Unidad 3

Variaciones en el genoma humano

Contenido

• Fuentes de variación entre individuos

• SNPs y haplotipos

• Proyecto Hapmap
Recordemos

Que es un genoma
Que es el código genético
Proyecto genoma humano
Genética de poblaciones
Población
Conjunto de organismos de la misma especie (animal, vegetal, etc.) que coexisten en espacio y tiempo, y
que comparten propiedades biológicas, interacciones y requerimientos para la supervivencia.

Comúnmente las poblaciones tienen descendencia entre sí, debido a condiciones de aislamiento.

Una misma especie puede tener varias poblaciones. Estas pueden existir de manera independiente o bien
pueden fusionarse o dividirse de acuerdo a su entorno y necesidades de supervivencia que se les
presenten.
¿Que es la variación / variabilidad?
 Se puede asegurar que 99.9 % de la información contenida en los cromosomas es idéntica para todo
el género humano y que, aproximadamente, 5% se ha conservado sin alteraciones en los últimos 200
millones de años.

Además, se puede asegurar que las secuencias funcionales (genes codificadores, regiones
reguladoras y secuencias que pueden sufrir metilación) solo constituyen el 2% del genoma completo.

¿Qué nos hace tan diferentes? ¿Factores ambientales? ¿Esto pasa con otras especies?
 Variación genética
Refiere a la diversidad en los genes, que pueden o no expresarse como diferencias entre individuos
o poblaciones. La variación genética entre los miembros de una población debe entenderse como
individuos que llevan los mismos genes pero diferentes alelos en ellos.

https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Variabilidad-genetica
Diversidad genética asociada
con la estatura humana
Tanto la variación genética como ciertos fenotipos transmitidos
culturalmente muestran las firmas geográficas de la historia
demográfica humana. Los humanos se han adaptado a un gran
número de entornos diferentes. Sin embargo, los seres humanos
también muestran muchas adaptaciones culturales a los nuevos
entornos, como las prácticas relacionadas con la vestimenta, la
vivienda y la alimentación. La cultura humana interactúa con los
genes y el medio ambiente de forma compleja, y el estudio
conjunto de los genes y la cultura puede profundizar nuestra
comprensión de la evolución humana.
Coevolución gen-cultura
El proceso por el que una innovación cultural desencadena cambios en el genoma se denomina coevolución
gen-cultura. La selección positiva de alelos específicos inducida por la cultura es más rápida, fuerte y opera en
una amplia gama de condiciones, siendo la tolerancia a la lactosa el ejemplo más conocido.
“La selección natural basada en la variación genética ha sido sustituida por la cultura como principal motor de la

evolución humana. Por tanto, adoptar una perspectiva evolutiva puede ser muy útil para la ciencia cognitiva en

varios sentidos: Nos anima a plantear grandes preguntas sobre los orígenes y las ramificaciones de nuestras

capacidades cognitivas; nos equipa con los medios para investigar, explicar y comprender las dimensiones clave

de la cognición; y nos permite reconocer el funcionamiento continuo y ubicuo de la cultura y la evolución en los

casos cotidianos del comportamiento cognitivo”.

Una innovación cultural puede desencadenar cambios en el sustrato neural de los individuos debido a la neuroplasticidad, la
respuesta del cerebro a las experiencias intensas y duraderas, como las implicadas en las prácticas culturales. PJ. la formación
de una nueva red cerebral al aprender a leer y escribir.
Por último, la transmisión cultural es el mecanismo clave por el que las innovaciones culturales conducen a cambios en la
propia cultura. La enseñanza activa, el aprendizaje orientado al proceso y la conformidad contribuyen a acumular dichas
innovaciones (cultura acumulativa), al igual que la interacción social y la comunicación en general, lo que proporciona a las
generaciones posteriores una ventaja.
Exaptación Una característica que realiza una función pero
formado/generado por la selección natural para su uso actual.
que no fue

Una innovación cultural también puede desencadenar cambios en las capacidades cognitivas
generales mediante la exaptación cultural. Este proceso utiliza rasgos culturales/biológicos existentes
para un nuevo propósito, algunos con fines simbólicos.
¿Hacia donde vamos?
Función de la variación genética
El hecho de que dos individuos sean diferentes implica que cada uno puede tener herramientas distintas
para afrontar el mismo problema adaptativo y por ello la variabilidad genética representa el potencial
evolutivo de las especies.

https://www.nationalgeographic.com.es/mundo-ng/diversidad-color-piel-espectro-cromatico-humano_15584
Anemia falciforme y malaria
Es una hemoglobinopatía autosómica recesiva, producida por la mutación del gen de la cadena β-globina (Val6AcGlu).
La hemoglobina falciforme (HbS), que es la consecuencia de dicha mutación, se relaciona como una forma de
protección contra la malaria en los heterocigotos; sin embargo, el estado homocigoto (HbSS) puede estar asociado con
una mayor susceptibilidad a la malaria. Dicha relación de protección en heterocigotos se evidencia en niveles más bajos
de parasitemia y de aparición más tardía, lo que se ha tratado de explicar por diversas teorías.
Los genes se mueven con las poblaciones
Deriva genética
 Alelo y Locus (Loci)
La variación puede establecerse con base en los diferentes nucleótidos (adenina, timina, guanina y citosina) en una
secuencia de ADN.

Cada base distinta constituye un alelo y cada posición

específica un locus.

¿Qué cambió? ¿Dónde cambió?

https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Variabilidad-genetica
- Número de cromosoma
- Brazo
- letra q: brazo largo (del
francés/inglés queue, que
significa cola).
- letra p: brazo corto (del francés
petit).
- Región
- Banda
- Sub-Banda

Locus fijo - 9q34.1

Locus móvil - 11q1.4-q2.1

ABO 136,137,106
Recordemos

Fenotipo y genotipo
Origen de la
variación
genética
 Mutación - causa de la variación genética
El surgimiento de mutaciones cromosómicas espontáneas depende de factores genéticos y
ambientales. Las mutaciones son cambios en el DNA de los organismos, ya sea en los genes o en los
cromosomas, donde el DNA puede sufrir alteración cualitativa, cuantitativa o de redistribución.

Célula donde Extensión Según su efecto Por el cambio de

ocurre - Puntuales - Somáticas AA
- Somática - Longitudinales - Silenciosas - Sinónimas
- Germinal - No sinónimas
 Mutaciones según la célula afectada
En células somáticas En células germinales o gametos

Cuando las mutaciones se presentan en las células germinales o gametos, pueden transmitirse a la
descendencia (son heredables), pero si se presentan en células somáticas y en genes críticos para el
crecimiento y desarrollo pueden causar neoplasias como el cáncer.
 Mutaciones según la extensión
Puntuales / SNPs (Single Nucleotide Polymorphism)

Están limitadas al cambio de una sola base por otra, sin la modificación de la cantidad total del
material genético. Las transiciones son los cambios más frecuentes.
 Mutaciones según la extensión
Longitudinales / INDELs (inserción o deleción)

En esta modalidad se gana o se pierde material genético, como en el caso de las inserciones (incluye
duplicaciones) y deleciones.
 Mutaciones según su efecto
Mutación muda o silenciosa
Se presentan cuando no tienen ninguna repercusión en la estructura o función de las células.
Estas mutaciones afectan al DNA no esencial y su efecto no repercute en la función de los genes.
 Mutaciones según su efecto
Mutación somática
Se presentan cuando existe repercusión en la estructura o función de los genes.
Mutaciones
compensatorias

Son una respuesta para

recuperar el “fitness” de las
funciones básicas ante la
aparición de mutaciones
“principales” que confieren
resistencia. Aumentan aún más
la resistencia.

Dookie, N., Rambaran, S., Padayatchi, N., Mahomed, S. & Naidoo, K. Evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis: a review on the molecular determinants of
resistance and implications for personalized care. J. Antimicrob. Chemother. (2018)
Ej. Mutaciones compensatorias
Conceptos adicionales

Hotspot - zonas del DNA con más riesgo de experimentar mutaciones debido a una inestabilidad
inherente, tendencia hacia un entrecruzamiento desigual o predisposición química a sustituciones
de nucleótidos simples

Agentes mutagénicos / Clastógenos / Mutágenos - causantes de los cambios estructurales en

los genes (pj. radiaciones UV, los rayos X, el H2O2, etc. )

Cancerígeno - Los compuestos carcinogénicos son los responsables de la génesis del cáncer.
Las mutaciones ocurren estocásticamente en el tejido. Si bien muchos son intrascendentes, algunos pueden contribuir a
un fenotipo proliferativo que puede expandirse para formar un subclón. Las mutaciones adicionales dentro de este
subclón pueden conferir un mayor potencial proliferativo

*Que está sometido al azar

Daños al ADN
Las lesiones en el ADN pueden ocurrir espontáneamente o pueden estar causadas por la exposición a agentes
mutagénicos. La desaminación, la depurinización y el daño oxidativo de las bases nitrogenadas son algunos de
los daños que se producen en el ADN de forma espontánea.
 Desaminación
La desaminación consiste en la pérdida de grupos amino.
En condiciones normales la desaminación de la citosina
produce uracilo, base nitrogenada que no forma parte del
ADN; esta base se aparea preferentemente con la adenina
en lugar de hacerlo con la guanina, produciendo así la
conversión de un par de GC en un par de AT.

No existe desaminación en Timina

 Daño oxidativo
En todos los seres vivos el metabolismo normal aerobio produce especies reactivas de oxígeno como los radicales
superóxido (O2), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo, moléculas que causan daños oxidativos en el
ADN. Las principales alteraciones que originan estos radicales libres son la formación de una 8-oxo guanosina y el
glicol de timina que bloquean la replicación del ADN si no se reparan
Agentes alquilantes
Añaden grupos alquilo (etilo o metilo) a las bases nitrogenadas y alteran su patrón de apareamiento
bloqueando la replicación. Uno de los sitios más propensos a la alquilación es el oxígeno del carbono 6 de la
guanina formándose O6-metilguanina, que se aparea de modo incorrecto con la timina, provocando
transiciones de un par de bases GC por un par AT.
Agentes intercalantes
Son compuestos que se intercalan entre
los nucleótidos del ADN y producen
adiciones de un solo par de nucleótidos.
Entre los componentes químicos
intercalantes se encuentran la proflavina,
la acridina y el etidio. Cuando estas
adiciones se producen en un gen, puede
producirse consecuencias importantes en
la traducción de su ARNm, ya que altera la
secuencia codificadora en su marco de
lectura correcto.
Bromuro de etidio
 Análogos de bases
Son compuestos químicos con estructura similar a la de las bases nitrogenadas normales y se pueden incorporar al ADN
en lugar de éstas. Debido a que los análogos de bases presentan diferencias estructurales con las bases convencionales, se
aparean de forma incorrecta, lo que provoca errores frecuentes en el proceso de replicación.

El 5-bromouracilo (5BrU) es análogo de la timina que contiene un bromo en el carbono 5. En su forma cetónica, el 5BrU
forma un par de base con la adenina, mientras que en su forma enólica lo hace con la guanina. Su forma cetónica del
bromouracilo, se produce una transición AT-GC y si se incorpora la forma enólica se produce una transición GC-AT
 Energía ionizante
La exposición del ADN a la luz ultravioleta (UV) produce dímeros de pirimidinas, sobre todo de timinas, cuando hay dos
timinas consecutivas en la misma cadena de ADN. La luz UV produce que se formen enlaces covalentes entre dos
pirimidinas contiguas, lo que interfiere con la unión normal de las bases nitrogenadas con la cadena complementaria. La
radiación UV induce también transiciones GC–AT, transversiones, mutaciones con cambio de marco de lectura,
duplicaciones y deleciones.
La radiación ionizante produce daño directo en las bases nitrogenadas del ADN e induce la generación de especies reactivas
de oxígeno. Además, produce roturas del enlace N-glucosídico que conducen a la formación de sitios apurínicos, así como
rompimientos en la doble cadena del ADN, responsables de efectos letales en la célula.
Daños por AP
Glicosilasas
Las glicosilasas de ADN son una familia de enzimas involucradas en la reparación de la escisión de la base
Regulación de la replicación
La función normal de los órganos suele depender de la velocidad de
renovación celular que sigue el ritmo de la muerte celular. Sin embargo,
hay un límite a la cantidad de veces que se pueden dividir las células.
Las células humanas cultivadas en el laboratorio se dividen 80–90 veces
si han sido retiradas de un feto, pero solo 20–30 veces si se han
tomado de personas de edad avanzada. A este efecto se le llama
senescencia replicativa.
Teoría del daño al ADN

Otra teoría principal sobre la senescencia es el daño no reparado del ADN. El ADN sufre una asombrosa
cantidad de entre 10 000 y 100 000 eventos dañinos diarios en la célula normal de un mamífero. La mayoría de
ellos se corrigen mediante enzimas reparadoras de ADN, pero esto no es un 100% eficiente. Algunos daños
persisten y se acumulan en forma de envejecimiento celular, especialmente en células que no se dividen, como
las neuronas, los cardiomiocitos y las fibras de músculo estriado.
Progeria
Se trata de un trastorno genético en el que la senescencia
parece acelerarse demasiado. Los individuos mostrados de
izquierda a derecha tienen 15, 12 y 26 años de edad. Pocas
personas con progeria viven tanto como la mujer de la
derecha.
Sistema de reparación al daño del ADN
Su función es mantener la estabilidad genómica mientras permite la
diversificación.

Reversión del daño

Reparación BER

La reparación por escisión de base es un

mecanismo que se usa para detectar y
eliminar ciertos tipos de bases dañadas. Un
grupo de enzimas llamadas glicosilasas tiene
un papel clave en la reparación por escisión
de bases. Cada glicosilasa detecta y elimina
un tipo específico de base dañada.
 Reparación NER

La reparación por escisión de

nucleótidos es otra vía que se usa para
eliminar y reemplazar bases dañadas. La
reparación por escisión de nucleótidos
detecta y corrige tipos de daño que
distorsionan la doble hélice del ADN.
Unión de extremos no
homólogos (NHEJ)
Una forma de que una célula repare una ruptura
en su ADN uniendo los extremos libres del ADN.
Esta vía es más “descuidada” que la reparación
dirigida por homología y, a menudo, da como
resultado la adición o eliminación aleatoria de
nucleótidos alrededor del sitio de la rotura del
ADN. En la ingeniería del genoma, esto permite a
los científicos detener el funcionamiento de un
gen.
Reparación por recocido de hebra única/SSA (Single-Strand Annealing)

El recocido de una sola hebra (SSA), utiliza repeticiones

homólogas que flanquean la fractura de doble cadena
para unir los extremos del ADN. Es propenso a errores,
ya que elimina fragmentos de ADN entre las
repeticiones. Muchas deleciones de ADN observadas en
las células cancerosas muestran homología en las
uniones de los puntos de ruptura, lo que sugiere la
participación de la SSA. Cuando se producen múltiples
fracturas dobles en diferentes cromosomas, la SSA puede
dar lugar a translocaciones cromosómicas, esenciales en
la patogénesis de muchos cánceres.
Reparación por recombinación homóloga/HR (Homologous Recombination)

Este sistema detecta y repara daños generados por

agentes químicos, físicos y radicales libres que generan
la ruptura de la doble cadena del ADN.
Tiene baja tasa de error debido a que utiliza a la
cromátida hermana para reparar la fractura
(Mecanismo solo disponible antes de la mitosis).
Los mecanismos moleculares de la HR en humanos aún
son complejos, sin embargo, han sido identificadas
diversas proteínas participantes, como XRCC2, XRCC3,
RAD51B, RAD51C y RAD51, mientras que las encargadas
de reconocer las fracturas dobles de ADN son conocidas
como quinasas ATR y ATM.
Se estima que los humanos, por ejemplo, tienen un promedio de 10 000 lesiones por célula por día. Y, sin embargo,
sólo una pequeña fracción de estas lesiones se transmiten a las células hijas o descendientes como mutaciones.

El análisis directo de la secuenciación de ADN de los humanos ha arrojado una tasa de mutación de 100 a 200
mutaciones por generación.
Ausente en humanos

Reparación de fotorreactivación de dímeros de timina

La enzima fotorreactivadora de ADN fotoliasa usa luz (300-500 nm) para convertir el dímero en dos monómeros. La
energía de la luz capturada por la flavina de la enzima (FAD) y los cromóforos de pterina rompe el anillo de
ciclobutano del dímero.
Recombinación
Además de generar diversidad genética, la
recombinación general también es un
importante proceso de reparación de daños
en el ADN. Se han propuesto varios modelos
que explican la recombinación. Los ejemplos
incluyen los modelos Holliday, Meselson-
Radding, reparación de rupturas de doble
cadena y el modelo de hibridación de la
cadena dependiente de síntesis.
Estructuras holliday

Es una estructura compuesta por el cruce de dos cadenas de

ADN durante el proceso de recombinación homóloga entre dos
cromosomas homólogos. Esta unión puede moverse a lo largo
del ADN y delimita la longitud de ADN intercambiado entre los
dos cromosomas.

Resolvasas de Unión Holliday

Enzimas que reconocen estructuras de ADN CRUCIFORME e
introduce incisiones pares que ayudan a resolver la estructura
dentro de dos hélices de ADN.
Recombinación general: el modelo
Meselson-Radding
El modelo propuesto por Mathew S. Meselson y Charles M. Radding en
1975 es una modificación del modelo de Holliday en la cual se incluyen
una serie de eventos previos al intercambio entre las cadenas de DNA.
Estos eventos son:
1. Iniciación del mecanismo de recombinación en rompimientos de cadena
sencilla en
el DNA, acoplado con el proceso de replicación.
2. Invasión de cadenas.
3. Degradación de la cadena rezagada.

Este modelo se diferencia principalmente del modelo original de

Holliday en que solamente una cromátida tiene una región heterodúplex
RUV
 Reparación
de
desajustes

Corrige los errores de desajuste de

bases en el ADN recién sintetizado.
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 son las principales proteínas implicadas en el sistema de reparación de desajustes e interactúan
como heterodímeros. Cuando se detecta un desajuste, se producen tres pasos: MSH2 se asocia con MSH6 o MSH3
(formando complejos MutSα y MutSβ, respectivamente) y MLH1 se acopla con PMS2, PMS1 o MLH3 (formando complejos
MutLα, MutLβ o MutLγ, respectivamente). El reconocimiento de los desajustes y de los bucles de inserción-deleción se lleva
a cabo mediante una pinza de deslizamiento formada por la combinación de un complejo MutS y otro MutL, que interactúa
con el factor de replicación C.

Las mutaciones en los genes responsables del paso de reconocimiento conducen a una acumulación de errores en el ADN,
lo que da lugar a la inestabilidad microsatelital.
 Microsatélite / SSR (simple sequence repeats)
Es un segmento corto de ADN (seis o más pares de bases) que se repite múltiples veces en sucesión en una
ubicación genómica particular. Estas secuencias de ADN, habitualmente, no son codificantes. La cantidad de
segmentos repetidos en una secuencia microsatélite con frecuencia varía entre las personas, lo que las hace
útiles como marcadores polimórficos para estudiar patrones de herencia en familias o para crear una huella
dactilar de ADN.

Estos motivos de secuencia son propensos a la acumulación de mutaciones. Los errores más frecuentes asociados a los
microsatélites son los desajustes de bases y los bucles de inserción-deleción, que son nucleótidos extrahelicoides que
forman horquillas de ADN.
Los microsatélites son secuencias cortas de ADN repetidas en tándem. Los microsatélites son especialmente propensos a
errores de replicación, que son reparados por el sistema de Reparación de Desajustes (MMR). Las proteínas del sistema MMR
incluyen MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, MLH3, MSH3, PMS1 y Exo1. Una MMR deficiente (dMMR) da lugar a un fenotipo
fuertemente mutante conocido como inestabilidad de microsatélites (MSI), caracterizado por polimorfismos longitudinales
(INDELs) generados en los microsatélites. La MSI es una de las principales vías carcinogénicas del cáncer colorrectal (CCR):
representa un sello molecular del cáncer colorrectal hereditario no poliposo (CCNP), también conocido como síndrome de
Lynch (SL); además, se detecta en el 15% de los cánceres colorrectales esporádicos, con mayor frecuencia debido a una
inactivación epigenética de MLH1. La identificación del CCR MSI puede servir como herramienta para detectar el LS, como
marcador pronóstico y como marcador predictivo de la respuesta a la quimioterapia y a la inmunoterapia.
Las inserciones o deleciones en los microsatélites situados en las regiones codificantes del ADN generan
mutaciones de cambio de marco que dan lugar a truncamientos de proteínas.

En el cribado de pacientes y tumores para detectar la MSI o una deficiencia en la MMR se utilizan
habitualmente dos formas de pruebas: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la MSI y la tinción
inmunohistoquímica (IHC) para las proteínas alteradas.

Los estudios han confirmado que los tumores MSI tienen un mejor pronóstico que los CCR estables por
microsatélite, pero los cánceres MSI no tienen necesariamente la misma respuesta a las estrategias
quimioterapéuticas utilizadas para tratar los tumores estables por microsatélite.
El procedimiento de diagnóstico estándar recomendado por el Instituto Nacional del Cáncer implica el análisis de los
tejidos tumorales y normales utilizando cinco marcadores de microsatélites (panel de Bethesda), incluyendo dos de
repeticiones mononucleotídicas (BAT26 y BAT25) y tres de repeticiones dinucleotídicas (D2S123, D5S346 y D17S250)
N- Normal
T- Tumor
Se comparan N y T del mismo paciente.
A - Inestabilidad microsatelital. Las
flechas marcan alteraciones
representadas por el peso de los
amplicones.
B – Estabilidad microsatelita.
La MSI se ha observado en diversos tipos de tumores, como carcinomas colorrectales, gástricos,
endometriales, ováricos y sebáceos, así como en glioblastomas y linfomas. Estudios retrospectivos sugieren
que los tumores MSI son más frecuentes en afroamericanos (20-45%) y egipcios (37%)
Práctica
Cuando la reparación del ADN falla
Síndrome de Anemia de Ataxia- Xeroderma
Bloom Fanconi telangiectasia pigmentoso
En equipos elijan un síndrome
Síndrome de
Síndrome de Síndrome de
Hutchinson-
Cockayne Werner
Gilford

Respondan:

Principales características del síndrome

Esperanza de vida (si aplica)
Incidencia o prevalencia (mundial/LATAM/México)
Factores de riesgo (pj grupo étnico)
Haplotipo
Los alelos de los SNP que están más próximos los unos a los otros tienden a heredarse juntos.

Este conjunto de alelos asociados en una región de un cromosoma se conoce como haplotipo.

La mayoría de las regiones cromosómicas tienen solamente unos pocos haplotipos comunes,
que representan la mayoría de la variación que existe entre personas.

Una región cromosómica puede contener muchos SNP, pero los investigadores sólo pueden
usar unos pocos SNP "de identificación / señalización" para obtener la mayoría de la
información sobre el patrón de variación genética en la región.
 Proyecto HapMap
El proyecto HapMap (abreviatura de "mapa de haplotipos") tuvo como objetivo crear un mapa de haplotipos
del genoma humano. A menudo conocido como el HapMap, éste describe los patrones comunes de la
variación genética humana.

El HapMap proporciona un recurso clave para estudiar el/los genes que afectan a la salud, la enfermedad,
las respuestas a los medicamentos y los factores ambientales.

El Proyecto Internacional HapMap comenzó oficialmente en octubre 2002, y logró su objetivo de completar
el mapa en un plazo de tres años.

El proyecto fue una colaboración entre múltiples centros académicos y grupos de investigación biomédica
de diversos países.
• El HapMap identifica los 250,000 a 500,000 SNP de identificación que proporcionan casi tanta información
de mapeo como los 10 millones de SNP en su conjunto.
• También señala las regiones cromosómicas donde las asociaciones entre SNP son débiles.
Interpretemos el
haplotipo ADF
como patológica
 Ensayos genéticos de vinculación tradicional
Estos análisis comienzan localización a varias familias cuyos integrantes presentan una gran frecuencia
desproporcionada de alguna enfermedad particular. El objetivo es determinar cuál es la región alterada del
genoma que comparten todos los integrantes de la familia. Cuando se reconocen la región vinculada con el
trastorno y el gen afectado, el DNA de este segmento se aísla y se obtiene el gen mutante.

Este tipo de procedimiento genético es accesible para genes con una alta penetrancia (genes cuya forma
mutante virtualmente garantiza que todos los individuos portadores desarrollarán la patología).

Debido a su baja penetrancia, la mayor parte de los genes que incrementan el riesgo de desarrollar
afecciones comunes no puede identificarse a través de estudios de vinculación familar.
Variantes genéticas como factores de riesgo
La mayor parte de los padecimientos comunes (EJ. el cáncer, cardiopatías y diabetes) tiene un componente
genético, observado a través de la tendencia a presentarse con mayor frecuencia en algunas familias. Sin embargo,
a diferencia de las anomalías hereditarias (pj la enfermedad de Huntington), no existe un único gen ligado al
padecimiento. En cambio, se sabe que numerosos genes se relacionan con el riesgo de padecer la enfermedad y
cada uno de ellos realiza una pequeña contribución a la probabilidad general de desarrollar el trastorno.
Estudios de asociación del genoma completo
Buscan relaciones entre una enfermedad y la totalidad de polimorfismos de un individuo población. Para esto
es necesario determinar la secuencia de nucleótidos completa (o de grandes partes del genoma) de todos los
sujetos que participan en el estudio. Los GWAS se realizan bajo la premisa de que las enfermedades comunes
son causadas por variantes comunes, es decir, que están presentes en 1% o más de la población.
 Inteligencia
Temperamento

Empatía
Consumo de
sustancias
“La variación genética en la posición 8762685 que afecta al receptor de oxitocina ubicado en el cromosoma 3 se
relaciona con la empatía y la reactividad al estrés en los seres humanos. El estudio incluyó a 192 participantes de
ambos sexos y de distintas etnias. Los sujetos del estudio se sometieron a una serie de pruebas para determinar su
nivel de empatía y reactividad al estrés. Se observó que los individuos homocigotos G;G tenían un rendimiento
significativamente mejor en la medida conductual de la empatía y eran un 22,7% menos propensos a cometer un
error en la "Prueba de lectura de la mente en los ojos" (RMET) (una medida conductual de la precisión empática)
que los individuos homocigotos A;A o heterocigotos A;G (P = 0,005)”. Del mismo modo, los individuos G;G
informaron de niveles más altos de empatía disposicional y se vieron menos afectados por el estrés (medido por su
frecuencia cardíaca).
“El gen del receptor de quimioquinas CCR5 (cromosoma 3)
desempeña un papel importante en muchos procesos
relacionados con el sistema inmunitario. Delta 32 rs333, que
designa la deleción de 32 nucleótidos dentro del gen CCR5, es
quizás el alelo más famoso de CCR5. Los individuos que llevan una
copia del alelo CCR5 delta 32 son algo resistentes a la infección
por el VIH, y los individuos con 2 copias (homocigotos delta 32,
~1% de la población caucásica) son casi completamente inmunes
a la infección por el VIH. El alelo delta 32 puede haber sido
seleccionado en las poblaciones europeas porque confiere
resistencia a la peste (peste negra) o a la viruela”.
Un ejemplo de fármaco genómica

“Analizando a más de 700 pacientes que intentaban dejar de fumar con el fármaco bupropión, se determinó
que los fumadores homocigotos para el genotipo A2/A2 tenían más éxito que los individuos A1/A2 o A1/A1.
Los fumadores A2/A2 tenían más del triple de probabilidades, en relación con el placebo, de ser abstinentes al
final del tratamiento (35,2% frente al 15,1%; odds ratio = 3,25, IC: 2,00-5,28) y a los 6 meses de seguimiento
(26,7% frente al 12,2%; odds ratio = 2,81, IC: 1,66-4,77), que disminuía a los 12 meses (16,3% frente al 10,7%;
OR = 1,70, IC: 0,95-3,05). Básicamente, los fumadores de genotipo A1/A2 y A1/A1 no ganaron nada con el uso
de bupropión frente al placebo; el bupropión sólo ayudó a los genotipos A2/A2 a dejar de fumar.”
Actividad

Nuestra identidad genética

En equipos elijan un artículo

Realicen una ensayo (2 cuartillas sin contar portada):

Ideas principales de artículo

Aplicaciones en la medicina o salud pública
¿Por qué es importante el estudio de la diversidad en
México?
 Rearreglos genómicos
El estudio de los cromosomas humanos juega un rol esencial en el
diagnóstico, pronóstico y seguimiento de muchas enfermedades. El
estudio de las variantes cromosómicas estructurales,
aparentemente balanceadas, representa una poderosa
herramienta, particularmente por el estudio de los puntos de
ruptura involucrados en estos reordenamientos. La dificultad en su
estudio, pero también su potencial, radica en que son el resultado
de un gran número de anomalías diversas, con puntos de rupturas
diferentes y ubicadas en todos los cromosomas del genoma.
un cromosoma 22 que es más corto de lo normal se llama

cromosoma Filadelfia. El cromosoma Filadelfia se

encuentra en las células leucémicas de casi todos los

pacientes con leucemia mieloide crónica.

El intercambio de ADN entre los cromosomas ocasiona la

formación de un nuevo gen (un oncogén) llamado BCR-

ABL. Este gen produce la proteína BCR-ABL, la cual es

una tirosina cinasa. Esta proteína causa que las células

crezcan y se dividan sin control.

la proteína DCC fue identificada como un receptor transmembrana para las netrinas, factores clave en la guía

de los axones en el sistema nervioso en desarrollo. Los datos indican que, cuando es activado por los ligandos

de la netrina, el DCC puede activar las vías de señalización posteriores. Además, en entornos en los que la

netrina está ausente o en niveles bajos, la DCC puede promover la apoptosis.

Rearreglos y cancer
La presencia de estas alteraciones contribuyó de manera importante a la clasificación de las leucemias: la
leucemia aguda mieloblástica M1 se encuentra la translocación t(9;22) (q34;q11), similar pero no idéntica,
desde el punto de vista molecular, al cromosoma Philadelphia; en el tipo M2, la translocación t(8;21)
(q22;q22) en cerca del 40% de los pacientes; en el tipo M3, leucemia aguda promielocítica, prácticamente
todos los pacientes presentan la translocación t(15;17) (q22;q11); y en el tipo M4, leucemia aguda
mieloblástica, la mayoría de los pacientes muestra alteraciones estructurales del cromosoma 16
Un avance significativo se obtuvo cuando pudo establecerse que en todas las traslocaciones antes
referidas, el rearreglo cromosómico implica la reubicación de un oncogen, que pasa de un sitio donde
se encuentra reprimido a otro de transcripción y síntesis activa. Este mecanismo explica la
amplificación de las secuencias oncogénicas
 En Cáncer de pulmón
Recientemente encontraron una pequeña inversión en el
brazo corto del cromosoma 2 (2p21-23), que fusiona el gen
de la proteína 4 asociada al microtúbulo de equinodermo
(EML, por sus siglas en inglés) y el gen de la cinasa del
linfoma anaplásico (ALK).

La tirosina cinasa derivada de esta fusión fue capaz de

transformar fibroblastos 3T3 en cultivo e indujo tumores
subcutáneos en ratones desnudos.

La fusión EML4-ALK estuvo presente en cerca de 7% de

los pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas.
Análisis multivariado
como herramienta de
análisis genómico
Apomorfia
Una apomorfia o apomorfía​ es un rasgo o carácter biológico evolutivamente novedoso, una novedad
evolutiva derivada de otro rasgo perteneciente a un taxón ancestral filogenéticamente próximo.
Sinapomorfia
Son caracteres útiles para construir la filogenia del grupo estudiado. Son ellas las que definen los clados
(grupos monofiléticos). un carácter homólogo apomórfico compartido por todos los individuos de un taxón. Es
decir, una sinapomorfía es una novedad evolutiva que permite diferenciar a un taxón de otros taxones.
Métodos de estimación filogenética
Existen al menos cuatro métodos de estimación filogenética:

• Parsimonia (simplicidad)

• Métodos de distancia

• Máxima verosimilitud

• Análisis bayesiano

Todos los métodos filogenéticos comparten los siguientes postulados básicos:

1. La naturaleza tiene una estructura jerárquica.
2. Esa estructura jerárquica puede representarse mediante árboles filogenéticos.
3. La estructura jerárquica de la naturaleza puede rescatarse mediante un muestreo de caracteres.
Concepto de máxima verosimilitud
El objetivo de la máxima verosimilitud (MV) es intentar establecer el modelo (hipótesis estadística) que mejor describa el
proceso que generó un cierto conjunto de datos.

En cambio, el concepto de MV implica calcular la probabilidad de los datos, dado un árbol filogenético, y elegir aquel
árbol que hace que los datos sean más probables.
 Árboles de consenso
En múltiples ocasiones es posible obtener como
resultado más de un árbol óptimo. También puede
darse el caso de obtener árboles óptimos diferentes
como resultado de utilizar distintos tipos de caracteres
(por ejemplo, datos morfológicos vs. moleculares). En
estos casos se han propuesto los árboles de consenso
como una manera de resumir la información
compartida por estos árboles.

Los más usados son el consenso estricto y el

consenso de mayoría. En el método de consenso
estricto, se construye un árbol que contiene sólo los
grupos presentes en todos los árboles comparados.
Preparación del análisis
Los pasos elementales comunes:

1. Elección de las unidades de estudio.

2. Elección de las variables.

3. Construcción de una matriz básica de datos (MBD).

4. Cálculo de un coeficiente de similitud.

Software
5. Construcción de una matriz de similitud (MS).

6. Aplicación de un análisis cuantitativo.

7. Identificación de patrones.

8. Inferencias acerca de las UE.

Actividad

Análisis filogenéticos
En un hospital de segundo nivel se han presentado diversos pacientes con infecciones causadas por Staphylococcus
aureus. Con la finalidad de comprender la diversidad genética del patógeno y su relación con las características de la
población infectada y el último servicio al que acudieron en el hospital; se realizó la secuenciación de los alisados
colectados. (La base de datos está disponible en Brightspace)

Responda:
¿Existe evidencia para suponer que la infección por S. aureus está
relacionada con alguna comorbilidad?
¿Existe evidencia para suponer que la infección por S. aureus está
relacionada con algún área del hospital?
¿Cuántos grupos filogenéticos (o clusters) fueron identificados y cuales
son sus carácterísticas?
Código de etiquetado:
Sexo / Edad / Comorbilidad / Última área visitada en el hospital
Herramienta

Iqtree
Software gratuito para la generación de árboles filogenéticos.

http://iqtree.cibiv.univie.ac.at/

Una vez cargado el archivo el proceso toma alrededor de 5 mín

Damos click en la pestaña resultados. Deslizamos la barra lateral hasta llegar al segundo árbol (árbol consenso).
Copiamos TODA la línea de texto.
Herramienta

Itol https://itol.embl.de/
Actividad

El cine
10 compañeros de clase van al cine pero no logran decidir a que pelicular
entrar juntos. Deciden entrar en grupos separados. Utilizando el análisis
multivariado explica que grupos se forman y que individuos quedan excluidos.