Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina

Microbiología I - Cátedra I

VIRUS RESPIRATORIOS(II)
Seminario 6
VIROLOGÍA

Dra. Maria Laura Minassian

marialauraminassian@gmail.com
Objetivo general: Conocer los principales virus con ingreso
respiratorio que causan infecciones diseminadas y sus mecanismos
de patogénesis.

Conocer la estructura, replicación y tropismo viral, y su relación con

la patogénesis de la infección.

Comprender los mecanismos de daño y su correlato con las

complicaciones y la morbilidad y mortalidad observadas en estas
infecciones.

Reconocer las consecuencias congénitas en las infecciones durante

el embarazo.

OBJETIVOS
 INFECCIONES SISTÉMICAS CON INGRESO
RESPIRATORIO
EXANTEMA
ENTRADA RESPIRATORIA: Sarampión
Rubéola
Sarampión Parvovirus B19
Rubéola VZV

Parvovirus B19
Parotiditis Diseminación
VZV sanguínea
Hantavirus
Virus Junin
 INFECCIONES EXANTEMÁTICAS

Sarampión
Rubéola MÁCULAS
PÁPULAS
Parvovirus B19
NO INFECCIOSAS

VZV VESÍCULAS

INFECCIOSAS
 RELEVANCIA EN
MEDICINA
SARAMPIÓN, RUBÉOLA, PAROTIDITIS: INMUNOPREVENIBLES
La vacunación ha reducido drásticamente la incidencia y mortalidad de estas infecciones.

ERA PRE-VACUNACIÓN ERA POST-VACUNACIÓN

Alta morbi-mortalidad en niños. Era causante de Aún causa más de 100 mil muertes anuales a nivel
Sarampión más de 2 millones de muertes anuales globales. mundial, la mayoría en menores de 5 años.

En embarazadas era una importante causa de Se estima que aún ocurren 100 mil casos de
Rubéola muerte fetal y defectos congénitos. Síndrome de Rubéola Congénita por año globales.

Era un principal causal de meningitis ascéptica En años recientes, re-emergencia de brotes aún
Parotiditis y encefalitis viral. en población vacunada.

ARGENTINA:
Se ha eliminado la circulación endémica de Sarampión y Rubéola.
Últimos casos autóctonos: Sarampión año 2000, Rubéola año 2009.
Sin embargo, desde entonces se registraron brotes por casos importados.

Datos OMS y MSAL

ESTRUCTURA VIRAL Y
REPLICACIÓN
 SARAMPIÓN PAROTIDITIS
Paramyxoviridae Paramyxoviridae
Morbillivirus Orthorubulavirus
Envuelto, RNA sc (-) Envuelto, RNA sc (-)
En la envoltura se encuentran las
glicoproteínas Hemaglutinina (H) y de Fusión
(F). Por debajo se encuentra la matriz (M). El
genoma RNA sc (-) se asocia con la proteína
de Nucleocápside (color gris) formando el
Fusión (F)
complejo Ribonucleoproteína, el cual está
Hemaglutinina (H)
asociado a la polimerasa viral (proteína L de
color rojo) y al cofactor P. Simetría helicoidal.

RUBÉOLA
Matonaviridae
Heterodimer of E1-E2

Rubivirus
Envuelto, RNA sc (+)
En la envoltura se encuentran las
glicoproteínas E1 y E2 (heterodímeros).
Por debajo se encuentra la cápside de
simetría icosaédrica y dentro el genoma
RNA sc (+).
PARVOVIRUS B19
Parvoviridae
Erythrovirus
Desnudo, DNA sc lineal
La cápside está formada por las
proteínas VP1 y VP2 (más abundante).
Tiene simetría icosaédrica. Dentro se
encuentra el genoma DNA sc lineal.
 Sarampión: Replicación

Múltiples Receptores,
Múltiples blancos celulares

SINCICIOS
 Rubéola: Replicación

Receptor/es?
Múltiples blancos celulares
Parvovirus B19: Replicación

Células progenitoras
eritroides

Antígeno P
(Globósido)
+
Co-receptores
SARAMPIÓN
PATOGÉNESIS
TROPISMO: Múltiples Receptores, Múltiples Blancos Celulares

CD150 o SLAM
(signalling lymphocyte activation molecule)
Macrófagos CDs Linfocitos T Linfocitos B
Linfo-tropismo CD4 y CD8
(Memoria) (Memoria y Naive)

NECTINA-4 o PVRL-4
(poliovirus receptor related-4)

Células epiteliales Queratinocitos

Epitelio-tropismo
(membrana basolateral)

CD46 Ubícuo: Expresión en la mayoría de las Virus Vacunal ATENUADO

células nucleadas.
 Evolución de la infección a través del tiempo Patogénesis de Sarampión
Inmuno-
Infección de ganglios Diseminación
Entrada Prodrómico Sintomático Recuperación
linfáticos locales Sistémica supresión
PATOGÉNESIS

Carga viral

Tipos celulares infectados por VS en el tiempo

Cél. epitelial Cél. epitelial

CD Macrófago Linfocito Keratinocito VS RNP
no ciliada ciliada
 Evolución de la infección a través del tiempo Puerta de Entrada Respiratoria

-Macrófagos

CD150
PATOGÉNESIS

alveolares
Aerosoles -CDs
Gotículas

Migración a
Ganglios Linfáticos
Regionales y BALT
Individuo Susceptible
(No Vacunado) Infección
Diseminada
 PATOGÉNESIS: Rol de las Células Dendríticas en la
diseminación inicial de la infección

DC-SIGN CD150 CIS INFECCIÓN Ganglios linfáticos

Transmisión de virus regionales
sintetizado de novo
(progenie viral)

migración
CD150: Infección

DC-SIGN TRANS INFECCIÓN

Transmisión de virus Linfocitos T
capturado (virus no CD4 y CD8 Linfocitos B
replicado)
DC-SIGN: Captura Circulación
 Evolución de la infección a través del tiempo Patogénesis de Sarampión
Inmuno-
Infección de ganglios Diseminación
Entrada
linfáticos locales Sistémica
Prodrómico VIREMIA Sintomático Recuperación
supresión
asociada a células
PATOGÉNESIS

ÓRGANOS LINFOIDES: INFECCIÓN

Timo MASIVA
M.O.
Bazo
LINFOCITOS
CD150+
Amígdalas
Ganglios Linfáticos
Carga viral BALT -LT memoria

CD150
GALT -LB memoria
y naive
Tipos celulares infectados por VS en el tiempo
OTROS ÓRGANOS : -Macrófagos
TGI
-CDs
Hígado
Riñón
Cél. epitelial Cél. epitelial
ciliadaPiel
CD Macrófago Linfocito Keratinocito VS RNP
no ciliada

Tracto Respiratorio
 Evolución de la infección a través del tiempo Patógenesis de Sarampión
Patogénesis
Inmuno-
Infección de ganglios Diseminación
Entrada Prodrómico Sintomático Recuperación
linfáticos locales Sistémica supresión
MÁXIMA
CARGA VIRAL
PATOGÉNESIS

Tracto Respiratorio
Células Epiteliales
Nectina-4
Carga viral Piel
Queratinocitos
Tipos celulares infectados por VS en el tiempo

Paciente altamente
contagioso
CD Macrófago Linfocito
Cél. epitelial Cél. epitelial Fiebre, Tos, Diarrea/Vómitos,
Keratinocito VS RNP
no ciliada ciliada
Conjuntivitis
 Evolución de la infección a través del tiempo Puerta de Salida Respiratoria
Célula Epitelial:
PATOGÉNESIS

Liberación de la
progenie viral por
membrana apical

Infección por
membrana basolateral
Aerosoles
(Nectina-4)
Gotículas

R0 = 9-18

¡ALTA
TRANSMISIBILIDAD!
 Evolución de la infección a través del tiempo Patógenesis de Sarampión
Inmuno-
Infección de ganglios Diseminación
Entrada Prodrómico Sintomático Recuperación
linfáticos locales Sistémica supresión

DISMINUCIÓN
PATOGÉNESIS

DE LA
CARGA VIRAL

Respuesta Inmune
específica exitosa
Carga viral
Humoral y Celular

Tipos celulares infectados por VS en el tiempo

Exantema

Cél. epitelial Cél. epitelial

CD Macrófago Linfocito Keratinocito VS RNP
no ciliada ciliada
 Evolución de la infección a través del tiempo EXANTEMA MACULO-PAPULAR
Manchas de Köplik Manifestación Clínica de
Enantema Patognomónico la Respuesta Inmune
PATOGÉNESIS

Específica

Rash Céls. mononucleares

LT CD4 LT CD8

Infiltrado de Linfocitos
específicos
 Evolución de la infección a través del tiempo Patogénesis de Sarampión
Inmuno-
Infección de ganglios Diseminación
Entrada Prodrómico Sintomático Recuperación
linfáticos locales Sistémica supresión
PATOGÉNESIS

Carga viral

Tipos celulares infectados por VS en el tiempo

Cél. epitelial Cél. epitelial

CD Macrófago Linfocito Keratinocito VS RNP
no ciliada ciliada
 PARADOJA
RESPUESTA INMUNE INMUNOSUPRESIÓN
ESPECÍFICA profunda, transitoria
semanas-meses-años (2-3 años)
ELIMINACIÓN DE LA
INFECCIÓN COMPLICACIONES
Infecciones secundarias:
INMUNIDAD DE POR
-Neumonía
VIDA
-Laringotraqueobronquitis
-Otitis media
-Diarrea

Morbi-Mortalidad
 AMNESIA INMUNE
MEMORIA INMUNOLÓGICA
Composición de la población de Linfocitos antes y después de la
infección por Sarampión

Nuevos Linfocitos ¡Recuperación

Principales
blancos LT Memoria Linfocitos Cuantitativa pero
Infección LB Memoria Específicos NO Cualitativa!
Masiva

PÉRDIDA DEL
Linfopenia REPERTORIO DE
LA MEMORIA
Depleción - Linfocitos T y B de Memoria pre-existentes. INMUNE
de: - Células plasmáticas --> pérdida de Acs pre-existentes
en circulación.
 COMPLICACIONES EN SNC
AUTOINMUNE
PERSISTENCIA VIRAL EN SNC

Encefalomielitis aguda Encefalitis con cuerpos de Panencefalitis esclerosante

diseminada (ADEM) inclusión (MIBE) subaguda (PEES)

Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal

Edad de la infección > 2 años indistinto < 2 años

Persistencia viral en SNC NO SI SI

Incidencia 1/1.000 ? 1-2/10.000

Inflamación Cuerpos de inclusión

Patología Desmielinización Cuerpos de inclusión Inflamación

Curso Monofásico, Semanas Progresivo, Meses Prgresivo, Años, FATAL

COMPLICACIONES EN SNC
¿Entrada y Diseminación en SNC?
¿Receptor Neuronal?

Variantes virales que persisten en SNC:

MUTACIONES
Fusión (F) Aumento de la actividad fusogénica --> diseminación
entre neuronas a través de la fusión célula-célula.

Matriz (M) Supresión de la formación de viriones --> evasión

de la Respuesta Inmune --> persistencia en SNC
Interacción sinergística con F --> aumento de la
actividad fusogénica.
 RUBÉOLA
PATOGÉNESIS
 Linfoadenopatía
suboccipital y
postauricular
Enantema

Exantema
maculopapular
PATOGÉNESIS

Infección
Viremia
ORGANISMO

Virus en faringe

Tiempo (días)
Linfoadenopatía
Rash Artralgia
Inicio de fiebre

Depósito de
Inmunocomplejos
(adultos)
 INFECCIÓN TRANSPLACENTARIA: SÍNDROME DE RUBÉOLA
RUBÉOLA CONGÉNITA CONGÉNITA
Defectos congénitos:

Oculares Auditivos Sistema SNC

Cardiovascular
PATOGÉNESIS

- Cataratas - Sordera - Microcefalia

- Glaucoma neurosensorial - Ductus arterioso
persistente - Retraso psicomotor
- Retinopatía pigmentaria - Estenosis de arteria pulmonar - Meningoencefalitis
- Microftalmia - Defecto septal ventricular
- Hipoplasia del irirs
ORGANISMO

- Opacidad corneana - Miocarditis

Otros: Púrpura trombocitopénica, Hepato-esplenomegalia, Hepatitis, Osteopatía
Viremia --> infección de la
placenta --> diseminación en
el feto en desarrollo

- Aborto espontáneo
- Nacimiento sin vida
- Síndrome de Rubéola
Congénita
TERATOGÉNESIS Infección
a nivel molecular persistente
1° Trimestre de embarazo
- Cambios en el citoesqueleto hasta el año de
Mayor Riesgo
- Cambios en las mitocondrias vida
- Cambios en la expresión génica
- Apoptosis
PARVOVIRUS B19
PATOGÉNESIS
 NS1
induce la
PATOGÉNESIS

apoptosis
CELULAR
 ENFERMEDAD
BIFÁSICA Niños:
Eritema infeccioso
(5ta enfermedad exantemática)
PATOGÉNESIS
ORGANISMO

Adultos:
Artralgia y Artritis
Alta
Viremia
Virus en
faringe
Depósito de
Inmunocomplejos
 PACIENTES DE RIESGO:
Pacientes con anemias Crisis de Anemia Aplásica
hemolíticas crónicas
Pacientes
PATOGÉNESIS

Infección Persistente Anemia crónica

Inmunosuprimidos
ORGANISMO

INFECCIÓN TRANSPLACENTARIA:
Destrucción de células
progenitoras eritroides
Anemia severa
Miocarditis

Falla cardíaca
Hydrops fetalis
(Hidropesía fetal)
Muerte fetal
 PAROTIDITIS
PATOGÉNESIS
 Parotiditis
PATOGÉNESIS
ORGANISMO

Complicaciones:
orquitis
meningitis
encefalitis
pancreatitis
miocarditis
nefritis
sordera
 VARIABILIDAD GENÉTICA, VARIABILIDAD ANTIGÉNICA VS
INMUNIDAD
Vacuna Triple Viral: Sarampión-Rubéola-Parotiditis
Virus vivos atenuados

MUTACIONES
SARAMPIÓN x errores de la polimerasa viral

Sin embargo:
RUBÉOLA
ALTA ESTABILIDAD GENÉTICA
x baja tasa de fijación de mutaciones
PAROTIDITIS
ALTA ESTABILIDAD ANTIGÉNICA

Re-emergencia de brotes
en los últimos años,
incluso en personas
vacunadas
Hipótesis:
- Diferencias antigénicas entre la cepa
vacunal y las variantes circulantes.
- Pérdida de la inmunidad inducida por la
vacuna.
 BIBLIOGRAFÍA
"Virología Médica" - Carballal - Oubiña
(2015) Ed. Corpus

Lectura de Consulta
Measles pathogenesis, immune suppression and
animal models. Brigitta M Laksono y col. Current
Opinion in Virology, 2020, 41:31–37.

Pathological consequences of systemic measles virus

infection. Martin Ludlow y col. J Pathol, 2015, 235: 253–
265.

How measles causes the body to "forget" past

infections. Science, 2019, 366: 560-561.