ANEMIA HEMOLÍTICA

Los eritrocitos viven normalmente entre 90 y 120 dias en la circulación. La vida del
eritrocito se reduce en diversas circunstancias que generalmente se asocian con
anemia, ya que la medula ósea no es capaz de compensar adecuadamente los
eritrocitos destruidos de forma prematura. Las anemias hemolíticas suelen
identificarse por la anomalía que determina la destrucción prematura de los
hematíes.
La fisiopatología de la anemia hemolítica se puede englobar en dos mecanismos
principalmente:
1. Hemólisis Intravascular: Consiste en la destrucción del glóbulo rojo dentro de
la circulación con liberación del contenido celular en el plasma
2. Hemólisis Extravascular: Consiste en la remoción y destrucción de los glóbulos
rojos con alteraciones en la membrana celular. Este mecanismo es llevado a cabo
por los macrófagos situados a nivel esplénico y hepático
CLASIFICACIÓN SEGÚN SU MECANISMO DE PRODUCCIÓN.
Anemias hemolíticas hereditarias:
1.Alteraciones de la membrana eritrocitaria: existen cuatro tipos de anomalías
hereditarias de la membrana eritrocitaria: esferocitosis, eliptocitosis,
piropoiquilocitosis y estomatocitosis.
Esferocitosis hereditaria: la personas afectadas muestran hemolisis congénita por
un defecto de una de las proteínas de la membrana eritrocitaria, que determina
una disminución en la relación entre área y volumen y en consecuencia, la
apariencia de los esferocitos. Incidencia de 1:4500. Se sugiere una herencia
autosómica recesiva o bien una mutación espontanea. Las principales
manifestaciones clínicas son anemia, esplenomegalia e ictericia.
Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria: normalmente se
encuentran hematíes de forma oval o elíptica en aves, reptiles, camellos y llamas;
sin embargo, en el ser humano tan solo aparecen en numero apreciable en la
Eliptocitosis hereditaria, trastorno trasmitido por carácter autosómico dominante, la
gran mayoría de los pacientes manifiesta únicamente hemolisis leve con cifras de
hemoglobina superiores a 120 g/L.
La piropoiquilocitosis hereditaria es un trastorno caracterizado por hematíes
microciticos, de formas abirragadas, que se rompen a temperaturas de 44 a 45C.
Estomatocitosis hereditaria: los estomatocitos son hematíes con una zona central
palida a moda de hendidura en los frotis secos. La mayoría de los pacientes
presenta esplenomegalia y anemia leve.
2.Defectos enzimáticos de los hematíes: Durante su maduración, el hematie
pierde el núcleo, los ribosomas y las mitocondrias y, por tanto, su capacidad para
la síntesis de proteínas y la fosforilización oxidativa. El hematie circulante maduro
pose un patrón relativamente simple de metabolismo intermediario, en
concordancia con sus moderadas obligaciones metabólicas. Es preciso que se
produzca cierta cantidad de ATP por la via de Embden-Meyerhof para accionar la
bomba de cationes que mantiene el medio iónico en el interior del hematie. Se
necesitan cantidades menores de energía para mantener el hierro de la
hemoglobina en estado ferroso (Fe?*) y quizás para la renovación de los lípidos de
la membrana eritrocitaria. Alrededor del 10% de la glucosa consumida por el
hematie se metaboliza por la vía del cortocircuito de la hexosa-monofosfato. Esta
vía protege tanto a la hemoglobina como a la membrana del efecto de los
oxidantes exógenos, entre los que se cuentan ciertos fármacos.

Defectos de la via de Embden-Meyerhof: Se han descrito deficiencias en la mayor

parte de las enzimas de la via de Embden-Meyerhof (o glucölítica). En general,
todas las enzimopatias presentan características fisiopatológicas y clinicas
similares. Los pacientes padecen una anemia hemoltica congénita no esferocítica
de intensidad variable. Los hematíes presentan a menudo un déficit relativo de
ATP, teniendo en cuenta su juventud. En consecuencia, existe una mayor pérdida
de potasio del interior de estas células. Las anomalías en la morfología eritrocitaria
indican que la membrana eritrocitaria está afectada secundariamente por el
defecto enzimático. Estos hematíes resultan idóneos para ser rígidos y, por tanto
para ser secuestrados más fácilmente por el sistema fagocítico mononuclear.

Defectos en la vía de la hexosa-monofosfato: Los hematíes normales están bien

dotados para protegerse contra los oxidantes. Tras la exposición a un fármaco o
una toxina agresores, la cantidad de glucosa metabolizada por la vía de la hexosa-
monofosfato se incrementas varias veces. De esta forma se regenera el glutatión
reducido, protegiendo de la oxidación a los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y
a la membrana eritrocitaria. Los individuos con un defecto hereditario en el
cortocircuito de la hexosa-monofosfato son incapaces de mantener un nivel
adecuado de glutatión reducido en sus hematíes. En consecuencia, se oxidan los
grupos sulfhidrilo de la hemoglobina y ésta tiende a precipitar dentro del hematie
formando los cuerpos de Heinz.

Otros defectos enzimáticos. En ocasiones puede haber anemia hemolítica

causada por anomalías en las enzimas del metabolismo de los nucleótidos. Se ha
encontrado un número creciente de individuos con déficit de pirimidina
5nucleotidasa. Sus hematíes presentan un punteado basófilo marcado. También
se ha observado anemia hemolítica en individuos cuyos hematíes presentan
valores de adenosina-desaminasa superiores a lo normal, con cifras relativamente
bajas de ATP.
Anemias hemoliticas adquiridas: En los pacientes con anemia hemolítica
adquirida, los eritrocitos se sintetizan de forma normal pero son destruidos
prematuramente como consecuencia del daño sufrido dentro de la circulación; la
única excepción son los raros trastornos que se caracterizan por una displasia
adquirida de las células de la médula ósea con producción de eritrocitos
anormales desde el punto de vista estructural y funcional. El daño que ocurre está
mediado por anticuerpos o toxinas que marcan definitivamente la célula
(señalando su muerte prematura) o bien por otras vicisitudes que aparecen
durante la circulación como la hiperactividad del sistema reticuloendotelial o la lisis
traumática por obstáculos naturales o artificiales a la circulación.
ESPLENOMEGALIA E HIPERESPLENISMO. El bazo es particularmente eficaz
para atrapar y destruir los hematíes que presentan defectos mínimos, a menudo
tan leves como para resultar indetectables por las técnicas in vitro. Esta capacidad
singular del bazo para filtrar las células mínimamente lesionadas se debe a su
anatomía vascular especial. Casi toda la sangre que circula por el bazo fluye
rápidamente desde las arteriolas de la pulpa blanca hasta los senos situados en la
pulpa roja, y de allí al sistema venoso. Por otra parte, una pequeña porción del
flujo sanguíneo esplénico (normalmente del I al 2 %) abandona las arteriolas de la
pulpa blanca para entrar en una porción no endotelizada del bazo. En este sentido
es extravascular, aunque todo el bazo puede considerarse como una parte
especializada del sistema vascular. Esta sangre pasa a la «zona marginal» de la
pulpa blanca linfática. Aunque las células que ocupan esta zona no son
fagocitarias, sirven como filtro mecánico que impide el paso de los hematies muy
dañados. Cuando los hematíes abandonan esta zona y entran en la pulpa roja,
fluyen por cordones estrechos que acaban en un fondo de saco, pero que
comunican con los senos a través de pequeñas aberturas entre las células de
revestimiento de estos últimos. Estas aberturas, con un diámetro promedio de 3 m,
ponen a prueba la capacidad de los hematies para deformarse. Los eritrocitos que
no superan la dura prueba que les impone el filtro esplénico son engullidos por las
células fagocitarias y destruidos.

CAUSAS INMUNITARIAS DE HEMOLISIS.

La hemólisis inmunitaria en el adulto puede estar inducida por tres tipos generales
de anticuerpos:
-Aloanticuerpos adquiridos por transfusiones sanguíneas o embarazos. y dirigidos
contra los hematíes transfundidos
-Anticuerpos (generalmente IgG) reactivos a la temperatura corporal y dirigidos
contra los propios hematíes del paciente
-Anticuerpos (generalmente [gM) reactivos en frío y dirigidos contra los propios
hematíes del paciente
La prueba de antiglobulina de Coombs es el principal método para diagnosticar
estos trastornos. Se basa en la capacidad de los anticuerpos, preparados en
animales y dirigidos contra proteínas especiales del suero humano, de aglutinar
los hematíes si estas proteínas séricas humanas están presentes en la superficie
de los mismos. Las proteínas séricas de mayor interés son IgG y C3.
La capacidad de los antisueros anti-IgG o anti-C3 para aglutinar los hematies del
paciente se conoce como prueba de Coombs directa. La presencia o ausencia de
IgG o C3 constituye una importante información acerca del origen de la anemia
hemolítica inmunitaria (Cuadro 307-5). Sin embargo, raramente se detecta IgG o
complemento en los eritrocitos del paciente (anemia he-molítica inmunitaria con
prueba de Coombs negativa). En ocasiones, es necesario demostrar la presencia
de anticuerpos en el suero del paciente, haciendo que el suero reaccione con
eritrocitos normales. Los anticuerpos IgM (generalmente, con reacción en frío) se
detectan por la aglutinación de los eritrocitos normales o fetales. Los anticuerpos
IgG se pueden detectar con la prueba de Coombs indirecta, en donde el suero del
paciente se incuba con eritrocitos normales y el anticuerpo se detecta con anti-
IgG, como en la prueba de Coombs directa.

Anticuerpos «calientes».: bnhLos anticuerpos que reaccionan con antígenos

proteicos suelen ser de tipo IgG y reaccionan a la temperatura corporal; a veces,
los anticuerpos producidos son de clase IgA.

Anemia inmunohemolítica secundaria a fármacos.

Los fármacos a los que se ha relacionado directamente con anemia in-
munohemolítica son de tres clases, según sus tres mecanismos de acción: 1)
fármacos, como la a-metildopa, un antihiperten-SOr (véase Cap. 209), que
producen un trastorno idéntico casi punto por punto a la anemia inmunohemolítica
por anticuerpos calientes antes descrita, y 2) fármacos que pueden unirse a la
superficie de los hematies e inducir la formación de un anticuerpo dirigido contra el
complejo hematie-fármaco. La asociación de fármaco y glucoproteína puede ser
relativamente estrecha, como en el caso de la penicilina, o relativamente laxa,
como en el caso de la quinidina.

TRAUMATISMOS EN LA CIRCULACION.
Los traumatismos mecánicos pueden causar hemólisis en tres formas: 1) cuando
los hematies fluyen a través de pequeños vasos sobre la superficie de
prominencias óseas y están sujetos a impactos externos durante diversas
actividades físicas; 2) cuando fluyen a través de un gradiente de presión creado
por una válvula cardíaca anormai o por una prótesis valvular y son destruidos por
las fuerzas de cizallamiento, y 3) cuando el depósito de fibrina en la
microcirculación los expone a un obstáculo físico que los fragmenta.

EFECTOS TOXICOS DIRECTOS.

Diversas infecciones pueden acompañarse de hemólisis intensa. Los
microorganismos causantes de la bartonelosis, el paludismo y la babesiosis
parasitan directamente los hematíes. Otros microorganismos infecciosos ejercen
sus efectos nocivos sobre los hematies de forma indirecta. El más llamativo es el
resultante de la septicemia por Clostridium wel-chii. La fosfolipasa producida por
este microorganismo es capaz de romper el enlace fosforilo de la lecitina, dando
como resultado la lisis de los hematíes humanos. La bacteriemia de diversos
microorganismos, tales como neumo-cocos, estafilococos y Escherichia coli se
acompaña frecuentemente de hemólisis leve y transitoria.

ANEMIA DE CELULAS ESPINOSAS (ACANTOCITICA).

En algunos pacientes con enfermedad hepatocelular grave se produce anemia
hemolítica con hematíes de formas abigarradas. La mayoría de los pacientes con
anemia acantocítica presenta una cirrosis de Laennec avanzada. Este trastorno
hemolítico se observa en el 5 %, aproximadamente, de los pacientes con
manifestaciones de cirrosis grave, tales como ascitis, ictericia y encefalopatía
hepática. También se ha descrito anemia acantocítica en la hepatitis neonatal.
Manifestaciones clínicas. La anemia puede ser moderada o intensa, con valores
de hematócrito que oscilan entre 0.16 a 0.30.
Por tanto, la anemia es más intensa que la observada en la cirrosis no complicada,
en la que el hematócrito rara vez es inferior a 0.28, a menos que se acompañe de
déficit de ácido fólico, pérdida de sangre, deficiencia de hierro, etc. La
esplenomegalia es un dato constante, y el bazo suele ser más prominente que en
los pacientes con cirrosis pero sin anemia acantocítica.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA (HPN).

Este proceso es especial entre los trastornos hemolíticos en el hombre, ya que se
trata de un defecto intracorpuscular adquirido en la célula pluripotencial. Aparece
principalmente en adultos jovenes.
Manifestaciones clínicas. La anemia es de grado muy variable, con valores de
hematócrito de 0.20 e inferior en algunos pacientes y normales en otros. Suele
haber granulocitopenia y trombocitopenia leves. Aunque considerada como una
característica clásica de esta enfermedad, la hemoglobinuria macroscópica sólo
aparece de modo intermitente en la mayoría de los pacientes, y en algunos no se
produce nunca. Suele haber hemosiderinuria. Otros datos de importancia
diagnóstica son una fosfatasa alcalina leucocitaria baja y una acetilcolinesterasa
eritrocitaria también baja. Los hematíes son normocrómicos y normocíticos, a
menos que se haya producido una deficiencia de hierro debido a la pérdida
crónica del mismo por la orina. El diagnóstico se establece mediante una prueba
positiva de hemolisis ácida o de lisis con sacarosa, ambas demostrativas de la
mayor sensibilidad de los hematies HPN al complemento.
Es probable que la demostración de una deficiencia del factor de aceleración de la
descomposición de proteínas de membrana (FAD) y CD59 mediante citometria de
flujo sobre los hematíes, las plaquetas o los granulocitos, sea la prueba definitiva
para este trastorno.
La trombosis es una causa frecuente de muerte en los pacientes gravemente
afectados por HPN. Una segunda manifestación, posiblemente relacionada con la
trombosis en pequeñas venas, es la aparición de dolor agudo en espalda y
abdomen, de carácter similar al que aparece en la anemia drepanocítica. También
se han descrito cefaleas.
Patogenia. La HPN es una enfermedad clonal adquirida, que surge probablemente
de una única célula pluripotencial anormal. Puede verse asociada a otros
trastornos de células plu-ripotenciales, entre ellos la anemia aplástica (con
frecuencia), la mielofibrosis, y (rara vez) otros trastornos mielodisplásicos o
mieloproliferativos. El clon normal de células madre y sus descendientes no
desaparece completamente, y la proporción de células que son anormales varía
según el paciente y según el tiempo en un solo paciente.
El efecto fundamental de la HPN es la incapacidad parcial o completa de un clon
de células hematopoyéticas para construir

Diagnóstico. Debe sospecharse la existencia de una HPN en todo el que presente

una anemia hemolítica, por lo demás inexplicada, especialmente con leucopenia o
trombocitopenia, o ambas, y con signos de hemólisis intravascular (hemoglobine-
mia, hemoglobinuria, hemosiderinuria, LDH elevada del tipo eritrocítico). El
diagnóstico se retrasa con frecuencia debido a:
1) que no se considera; 2) que la hemoglobinuria se confunde con hematuria, y 3)
a que la elevación de la LDH se confunde con la observada en la patología
esplénica.
La prueba diagnóstica más específica de que se dispone es la prueba de lisis
sérica acidificada (Ham), que se realiza incubando los hematíes del paciente con
suero normal acidificado a un pH de 6.2. En estas condiciones, se activa el
complemento, y las células de la HPN defectuosas se lisan, pero no así las cé-
iulas normales (entre ellas las células normales del paciente). La sensibilidad de la
prueba se ve aumentada al hacer óptima la concentración de Me2* y utilizando
sueros de donantes norma-les, que se sabe son potentes en esta prueba. La
prueba puede ignorar pequeñas poblaciones de células anormales, pero sólo da
falsos positivos en una rara forma de anemia diseritropoyética que es fácil de
distinguir basándose en la clínica.
La prueba de lisis de la sacarosa, en la que se activa el complemento por
disminución de la fuerza iónica del medio de incubación, es más sensible pero
menos específica. La prueba más sensible y específica es la determinación de la
ausencia de las proteínas unidas a GPI sobre granulocitos y plaquetas mediante
citometría de flujo; esta prueba no suele estar disponible generalmente.

Tratamiento. El tratamiento transfusional es útil en la HPN, no sólo para elevar la

concentración de hemoglobina, sino también para suprimir la producción medular
de hematíes durante los episodios de hemoglobinuria mantenida o, de crisis
dolorosa prolongada. Las transfusiones con sangre total producen con escasa
frecuencia una exacerbación del proceso hemolítico. Esto puede impedirse
utilizando hematíes lavados en lugar de sangre completa.
El tratamiento con adrógenos suele aumentar la concentración de hemoglobina.
También los corticosteroides pueden reducir eficazmente el ritmo de la hemólisis,
pero deben administrarse a dosis moderadas (25 a 30 mg de prednisona) sólo en
días alternos.
Debido a la pérdida de hierro por la orina, es frecuente el déficit de hierro. A
menudo se produce una exacerbación de la hemólisis después de la
administración de hierro, debido a la formación de un gran número de hematies
jóvenes, muchos de los cuales son sensibles al complemento. Esto puede
reducirse administrando prednisona (60 mg/d) o suprimiendo la médula ósea
mediante transfusiones.
La trombosis aguda en la HPN, particularmente el síndrome de Budd-Chiari y la
trombosis cerebral, debe tratarse de forma

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS Y ORGÁNICAS.

CLASIFICACIÓN DE LA ANEMIA HEMOLÍTICA AGUDA, DESTACANDO LA
IMPORTANCIA DE LA PRUEBA DE COOMBS.
FISIOPATOLOGÍA DE INCOMPATIBILIDAD ABO-RH Y KERNICTERUS COMO
LA COMPLICACIÓN MÁS TEMIBLE DE ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL
RECIÉN NACIDO (E.H.R.N)