C apítulo
9
Variación genética en los individuos
y las poblaciones: mutación
y polimorfismo
Este capítulo es uno de los dedicados a examinar la natura-
leza de las diferencias determinadas genéticamente entre los
individuos. La secuencia del DNA nuclear de dos seres huma-
nos es idéntica en casi el 99,9%. Sin embargo, es precisamen-
te esa pequeña fracción diferente de la secuencia del DNA
la responsable de la variabilidad determinada genéticamente
entre las personas. Algunas de las diferencias en la secuencia
del DNA tienen poco o ningún efecto sobre el fenotipo, mien-
tras que otras son responsables directas de enfermedades. En-
tre esos dos extremos, se sitúan las diferencias responsables
de la variabilidad fenotípica determinada genéticamente en
la anatomía, la fisiología, las intolerancias alimentarias, las
respuestas terapéuticas y las reacciones adversas a los medica-
mentos, la susceptibilidad a las infecciones, la predisposición
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
al cáncer y, quizá, incluso la variabilidad en varios rasgos de
la personalidad, la aptitud atlética y el talento artístico. Uno
de los conceptos importantes de la genética humana y de sus
aspectos clínicos es que la enfermedad genética es sólo una
de las manifestaciones más evidentes y, a menudo, más no-
tables de las diferencias genéticas, el extremo de un continuo
de variaciones que abarca desde variantes raras que causan
enfermedades y variantes más comunes que pueden aumentar
la predisposición a éstas, hasta las variaciones más frecuentes
en la población, sin relevancia conocida con respecto a las
enfermedades.
MUTACIÓN
Categorías de las mutaciones humanas
Una mutación se defi ne como cualquier cambio en la secuen-
cia de un nucleótido o en la organización del DNA. Las mu-
taciones pueden clasificarse en tres categorías (tabla 9-1): las que
afectan el número de cromosomas en la célula (mutaciones
genómicas), las que alteran la estructura de un cromosoma
en concreto (mutaciones cromosómicas) y las que alteran
genes concretos (mutaciones génicas). Las mutaciones genó-
micas son alteraciones del número de cromosomas intactos
(denominadas aneuploidías), que se originan de errores en la
segregación de los cromosomas durante la mitosis o la meio-
sis (v. caps. 5 y 6). Las mutaciones cromosómicas son cam-
bios que implican sólo una parte de un cromosoma, como
las duplicaciones o triplicaciones parciales, las delecio-
nes, las inversiones y las translocaciones, que pueden ocurrir de
manera espontánea o ser el resultado de una segregación
anómala de un cromosoma translocado durante la meio-
sis. Las mutaciones génicas son cambios en la secuencia del
DNA de los genomas del núcleo o la mitocondria, que van
desde una modificación tan pequeña como la de un solo nu-
cleótido hasta cambios que pueden afectar a muchos millo-
nes de pares de bases. Muchos tipos de mutaciones están
representados entre los diversos alelos de distintos loci en
más de mil enfermedades génicas diferentes, al igual que
entre los millones de variantes del DNA encontradas a lo
largo del genoma en la población normal. La descripción de
las distintas mutaciones no sólo aumenta la conciencia de la
diversidad genética humana y de la fragilidad de la heren-
cia genética humana, sino que, de manera muy significativa,
proporciona una información necesaria para la detección
y el cribado de enfermedades génicas en familias concretas
que tienen riesgo de padecerlas, como también para la po-
blación en su conjunto.
Una mutación genómica que deleciona o duplica todo
un cromosoma modifica la dosis y, en consecuencia, el nivel
de expresión de cientos o miles de genes. De manera aná-
loga, una mutación cromosómica que deleciona o duplica
grandes porciones de uno o más cromosomas también puede
afectar a la expresión de cientos de genes. Incluso una pe-
queña mutación génica puede tener una gran repercusión,
175
 176 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA
Tabla 9-1
Tipos de mutación y sus frecuencias estimadas
Clase de mutación Mecanismo
Mutación genómica Segregación cromosómica errónea
Mutación cromosómica Reordenación cromosómica
Mutación génica Mutación en un par de bases
Basada en Vogel F, Motulsky AG: Human Genetics, 3.ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1997; y Crow JF: The origins, patterns and implications of human
spontaneous mutation. Nat Rev Genet 1:40-47, 2000.
según el gen que haya sido alterado y el efecto de esa al-
teración en la expresión génica. Una mutación génica que
consista en la modifi cación de un único nucleótido en la se-
cuencia codifi cante puede conducir a la pérdida completa
de la expresión de ese gen o a la formación de una proteína
variante con propiedades alteradas. Los cambios fenotípicos
producidos por mutaciones génicas se tratarán en detalle en
los capítulos 11 y 12.
Sin embargo, algunos cambios en el DNA pueden no te-
ner efecto fenotípico. Es posible que una translocación o una
inversión cromosómica no afecten a una porción crítica del
genoma y no produzcan ningún efecto fenotípico. Una mu-
tación en un gen puede no presentar efectos porque el cam-
bio no altera la secuencia primaria de aminoácidos o porque,
aunque lo haga, el cambio resultante en la codificación de
ese aminoácido no modifica las propiedades funcionales de
la proteína. Por tanto, no todas las mutaciones tienen conse-
cuencias clínicas.
Los tres tipos de mutaciones se producen con una fre-
cuencia considerable en muchas células diferentes. Si la mu-
tación ocurre en el DNA de las células que formarán la línea
germinal, esa mutación puede transmitirse a las generaciones
futuras. Por el contrario, las mutaciones somáticas se produ-
cen por azar en sólo un subconjunto de células de ciertos te-
jidos y dan lugar al mosaicismo somático, como el que puede
apreciarse, por ejemplo, en muchos tipos de cáncer. Las mu-
taciones somáticas no pueden ser transmitidas a la siguiente
generación.
Origen de las mutaciones
Mutaciones genómicas
Como discutimos ampliamente en el capítulo 5, los errores en
la segregación de un par de cromosomas durante la meiosis
causan mutaciones genómicas responsables de enfermedades
como la trisomía 21 (síndrome de Down). Las mutaciones
genómicas producen aneuploidía cromosómica y son las mu-
taciones observadas con más frecuencia en los seres humanos
(v. tabla 9-1), con una tasa de error de segregación de una por
cada 25 a 50 divisiones celulares meióticas (v. cap. 5). Esta
estimación es claramente a la baja, puesto que las consecuen-
cias para el desarrollo embrionario de muchas de estas mu-
taciones pueden ser tan graves que los fetos aneuploides re-
sultantes son abortados de manera espontánea poco después
de la concepción, sin llegar a ser detectados. Las mutaciones
genómicas también son frecuentes en las células cancerosas
(v. cap. 16).
Frecuencia (aproximada) Ejemplos
2-4 × 102 /división celular Aneuploidía
6 × 104/división celular Translocaciones
1010/par de bases /división celular Mutaciones
105-106/locus/generación puntuales
Mutaciones cromosómicas
Las mutaciones cromosómicas son mucho menos comunes
que las genómicas, y ocurren con una tasa aproximada de
una reordenación por cada 1.700 divisiones celulares. Aun-
que la frecuencia de las mutaciones genómicas y cromosó-
micas puede parecer elevada, raramente se perpetúan de
una generación a otra porque suelen ser incompatibles con
la vida o con la reproducción normal. Las mutaciones cro-
mosómicas también son frecuentes en las células cancerosas
(v. cap. 16).
Mutaciones génicas
Las mutaciones génicas, incluidas las sustituciones de pares
de bases, las inserciones y las deleciones (fig. 9-1), se originan
mediante dos mecanismos básicos: errores producidos duran-
te el proceso normal de replicación del DNA o mutaciones
ocasionadas por un fallo en la reparación del DNA dañado,
al intentar dejar su secuencia tal como era antes del daño.
Algunas mutaciones son espontáneas, mientras que otras son
inducidas por agentes físicos o químicos denominados mu-
tágenos, porque incrementan mucho la frecuencia de muta-
ciones.
Errores en la replicación del DNA. La mayor parte de los
errores de replicación son eliminados con rapidez del DNA
y son corregidos por una serie de enzimas reparadoras del
DNA, que primero reconocen la cadena que contiene la
base incorrecta en la recién sintetizada doble hélice y luego
la sustituyen con la base complementaria correcta, durante
el proceso llamado de «corrección de pruebas». La replica-
ción del DNA (v. fi g. 2-5) ha de ser un proceso muy preciso;
en caso contrario, la carga de mutaciones sería intolerable
para el organismo y nuestra especie dejaría de existir. La
enzima DNA polimerasa duplica con exactitud la doble
hélice, mediante una combinación de reglas estrictas de
emparejamiento de las bases (la A se empareja con la T, y
la C con la G) y a través de la corrección de pruebas mo-
lecular. Únicamente introduce un nucleótido incorrecto en
una de las cadenas hijas a cada 10 millones de pares de ba-
ses (¡todo eso mientras se mueve a lo largo del cromosoma
humano a la tasa de unos 50 pares de bases por segundo!).
Una verifi cación adicional de los errores de replicación co-
rrige entonces más del 99,9% de los fallos en la replicación
del DNA. Por tanto, la tasa global de mutaciones que re-
sulta de errores de replicación es notablemente baja, 10 –10
por par de bases y por división celular. Como el genoma
diploide humano contiene aproximadamente 6 × 109 pares
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo 177

Normal de bases de DNA, los errores en la replicación ocasionan

menos de una mutación nueva en un par de bases en cada
C A T T C A C C T G T A C C A división celular.
G T A A G T G G A C A T G G T
Reparación del daño del DNA. Además de los errores de
Sustitución replicación, se calcula que entre 10.000 y 1.000.000 nu-
cleótidos por célula humana y por día sufren daño debido
a procesos químicos espontáneos, como la depurinación,
C A T G C A C C T G T A C C A
la desmetilación y la desaminación; por reacciones con
G T A C G T G G A C A T G G T
mutágenos químicos (naturales o no) del ambiente, y por
exposición a las radiaciones ionizantes o ultravioleta. Una
Deleción parte de ese daño es reparada, pero no la totalidad. Aun-
que el daño sea reconocido y eliminado, es posible que el
C A T C A C C T G T A C C A G mecanismo de reparación no lea con exactitud la cadena
G T A G T G G A C A T G G T C complementaria y, por consiguiente, cree mutaciones al
T= introducir bases equivocadas. Por tanto, al contrario de
A lo que ocurre con las modifi caciones del DNA relaciona-
Inserción das con su replicación, y que suelen subsanarse mediante
el procedimiento de la corrección de pruebas, los cambios
C A T G T C A C C T G T A C C
G T A C A G T G G de nucleótidos producidos por el daño al DNA y su repara-
A C A T G G
ción resultan a menudo en mutaciones permanentes.

G
C

Figura 9-1 ■ Ejemplos de mutaciones génicas. La primera
base del segundo codón está mutada por una sustitución, una
deleción o una inserción. Tanto la deleción como la inserción
de un único par de bases conducen a una mutación por cam-
bio de marco de lectura, en la que se modifica el marco de
lectura de la traducción. Véase el texto para más detalles.
TIPOS DE MUTACIONES
Y SUS CONSECUENCIAS
En este apartado trataremos la naturaleza de las diferentes
mutaciones, sus mecanismos subyacentes y sus efectos sobre
los genes implicados. En los capítulos 11 y 12 volveremos a
examinar las formas en que las mutaciones en genes espe-

●■● Tipos de mutaciones en las enfermedades genéticas humanas

Porcentaje de Porcentaje de
Sustituciones de nucleótidos mutaciones que mutaciones que
(mutaciones puntuales) causan enfermedades Deleciones e inserciones causan enfermedades
Mutaciones de cambio de sentido 50% Adición o deleción de un pequeño 25%
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(sustituciones de aminoácidos) número de bases

Mutaciones sin sentido (codones
de terminación prematura)
Mutaciones del procesamiento del RNA
(destrucción de los sitios de empalme
de consenso, sitios caperuza y sitios de
poliadenilación, o creación
de sitios crípticos)
Mutaciones de sitios de corte y empalme
(splicing), que ocasionan mutaciones de
cambio de marco de lectura y codones
de terminación prematuros
Mutaciones reguladoras que afectan
al enlace del factor de trascripción,
al control de la trascripción o a
otros aspectos de la expresión génica
10% Si el número de bases implicadas
no es un múltiple de 3, causa
10% un cambio del marco de lectura
con una terminación prematura
de la secuencia posterior.
Si el número de bases implicadas
es un múltiple de 3, se pierden
10% o se ganan aminoácidos en el
producto traducido.
Deleciones, inversiones, fusiones y 5%
duplicaciones más extensas (pueden
Raro estar mediadas por una homología en
la secuencia del DNA, dentro de la
cadena de DNA o entre dos cadenas).
Inserción de elementos L1 o Alu Raro
(afecta a la secuencia de
la codificación)
Expansión de secuencias repetidas Raro
de trinucleótidos
 178 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA
cíficos de enfermedades causan estas últimas. Cada tipo de
mutación que se discute aquí se ilustra con al menos un ejem-
plo de enfermedad. Sin embargo, las distintas mutaciones que
causan una enfermedad monogénica concreta son a menudo
heterogéneas. Por tanto, en casos diferentes de una misma
enfermedad suelen estar implicadas diferentes mutaciones
(v. cuadro en la pág. anterior).
Sustituciones de nucleótidos
Mutaciones de cambio de sentido
La sustitución de un único nucleótido (o mutación puntual)
en una secuencia de DNA puede alterar el código en un tri-
plete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por
otro en el producto génico. Esas mutaciones se denominan
mutaciones de cambio de sentido («missense» en inglés) por-
que alteran el «significado» de la cadena codificante del gen,
al especificar un aminoácido diferente. En muchos trastor-
nos, como las hemoglobinopatías descritas en el capítulo 11,
la mayoría de las mutaciones detectadas son mutaciones de
cambio de sentido (v. tabla 11-2).
Otras sustituciones de bases que se producen tanto
dentro como fuera de las secuencias codificantes de un gen
también pueden tener efectos pronunciados en los productos
génicos, o interferir de manera directa en el propio proceso
de trascripción. Como discutiremos en detalle en el capítu-
lo 11, ciertas mutaciones en la región 5’ del promotor o en la
región 3’ no traducida del gen de la -globina conducen a un
descenso pronunciado de la cantidad producida de mRNA
de la -globina procesado y maduro. Esas mutaciones, de
hecho, han sido cruciales para dilucidar la importancia de
determinados nucleótidos de esas regiones para la expresión
génica.
Mutaciones que generan una terminación prematura
de la traducción
Las mutaciones puntuales en una secuencia de DNA que cau-
san la sustitución del codón normal por un aminoácido en
uno de los tres codones de terminación se denominan muta-
ciones sin sentido («nonsense» en inglés). Como la traduc-
ción del mRNA cesa al alcanzar un codón de terminación (v.
cap. 3), una mutación que convierte una secuencia codifican-
te presente en un exón en un codón de terminación ocasiona
que la traducción se detenga a medio camino de la secuencia
codificante del mRNA. Las consecuencias de las mutaciones
que causan una terminación prematura son dos. En primer
lugar, el mRNA portador de una mutación prematura es a
menudo inestable (degradación del mRNA por mutación sin
sentido), y eso imposibilita la traducción. Incluso cuando el
mRNA es lo suficientemente estable como para ser traducido,
la proteína truncada suele ser tan inestable que es rápidamen-
te degradada en la célula (v. tabla 11-4).
Una mutación puntual, además de crear un codón de ter-
minación prematuro, puede destruir el codón de terminación
normal y permitir que la traducción continúe hasta alcanzar
el codón de terminación siguiente. Esa mutación crea una
proteína con aminoácidos adicionales en su extremo carboxi-
lo y, además, puede alterar toda función de regulación ejer-
cida por la región 3’ no traducida justo a partir del codón de
terminación normal.
Mutaciones del procesamiento del RNA
Tal como se describe en el capítulo 3, el mecanismo normal
que convierte los transcritos iniciales de RNA en mRNA ma-
duro requiere una serie de modificaciones, como el añadido
de la caperuza 5’, la poliadenilación y el corte y empalme
(splicing). Todos esos pasos en la maduración del RNA de-
penden de secuencias específicas en el mRNA. Se han descrito
dos tipos generales de mutaciones de sitios de corte y empal-
me. Para que los intrones del RNA no procesado se separen
y los exones se empalmen para dar lugar a un RNA maduro,
es necesaria una secuencia específica de nucleótidos, situada
en la unión exón-intrón (sitio donante 5’) o en la unión exón-
intrón (sitio aceptante 3’), o cerca de ellas. Las mutaciones
que afectan a esas bases necesarias, tanto en el sitio donante
como en el aceptante, interfieren y, a veces, impiden total-
mente el proceso de corte y empalme normal del RNA en ese
sitio (v. fig. 11-12). Un segundo tipo de mutaciones que afec-
tan al proceso de corte y empalme implica una sustitución
de bases del intrón que no afecta a la secuencia misma de los
sitios donantes o aceptantes. Esa variedad de mutaciones crea
sitios donantes o aceptantes alternativos, que compiten con
los sitios normales durante el procesamiento del RNA. Por
tanto, en esos casos al menos cierta proporción del mRNA
maduro puede contener secuencias de intrones que están en-
sambladas de forma incorrecta. En el capítulo 11 también se
presentan ejemplos de este mecanismo de mutación.
«Puntos críticos» de mutación
Los cambios de nucleótidos que envuelven la sustitución de
una purina por la otra (A por G, o G por A) o de una pirimi-
dina por la otra (C por T, o T por C) se denominan transi-
ciones. Por otra parte, la sustitución de una purina por una
pirimidina, o viceversa, se llama transversión. Si las sustitu-
ciones de nucleótidos se produjesen al azar, habría el doble de
transversiones que de transiciones, porque cada base puede
sufrir dos transversiones pero sólo una transición. Sin embar-
go, diferentes procesos mutagénicos causan preferentemente
uno u otro tipo de sustitución.
Por ejemplo, las transiciones se encuentran sobrerrepre-
sentadas en las sustituciones de un solo par de bases que ori-
ginan enfermedades génicas. La explicación para ese fenóme-
no es probablemente que la principal forma de modificación
del DNA en el genoma humano implica la metilación de los
residuos de citosina (para formar 5’metilcitosina), sobre todo
cuando están situados inmediatamente 5’ a una guanina (p. ej.,
como el dinucleótido 5’-CG-3’). La desaminación espontánea
de la 5-metilcitosina a timidina (compare la estructura de la
citosina y de la timina en la fig. 2-2) en el doblete CG da lugar
a transiciones C > T o G > A (según sea la cadena de DNA en la
que se encuentra la 5-metilcitosina mutada). Más del 30% de
todas las sustituciones de un único nucleótido son de este tipo,
y se producen a una tasa 25 veces superior que la de cualquier
otra mutación que afecte a un solo nucleótido. Por tanto, el
doblete CG representa un verdadero «punto crítico» para la
mutación en el genoma humano.
Deleciones e inserciones
Las mutaciones también pueden producirse por inserción,
inversión, fusión y deleción de las secuencias de DNA. Al-
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo
gunas deleciones e inserciones involucran sólo a unos po-
cos nucleótidos y, en general, se las detecta más fácilmente
mediante el secuenciado de nucleótidos. En otros casos, un
segmento sustancial de un gen, o un gen entero, se delecio-
na, invierte, duplica o transloca, lo que crea una disposición
nueva de las secuencias génicas. Como se ha discutido en
el capítulo 4, esas mutaciones suelen detectarse mediante
una transferencia Southern del DNA de un paciente, o por
el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
de la nueva unión que se ha formado por el segmento trans-
locado. En raras ocasiones las deleciones son lo bastante
grandes para ser visibles citogenéticamente. En general,
para poder detectarlas incluso con bandas prometafásicas
de alta resolución, esas mutaciones han de delecionar al
menos entre 2 y 4 millones de pares de bases de DNA. En
muchas ocasiones, esas deleciones eliminan más de un gen
y se asocian a un síndrome de genes contiguos (v. cap. 6).
Las translocaciones intercromosómicas se detectan mejor
mediante el cariotipo espectral.
Deleciones e inserciones pequeñas
Algunas deleciones e inserciones afectan sólo a un pequeño
número de pares de bases. Cuando el número de bases im-
plicadas no es un múltiplo de tres (es decir, no es un número
entero de codones) y cuando ocurren en una secuencia codifi-
cante, el marco de lectura se altera empezando en el punto de
inserción o deleción. Las mutaciones resultantes se denomi-
nan mutaciones de cambio de marco de lectura. Por eso, en el
punto de inserción o deleción se crea una secuencia diferente
de codones, que codifica unos pocos aminoácidos anormales
seguidos de un codón de terminación en el marco cambiado.
Por el contrario, si el número de pares de bases insertadas o
delecionadas es un múltiplo de tres, no se produce un cambio
de marco y los aminoácidos correspondientes serán inserta-
dos o delecionados en el producto génico traducido.
Deleciones e inserciones grandes
Las alteraciones de la estructura génica lo sufi cientemente
grandes para ser detectadas por transferencia Southern son
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
poco comunes, pero han sido descritas en muchos trastor-
nos heredados. La frecuencia de esas mutaciones difi ere de
forma notable entre las distintas enfermedades genéticas.
Algunos trastornos se caracterizan por una frecuencia ele-
vada de deleciones detectables, mientras que en otros la
deleción es una causa muy rara de mutación. Por ejemplo,
las deleciones en el gen de la distrofi na, que es muy grande
y está situado en el cromosoma X, y que causa la distro-
fi a muscular de Duchenne (Caso 12) (v. cap. 12), y de la
neurofibromina, gen que también es muy grande y es res-
ponsable de la neurofi bromatosis tipo 1 (Caso 29) , están
presentes en más del 60% de los casos. Muchos casos de
-talasemia se deben a la deleción de uno de los dos genes
de la -globina en el cromosoma 16, mientras que la ␤-ta-
lasemia sólo en raras ocasiones se debe a la deleción de un
gen de la -globina (Caso 39) (v. cap. 11). En algunos ca-
sos, se conocen bien los fundamentos de la deleción génica,
que probablemente está mediada por una recombinación
aberrante de entre copias múltiples de secuencias de DNA
similares o idénticas. En otros casos, no se conoce el meca-
nismo de la deleción.
179
La inserción de grandes cantidades de DNA es una causa
de mutación mucho más rara que la deleción. No obstante,
se ha descrito un nuevo mecanismo de mutación, consistente
en la inserción de secuencias L1, en casos raros y esporádi-
cos de hemofi lia A (Caso 18) .Como hemos mencionado en
el capítulo 3, la familia de secuencias repetitivas dispersas L1
representa una clase de DNA repetido que puede ser trans-
crito a un RNA que, cuando se produce una trasncripción
inversa, genera una secuencia de DNA que puede insertarse
en diferentes lugares del genoma. En unos pocos pacientes
con hemofi lia A se encontraron secuencias L1 de varios kb
de largo insertadas en un exón del gen del factor VIII, que
interrumpían la secuencia codificante e inactivaban el gen.
Este hallazgo sugiere, al menos, que algunas de las 850.000
copias que se estima existen de la familia L1 en el genoma
humano son capaces de causar enfermedad por mutagénesis
de inserción.
Efectos de la recombinación
Una causa importante de mutación encontrada en algunas
enfermedades implica la deleción o la duplicación mediadas
por la recombinación entre secuencias muy similares o idén-
ticas de DNA. Por ejemplo, se ha documentado que la recom-
binación entre diferentes miembros de la clase de la familia
de secuencias de DNA repetitivo Alu (v. cap. 3) situado en los
intrones del gen del receptor de la lipoproteína de baja densi-
dad causa la duplicación de varios exones, lo que ocasiona la
hipercolesterolemia familiar (caso 14) (v. cap. 12). En otros
casos, un gen puede pertenecer a una familia génica repre-
sentada por copias similares del gen situado en tándem en un
cromosoma (v. cap. 3). Cuando los miembros de esa familia
se localizan en un tándem de cabeza a cola en la misma región
cromosómica, a veces se desalinean y se aparean erróneamen-
te en la meiosis (cuando se aparean dos homólogos) o en la
mitosis después de la replicación (cuando las dos cromátidas
hermanas intercambian a menudo DNA).
Una recombinación que se produzca entre cromosomas
mal apareados o entre dos cromátidas hermanas puede oca-
sionar deleción o duplicación génica. Se piensa que el meca-
nismo de entrecruzamiento desigual es el responsable de la
deleción de uno de los genes de la -globina en la -talasemia
(v. cap. 11) y de la variación en el número de copias de los
genes del pigmento visual verde en el grupo de genes de los pig-
mentos visuales rojo y verde del cromosoma X, tanto en per-
sonas con visión normal para los colores como en varones
con un defecto ligado al X en la percepción del verde o el rojo
(fig. 9-2A). También puede producirse apareamiento anormal
y recombinación entre dos secuencias repetidas similares en
una sola cadena de DNA. Dependiendo de la orientación de
esas secuencias, esa recombinación puede llevar a una dele-
ción o una inversión. Por ejemplo, casi la mitad de los casos
graves de hemofi lia A se deben a una recombinación que in-
vierte una serie de exones, alterando así la estructura del gen
(fig. 9-2B).
Mutaciones dinámicas
Las mutaciones en trastornos como la enfermedad de Hun-
tington (Caso 22) y el síndrome del X frágil (Caso 15) impli-
can la amplificación de secuencias repetidas de trinucleótidos
 180 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA
A Nomenclatura uniforme de las mutaciones
B mero de nuevas mutaciones por locus por generación. La
1 21 22 23
23
22 21
1 ajustan a esos requisitos para el cálculo directo de una tasa
22 21 1 23
Figura 9-2 ■ A: La recombinación desigual, pero homó-
loga, entre cromátidas hermanas o cromosomas homólogos
mal alineados que contienen secuencias altamente homólogas
(flechas azules y grises) conduce a dos productos: uno con una
única copia de la secuencia y otro con tres copias. B: Una
recombinación entre secuencias homólogas invertidas de la
misma cadena y separadas por 500 kb (una hacia arriba del
gen del factor VIII y la otra en el intrón 22 de ese gen) resulta
en la inversión de los exones 1 y 22 del gen, lo que lo altera
y causa hemofilia.
(v. caps. 7 y 12). En esas enfermedades, una simple repetición
de un trinucleótido situada en la región codificante (en el caso
de la enfermedad de Huntington) o en una región transcrita,
pero no traducida de un gen (en el caso del síndrome del X
frágil), puede expandirse durante la gametogénesis, lo que se
denomina mutación dinámica, e interfiere con la expresión
normal del gen. La repetición en la región codificante oca-
sionará un producto proteico anormal, mientras que la ex-
pansión de la repetición en las regiones transcritas de un gen,
pero no traducidas, puede interferir con la transcripción, el
procesamiento del mRNA o la traducción. No se compren-
de del todo cómo se producen las mutaciones dinámicas. Se
piensa que durante la replicación se pueden producir errores
cuando la cadena en crecimiento se desliza mientras la poli-
merasa está intentando extender la cadena, y posteriormente
regresa a la plantilla fuera del sitio en el que estaba cuando
perdió contacto con la cadena molde.
A medida que los investigadores identifi can y catalogan
muchos miles de mutaciones génicas que causan enfer-
medades y que los laboratorios dan cuenta de mutaciones
para uso clínico en diagnóstico y consejo genético, existe
una necesidad evidente de uniformar la nomenclatura para
describir esas mutaciones sin ambigüedades, tanto para fi -
nes clínicos como de investigación (v. cuadro en la pág.
siguiente).
Estimaciones de las tasas de mutación en la línea
germinal en seres humanos
La tasa de mutación de un gen suele expresarse como el nú-
manera más directa de estimar esta tasa es medir la inci-
dencia de los casos nuevos y esporádicos de una enferme-
dad genética autosómica dominante o ligada al X, que tenga
una penetrancia completa y un fenotipo reconocible con
claridad en el momento del nacimiento o poco después. La
acondroplasia (Caso 1) es una de las enfermedades que se
de mutación. En un estudio se detectaron 7 niños acondro-
plásicos en una serie de 242.257 nacimientos consecutivos.
Los siete tenían progenitores de estatura normal y, dado que
la acondroplasia es completamente penetrante, los siete ca-
sos se consideraron mutaciones nuevas. Asumiendo un diag-
nóstico preciso, la tasa de mutación nueva puede calcularse
como 7 mutaciones en un total de 2 × 242.257 alelos, o
aproximadamente 1,4 ± 0,5 × 10 –5 mutaciones por locus por
generación.
La tasa de mutación se ha estimado para algunos tras-
tornos hereditarios, en los que se determinó la existencia
de mutaciones nuevas a través de la aparición y detección
del fenotipo de la enfermedad (tabla 9-2). La tasa media de
mutaciones génicas es aproximadamente de 1 × 10 – 6 mu-
taciones por locus por generación, pero las tasas varían
en un rango de 1.000 veces, de 10 – 4 a 10 –7 mutaciones por
locus por generación. La razón de esas diferencias puede
estar relacionada con algunos o con todos los siguientes
factores: el tamaño del gen, la fracción de alelos mutantes
que producen un fenotipo concreto observable, la edad y
el sexo del progenitor que sufrió la mutación, el mecanis-
mo de la mutación y la presencia o ausencia de «puntos
calientes» de mutación, como los dinucleótidos metilados
CG, en el gen. Los genes de la distrofi a muscular de Du-
chenne (DMD) y de la neurofi bromatosis (NF1) son muy
largos, por lo que no es de extrañar que la tasa de muta-
ción sea elevada en esos loci. Sin embargo, las diferencias
en las tasas de mutación no pueden ser completamente ex-
plicadas por esos factores. Por ejemplo, la acondroplasia,
que tiene una tasa de mutación relativamente elevada de
1,4 x 10 –5, se produce casi exclusivamente por la mutación
en un único nucleótido, que cambia un codón de glicina
por arginina en la posición 380 (Gly380Arg) del receptor
del factor de crecimiento de los fi broblastos. Se desconoce
la razón por la que este nucleótido parece sufrir mutación
con tanta facilidad. Las estimaciones de la tabla 9-2 refl e-
jan los datos de enfermedades muy visibles y perjudiciales.
Las mutaciones menos graves o evidentes, así como las más
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo
●■● Nomenclatura de las mutaciones
La posición de una mutación se designa con el prefi jo g., c.,
m. o p., según se sitúe en el DNA genómico (es decir,
nuclear), en una secuencia del cDNA, en el DNA mitocon-
drial o en una proteína, respectivamente.
Para indicar un cambio de nucleótido se coloca primero el
número de esa base, seguido del nucleótido original, el
símbolo > y el nuevo nucleótido en esa posición. En el
DNA genómico, los símbolos están en mayúscula y en el
mRNA, en minúscula.
Cuando no se conoce la secuencia genómica entera, los
nucleótidos de un intrón (llamados «secuencia intró-
nica» o IVS) se numeran +1, +2 , etc., donde +1 es la G
invariable de GT en el sitio de empalme donante 5’, o
como –1, –2, etc., contando hacia atrás desde la muy
invariable G del AG en el sitio de empalme aceptor 3’.
Las pequeñas deleciones se indican por los números de los
nucleótidos delecionados, separados por _ (guión bajo),
seguidos por el término del y luego por los nucleótidos
que han sido delecionados.
Las pequeñas inserciones se designan por ins después de los
dos nucleótidos entre los que ha sucedido la inserción,
seguido de los nucleótidos que han sido insertados.
Una mutación de cambio de sentido o sin sentido puede
describirse en el contexto de la secuencia de la proteína
indicándose el aminoácido correcto, la posición de ese
residuo y el aminoácido que ha reemplazado el normal.
graves y letales, hubieran escapado a la detección. Por tan-
to, la tasa global de mutación nueva puede ser considera-
blemente mayor.
A pesar de las limitaciones de este y otros métodos para
determinar la tasa media de mutación génica, todos los mé-
todos ofrecen esencialmente el mismo rango de valores para
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la tasa de mutación en la línea germinal: alrededor de 10 –4 a
Tabla 9-2
Tasas de mutación estimadas para determinados genes humanos
Acondroplasia Herencia
Acondroplasia AD
Aniridia AD
Distrofia muscular de Duchenne Ligada al X
Hemofi lia A Ligada al X
Hemofi lia B Ligada al X
Neurofibromatosis, tipo 1 AD
Poliquistosis renal de tipo 1 AD
Retinoblastoma AD
*Expresada como mutaciones por locus por generación.
AD: autosómica dominante.
Basada en Vogel F, Motulsky AG: Human Genetics, 3.ª ed. Berlín, Springer-Verlag, 1997.
181
En el cDNA, el A del comienzo de la traducción ATG se
designa +1. La base siguiente corriente arriba es –1; no existe
el 0. La metionina aminoterminal recibe el número +1 en la
proteína.
Ejemplos
c.1444g>a: una mutación en la posición 1444 de la
hexoaminidasa A cDNA, que causa la enfermedad de
Tay-Sachs.
g.IVS33+2T>A: una mutación que sustituye una A por una
T en un sitio del corte y empalme («splicing») donante
GT del intrón 33 de un gen.
g.IVS33–2A>T: una mutación que sustituye una T por una
A en el sitio del corte y empalme aceptor altamente
conservado del AG en el mismo intrón.
c.1524_1527delCGTA: una deleción de cuatro nucleótidos,
números 1524 a 1527 en el cDNA.
c.1277_1278insTATC: una inserción de cuatro bases entre
los nucleótidos 1277 y 1278 en la hexoaminidasa A
cDNA, mutación común que causa la enfermedad de
Tay-Sachs.
Glu6Val: una mutación de cambio de sentido, de ácido
glutámico a valina en el residuo 6 en la -globina, que
causa la anemia de células falciformes.
Gln39X: una mutación de cambio de sentido, de glutamina
para codón de terminación (X) en la posición 39 en la
-globina, que causa la 0 -talasemia.
10 –6 por locus por generación, con la mediana más próxima
al 10 –6. Si tomamos el 10 –6 por locus por generación como la
media y dado que existen cerca de 25.000 genes en el genoma
humano, hay un riesgo de 2,6% de una mutación nueva en
un locus por generación. Por tanto, es probable que al menos
1 de cada 40 personas haya recibido un gen mutado nuevo
de uno de sus progenitores.
Locus (proteína) Tasa de mutación*
FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento 1,4 × 105
de fi broblastos)
AN2 (Pax6) 2,9-5 × 106
DMD (distrofi na) 3,5-10,5 × 105
F8 (factor VIII) 3,2-5,7 × 105
F9 (factor IX) 2-3 × 106
NF1(neurofi bromina) 4-10 × 105
PKD1 (policistina) 6,5-12 × 105
RB (Rb) 5-12 × 106
 182 Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA
Embrión Célula
y feto germinal
primordial
22 divisiones
mitóticas 30 divisiones
mitóticas
Naci-
miento
Ovocito primario
en meiosis
Pubertad Espermatogonia
Ovulación 20-25 divisiones
↑ de riesgo de mitóticas/año
no disyunción Fertilización
con la edad
Se completa la meiosis
Meiosis
Óvulo
fertilizado Espermatozoide
Mujer Varón
Diferencias de género en la tasa de mutaciones
Las nuevas mutaciones pueden producirse en la línea germi-
nal durante cualquier división mitótica y durante la división
meiótica en la espermatogénesis y la ovogénesis. Sin embar-
go, existen importantes diferencias entre los sexos, tanto en
el número como en el momento de las divisiones mitóticas
y meióticas, que pueden afectar a la frecuencia y el tipo de
mutaciones de los gametos paternos y maternos.
Como hemos mencionado en el capítulo 2, en la ovo-
génesis cada óvulo haploide es el producto de alrededor de
22 divisiones mitóticas durante la vida fetal, tras lo cual se
convierte en un ovocito primario, entra en meiosis I y perma-
nece suspendido en esa etapa hasta que se produce la ovula-
ción, años o décadas después, cuando por fi n se completa la
meiosis I (fig. 9-3). No se produce la replicación del DNA una
vez que el ovocito primario está formado. Se especula con la
posibilidad de que, cuanto más tiempo permanecen los ovoci-
tos en meiosis I, mayor es la probabilidad de que se produzca
un error consistente en la no-disyunción cuando por fi n las
células completan la meiosis. Esas características de la ovogé-
nesis pueden ayudar a explicar que las trisomías autosómicas
de los cromosomas 13, 18 y 21, al igual que la aneuploidía de
los cromosomas sexuales 47,XXX, ocurren entre 80 y 100%
de las veces en la línea germinal materna y no en la paterna,
así como el aumento de su frecuencia a medida que aumenta
la edad de la madre, pero no del padre (v. cap. 6).
La espermatogénesis, por el contrario, implica una serie
de divisiones celulares continuas a lo largo de la vida, lo que
Pubertad
↑ de riesgo de
errores
de replicación
con la edad
Figura 9-3 ■ Gametogénesis y mutagénesis. La
ilustración muestra las diferencias en el riesgo de muta-
ciones génicas y genómicas durante varias etapas de la
gametogénesis en la mujer y el varón.
da lugar a aproximadamente 1 billón de espermatozoides.
Esas células son el resultado de unas 30 divisiones mitóticas
durante el desarrollo intrauterino y la infancia hasta la pu-
bertad, y de unos 20 a 25 ciclos de replicación al año a partir
de ahí (v. fig. 9-3). Si aceptamos una frecuencia de errores de
replicación de 10 –10 por base de DNA por división celular,
cada espermatogonia diploide, que contiene 6 × 109 pares
de bases de DNA, acumulará 10 –10 × 6 × 109 = ~0,6 mu-
taciones nuevas cada vez que se replique antes de la meiosis.
Por ejemplo, cada espermatozoide de un varón de 25 años es
producto de alrededor de 30 ciclos de replicación prepube-
rales y de 270 pospuberales, por lo que cada espermatozoide
contendrá aproximadamente 300 × 0,6 = ~180 mutaciones
nuevas en algún punto del DNA, como resultado de los erro-
res de replicación. En un varón de 55 años, el número de
errores por espermatozoide se elevaría a alrededor de 600.
Por supuesto, la mayoría de esas mutaciones no son perju-
diciales (o serán recesivas, o letales para el espermatozoide,
de modo que no se mostrarán fenotípicamente en la con-
cepción resultante ni en el recién nacido). Se ha estimado
que la proporción de mutaciones puntuales aparecidas de
forma aleatoria y que son perjudiciales es aproximadamente
de 1/2.000, por lo que, según la edad del varón, aproxima-
damente entre 1 de cada 10 y 1 de cada 3 espermatozoides
es portador de una mutación perjudicial nueva en alguna
parte del genoma.
Como el DNA de los espermatozoides ha experimen-
tado muchos más ciclos de replicación que el DNA de los
óvulos, sería de esperar que las mutaciones puntuales fue-
 C APÍTULO 9 ● Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo
sen mucho más frecuentes en un origen paterno que ma-
terno. En las enfermedades de herencia dominante de alta
penetrancia, como la acondroplasia, ciertos casos de cra-
neosinostosis (síndromes de Apert, Pfeiffer o Crouzon), y
las neoplasias endocrinas múltiples tipo 2 (MEN2A y 2B),
las nuevas mutaciones responsables suelen ser mutaciones
de cambio de sentido que casi siempre surgen en la línea
germinal paterna. Además, cuanto mayor sea el varón, más
ciclos de replicación habrán precedido la división meiótica,
por lo que es de esperar que la frecuencia de nuevas muta-
ciones génicas de origen paterno se incremente con la edad
del padre. De hecho, un aumento de las mutaciones génicas
de origen paterno con el aumento de la edad ha sido obser-
vado en algunos trastornos, sobre todo en la acondroplasia,
el síndrome de Apert y la hemofi lia B ligada al X (en la
que el abuelo materno es el origen de la nueva mutación
en la madre del probando). Por el contrario, las mutacio-
nes nuevas en la distrofi a muscular de Duchenne muestran
poco sesgo global en cuanto al origen parental o la edad de
los progenitores. Sin embargo, cuando se dividen las nuevas
mutaciones de ese trastorno en mutaciones puntuales, más
raras, y deleciones intragénicas, más comunes, verificamos
que aproximadamente el 90% de todas las nuevas mutacio-
nes puntuales son de origen paterno, mientras que siete de
cada ocho mutaciones nuevas por deleción en la DMD son
maternas. No obstante, no se sabe por qué en otras enfer-
medades el efecto del origen parental y de la edad sobre el
espectro de mutaciones no es tan marcado.
Es bien conocido el pronunciado efecto del progenitor
de origen en los trastornos de repetición de trinucleótidos
(v. cap. 12). Por ejemplo, las expansiones muy largas de la
repetición CAG que causan la enfermedad de Huntington
juvenil son en general de origen paterno. Por otro lado, las
expansiones enormes de la repetición CGG en el síndrome
del X frágil casi siempre ocurren durante la gametogénesis
femenina. Esas diferencias pueden deberse a las diferencias
biológicas básicas entre la ovogénesis y la espermatogénesis,
pero también pueden resultar de la selección contra los ga-
metos portadores de expansiones de repetición, como se ha
verificado con relación a los espermatozoides portadores de
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
repeticiones CGG extremadamente largas, asociadas con el
síndrome del X frágil.
DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA
La mayoría de las estimaciones de tasas de mutación descri-
tas implican la detección de mutaciones perjudiciales con
evidentes efectos sobre el fenotipo. Sin embargo, muchas
mutaciones no son perjudiciales, sino que se piensa que
son selectivamente neutrales; algunas pueden ser incluso
benefi ciosas. A lo largo de la evolución, el influjo cons-
tante de nuevas variaciones de nucleótidos ha asegurado
un alto grado de diversidad genética e individualidad. Esa
cuestión abarca todos los campos de la genética médica y
humana. La diversidad genética puede manifestarse como
cambios en el patrón de tinción de los cromosomas (v. cap.
5), como variación en el número de copias de segmentos
de megabases del DNA, como cambios en los nucleótidos
del DNA, como alteraciones en las proteínas o como una
enfermedad.
183
Concepto del polimorfismo genético
La secuencia de DNA en exactamente el mismo punto de un
cromosoma es muy similar en los cromosomas de muchos in-
dividuos en todo el mundo. De hecho, en un segmento de
DNA humano de unos 1.000 pares de bases elegido al azar
sólo varía, de media, un par de bases entre dos cromosomas
homólogos heredados de los progenitores (suponiendo que
los progenitores no estén emparentados). Esa cifra es aproxi-
madamente 2,5 veces mayor que la proporción de nucleóti-
dos heterocigotos estimada para las regiones del genoma que
codifican proteínas (alrededor de 1 en 2.500 pares de bases).
La diferencia era de esperar, pues de forma intuitiva lo más
probable es que las regiones que codifican proteínas sufran
una presión selectiva más fuerte y, por tanto, la incidencia de
mutaciones en esas regiones a lo largo de la evolución ha de
ser menor.
Cuando una variante es tan común que se encuentra en
más del 1% de los cromosomas en la población general, cons-
tituye lo que se conoce como polimorfismo genético. En cam-
bio, los alelos con frecuencias inferiores al 1% son, por con-
vención, variantes raras. Aunque muchas mutaciones nocivas
que llevan a enfermedades genéticas son variantes raras, no
existe una correlación simple entre la frecuencia alélica y el
efecto del alelo en la salud. Muchas variantes raras no tienen
efecto perjudicial, mientras que se sabe que algunas variantes
lo suficientemente comunes como para ser consideradas poli-
morfismos predisponen a enfermedades graves.
Existen muchos tipos de polimorfi smo. Algunos se pro-
ducen por variantes de centenares a millones de pares de bases
de DNA, debidas a deleciones, duplicaciones, triplicaciones,
etc., y no se asocian con ningún fenotipo conocido de enfer-
medad. Otras alteraciones de tamaño similar son variantes
raras que causan claramente enfermedades graves. Los poli-
morfismos también pueden deberse a cambios en una o unas
pocas bases del DNA localizado entre genes o en los intro-
nes, no tener consecuencias para el funcionamiento del gen
y sólo detectarse por análisis directo del DNA. Los cambios
de secuencia también pueden situarse en la secuencia codifi -
cante de los propios genes, y dar como resultado diferentes
variantes de proteínas que pueden ocasionar, a su vez, fenoti-
pos netamente distintos. Otras están en regiones reguladoras
y también pueden ser importantes en la determinación del
fenotipo, al afectar a la trascripción o a la estabilidad del
mRNA.
Los polimorfismos constituyen un elemento clave en la
investigación y la práctica de la genética humana. La capaci-
dad de detectar las diferentes formas de un gen o los distintos
segmentos del genoma proporciona instrumentos decisivos
para una amplia gama de aplicaciones. Como se ejemplifica
en este y en otros capítulos posteriores, los marcadores ge-
néticos tienen una enorme importancia como instrumentos
de investigación para el mapeo de un gen en una región con-
creta de un cromosoma, mediante el análisis de ligamiento
o de asociación alélica (v. cap. 10). Ya son de uso corrien-
te en medicina para el diagnóstico prenatal de enfermeda-
des genéticas y la detección de heterocigotos (v. cap. 15), así
como en los bancos de sangre y en la tipificación de los tejidos
para transfusiones y trasplantes de órganos (v. más adelante
en este capítulo). Los polimorfi smos son el fundamento de
las investigaciones actuales para proporcionar una medicina