervienen por diferentes mecanismos en la
creación y mantenimiento de la memoria conductual en múl-
tiples niveles. Estos y otros estudios han generado interés en
el potencial terapéutico de fármacos capaces de mejorar o
alterar estas reacciones en los trastornos cognitivos8,11 .
El estudio llevado a cabo por Levenson et al. demostró
que la formación de la memoria a largo plazo también está
sujeta a marcaje epigenético. En el modelo de acondicio-
namiento al miedo contextual un modelo de aprendizaje
M.A. Rosales-Reynoso et al.
dependiente del hipocampo en el que el animal aprende a
asociarse a un nuevo ambiente con un estímulo aversivo, la
acetilación de la histona H3, pero no de H4, se observa signi-
ficativamente incrementada12 . La formación de la memoria
a largo plazo en el modelo del miedo contextual requiere
del receptor de glutamato ionotrópico N-metil-D-aspartato
1(GRIN1) y de la cascada de señalización MEK-ERK/MAPK
en el hipocampo; la inhibición de cualquiera de estos, blo-
quea la acetilación de la histona H3. Estos hallazgos indican
que, en el código de histonas, tipos específicos de memo-
ria se asocian con patrones específicos de modificaciones
histónicas12 .
Otros autores han investigado la formación de la memoria
a largo plazo en ratones transgénicos con alteraciones en la
función de las proteínas de unión a CREB (CBP). Estos ratones
transgénicos son heterocigotos para una forma dominante
negativa o truncada de CBP (CBPDN +/-)105 , y tienen un défi-
cit significativo en varias formas de memoria a largo plazo,
como la de evitar el cruzamiento pasivo de espacios, el reco-
nocimiento de nuevos objetos y el de miedo condicionado13 .
Otros 2 estudios independientes utilizaron ratones defi-
cientes en CBP, pero que carecían de los graves problemas
del desarrollo de los ratones CBPDN +/-. En el primero de
estos estudios se transformó el alelo dominante negativo
de CBP a un promotor inducible (CBPI-DN +/− )14 . La activación
del alelo dominante negativo, posterior al desarrollo nor-
mal de los animales, mostró alteración en el aprendizaje de
los laberintos espaciales de agua y en el reconocimiento de
nuevos objetos14 . En el segundo estudio, ratones heteroci-
gotos para CBP (CBP+/− ) tuvieron alteraciones en la memoria
contextual y en la memoria condicionada al miedo y mostra-
ron alteraciones en el reconocimiento de nuevos objetos15 .
En ambos estudios, la administración de un inhibidor de la
enzima desacetilasa de histona (HDAC) restauró la formación
de la memoria a largo plazo. Esto significa que cualquier
alteración en los procesos que regulan la estructura de la
cromatina puede afectar la formación de la memoria a largo
plazo in vivo12 . En ambos estudios, los inhibidores de la HDAC
no afectaron la memoria a corto plazo8 .
Plasticidad sináptica
Los cambios en la fuerza de la actividad sináptica son
ampliamente aceptados como críticos en la formación de
la memoria a largo plazo. Muchos estudios han caracteri-
zado los mecanismos que son responsables para la inducción,
expresión y mantenimiento de la plasticidad sináptica en
varios organismos16 . Una interesante observación es que
estos mecanismos son similares a aquellos involucrados en
la formación de la memoria a largo plazo. Así, la induc-
ción de la plasticidad sináptica quizás involucre mecanismos
epigenéticos similares a los involucrados en la memoria a
largo plazo. Un ejemplo de este mecanismo de sinapsis sen-
sorial y motora se describió en el molusco marino Aplysia
que muestra 2 formas de plasticidad: la facilitación a largo
plazo (FLP) que se refiere al mejoramiento duradero de
la transmisión sináptica y la depresión a largo plazo (DLP)
que es una disminución duradera en la transmisión sináp-
tica. La acetilación de la histona H4 en el promotor de la
proteína de unión CCAAT (C/EBP) de Aplysia fue transitoria-
mente incrementada durante la FLP, pero también disminuyó
Epigenética y desarrollo de la memoria: implicación en enfermedades neurológicas
transitoriamente durante la DLP. Por lo tanto, estas 2 for-
mas opuestas de plasticidad inducen cambios opuestos en la
acetilación de las histonas en Aplysia17 .
Los cambios epigenéticos inducidos por la plasticidad
sináptica son observados también en modelos mamíferos.
La activación directa de los receptores GRIN1 en el hipo-
campo incrementa la acetilación de las histonas H3, las
cuales pueden ser bloqueadas por la inhibición de la cas-
cada MEK-ERK/MAPK. De igual forma, la activación de vías
de señalización dopaminérgicas, colinérgicas y glutamatér-
gicas en el hipocampo induce la fosforilación de las histonas
H3 dependientes del incremento de ERK12 . Estos resultados
sugieren que la inducción de la plasticidad sináptica en los
mamíferos genera un incremento en la acetilación y fosfori-
lación de las histonas en el hipocampo dependiente de ERK,
de manera similar a lo observado en Aplysia. Estos estu-
dios indican que el estado epigenético del genoma afecta
la inducción a largo plazo en la plasticidad sináptica en los
mamíferos8,12 .
Enfermedades neurológicas y alteraciones
epigenéticas
Existe un conjunto de evidencias que implican a los meca-
nismos epigenéticos como causa de disfunciones cognitivas
humanas. Padecimientos neurodegenerativos y enfermeda-
des del neurodesarrollo pueden ser atribuidos, al menos en
parte, a mecanismos subyacentes al marcaje epigenético
del genoma. Se analizarán las evidencias encontradas en
algunos de los padecimientos más interesantes.
Padecimientos neurodegenerativos
Algunos padecimientos neurodegenerativos parecen estar
relacionados con alteraciones en los mecanismos epigené-
ticos; entre ellos, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la
enfermedad de Huntington (EH) son intensamente estudia-
dos (tabla 2).
Enfermedad de Alzheimer
Es la causa más frecuente de demencia degenerativa pri-
maria. Se caracteriza por alteraciones cognitivas, demencia
y por la acumulación de placas formadas por fragmentos ␤-
amiloides y agregados neurofibrilares en diferentes regiones
del cerebro. Su prevalencia es de alrededor de 35 millones
de personas en el mundo18,19 .
Recientes evidencias demuestran que la acetilación de
histonas y metilación del ADN participan en la etiología de la
EA. Las placas amiloides son formadas por el depósito de los
péptidos ␤-amiloides producidos durante el procesamiento
de la proteína precursora amiloide (APP) mediante las secre-
tasas ␤ y ␥. Interesantemente, durante el procesamiento de
la APP, además del fragmento extracelular ␤ amiloide, se
produce también un fragmento intracelular llamado domi-
nio intracelular APP (AICD), el cual interactúa in vitro con
la HAT-TIP60 y coactúa como un activador transcripcional.
Esto sugiere que la EA está asociada con un incremento
633
en la acetilación de histonas18 . Tal suposición es apoyada
por resultados en cultivos neuronales, los cuales muestran
que mutaciones en el gen presenilina1 (PS1) (gen que codi-
fica para un miembro del complejo ␥-secretasa) inhiben la
degradación vía proteosoma de la proteína HAT-CBP, resul-
tando en un incremento de la expresión génica mediada por
CREB20 .
En un reciente estudio in vivo se encontró que la sobreex-
presión de la histona desacetilasa SIRT1 confiere protección
contra la neurodegeneración en un modelo murino para la
EA; sin embargo, no se conoce si SIRT1 actúa a través de
la maquinaria epigenética y/o a través de otros genes21 .
Otros estudios han demostrado también una disminución en
la acetilación de las histonas, lo cual está causalmente rela-
cionado con la EA22 .
Finalmente la metilación del ADN es otro mecanismo
implicado en la etiología de la EA, siendo el proceso de
hipometilación el más ampliamente reportado. En cultivos
celulares la hipometilación de la región promotora del gen
PS1 incrementó la expresión de presenilina y potenció la
formación de las placas ␤-amiloides23—26 . Se propone que
este efecto puede revertirse con la aplicación de un donador
de metilo como S-adenosilmetionina (SAM), el cual rescata-
ría la metilación y disminuiría la expresión de presenilina,
reduciendo la formación de las placas ␤-amiloides. Estos
estudios sugieren que los donadores de metilo y/o los fárma-
cos que actúan sobre el metabolismo de los metilos pueden
ser agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de
la EA25—27 .
Enfermedad de Huntington
Es un raro padecimiento neurodegenerativo que se hereda
en forma autosómica dominante y cuya incidencia varía
de 3-7 por cada 100.000 individuos en los Estados Unidos.
Se caracteriza por deterioro cognitivo y de la memoria,
alteraciones psiquiátricas y movimientos no coordinados.
La EH resulta de una mutación en el gen HTT, consis-
tente en la amplificación del número de repeticiones CAG
en el extremo 5′ del gen, lo que produce una expansión
de poliglutaminas en la región N-terminal de la proteína
huntingtina28 .
Varios estudios sugieren que la acetilación y la metilación
de las histonas están alteradas en la EH. Modelos murinos
en los cuales la actividad de la proteína de unión a CREB
(CREBBP) está comprometida exhiben reducida acetilación
de la cromatina, disminución de la FLP en el hipocampo y
déficit de la memoria a largo plazo. También se ha observado
que la pérdida de la función de CREBBP se asocia con dege-
neración del cuerpo estriado en modelos murinos para la EH.
Además, la huntingtina que resulta de la expresión del gen
HTT mutado, interactúa directamente con el dominio de las
acetiltransferasas CREBBP, resultando en una reducción de
la actividad de esta enzima29 .
Otro mecanismo observado en cultivos celulares involu-
cra la unión de las poliglutaminas a las proteínas histonas
acetiltransferasas (HAT), a CREBBP y al factor asociado
p300/CREBBP, lo cual reduce la actividad de las HAT y el
nivel de acetilación de las histonas H3 y H4. Estos resul-
tados demuestran que la disminución de los niveles de
CREBBP y la alteración en los procesos de transcripción
634 M.A. Rosales-Reynoso et al.

Tabla 2 Mecanismos y terapias epigenéticas en padecimientos neurodegenerativos y del neurodesarrollo

Enfermedad Gen Función Efecto Modelos Tratamiento
epigenético utilizados epigenético
relacionado
Desórdenes del neurodesarrollo
Síndrome de Rett MECP2 Unirse a los ↓ Acetilación • Humanos Ninguno
dinucleotidos de histonas • Murinos
CpG y reclutar MeCP2
HDAC Cultivos
celulares
Síndrome X- frágil FMR1 La expansión ↑ Metilación Líneas 5-aza, butirato de
de repeticiones del ADN celulares sodio HDACi, SAHA y
CGG lleva a ↓ Acetilación derivadas de TSA
metilación del de histonas pacientes con
gen mutado SXF
Esquizofrenia RELN Proteína de • Humanos 5- aza, butirato de
matriz • Modelos sodio HDACi, y
extracelular, ↑ Metilación murinos acidovalproico
involucrada en del ADN • Cultivos Clozapinaantisicótica
el desarrollo de celulares
sinapsis
Células madre
de pacientes
Desórdenes neurodegenerativos
Enfermedad de Alzheimer APP APP actúa ↓ Acetilación • Cultivos Sustitución de PS1
como dominio de histonas celulares HDAC, SIRT1,
intracelular, • Modelos butirato de sodio,
similar a Notch, murinos donadores metilo
asociado con la • Tejido SAM
proteína HAT posmorten de
TIP60 humanos
Enfermedad de Huntington Htt Regula la ↓ Acetilación Modelos HDAC, butirato de
transcripción de histonas murinos R6/2 y sodio, SAHA,
de la proteína ↑ Metilación de 82Q fenilbutirato,
BNDF histonas H3K9 antraciclina
APP: proteína precursora amiloide; CREBBP: proteína de unión a CREB1; EP300: proteína de unión p300; HDAC: histona desacetilasa;
HDACi: inhibidor de histonas desacetilasas; HAT: histona acetiltransferasa; Htt: hungtintina; MECP2: proteína de unión a metilCpG; PS1:
presenilina; SAHA: acidosuberoilsanilidohidroxalamico; SIRT1: regulador homologo 1 de información silente; TSA: tricostatina A; 5-aza:
5- aza-2-deoxicitidina. Modificado de: Levenson y Sweatt8 , Scarpa et al.24

dependientes de CREBBP/CREB1 se asocian con défi-
cit en la memoria a largo plazo en ratones mutantes
HdhQ7/Q111 29 .
En estudios recientes realizados en un modelo de drosop-
hila con expansión de poliglutaminas, se ha logrado reducir
la actividad de las HDAC mediante mutaciones dirigidas o
inhibición farmacológica, disminuyendo los efectos pato-
lógicos inducidos por la poliglutamina29 . Actualmente se
conoce un grupo amplio de inhibidores de las HDAC, como
el butirato de sodio, el ácido suberoyl anilido hidroxala-
mico (SAHA), el fenilbutirato y el inhibidor 4 b de la HDAC,
los cuales mejoran el déficit motor y la atrofia neuronal
en modelos murinos de EH30—34 (fig. 2). Interesantemente,
se ha observado reversión del estado de hipoacetilación
de la ␣-tubulina citoplasmática mediante inhibidores de
la HDAC20,29 . En otro estudio, células estriadas de ratón,
con o sin EH, fueron tratadas con el inhibidor específico
tubacina HDAC6, obteniendo un incremento en la acetila-
ción de la ␣-tubulina y reversión de algunos signos de la
enfermedad35 .
Además de la acetilación, también el proceso de meti-
lación se encuentra alterado en modelos murinos de EH,
en los que se observa un incremento de la proteína dime-
til H3K9, misma que participa en procesos de represión
transcripcional25,27,36 .
Enfermedades del neurodesarrollo
Un número substancial de evidencias señalan qué altera-
ciones epigenéticas están involucradas en el mecanismo
etiológico de varios trastornos del neurodesarrollo; entre
ellos los síndromes de Rett (SR), X-frágil (SXF) y la esqui-
zofrenia (tabla 2).
Epigenética y desarrollo de la memoria: implicación en enfermedades neurológicas 635

HDACi, TSA,
VPA, SAHA
Enfermedades
causada por
desacetilación

• Síndrome Rett Histonas desacetiladas HDACs

Histonas acetiladas
• Alzheimer CH3
HDAC CH3
• Huntington HATs
HMT HDM

• Síndrome X-Frágil HDM HAT

CH3
• Esquizofrenia CH3
ADN desmetilado
• Huntington ADN metilado HMT

Transcripción

Enfermedades
causada por
metilación 5-aza, decitabina ARNm
bisulfito, zebularina

Figura 2 Desórdenes neurológicos y alteraciones epigenéticas. En condiciones normales las enzimas HAT acetilan histonas para
una correcta transcripción del ADN; en cambio las enzimas HDAC desacetilan histonas, lo que puede dar lugar a padecimientos como
Rett, Alzheimer y Huntington. Sustancias como HDACi, TSA, VPA, SAHA inhiben las enzimas HDAC y son usadas en el tratamiento de
dichas patologías.
Por otro lado, en condiciones normales las enzimas HDM desmetilan el ADN, permitiendo su correcta transcripción; en cambio las
enzimas HMT metilan el ADN, provocando padecimientos como X-frágil, esquizofrenia y Huntington. Sustancias como 5-aza, decita-
bina, bisulfito y zebularina inhiben las enzimas HMT y son usadas en el tratamiento de dichas patologías.
HAT: histonas acetiltransferasas; HDAC: histonas desacetilasas; HDACi: inhibidor de histonas desacetilasas; HDM: histonas desmeti-
lasas; HMT: histonas metiltransferasas; SAHA: ácido suberoilsanilidohidroxalamico; TSA: tricostatina A; VPA: ácido valproico; 5-aza:
5- aza-2-deoxicitidina.

Síndrome de Rett cerebro recuerdan el fenotipo de los pacientes con SR38 . Un

Tiene una frecuencia de 1:10.000 a 1:15.000 individuos en
Estados Unidos. La enfermedad se manifiesta en edades
tempranas de la infancia como una alteración del desarro-
llo neurológico que ocasiona déficit en el aprendizaje y
la memoria. Se caracteriza por microcefalia, movimien-
tos estereotipados, alteración de la coordinación motora,
convulsiones, problemas del lenguaje y del aprendizaje, y
alteración cognitiva de leve a severa. Otras de las manifes-
taciones clínicas incluyen ataxia, espasticidad y alteraciones
autonómicas.
El mecanismo epigenético relacionado al SR es el fenó-
meno de metilación del ADN que impide la transcripción del
gen MECP237 . La proteína MECP2 es miembro de la fami-
lia de represores transcripcionales de unión a grupos metilo
(MBP) y juega un papel dual en el silenciamiento y la activa-
ción transcripcional37 . Además de regular la metilación del
ADN, MECP2 también participa en procesos de acetilación y
metilación de histonas (fig. 2).
Los resultados de estudios realizados en modelos murinos
con deleciones del gen MECP2 en regiones específicas del
modelo murino carente de la expresión del gen MECP2 mos-
tró cerebros más pequeños, con menor peso y con neuronas
más pequeñas; además, los ratones mostraron ausencia total
de su actividad exploratoria39,40 , déficit cognitivo y reducida
plasticidad sináptica41 .
Consistente con el efecto de la deficiencia de la proteína
MECP2, las alteraciones cognitivas pueden ser revertidas
por sobreexpresión del gen MECP227,42,43 . La fosforilación de
MECP2 también permite el crecimiento dendrítico y la madu-
ración de las espinas dendríticas27,44 . En modelos murinos se
ha observado que la sobreexpresión de MECP2 induce la FLP
en el hipocampo y mejora la formación de la memoria a largo
plazo, lo que demuestra que MECP2 modula la inducción de
la plasticidad sináptica y la formación de la memoria45 .
Síndrome X frágil
Es considerado la causa heredable más común de disfun-
ción intelectual ligada al cromosoma X. Su frecuencia es de
aproximadamente uno de cada 4.000 varones y una de cada
636
8.000 mujeres; se asocia a la expresión citogenética del sitio
frágil Xq27.3 (FRAXA) y se transmite mediante un meca-
nismo inusual de herencia ligado al cromosoma X. Además
de un conjunto de características dismórficas, los pacientes
con SXF presentan deficiencia cognitiva, de aprendizaje y
de memoria. La mutación que causa el SXF es una amplifi-
cación de trinucleótidos CGG en la región no traducible 5′
del gen FMR119 . Actualmente se conoce que la metilación
del ADN, así como la acetilación y metilación de las histo-
nas están implicadas en los mecanismos moleculares de esta
enfermedad. La expansión del trinucleótido CGG resulta en
un incremento de la metilación del ADN en el promotor del
gen FMR1, lo cual impide la transcripción génica y anula la
producción del ARN mensajero y de la proteína FMR146—48 . La
proteína FMR1 (FMRP), ausente en los pacientes con SXF, es
una proteína de unión a ARNm que participa en la formación
de los polirribosomas46 .
Recientes estudios en modelos murinos de SXF, demues-
tran que la regulación de la traducción mediante FMRP es
esencial para el aprendizaje y la memoria, tanto en célu-
las madre neurales adultas como en neuronas jóvenes; así
mismo se ha observado que un reducido número de nuevas
neuronas, con defectos en la maduración, puede contribuir
a la deficiencia cognitiva del SXF49 .
El tratamiento de células linfoblastoides de pacientes
con SXF con agentes desmetilantes como la 5-aza-2-
deoxycitidina revierte eficientemente la hipermetilación
del promotor FMR1, restableciendo los niveles del ARNm50 .
Interesantemente, la expresión del ARNm es restablecida
incluso por encima del nivel de referencia cuando el 5-
aza-2-deoxycitidina es combinado con los inhibidores de las
HDAC como el 4-fenilbutirato, el butirato de sodio y la TSA51 .
Esto sugiere un efecto combinado de la desacetilación y la
hipermetilación del ADN como mecanismo causal del SXF
y, opuestamente, un efecto sinérgico potencial de hipera-
cetilación de las histonas y desmetilación del ADN como
un posible tratamiento para los pacientes con SXF (fig. 2).
Dos estudios adicionales reportan que el tratamiento con 5-
aza-2-deoxycitidina en líneas celulares de pacientes con SXF
desplaza el patrón epigenético de metilación de histonas52 .
Otros estudios utilizando ensayos de inmunoprecipitación de
cromatina en el promotor del gen FMR1 muestran que el tra-
tamiento con 5-aza-2-deoxycitidina disminuye la metilación
de la histona H3K9, la cual participa en el silenciamiento
transcripcional25,53 .
Esquizofrenia
Es un padecimiento mental relativamente común, con una
prevalencia en los Estados Unidos de 1:100 individuos mayo-
res de 18 años. Se caracteriza por presentar 2 tipos de
síntomas psicóticos. Los síntomas positivos incluyen altera-
ciones en el pensamiento, ilusiones, alucinaciones y delirios.
Los síntomas negativos incluyen aislamiento social, pérdida
de la motivación, y apatía, reflejando una pérdida de las
habilidades conductuales. Presentan además disfunción cog-
nitiva, que incluye el deterioro de la memoria de trabajo y
la desorganización conceptual27 .
Las causas de la esquizofrenia no son bien entendidas
pero es probable que resulten de una compleja interac-
ción de predisposición genética y condiciones ambientales
M.A. Rosales-Reynoso et al.
durante el desarrollo pre y posnatal. Las evidencias sugie-
ren el involucramiento de mecanismos epigenéticos, en
particular la metilación de histonas y de ADN. En tejido
cerebral de pacientes diagnosticados con esquizofrenia, los
niveles del ARNm de reelina (RELN) (proteína de la matriz
extracelular implicada en la migración neuronal) se encon-
traron significativamente reducidos, correlacionando con
niveles incrementados de la proteína DNA metiltransferasa
1 (DNMT1). Esto sugiere que la hipermetilación del ADN en
la región promotora del gen RELN, puede ser responsable
de la disminución de los niveles del gen RELN en pacientes
esquizofrénicos54 . Se ha demostrado que el promotor del gen
RELN contiene varios sitios específicos para metilación y que
la inhibición de la actividad de HDAC y DNMT incrementa la
expresión de RELN, lo que sugiere que mecanismos epigené-
ticos están importantemente relacionados con la expresión
de esta proteína25,45 .
Estudios posteriores demuestran que la acetilación de
lisinas en la histona 3 (H3K9 o K14), en el promotor del
gen RELN en cerebros de murinos se incrementa después
del tratamiento con ácido valproico asociado con clozapina
o sulpirida55,56 . Por otro lado, estudios realizados en células y
cultivos neuronales in vivo e in vitro demuestran que la meti-
lación del gen RELN suprime su expresión. El tratamiento
con TSA y ácido valproico incrementaron la metilación del
ADN en el promotor del gen RELN; en tanto que en ratones
heterocigotos para RELN, inyecciones con ácido valproico
potencian la expresión del gen RELN. Estos hallazgos sugie-
ren una interacción entre la desmetilación del ADN y la
acetilación histónica para la activación de la expresión del
gen RELN54 .
Conclusiones
Mecanismos epigenéticos tales como la modificación cova-
lente del ADN y los cambios pos-traduccionales de las
histonas se han establecido como reguladores necesarios
de la fisiología sináptica y de la memoria. Finalmente se
ha determinado que los mecanismos epigenéticos juegan
un papel central en las funciones cerebrales, por lo que
cualquier alteración puede conducir a trastornos en el des-
arrollo neurológico o a procesos neurodegenerativos. Los
estudios en modelos murinos patológicos han generado la
mayor parte del conocimiento que actualmente disponemos
al respecto y nos muestran un escenario promisorio con una
serie de tratamientos potenciales como los inhibidores de
las HDAC en la terapia de algunos padecimientos neuro-
lógicos. Sin embargo, y a pesar de la creciente evidencia
científica relacionada con el papel que estos mecanis-
mos epigenéticos juegan en los procesos de modificación
sináptica, aún existe una enorme cantidad de preguntas
no resueltas respecto a estos mecanismos y su control
sobre la formación y desarrollo de la memoria a largo
plazo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Epigenética y desarrollo de la memoria: implicación en enfermedades neurológicas
Bibliografía
1. Leslie JH, Nedivi E. Activity-regulated genes as mediators of
neural circuit plasticity. ProgNeurobiol. 2011;94:223—37.
2. Sheng M, Greenberg ME. The regulation and function of c-fos
and other immediate early genes in the nervous system. Neuron.
1990;4:477—85.
3. Waddington CH. The epigenetics of birds. Science.
1953;117:427—8.
4. Malecová B, Morris KV. Transcriptional gene silencing through
epigenetic changes mediated by non-coding RNAs. CurrOpin-
MolTher. 2010;12:214—22.
5. Saxena A, Carninci P. Long non-coding RNA modifies chroma-
tin: Epigenetic silencing by long non-coding RNAs. Bioessays.
2011;33:830—9.
6. Day JJ, Sweatt JD. Epigenetic treatments for cognitive impair-
ments. Neuropsychopharmacology. 2012;37:247—60.
7. Strahl BD, Allis CD. The language of covalent histone modifica-
tions. Nature. 2000;403:41—5.
8. Levenson JM, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in memory
formation. Nat Rev Neurosci. 2005;6:108—18.
9. Gräff J, Kim D, Dobbin MM, Tsai LH. Epigenetic regulation of
gene expression in physiological and pathological brain proces-
ses. Physiol Rev. 2011;91:603—49.
10. Sweatt JD. Experience-dependent epigenetic modifications in
the central nervous system. Biol Psychiatry. 2009;65:191—7.
11. Molfese DL. Advancing neuroscience through epigenetics: Mole-
cular mechanisms of learning and memory. DevNeuropsychol.
2011;36:810—27.
12. Levenson JM, O’Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese
DL, Sweatt JD. Regulation of histone acetylation during
memory formation in the hippocampus. J Biol Chem. 2004;279:
40545—59.
13. Rampon C, Tang YP, Goodhouse J, Shimizu E, Kyin M, Tsien
JZ. Enrichment induces structural changes and recovery from
nonspatial memory deficits in CA1 NMDAR1-knockout mice. Nat-
Neurosci. 2000;3:238—44.
14. Korzus E, Rosenfeld MG, Mayford M. CBP histone acetyltransfe-
rase activity is a critical component of memory consolidation.
Neuron. 2004;42:961—72.
15. Alarcón JM, Malleret G, Touzani K, Vronskaya S, Ishii S, Kandel
ER, et al. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired
in CBP+/- mice: A model for the cognitive deficit in Rubinstein-
Taybi syndrome and its amelioration. Neuron. 2004;42:947—59.
16. Klann E, Antion MD, Banko JL, Hou L. Synaptic plasticity and
translation initiation. Learn Mem. 2004;11:365—72.
17. Guan Z, Giustetto M, Lomvardas S, Kim JH, Miniaci MC, Schwartz
JH, et al. Integration of long-term-memory-related synaptic
plasticity involves bidirectional regulation of gene expression
and chromatin structure. Cell. 2002;111:483—93.
18. Cao X, Südhof TC. A transcriptionally [correction of trans-
criptively] active complex of APP with Fe65 and histone
acetyltransferase Tip60. Science. 2001;29385527:115—20.
19. Rosales-Reynoso MA, Ochoa-Hernández AB, Juárez-Vázquez CI,
Barros-Núñez P. Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil:
la vía Wnt/B catenina como mecanismo biológico común. Rev
Neurol. 2012;55:543—8.
20. Marambaud P, Wen PH, Dutt A, Shioi J, Takashima A, Siman
R, et al. A CBP binding transcriptional repressor produced by
the PS1/epsilon-cleavage of N-cadherin is inhibited by PSI FAD
mutations. Cell. 2003;114:635—45.
21. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F,
Rodgers JT, et al. SIRT1 deacetylase protects against neurode-
generation in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic
lateral sclerosis. EMBO J. 2007;26:3169—79.
22. Rouaux C, Jokic N, Mbebi C, Boutillier S, Loeffler JP,
Boutillier AL. Critical loss of CBP/p300 histone acetylase
637
activity by caspases-6 during neurodegeneration. EMBO J.
2003;22:6537—49.
23. Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shan-
karanarayana Rao BS, et al. Loss of presenilin function causes
impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-
dependent neurodegenaration. Neuron. 2004;42:23—36.
24. Scarpa S, Fuso A, D’Anselmi F, Cavallaro RA. Presenilin 1 gene
silencing by S-adenosylmethionine: A treatment for Alzheimer
disease? FEBS Lett. 2003;541(1—3):145—8.
25. Abel T, Zukin RS. Epigenetic targets of HDAC inhibition in neu-
rodegenerative and psychiatric disorders. CurrOpinPharmacol.
2008;8:57—64.
26. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD,
Rogers J. Epigenetics mechanisms in Alzheimer’s disease. Neu-
robiol Aging. 2011;32:1161—80.
27. Gräff J, Mansuy IM. Epigenetic dysregulation in cognitive disor-
ders. Eur J Neurosci. 2009;30:1—8.
28. Rosales-Reynoso MA, Barros-Nuñez P. Diagnóstico molecular de
la enfermedad de Huntington. Gac Med Méx. 2008;144:271—3.
29. Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A,
Apostol BL, et al. Histone deacetylase inhibitors arrest
polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila.
Nature. 2001;413:739—43.
30. Ferrante RJ, Kubilus JK, Lee J, Ryu H, Beesen A, Zucker B,
et al. Histone deacetylase inhibition by sodium butyrate che-
motherapy ameloriates the neurodegenerative phenotype in
Huntington’s disease mice. J Neurosci. 2003;23:9418—27.
31. Hockly E, Richon VM, Woodman B, Smith DL, Zhou X, Rosa E,
et al. Suberoylanilidehidroxamic acid, a histone deacetylase
inhibitor, ameloriates motor deficits in a mouse model of Hun-
tington’s disease. ProcNatlAcadSci U S A. 2003;100:2041—6.
32. Gardian G, Browne SE, Choi DK, Klivenyi P, Gregorio J, Kubi-
lus JK, et al. Neuroprotective effects of phenylbutyrate in the
N171-82Q transgenic mouse model of Huntington’s disease. J
Biol Chem. 2005;280:556—63.
33. Sadri-Vakili G, Bouzou B, Benn CL, Kim MO, Chawla P, Over-
land RP, et al. Histones associated with downregulated genes
are hypo-acetylated in Huntington’s disease models. Hum Mol
Genet. 2007;16:1293—306.
34. Thomas EA, Coppola G, Desplats PA, Tang B, Soragni E,
Burnett R, et al. The HDAC inhibitor 4 b ameliorates the
disease phenotype and transcriptional abnormalities in Hun-
tington’s disease transgenic mice. ProcNatlAcadSci U S A.
2008;105:15564—9.
35. Dompierre JP, Godin JD, Charrin BC, Cordeliéres FP, King SJ,
Humbert S, et al. Histone deacetylase 6 inhibition compensates
for the transport deficit in Huntington’s disease by increasing
tubulin acetylation. J Neurosci. 2007;27:3571—83.
36. Stack EC, del Signore SJ, Luthi-Carter R, Soh BY, Goldstein DR,
Matson S, et al. Modulation of nucleosome dynamics in Hunting-
ton’s disease. Hum Mol Genet. 2007;16:1164—75.
37. Amir RE, van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U,
Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked
MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet.
1999;23:185—8.
38. Lilja T, Wallenborg K, Björkman K, Albåge M, Eriksson M, Lager-
crantz H, et al. Novel alterations in the epigenetic signature
of MeCP2-targeted promoters in lymphocytes of Rett syndrome
patients. Epigenetics. 2013;8:246—51.
39. Chen RZ, Akbarian S, Tudor M, Jaenisch R. Deficiency of methyl-
CpG binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like
phenotype in mice. Nat Genet. 2001;27:327—31.
40. Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. A mouse Mecp2-
null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett
syndrome. Nat Genet. 2001;27:322—6.
41. Collins AL, Levenson JM, Vilaythong AP, Richman R, Armstrong
DL, Noebels JL, et al. Mild overexpression of MeCP2 causes
638
a progressive neurological disorder in mice. Hum Mol Genet.
2004;13:2679—89.
42. Chen WG, Chang Q, Lin Y, Meissner A, West AE, Griffith EC, et al.
Derepression of BDNF transcription involves calcium-dependent
phosphorylation of MeCP2. Science. 2003;302:885—9.
43. Martinowich K, Hattori D, Wu H, Fouse S, He F, Hu Y, et al.
DNA methylation-related chromatin remodeling in activity-
dependent BDNF gene regulation. Science. 2003;302:890—3.
44. Zhou Z, Hong EJ, Cohen S, Zhao WN, Ho HY, Schmidt L, et al.
Brain-specific phosphorylation of MeCP2 regulates activity-
dependent Bdnf transcription, dendritic growth, and spine
maturation. Neuron. 2006;52:255—69.
45. Day JJ, Sweatt JD. Cognitive neuroepigenetics: A role for epi-
genetic mechanisms in learning and memory. Neurobiol Learn
Mem. 2011;96:2—12.
46. Ashley CT, Sutcliffe JS, Kunst CB, Leiner HA, Eichler EE, Nel-
son DL, et al. Human and murine FMR-1: Alternative splicing
and translational initiation downstream of the CGG-repeat. Nat
Genet. 1993;4:244—51.
47. Gecz J, Gedeon AK, Sutherland GR, Mulley JC. Identification of
the gene FMR2, associated with FRAXE mental retardation. Nat
Genet. 1996;13:105—8.
48. Gu Y, Shen Y, Gibbs RA, Nelson DL. Identification of FMR2, a novel
gene associated with the FRAXE CCG repeat and CpG island. Nat
Genet. 1996;13:109—13.
49. Luo Y, Shan G, Guo W, Smrt RD, Johnson EB, Li X, et al. Fra-
gile x mental retardation protein regulates proliferation and
M.A. Rosales-Reynoso et al.
differentiation of adult neural stem/progenitor cells. PLoS
Genet. 2010;6:e1000898.
50. Chiurazzi P, Pomponi MG, Willemsen R, Oostra BA, Neri G.
In vitro reactivation of the FMR1 gene involved in fragile X
syndrome. Hum Mol Genet. 1998;7:109—13.
51. Chiurazzi P, Pomponi MG, Pietrobono R, Bakker CE, Neri G, Oos-
tra BA. Synergistic effect of histone hyperacetylation and DNA
demethylation in the reactivation of the FMR1 gene. Hum Mol
Genet. 1999;8:2317—23.
52. Tabolacci E, Pietrobono R, Moscato U, Oostra BA, Chiurazzi P,
Neri G. Differential epigenetic modifications in the FMR1 gene
of the fragile X syndrome after reactivating pharmacological
treatments. Eur J Hum Genet. 2005;13:641—8.
53. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell.
2007;128:693—705.
54. Chen Y, Sharma RP, Costa RH, Costa E, Grayson DR. On the epi-
genetic regulation of the human reelin promoter. Nucleic Acids
Res. 2002;30:2930—9.
55. Sharma RP, Grayson DR, Gavin DP. Histone deactylase 1 expres-
sion is increased in the prefrontal cortex of schizophrenia
subjects: Analysis of the National Brain Databank microarray
collection. Schizophr Res. 2008;98(1-3):111—7.
56. Dong E, Nelson M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. Clo-
zapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine
activate brain DNA demethylation. Proc Natl Acad Sci U S A.
2008;105:13614—9.