¶ E – 98-660-A-10

Xerodermia pigmentosa
M. Zghal, B. Fazaa, M.-R. Kamoun

La xerodermia pigmentosa (XP) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que

forma parte del síndrome de reparación por escisión de nucleótidos (NER). Esta
enfermedad se caracteriza, a nivel celular, por un déficit del sistema de reparación por
escisión-resíntesis de los nucleótidos del ácido desoxirribonucleico, lo que provoca una
sensibilidad anormalmente elevada a la radiación ultravioleta. Se han identificado siete
grupos genéticos de XP (clasificados de la A a la G), además de la XP variante. Los genes
responsables se han clonado y localizado. El cuadro clínico es característico y asocia
lesiones cutáneas polimorfas que originan un aspecto seudopoiquilodérmico, una
afectación oftalmológica del segmento anterior del ojo (responsable de una disminución
de la agudeza visual, que puede provocar ceguera) y, a veces, alteraciones neurológicas
de gravedad variable. Los enfermos con XP desarrollan desde la infancia múltiples
tumores cutáneos benignos y malignos. La precocidad y el número de carcinomas y de
melanomas dependen de la gravedad de la forma clínica. Estos cánceres cutáneos
condicionan el pronóstico funcional y vital de la enfermedad. El tratamiento de estos
pacientes es complejo y en su mayor parte preventivo. La terapia génica, que aún está en
fase de investigación, representa una alternativa esperanzadora.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Xerodermia pigmentosa; Síndrome NER; Síndrome de Cockayne;

Carcinoma basocelular; Carcinoma epidermoide; Melanoma; Queratoacantoma;
Fibroxantoma; UDS; Grupos de complementariedad

Plan ■ Introducción
¶ Introducción 1 En 1968, Cleaver [1] descubrió el defecto de reparación
¶ Epidemiología 2 de las lesiones inducidas por la radiación ultravioleta
¶ Aspectos clínicos 2 (UV) en el ácido desoxirribonucleico (ADN) de las
Manifestaciones cutáneas 2 células de los pacientes afectados por xerodermia pig-
Manifestaciones oftalmológicas 3 mentosa (XP). A partir de este descubrimiento, se han
Manifestaciones neurológicas 4 sucedido los estudios y los hallazgos, llegando a la
Otras manifestaciones clínicas 4 individualización de diferentes grupos genéticos y a la
¶ Formas clínicas 4 identificación de los genes responsables, así como del
¶ Diagnóstico 4 papel de sus productos en el sistema de reparación por
escisión de nucleótidos (NER).
¶ Exploraciones fotobiológicas 5
Entre estos productos, se han identificado 11 proteí-
¶ Patogenia 5
nas correspondientes a tres enfermedades: la XP, el
Características celulares 6
síndrome de Cockayne (SC) y la tricotiodistrofia (TTD).
Características genéticas 7
Estos tres trastornos se reagrupan en la actualidad bajo
Carcinogénesis 8
el nombre de síndrome NER [2].
¶ Tratamiento 8
Estas enfermedades, aunque comparten el mismo
Diagnóstico precoz de la enfermedad 9
Fotoprotección 9
nivel de acción génica, se distinguen por sus cuadros
Detección de las lesiones cancerosas y precancerosas 10 clínicos específicos.
Tratamiento de las lesiones cancerosas y precancerosas 10 La XP es un trastorno hereditario, discapacitante,
Tratamiento oftálmico y neurológico 11 cuya primera descripción corresponde a Kaposi, en
Reducción del número de nuevos casos 11 1870. Esta enfermedad se manifiesta por alteraciones
Perspectivas de futuro 11 cutáneas fotoinducidas y cánceres de la piel que pueden
aparecer desde la infancia. A estas manifestaciones

Dermatología 1
 E – 98-660-A-10 ¶ Xerodermia pigmentosa

suelen asociarse lesiones oculares que pueden provocar

ceguera y a veces una afectación neurológica.
Los diferentes grupos genéticos corresponden a cua-
dros clínicos de gravedad variable, que se clasifican en
tres formas clínicas.
A pesar de los grandes avances realizados en la
comprensión patogénica, el tratamiento sigue estando
limitado al ámbito preventivo y la evolución a menudo
es dramática.
.1

■ Epidemiología
.
La XP es una enfermedad hereditaria que se transmite
de forma autosómica recesiva [3]. Se trata de un tras-
torno cosmopolita y se ha descrito en todas las etnias,
incluida la raza negra [4-9]. Es una enfermedad muy
infrecuente, con una prevalencia estimada de
1/300.000 en Estados Unidos y en Europa. Es más
frecuente en Japón, donde la prevalencia se estima en
1/100.000. En cambio, aún sigue siendo relativamente
frecuente en ciertas regiones con una tasa elevada de
consanguinidad y que se caracterizan por familias
numerosas, como Oriente Medio y el Magreb. Por
ejemplo, en Túnez se estima una prevalencia de
1/10.000. La distribución geográfica de los diferentes
grupos genéticos es heterogénea, aunque existe un Figura 1. Xerodermia pigmentosa grave: aspecto seudo-
predominio de ciertas formas en función de las regio- poiquilodérmico de instauración precoz, fotofobia.
nes: el grupo C es el más descrito en los países medite-
rráneos y los grupos A y F en Japón.

■ Aspectos clínicos
El cuadro clínico de la XP traduce una hipersensibili-
dad al sol y asocia una afectación cutánea y ocular, y en 1
ocasiones manifestaciones neurológicas. A pesar de una
variabilidad bastante amplia en cuanto a la edad de
inicio y a la intensidad de la sintomatología, basada por
igual en una heterogeneidad genética y en los factores
ambientales, el cuadro clínico es bastante característico
para permitir establecer el diagnóstico con facilidad, sin
recurrir a exploraciones complementarias.
El niño no muestra anomalías al nacimiento y las
2
diferentes manifestaciones comienzan con las primeras
exposiciones solares. En algunos meses, se establece el
cuadro característico de la enfermedad. 3

Manifestaciones cutáneas
Las manifestaciones cutáneas se caracterizan por las
modificaciones polimorfas de la piel expuesta y la
aparición de diferentes variedades de neoplasias cuta-
neomucosas [3, 8, 10, 11].
4
Seudopoiquilodermia (Fig. 1)
De forma progresiva se instaura un aspecto seudo-
poiquilodérmico. Desde las primeras exposiciones al sol,
aparece un eritema de las partes descubiertas, con una Figura 2. Aspecto seudopoiquilodérmico. 1. Máculas hiper-
intensidad que se correlaciona con la intensidad de la pigmentadas: diferentes tamaños y colores, límites imprecisos; 2.
exposición. Recuerda a una insolación, que sin embargo máculas despigmentadas; 3. queratosis en fase de transforma-
se sale de lo normal por su carácter persistente. Este ción maligna; 4. máculas de color negro parduzco, asimétricas,
eritema traduce un sufrimiento queratinocítico grave en fase de degeneración.
inducido por la radiación UV que origina células de
quemadura solar. Después aparecen trastornos discrómi-
cos con múltiples máculas acrómicas o hiperpigmenta- fotoexpuestas, pero pueden extenderse a las regiones
das, que se atribuyen a una mutación de los cubiertas en función de la sensibilidad del paciente a la
melanocitos bajo el efecto de la radiación UV. Una radiación UV y al grado de protección mediante la
modificación rápida del aspecto de las máculas pigmen- vestimenta (Fig. 2). La piel es, además, seca y frágil, lo
tadas debe hacer sospechar un lentigo maligno. Apare- que favorece la aparición de ulceraciones infectadas y
cen lesiones discrómicas y predominan en las zonas prolongadas. Con el tiempo, adopta igualmente un

2 Dermatología

Figura 3. Xerodermia pigmentosa grave: varias queratosis y
carcinomas. Fotofobia grave.
aspecto atrófico y escleroso, que es manifiesto en las
regiones periorificiales, y provoca atresia de los labios,
de los párpados y de las narinas. Parece difícil aceptar el
término de «poiquilodermia», habitualmente utilizado
para describir este estado cutáneo, pero que de hecho
no se reproduce más que durante la XP y donde faltan
ciertos signos cardinales, como la atrofia y las telangiec-
tasias reticuladas.
Tumores cutaneomucosos (Fig. 3)
.
La aparición de tumores cutaneomucosos es inevita-
ble y es la causa absoluta de la gravedad de la enferme-
dad. Consisten en diversos tumores benignos, de
queratosis actínicas y, sobre todo, de tumores malignos,
caracterizados por una frecuencia muy elevada y una
gran precocidad, que pueden aparecer desde la primera
.
infancia.
Tumores benignos
Los tumores benignos están representados, en esencia,
por los queratoacantomas, cuya frecuencia probable-
mente esté subestimada debido a su posible confusión
con los carcinomas epidermoides, y a veces con el tejido
de granulación.
Tumores malignos
Se trata sobre todo de carcinomas, en menos casos de
melanomas, y de forma excepcional de sarcomas. Las
queratosis actínicas son frecuentes, pero en la mayoría
.
de los casos se destruyen sin control histológico.
Carcinomas basocelulares y epidermoides [3, 9,
12-16].
.
Los carcinomas basocelulares y los carcinomas epider-
moides o espinocelulares son con mucha diferencia los
tumores malignos más frecuentes. Aunque su presenta-
.
ción anatomoclínica es la habitual, su principal peculia-
ridad consiste en su multiplicidad, de forma sucesiva o
simultánea. Su número puede alcanzar varias decenas.
La localización facial de los tumores es la predominante.
El cuero cabelludo, las orejas o el cuello sólo se afectan
de forma excepcional. Su frecuencia relativa varía según
Dermatología
Xerodermia pigmentosa ¶ E – 98-660-A-10
Figura 4. Xerodermia pigmentosa. Carcinomas cutáneos y
oculares. Opacificación corneal. Ceguera.
la zona geográfica. En Japón, los carcinomas basocelu-
lares parecen los predominantes. En el Magreb, los
carcinomas epidermoides son los más frecuentes. Estos
últimos aparecen en los labios en bastantes ocasiones.
La punta de la lengua casi nunca se afecta. Desde el
punto de vista histológico, pueden coexistir en la misma
muestra carcinomas de naturaleza diferente. Las metás-
tasis de los carcinomas epidermoides parecen relativa-
mente infrecuentes, teniendo en cuenta la multiplicidad
de tales tumores en un mismo enfermo.
Melanomas [3, 8, 17-21]
Los melanomas son frecuentes en la XP (alrededor de
2.000 veces más que en la población general). Ocupan
el segundo puesto en frecuencia tras los carcinomas y
afectan al 11-15% de los enfermos. La edad promedio a
la que aparecen es de 17-19 años, más elevada que la de
los carcinomas. El melanoma de Dubreuilh es la forma
más común y afecta a las regiones fotoexpuestas. En
algunos pacientes, los melanomas son múltiples, lo que
incita a realizar una vigilancia periódica tras la aparición
del primer melanoma. Este tumor puede manifestarse
inicialmente por una metástasis. Es probable que esta
situación corresponda a una regresión espontánea del
tumor primitivo. De este modo, la literatura recoge un
10% de regresiones espontáneas de los melanomas en
caso de XP. Su pronóstico es indeterminado. Se ha
descrito una supervivencia prolongada, incluso tras un
melanoma metastatizado.
Otros tumores cutáneos malignos [15]. Se han des-
crito observaciones aisladas de fibroxantomas atípicos,
de fibrosarcomas, de angiosarcomas o de carcinomas
sebáceos.
Manifestaciones oftalmológicas (Fig. 4) [3,
22-25]
El cuadro se suele completar con una afectación
ocular bilateral con una gravedad que se correlaciona
por lo general con la de la afectación cutánea, y que se
debe a las mismas bases patogénicas que las lesiones
3
E – 98-660-A-10 ¶ Xerodermia pigmentosa
cutáneas. De este modo, el segmento anterior del ojo,
expuesto a la radiación UV, es el más alterado. La
fotofobia es el signo más constante y más precoz, y
permite orientar el diagnóstico en las familias de riesgo,
antes incluso que las manifestaciones cutáneas. Su
mecanismo es desconocido. Confiere al enfermo una
actitud característica, con la cabeza baja, los ojos
entreabiertos con epífora, buscando la oscuridad. Esta
fotofobia tiende a atenuarse con la aparición progresiva
de una opacificación de la córnea. Las conjuntivas
sufren una alteración grave, con hiperemia, telangiecta-
sias, y manchas pigmentarias. A la larga pueden epider-
mizarse. La córnea se afecta a menudo por los
fenómenos inflamatorios y atrofocicatrizales. Los párpa-
dos pueden estar afectados por todas las lesiones descri-
tas durante la XP, lo que provoca la aparición de
ectropión y la pérdida progresiva de su función de
protección, lo que agrava el pronóstico ocular. La
gravedad reside en la aparición de tumores benignos y
sobre todo malignos (carcinomas epidermoides y mela-
nomas), de localización palpebral, límbica o conjuntival,
lo que compromete el pronóstico funcional y vital.
Manifestaciones neurológicas [3, 26-31]
Las manifestaciones neurológicas se encuentran en el
14-40% de los casos de XP, sobre todo en el grupo XP
A. Su aparición suele ser más tardía que la de las
manifestaciones cutáneas y su gravedad no parece
proporcional a la de estas últimas. Las distintas mani-
festaciones no son específicas de la XP, y pueden
observarse en otras enfermedades heredodegenerativas.
.
Reflejan una degeneración de las neuronas centrales o
periféricas, bajo la acción probable de ciertos metaboli-
tos endógenos. Las diferentes afectaciones se asocian de
.
forma diversa en los distintos pacientes. La agravación
es progresiva con la edad. El retraso mental, el síndrome
piramidal y la neuropatía periférica son los signos más
frecuentes.
Retraso mental
En el 80% de los pacientes con trastornos neurológi-
cos aparece retraso mental. Con más frecuencia, es leve
o moderado. Este retraso se relaciona con una atrofia
cortical cerebral, que se demuestra mediante TC. Se
agrava por el modo de vida de estos pacientes, que se
encuentran excluidos de una vida social normal debido
a las limitaciones de la fotoprotección.
Afectación piramidal
La afectación piramidal se manifiesta por hiperreflexia
osteotendinosa y la aparición de un signo de Babinski.
Neuropatía periférica
La neuropatía periférica corresponde a una neuropatía
sensitivomotora responsable de hiporreflexia y de
trastornos sensitivos. Se manifiesta como una disminu-
ción de la velocidad de conducción nerviosa en el
estudio electrofisiológico. Los estudios histológicos han
demostrado una pérdida considerable de las fibras
mielínicas, con fibrosis endoneural progresiva que
precede a la expresión clínica.
Otras manifestaciones neurológicas
También se han descrito casos de hipoacusia neuro-
sensorial, microcefalia, movimientos coreoatetósicos o
afectación extrapiramidal.
La asociación de SC y de XP se ha descrito en algunos
pacientes de los grupos B, D y G. En este caso, las
4 Dermatología
manifestaciones neurológicas comienzan de forma
precoz y se acompañan de retraso ponderoestatural y de
microcefalia.
Otras manifestaciones clínicas
Retraso ponderoestatural - hipogonadismo
Se ha descrito en ocasiones, sin que su etiología esté
bien aclarada.
Asociación a neoplasias internas [2, 3, 32-36]
Su frecuencia en la XP sería 10-20 veces superior a la
de una población control de la misma edad. Se han
descrito varios tipos de tumores (cerebrales, pulmonares,
gástricos, tiroideos y hematológicos), con una mención
especial para ciertas neoplasias cerebrales (astrocitoma,
glioma, sarcoma, etc.).
■ Formas clínicas
Las diferentes manifestaciones cutáneas, oftalmológi-
cas y neurológicas se asocian de forma diversa, con una
precocidad y gravedad variables. Esta heterogeneidad
clínica corresponde de hecho a una heterogeneidad
genética. De este modo, los siete grupos de complemen-
tación y la XP variante se distinguen por ciertas pecu-
liaridades sintomáticas y evolutivas (Cuadro I). En
ausencia de pruebas de laboratorio, es posible clasificar
a los enfermos en tres formas clínicas, cuyo interés
práctico es sobre todo de tipo pronóstico (Cuadro II) [9].
En las formas graves (Figs. 1, 3), la sintomatología es
comparable a la de los enfermos del grupo A y de
algunos del grupo G. El cuadro de las formas variantes
(Figs. 5, 6) se asemeja al de los enfermos del grupo F o
del grupo XP variante. Las formas de gravedad interme-
dia (Fig. 7) pueden corresponder a las XP de los grupos
B, C, D, E y G.
La forma grave se caracteriza por un inicio muy
precoz, antes del año de edad, y por un eritema cutáneo
asociado a una fotofobia intensa. Los tumores cutáneos
malignos aparecen durante la primera infancia. La
supervivencia es breve y los enfermos suelen fallecer
antes de los 15 años.
La forma variante se manifiesta en cambio más tarde,
a los 4 años como media, por un aspecto seudopoiqui-
lodérmico progresivo. El eritema y la fotofobia son
moderados e incluso ausentes. No existe tampoco
afectación neurológica. Los primeros carcinomas apare-
cen en la edad adulta. Si las medidas de fotoprotección
se siguen de forma adecuada, la supervivencia puede
asemejarse a la de la población normal [2, 37-39].
Entre estas dos formas puede describirse un conti-
nuum de variedades intermedias según la edad de inicio
y la intensidad de los signos clínicos.
■ Diagnóstico
Si el paciente se presenta en un estadio evolucionado,
el diagnóstico es fácil de establecer por criterios esen-
cialmente clínicos. En los demás casos, y aparte de un
contexto familiar evocador, el diagnóstico es bastante
difícil al principio. Las primeras manifestaciones pueden
interpretarse como una simple «insolación» o como una
fotosensibilización, e incluso como una dermatitis
atópica. La repetición del eritema de las regiones foto-
expuestas, su carácter persistente y de una intensidad
anómala respecto a la exposición solar deben llamar la
atención y hacer que se plantee una hipersensibilidad
 Xerodermia pigmentosa ¶ E – 98-660-A-10

Cuadro I.
Características clínicas y biológicas de los diferentes grupos de xerodermia pigmentosa (XP).
Grupo Frecuencia Gravedad Cáncer Afectación In vitro Gen Localización Mutación Fenotipo
cutáneo neurológica según el
Fotosensi- UDS
nivel de la
bilidad
mutación
XP-A ++++ G +++ +++ +++ <5% XPA 9q22.3- 13 sustituciones XP
9q22.3 y 5 inserciones/
deleciones
XP-B + M + ++/+ ++ 3-40% XPB 2q21 3 mutaciones XP/SC, TTD
(ERCC3)
XP-C ++++ M/G ++ +/- + 15-30% XPC 3p25.1 19 mutaciones XP
XP-D +++ M ++ ++/- ++ 15-50% XPD 19q13.2 17 mutaciones XP, XP/SC,
(ERCC2) TTD
XP-E + M +/- - +/- ≥50% XPE 11p12-11p11 3 mutaciones XP
UV-DDB
DDB2
XP-F ++ V + - + 15-30% XPF 16p13.3 9 mutaciones, XP
(ERCC4) 5 inserciones/
deleciones
XP-G + M/G ++ ++/+ ++ <5-25% XPG 13q32-33 3 mutaciones, XP, XP/SC
(ERCC5) 2 deleciones
XP ++++ V + - +/- N XP V 6p21.1 12 mutaciones XP
variante
Fotosensibilidad in vitro: supervivencia celular tras la exposición a diferentes dosis de radiación ultravioleta (UV). UDS: unscheduled DNA-synthesis (síntesis
de ácido desoxirribonucleico [ADN] no programada); N: normal; G: grave; M: media; V: variable. SC: síndrome de Cockayne; TTD: tricotiodistrofia.

Cuadro II.
Particularidades clínicas según la forma de xerodermia pigmentosa (XP).
Forma grave Formas intermedias Forma variante
Edad de inicio Primeros meses de vida, a menudo Intermedia, depende de >4 años
antes del año. la fotoprotección
Modo de inicio Fotofobia Fotofobia Efélides
Eritema persistente Eritema persistente infrecuente
Fotofobia Primera manifestación Presente pero menos grave Sólo es perceptible en caso
oftalmológica de luminosidad intensa
Edad a la que el diagnóstico >2 años >4 años >7 años
es evidente:
Edad de aparición del 1.er tumor <10 años Depende de la calidad de 20-30 años
la fotoprotección
Estimación de la supervivencia 15 años Edad adulta Más allá de los 40 años

anormal a la luz solar. En tal caso, se barajan sobre todo
las diferentes genofotodermatosis: el SC, la TTD, el
síndrome de Bloom o ciertas formas de porfirias heredi-
tarias [40]. Cada una de estas afecciones tiene caracterís-
ticas distintivas. Las pruebas de reparación del ADN tras
la exposición a la radiación UV (síntesis no programada
de ADN, [UDS, unscheduled DNA synthesis]) permitirán
confirmar el diagnóstico de XP. Cuando el aspecto
seudopoiquilodérmico se completa, asociado a fotofobia,
el diagnóstico clínico es sencillo (Fig. 1).
El estudio del espectro de acción con luz monocro-
mática demuestra un pico eritematoso a 297 nm.
Las exploraciones fotobiológicas no son sistemáticas.
Sólo tienen interés en el ámbito de la investigación
científica. No obstante, en ausencia de medios de
diagnóstico analítico (UDS), una DME dentro de los
límites de referencia y una reacción inflamatoria más
marcada a las 72 horas tras la irradiación UV pueden
constituir elementos orientativos para el diagnóstico
precoz de XP.

■ Exploraciones ■ Patogenia
fotobiológicas [38, 41-43]

Desde los organismos unicelulares al ser humano,

La dosis mínima de eritema (DME) puede aparecer
disminuida (al principio de la enfermedad y sobre todo
en las formas graves) o estar entre los límites de referen-
cia. Carece de interés diagnóstico.
La prueba fotobiológica con una dosis de 3 DME
puede demostrar una reacción inflamatoria considerable
a las 72 horas y puede reproducir la discromía en la
lectura tardía (30-60 días). La presencia de un número
elevado de células de quemadura solar en el estudio
histológico de esta prueba, realizada a las 72 horas tras
la irradiación UV, es evocadora de XP.
todas las células están dotadas de numerosos sistemas de
.10
control y reparación que las protegen de los agentes
genotóxicos.
Entre estos mecanismos, el sistema de reparación por
escisión y resíntesis de nucleótidos (NER) es el principal
implicado en el restablecimiento de la integridad del
.11
ADN lesionado por la radiación UV, las radiaciones
ionizantes y las sustancias químicas UV o
radiomiméticas.
En el sistema NER intervienen varias proteínas de
forma sucesiva en el reconocimiento de la lesión,

Dermatología 5
E – 98-660-A-10 ¶ Xerodermia pigmentosa
Figura 5. Xerodermia pigmentosa variante: aspecto seudo-
poiquilodérmico de aparición tardía. Fotofobia discreta o au-
sente.
Figura 6. Xerodermia pigmentosa variante: aspecto seudo-
poiquilodérmico de aparición tardía. Tumores cutáneos en la
edad adulta.
la abertura de la cadena de ADN, la eliminación de
la parte lesionada y su resíntesis.
En el ser humano, se han identificado 11 proteínas
deficientes y se han relacionado con diferentes enfer-
medades que constituyen el síndrome NER.
6 Dermatología
Figura 7. Xerodermia pigmentosa de gravedad intermedia:
signos cutáneos y oculares moderados. Tumores malignos des-
pués de los 10 años de edad.
“ Punto importante
Diagnóstico precoz de XP.
Eritema facial persistente en un lactante y
fotofobia: se puede pensar en el diagnóstico de XP
en especial si existe:
• consanguinidad;
• origen del paciente: país con una prevalencia
elevada de la enfermedad;
• otros casos de XP en la familia.
Las manchas hiperpigmentadas de tamaño y color
variables en un niño mayor de 5 años evocan el
diagnóstico de XP variante.
Características celulares [2]
A escala celular, pueden demostrarse las anomalías de
reparación del ADN, bien de forma global mediante la
evaluación de la supervivencia celular tras la irradiación
UV, o bien de forma específica por el estudio de las
capacidades de resíntesis del ADN.
Las células de los enfermos afectados de XP son
sensibles a la radiación UVC y UVB. La radiación UVC
de 254 nm es la que induce el mayor número de alte-
raciones del ADN, por lo que es la que se emplea en los
estudios in vitro.
Supervivencia celular [44]
La supervivencia de las células irradiadas por rayos
UV se demuestra por el número de colonias neoforma-
das a partir de dichas células.
La irradiación de los fibroblastos con dosis crecientes
de UV permite determinar la dosis letal (Do), que
corresponde a la dosis responsable de la muerte del 50%

100
supervivencia celular (%)
10
1 XPF
XPA
2 6
dosis de UV (J/m2)
100
supervivencia celular (%)
10
1 XP variante
XP variante + cafeína
2 6
dosis de UV (J/m2)
Figura 8. Supervivencia celular tras la irradiación con rayos
ultravioleta.
A. Durante la xerodermia pigmentosa de los grupos A, B, C, D, E,
F, G.
B. Durante la xerodermia pigmentosa variante (antes y después
de la incubación en presencia de cafeína).
de las células en cultivo. Aparte de la XP variante, esta
Do siempre es baja, y tanto más cuanto más grave es la
forma clínica (Fig. 8).
En la XP variante, la incubación de las células en
presencia de cafeína reduce el valor de la dosis letal. Este
criterio puede emplearse para el diagnóstico biológico de
esta forma.
Síntesis no programada de ADN (UDS) [1, 2]
La evaluación de la reparación de las lesiones del
ADN inducidas por UV (UDS) se emplea para la confir-
mación del diagnóstico clínico, así como en el diagnós-
tico prenatal de XP.
Según el protocolo descrito por Cleaver, el estudio de
la UDS se realiza mediante técnicas autorradiográficas
(Fig. 9).
La UDS es escasa en la XP, salvo en el tipo XP
variante. No obstante, la irradiación con dosis repetidas
de UV (dosis fraccionadas) puede provocar la disminu-
ción de la UDS en la XP variante.
Estudios citogenéticos [2]
No se han descrito aberraciones cromosómicas espe-
cíficas en la XP y el cariotipo es normal.
Al contrario de lo que sucede en el síndrome de
Bloom, el número de intercambios de cromátidas her-
manas inducidos por UV se mantiene en los límites
normales.
Hipermutabilidad [2, 13]
Las células de XP son más susceptibles que las sanas
al efecto mutágeno de la radiación UVC y de las sustan-
cias químicas.
Dermatología
Xerodermia pigmentosa ¶ E – 98-660-A-10
normal
UV
normal (100%)
fibroblasto 3H-timidina
XPC XPA (< 5 %)
Figura 9. Síntesis no programada de ADN (unscheduled DNA
8 10 12 14
synthesis, UDS). Tras la irradiación ultravioleta C (UVC), los
fibroblastos en placa se incuban en presencia de [3H]-timidina
A durante 60-90 minutos. Tras diferentes procedimientos de fija-
ción y de purificación, se aplica una emulsión fotográfica a la
normal
superficie de estas placas. El número de granos de plata imprimi-
dos es proporcional a la cantidad de timidina radiactiva incorpo-
rada en el ácido desoxirribonucleico (ADN) de estos fibroblastos,
es decir, al número de lesiones reparadas por la reparación
mediante escisión de nucleótidos (NER). El resultado se expresa
en porcentaje respecto al control normal.
XP?
8 10 12 14 UV
XP? = ?
B
3H-timidina
XPA fusión
celular
XP? = XPA
Figura 10. Demostración de los grupos de complementarie-
dad mediante la técnica de fusión celular seguida por la evalua-
ción de la síntesis no programada de ADN (UDS) a nivel de la
célula híbrida.
Características genéticas [2]
Grupos de complementación
Las técnicas de fusión celular (Fig. 10) han permitido
individualizar siete grupos genéticos denominados
alfabéticamente por el orden cronológico de su descu-
brimiento: A, B, C, D, E, F, G.
Cada grupo genético corresponde a un gen situado en
un cromosoma diferente (Cuadro I) [2, 45-55]. Esta hete-
rogeneidad genética es responsable de la diversidad de
los cuadros clínicos.
Se ha demostrado que la gravedad de la afectación
cutánea depende no sólo de la tasa de UDS y de la
localización del gen responsable, sino también del nivel
de la mutación génica. Los pacientes japoneses con XP
A presentan un cuadro clínico grave. En el aspecto
genético, tienen una mutación localizada a nivel del
exón 3 del gen XPA, mientras que el cuadro clínico de
los pacientes tunecinos con XP A es menos grave y
tienen una mutación localizada a nivel del exón 6 del
gen XPA [56].
De este modo, la XP constituye un modelo sugestivo
de la posibilidad de expresiones clínicas variables
dependiente de genes diferentes y/o de varias mutacio-
nes en un mismo cuadro patológico.
Genes de la XP y sus productos [2, 57, 58]
Se han identificado los genes implicados en los
diferentes grupos genéticos de la XP (Cuadro I).
7
E – 98-660-A-10 ¶ Xerodermia pigmentosa

UV en el grupo C, que presenta un déficit específico para la

GGR, mientras que repara con eficacia las lesiones
5'
3' } Dímero de
pirimidina situadas en la hebra transcrita.
XPC?
XPA (Vía específica

5'
3'
(XPE?,TFIIH?) de GGR)
} Reconocimiento
de la lesión
Carcinogénesis [59-69]
De forma esquemática, la evolución de un cáncer
pasa por tres estadios: iniciación, promoción y progre-

}
XPD sión tumoral. La proliferación tumoral depende de
XPB
Demarcación
de la lesión
oncogenes, genes supresores, metastágenos y del sistema
5'
3' inmunológico local y general.
TFIIH Los genes implicados en mayor medida en el cáncer
Complejo cutáneo y los mejor estudiados son los genes supresores
ERCC11-XPF p53, el locus ink4-ARF [70] (que codifica dos genes: el

}
gen p16ink4a y el gen p14ARF) y el patched, y los
5' oncogenes ras (Cuadro III).
3' La radiación UV posee un potencial energético ele-
Doble vado y un intenso poder mutágeno. Actúa sobre la
incisión iniciación y la promoción del cáncer. Altera los oncoge-
XPG
nes y es inmunosupresora.
5'
3'
} Eliminación de los
oligonucleótidos
lesionados
En la XP, el defecto de reparación del ADN lesionado
por la radiación UV es responsable de la aparición de un
número elevado de células mutadas.
copia de la ADN polimerasa
hebra opuesta Síntesis de una
La mayor parte de las células se elimina por apoptosis
5'
3'
} nueva hebra
de ADN
bajo el efecto de los genes supresores p53, que están
bien desarrollados en estos pacientes (Fig. 12).
ADN ligasa I
La apoptosis es la causa de la atrofia cutánea y de los
5'
3' } Empalme terminal restos epidérmicos cuya traducción clínica es el aspecto
seudopoiquilodérmico.
Esta protección por los genes p53 sólo es temporal, ya
Figura 11. Vía de reparación mediante escisión de nucleótidos que, bajo el efecto de la radiación UV y en presencia de
(NER). Cada uno de los complejos proteicos (productos de los un sistema NER defectuoso, estos propios genes van a
genes de la xerodermia pigmentosa de los grupos A, B, C, D, E, F, sufrir mutaciones e inactivarse.
G) actúa a nivel de una de las etapas. Algunos complejos presen- De este modo, en el desarrollo de la XP se reúnen
tan diferentes actividades y actúan a diferentes niveles, como el
todos los elementos de la carcinogénesis y se ponen en
TFIIH. Este esquema se ha realizado por analogía con el modelo
práctica con rapidez, lo que explica la aparición precoz
encontrado en las bacterias. ADN: ácido desoxirribonucleico;
y el número elevado de tumores malignos.
GGR: reparación global del genoma; ERCC11: reparación por
escisiones complementarias cruzadas.

El producto de cada uno de estos genes tiene una
función específica en el NER.
El nivel de acción del producto de cada gen se repre-
senta en la Figura 11. La disfunción de las proteínas que
actúan en las primeras etapas del NER podría ser res-
ponsable de las formas graves de XP.
El funcionamiento del sistema NER parece más com-
plejo, pues posee dos vías: la primera actúa de forma
precoz y depende de la transcripción (reparación aco-
plada a la transcripción [TCR, transcription coupled
repair]). Elimina las lesiones de la parte de ADN trans-
crita de forma activa. La segunda vía es la de la repara-
ción global (reparación global del genoma [GGR, global
genome repair]). Se ocupa del resto del genoma. Ambas
vías son deficientes en los diferentes grupos de XP, salvo
■ Tratamiento
El tratamiento de los enfermos afectados por la XP es
complejo y costoso. Estos pacientes y sus familias
requieren una asistencia médica y social, así como
apoyo psicológico.
Aparte de la evitación de por vida de la radiación UV,
no se dispone de ningún tratamiento curativo o preven-
tivo capaz de impedir la aparición de cánceres cutáneos
en estos enfermos.
Lo ideal sería que estos pacientes llevaran una «vida
nocturna», que en la práctica es completamente irreali-
zable. La colocación de películas anti-UV en todas las
fuentes naturales o artificiales de luz que existen en su
espacio vital es ilusoria, porque sólo proporcionaría una
protección parcial y es demasiado costosa.

Cuadro III.
Genes implicados en los cánceres cutáneos.
Genes Funciones Localización
p53 Supresor tumoral Perinuclear y nuclear
Bloqueo del ciclo celular para permitir al NER restablecer la integridad del ADN
Activación de la apoptosis
p16inkK4a Supresor tumoral Locus ink4-ARF
p14ARF Controla el ciclo celular por la vía RB y p53
El p53 y el inK4-ARF tienen funciones en el envejecimiento replicativo y en la inmortalización
ras, (H-,K-,N-) Protooncogenes; transducción de la señal por la unión de GTP Membrana celular
Patched Supresor tumoral; regulación de la proliferación y de la diferenciación celular Transmembrana
(por intermediación de las proteínas «hedgehog»)
ADN: ácido desoxirribonucleico; NER: reparación por escisión de nucleótidos.

8 Dermatología
 Xerodermia pigmentosa ¶ E – 98-660-A-10

Figura 12. Patogenia. La xerodermia pigmentosa es un modelo in vivo que ilustra la presencia de una correlación entre la existencia de
lesiones de ADN no reparadas, la tasa elevada de mutaciones inducidas y la gran frecuencia de tumores cutáneos malignos. NER: reparación
por escisión de nucleótidos. Las mutaciones encontradas en estos oncogenes en las células tumorales de la xerodermia pigmentosa son de
tipo fotoinducido, lo que demuestra de forma adecuada que los cánceres cutáneos son la consecuencia del efecto genotóxico de la
radiación ultravioleta.

Para esta enfermedad, se destaca la relevancia de la Fotoprotección [71-73]

colaboración entre todas las personas implicadas: el
paciente, el médico que le trata, los médicos especialis-
tas, el médico escolar, el psicólogo, el asistente social,
los padres, los hermanos y las asociaciones. Para ello, se
insiste en la relevancia de la aplicación de procedimien-
tos terapéuticos estandarizados y en la creación de
sistemas de escucha y de asesoramiento, así como de un
acompañamiento adecuado de estos enfermos y de sus
familias.
El tratamiento consta de varias fases.
Diagnóstico precoz de la enfermedad
El diagnóstico de XP debe sospecharse lo antes posi-
ble desde la aparición de los primeros signos evocadores
de la enfermedad: fotofobia, eritema persistente y
discromía (Fig. 1). Esto permite aplicar antes las medidas
de fotoprotección y de ese modo frenar la evolución de
la enfermedad.
El médico de familia debe aplicar una atención y una
vigilancia médica especiales en los niños de las familias
de riesgo.
Debe iniciarse lo antes posible. Los estudios han
demostrado la existencia de una correlación entre la
asociación de todas las medidas de fotoprotección y la
prevención de las lesiones precancerosas y cancerosas.
• La fotoprotección horaria es primordial. Consiste en
evitar la salida de estos niños entre las 8:00 y las
18:00 horas, sobre todo durante la época estival. El
desplazamiento o la exposición a los rayos del sol
entre las 10:00 y las 16:00 horas están estrictamente
prohibidos.
• El uso de prendas largas, que cubran todas las partes
del cuerpo, guantes, sombrero de ala ancha y gafas de
sol con cristales filtrantes de la radiación UV y bordes
laterales anchos es indispensable (Fig. 13).
• Es aconsejable la colocación de filtros anti-UV en el
parabrisas de los vehículos, en las ventanas de las
habitaciones y en las aulas del colegio.
• La aplicación de cremas fotoprotectoras externas: se
deben elegir productos de elevada calidad, cuya
eficacia y estabilidad estén demostradas y que tengan
el índice de fotoprotección más elevado, confirmado

Dermatología 9
 E – 98-660-A-10 ¶ Xerodermia pigmentosa
Figura 13. Prendas de fotoprotección extrema. Para evitar la
tolerancia al recalentamiento causado por los tejidos de punto
tupido, pueden emplearse láminas refrigerantes bajo la ropa. 1.
Gafas de sol con cristales filtrantes de la radiación UV; 2. tejido de
punto tupido, impermeable a los rayos UV; 3. láminas refrigeran-
tes; 4. guantes.
por ensayos clínicos. Es recomendable que incluyan
moléculas hidratantes, dada la intensa xerosis cutánea
de estos pacientes. Los padres y los pacientes deben
ser informados de las modalidades prácticas del
empleo de estos productos: aplicación de una capa
gruesa en la cara, extensión de la crema con los dedos
del interior al exterior para evitar la llegada de dichos
productos a las mucosas oculares, que podrían irri-
tarse. La aplicación debe repetirse cada 2 horas al
menos cuatro veces al día. La aplicación de fotopro-
tector debe realizarse incluso aunque el paciente esté
en el interior de la casa (la evitación del 100% de la
radiación UV en el interior es casi imposible de
realizar, sobre todo en los países soleados).
• La utilización de barras de labios fotoprotectoras.
• La recomendación de habitaciones sin patios a cielo
abierto.
• La prohibición de actividades al aire libre, con inde-
pendencia de su objetivo (deportivo, profesional, etc).
• La complementación con vitamina D, que constituye
un tratamiento adyuvante de la fotoprotección para
evitar el raquitismo.
• Realizar actividades sociales nocturnas es indispensa-
ble para el equilibrio psicológico de estos pacientes.
Detección de las lesiones cancerosas
y precancerosas
Es indispensable realizar un seguimiento médico
periódico de por vida, al menos con dos controles
.
anuales. En los estadios evolucionados de la enfermedad
están indicados controles más próximos, sobre todo en
los pacientes mal protegidos.
Los padres deben implicarse y recibir formación para
la detección de las lesiones sospechosas.
10
Tratamiento de las lesiones cancerosas
y precancerosas [74-81]
Se han propuesto diversos tratamientos para destruir
las lesiones cancerosas y precancerosas. No obstante, la
cirugía sigue siendo el método terapéutico de elección.
Las queratosis solares pueden destruirse por una de
las técnicas siguientes: electrocoagulación, crioterapia,
acitretina, 5-fluorouracilo, imiquimod tópico, exfolia-
ción cutánea, dermoabrasión o bien por renovación
cutánea mediante láser de CO2.
La dermoabrasión y la renovación cutánea con láser
de CO2 se han propuesto para prevenir la aparición de
tumores cutáneos al eliminar las células superficiales
mutadas y al regenerar la piel a partir de las células
germinales poco irradiadas. El rendimiento de estas
técnicas es limitado por la aparición de atrofia cutánea.
Los queratoacantomas son accesibles a la cirugía. No
obstante, cuando son voluminosos, es preferible intentar
el uso de la bleomicina en infiltración local o intramus-
cular (una inyección semanal en dosis de 0,2 mg/kg
durante 1-3 semanas). En cambio, cuando son múlti-
ples, los retinoides (1 mg/kg durante 4-12 semanas) son
los más adecuados.
El legrado, la electrocoagulación o la exéresis quirúr-
gica son los tratamientos de primera elección para la
destrucción de los tumores cutáneos malignos. Estas
técnicas deben ser lo más conservadoras posibles debido
a la multiplicidad de los tumores.
La cirugía reparadora es difícil de realizar debido a la
mala calidad del tejido subyacente. Llegado el caso, los
tejidos empleados como injertos deben obtenerse a
partir de zonas no expuestas a los rayos solares.
La criocirugía puede ser una opción para los carcino-
mas múltiples y de pequeño tamaño. Se realiza bajo
anestesia local, es rápida y fácil de llevar a cabo. Permite
tratar varios tumores en la misma sesión.
El imiquimod al 5% tópico se ha empleado en la XP
para el tratamiento de los pequeños carcinomas basoce-
lulares múltiples faciales. Se prescriben tres aplicaciones
semanales durante 1-3 meses. A pesar de su efecto
irritante, este producto parece ofrecer resultados satis-
factorios sobre todo para las lesiones superficiales y
evitando las zonas de riesgo, para las que siempre se
recomienda la cirugía [82-84].
Los citostáticos por vía general son poco empleados
en dermatología a causa de sus efectos secundarios
.
sistémicos [85]. No obstante, en la XP, estos productos
pueden estar indicados [86-88]. La poliquimioterapia se
utiliza de forma excepcional. La monoquimioterapia
con bleomicina se propone para reducir el tamaño de
un tumor y hacerlo accesible a la cirugía o para tratar
.
un gran número de carcinomas en los niños. Las dosis
recomendadas son las indicadas para el queratoacan-
toma, con una duración de 6 semanas.
La asociación de la bleomicina con la criocirugía
.
permite la destrucción de los pequeños carcinomas
epidermoides de los labios en una sola sesión, con la
conservación completa de los labios [88].
La radioterapia sólo está indicada en los casos donde
la exéresis quirúrgica sea imposible o como comple-
mento de ésta [89-91]. Debe emplearse con precaución a
.
causa de una sensibilidad anómala de las células de XP
a las radiaciones ionizantes (Fig. 14).
Las reglas de la exéresis de los melanomas son simi-
lares a las que se recomiendan en la población general.
La evolución del melanoma en la XP parece menos
dramática, incluso en presencia de un ganglio metastá-
sico. Por este motivo, los márgenes de seguridad podrían
ser menos amplios [18, 89].
Los retinoides en dosis altas se han propuesto para
prevenir la aparición de tumores cutáneos malignos [92-
Dermatología

Figura 14. Xerodermia pigmentosa tras radioterapia. Atrofia
cutánea y amputación labial.
94] . Actúan en la destrucción y la prevención de las
queratosis solares y de las queratosis actínicas, aunque
carecen de efecto en los carcinomas ya constituidos. No
obstante, nosotros no aconsejamos estos tratamientos a
largo plazo debido a sus efectos indeseables, en especial
la agravación de la queilitis y de la xerosis cutánea.
Se ha propuesto la prevención de la aparición de las
lesiones precancerosas y cancerosas mediante la aplica-
ción de una preparación de liposomas que rodean las
enzimas del sistema NER de origen bacteriano, aunque
estos productos son inestables a temperatura ambiente
y requieren la conservación a +4 °C, así como repetir su
aplicación [10, 95].
Tratamiento oftálmico y neurológico
Los controles oftalmológicos y neurológicos son
indispensables, al menos una vez al año. Es frecuente la
pérdida de visión por irritación crónica y tumores del
segmento anterior del ojo.
La prescripción de colirios antisépticos y de lágrimas
artificiales suele ser necesaria en las formas graves de XP.
La afectación neurológica, aunque es infrecuente,
puede aparecer de forma insidiosa. También se han
descrito tumores cerebrales primarios.
En estos niños, que pueden presentar anemias caren-
ciales graves, es aconsejable realizar un estudio de
laboratorio anual convencional.
Reducción del número de nuevos
casos [96, 97]
La reducción del número de nuevos casos se basa en
las medidas siguientes.
• Consejo genético: desaconsejar los matrimonios
consanguíneos permite reducir de forma considerable
la incidencia de esta enfermedad.
• Diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o con
toma de muestras trofoblásticas en los fetos de riesgo.
Las técnicas utilizadas son fiables, pero los resultados
son tardíos. Existen pocos laboratorios en el mundo
que realicen este diagnóstico.
Dermatología
Xerodermia pigmentosa ¶ E – 98-660-A-10
• Reducción del número de nacimientos en las familias
de riesgo mediante una planificación familiar dirigida.
Perspectivas de futuro
Estas medidas preventivas tienen una serie de límites
en el tratamiento de la XP, y la investigación en el
ámbito terapéutico se orienta hacia el desarrollo de
tratamientos con intención etiológica [98].
Existen dos vías de investigación activas.
.17
La primera vía se basa en el injerto de la piel de la XP
reconstituida y reparada. La reconstitución de la piel de
la XP del grupo C acaba de realizarse en Francia [99].
La segunda vía es aportar el gen deficiente reparado
a los queratinocitos. Los primeros intentos sobre el
ratón XP A se han realizado en Japón y Estados
Unidos [100].
Estas técnicas son prometedoras, pero el riesgo de
pérdida del genoma reparado durante la multiplicación
celular aún no está resuelto.
.
“ Punto importante
Tratamiento de la XP.
Control periódico.
Fotoprotección extrema.
Seguimiento, educación y consejos.
Destrucción de las lesiones malignas y
precancerosas.
.
Consejo genético y detección de los nuevos casos
en las familias de riesgo.
.
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M. Zghal, Assistant hospitalosanitaire de dermatologie.

Service de dermatologie, Hôpital Habib Thameur, 8, rue Ali-Ben-Ayed, Montfleury, Tunis, Tunisie.
B. Fazaa, Professeur de dermatologie (becima.fazaa@rns.tn).
M.-R. Kamoun, Professeur de dermatologie (kamoun.ridha@rns.tn).
Service de dermatologie, hôpital Charles Nicolle, boulevard 9-Avril, 1006, Tunis, Tunisie.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Zghal M., Fazaa B., Kamoun M.-R. Xeroderma
pigmentosum. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-660-A-10, 2006.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)

Título del artículo: Xeroderma pigmentosum
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