Regulación hormonal del ciclo sexual femenino. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Sistema reproductor femenino

Este sistema funciona para :

1. Prducir gametos haploides

2. Facilitar la fecundación
3. Proporcionar 1 lugar para la implantación dl embrión y 1 entorno físico las necesidades nutricionales
dl feto durante su desarrollo y su nacimiento

El sistema consta d gónadas (los ovarios), las trompas de Falopio, el útero ,el cuello uterino, la vagina ,los
genitales externos y las glándulas mamarias, y está controlado x hormonas producidas en el hipotálamo, la
hipófisis y los ovarios

Las hormonas sexuales femeninas principales son los estrógenos (fundamentalmente estradiol) y
progesterona, q se producen en los ovarios d manera cíclica

Órganos reproductores femeninos :

Los ovarios Cada uno consta d :

1 corteza externa contiene folículos en desarrollo y cuerpos lúteos en diferentes estadios dl desarrollo , los cuales estan
diseminados x todo el estroma : el cual incluye TC ,cel intersticiales y vasos sanguíneos
1 medula interna consta de vasos sanguíneos grandes

Los Las trompas d Proporcionan 1 ruta para el transporte d los huevos desde el ovario hasta el útero.
órganos Falopio El extremo distal d las trompas d Falopio se expande en forma d un infundíbulo q finaliza en numerosas
sexuales fimbrias.
accesorios El útero Es un órgano muscular complejo en forma d pera q está suspendido x 1 serie d ligamentos d soporte.
son : Está compuesto d un fondo, un cuerpo y una porción caudal estrecha llamada cuello uterino o cérvix
La scie externa dl útero está recubierta d serosa, mientras q el interior dl útero, o endometrio, consta de
tejido glandular complejo y estroma.
La gran mayoría d la pared uterina consta d un músculo liso especializado llamado miometrio que descansa
entre el endometrio y la serosa uterina.
El útero se continúa con la vagina a través del canal cervical.
La vagina Es un tubo único y expansible.
Está revestida de epitelio estratificado y rodeada de una fina capa muscular.
Durante el desarrollo el extremo inferior de la vagina está recubierto por el himen membranoso que se
encuentra parcialmente perforado durante la vida fetal.
Y los genitales son el clítoris, los labios mayores y los labios menores, además de glándulas accesorias secretoras (como
ext las glándulas de Bartolino) que se abren en el vestíbulo.

Las El desarrollo d las mamas (telarquia) comienza en la pubertad en rta a hormonas esteroideas ováricas.
mamas El epitelio ductal d la mama es sensible a los esteroides ováricos y especialmente durante el embarazo se activa para producir leche
(lactancia) q sustentará al lactante recién nacido

Función reproductora cíclica en la mujer :

La ovulación se produce en ciclos mensuales conocidos como ciclos menstruales, que se asocian a episodios
regulares de sangrados uterinos conocidos como menstruación o regla

EJE HIPOTALÁMICO-HIPOFISARIO-GONADAL Y CONTROL DEL CICLO MENSTRUAL

El ciclo menstrual humano implica cambios rítmicos en dos órganos: el ovario y el útero.

Aunque los ciclos menstruales generalmente son regulares durante los años fértiles, la duración d cada ciclo
puede ser sumamente variable debido a alteraciones en la función neuroendocrina. Considerando el primer
día de la regla como día 0, el ciclo menstrual dura un promedio de 28 días. Sin embargo, hay una variabilidad
considerable tanto durante los años fértiles como durante el período premenopáusico, sobre todo por el
aumento de frecuencia de los ciclos anovulatorios

Ciclo ovárico :

Consta d 2 fases temporales :

A. la fase folicular : comienza poco tiempo después de que degenere el cuerpo lúteo, dura de 12 a 14
días y finaliza con la ovulación
B. la fase lutea : comienza en el momento de la ovulación, dura de 12 a 14 días y finaliza con la
degeneración del cuerpo lúteo

Consta de cuatro acontecimientos cruciales :

 1. folículo-genesis
2. ovulación
3. formación dl cuerpo luteo
4. atresia o muerte dl cuerpo luteo

Las hormonas esteroideas producidas por los ovarios durante las fases folicular y lútea inducen cambios en el
revestimiento endometrial del útero que constituyen el ciclo endometrial.

El ciclo endometrial consta de tres acontecimientos clave:

A. menstruación
B. crecimiento y proliferación endometrial,
C. diferenciación del epitelio endometrial

Este ciclo se divide

Fase folicular Esta fase concuerda con el final d la fase menstrual y el inicio d la fase proliferativa endometrial
Comienza con el inicio d la menstruación y dura d promedio unos 14 días. Esta fase tiene una duración más variable que
cualquier otra fase del ciclo.
Durante este tiempo, la FSH y la LH estimulan el crecimiento d una cohorte d folículos, todos los cuales (incluso aquellos
destinados para la atresia) producen estradiol.
En consecuencia, las concentraciones d estradiol circulantes aumentan gradualmente durante la fase folicular. Como el
estradiol estimula el crecimiento rápido dl endometrio, este período es la fase proliferativa del ciclo endometrial.
Con el tiempo se desarrolla un solo folículo preovulatorio dominante grande en uno d los ovarios q se convertirá en la fuente
principal d estradiol a medida que vaya progresando la fase folicular
Ovulación Se da hacia el final de la fase folicular (día 12 a 13), cuando las [d estradiol ]son máximas, el efecto dl estradiol sobre el
hipotálamo y la hipófisis cambia d 1 retroalimentación negativa a otra positiva.
El resultado es un pulso grande y transitorio de LH y un pequeño aumento de la secreción de FSH por parte de las células
gonadotrópicas.
El pico de LH provoca que se rompa el folículo dominante y libere su ovocito en el comienzo de la ovulación
Fase lútea Coincide con la fase secretora endometrial
Tras la liberación del ovocito, los restos dl folículo dominante se transforman en un cuerpo lúteo, y x eso a la segunda mitad
del ciclo ovárico se la denomina fase lútea.
Las células luteínicas producen progesterona y pequeñas cantidades d estradiol, las cuales estimulan conjuntamente el
desarrollo d glándulas secretoras he ahí el término fase secretora del ciclo endometrial.
El cuerpo lúteo comienza a degenerar si no se produce la implantación entre el día 20 a 22 del ciclo (es decir, hacia la mitad d
la fase lútea) y su producción d progesterona y d estradiol disminuyen rápidamente.
Cuando se establece el embarazo, la hCG producida x la placenta mantiene al cuerpo lúteo.
Como resultado, el cuerpo lúteo mantiene su apoyo al endometrio y no se produce la menstruación
Menstruaciones En ausencia de gestación, la caída de la progesterona (y de estrógenos) debido a la regresión del cuerpo lúteo conduce
a la degeneración y la descamación d la capa scial del endometrio, conocida como capa funcional.
La degeneración de la capa funcional se debe a 1 necrosis secundaria a la constricción d los vasos sanguíneos q irrigan al
endometrio. El tejido necrótico se descama desde el útero, y conjuntamente con sangre procedente d los vasos sanguíneos
subyacentes y d otros líquidos uterinos se vierte al exterior en forma de exudado menstrual (es decir, el período)
La menstruación suele durar de 4 a 6 días.
El primer día de la regla (es decir, el primer día del ciclo menstrual) es también el primer día del ciclo ovárico.
La reconstrucción de la capa funcional se reanuda cuando las concentraciones de estrógenos aumentan como consecuencia
del crecimiento del folículo durante una nueva fase folicular.

El eje hipotalámico-hipofisario-ovárico impulsa el ciclo menstrual

Las neuronas del hipotálamo sintetizan, almacenan y liberan hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Los vasos portales largos transportan la GnRH hasta la hipófisis anterior, donde la hormona se une a
receptores sobre la scie de las células gonadotrópicas. Los resultados son la síntesis y la liberación de FSH y
LH desde las gonadotropas

Estas últimas hormonas LH y FSH, estimulan al ovario para q

 sintetice y secrete estrógenos y progestágenos, inhibinas y activinas

 produzca gametos maduros.

En conjunto, estos esteroides y péptidos ováricos ejercen una retroalimentación negativa y positiva sobre el
hipotálamo y la hipófisis anterior

Como la secreción cíclica de estrógenos y progestágenos controla fundamentalmente la maduración

endometrial, esto se ve reflejado en la menstruación x medio d cambios cíclicos en la secreción hormonal.

Antes de la ovulación la LH y la FSH actúan sobre células de los folículos en desarrollo.

 Las células de la teca del folículo tienen receptores para la LH,

 mientras que las células de la granulosa tienen receptores para la LH y para la FSH.

Tras la ovulación la LH actúa sobre células del cuerpo lúteo. Tanto los receptores para la LH como para la
FSH están acoplados a través de Gs lo q lleva a la activación d la PKA que aumenta la expresión de genes
cuyos productos promueven la división celular o la pducción de péptidos y hormonas esteroidea
 Los esteroides ováricos (estrógenos y progesterona) ejercen una retroalimentación sobre el eje hipotalámico-
hipofisario

Los esteroides ováricos, estradiol y progesterona, ejercen una retroalimentación negativa y positiva sobre el
eje hipotalámico-hipofisario. Esto dependerá d la [de esteroides gonadales] y d la duración d la exposición a
dichos esteroides (es decir, del momento dl ciclo menstrual). Además, péptidos ováricos (inhibinas y activinas)
también ejercen una retroalimentación sobre la hipófisis anterior

Retroalimentación Durante la mayor parte del ciclo menstrual, el estradiol y la progesterona producidos x el ovario ejercen 1 retroalimentación
negativa negativa sobre el hipotálamo y las gonadotropas d la hipófisis anterior.
El efecto neto es 1 disminución d la liberación d LH y FSH.
 El estradiol ejerce una retroalimentación negativa a concentraciones bajas y altas,
 mientras q la progesterona solamente es eficaz a concentraciones altas
Aunque el estradiol inhibe a neuronas de GnRH en el núcleo arcuato y el área preóptica del hipotálamo esta inhibición no
es directa, sino que el estradiol estimula a interneuronas que inhiben a neuronas de GnRH.
 En el núcleo arcuato estas neuronas inhibitorias ejercen su acción a través de opiáceos.
 Sin embargo, en el área preóptica ejercen su acción inhibidora a través dl GABA
Retroalimentación Aunque los esteroides ováricos ejercen 1 retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario durante la mayor
positiva parte dl ciclo menstrual, al final de la fase folicular ejercen el efecto contrario.
Las [ d estradiol ]
 aumentan gradualmente durante la primera mitad d la fase folicular dl ciclo ovárico
 y a continuación lo hacen de forma brusca durante la segunda mitad
Una vez que las [de estradiol ] alcanzan un cierto umbral durante un mínimo d 2 días, y quizás por el ritmo
acelerado de secreción de estradiol, el eje hipotalámicohipofisario invierte su sensibilidad a los estrógenos.
Es decir, el estradiol ejerce ahora una retroalimentación positiva sobre el eje.
Una manifestación d esta retroalimentación positiva es q el estradiol
 aumenta la sensibilidad d las gonadotropas en la hipófisis anterior a la GnRH
 promueve una oleada de LH.
Una vez q las [ elevadas d estradiol ] han condicionado adecuadamente a las gonadotropas, las concentraciones
crecientes de progesterona durante la fase folicular producen también una respuesta de retroalimentación positiva y de
este modo facilitan el pico de LH
Los ovarios producen hormonas peptídicas, inhibinas, activinas y folistatinas que modulan la
secreción de FSH

Las inhibinas inhiben la producción de FSH desde las gonadotropas y las folistatinas tbm inhiben la
producción de FSH al unirse e inhibir a las activinas

Las activinas activan la producción de FSH

Retroalimentación La FSH estimula específicamente a las células d la granulosa para producir inhibinas.
negativa de las El estradiol también estimula la pducción d inhibinas a través d 1 mecanismo intraovárico :Inmediatamente antes de la
inhibinas ovulación, una vez que las células de la granulosa adquieren receptores para la LH, esta hormona estimula la producción de
 inhibina desde las células de la granulosa.
Las inhibinas también se producen en otros tejidos, como la hipófisis, el cerebro, la glándula suprarrenal, el riñón, la médula
ósea, el cuerpo lúteo y la placenta.
No obstante, la acción biológica de las inhibinas está confinada principalmente al sistema reproductor
Las inhibinas inhiben la secreción de FSH desde las gonadotropas de la hipófisis anterior (de ahí su nombre inhibina)
siguiendo una retroalimentación negativa.
La acción inicial de la inhibina parece ir más allá del paso de movilización de Ca2+ en la secreción de la FSH.
Las inhibinas también ejercen un efecto intraovárico disminuyendo la producción d andrógenos, q pueden tener efectos
secundarios sobre la producción de estrógenos intrafoliculares
Retroalimentación Los mismos tejidos q pducen las inhibinas también fabrican activinas ,las cuales promueven la liberación de FSH sin
positiva por las cambios en la formación d LH
activinas Las activinas aumentan la producción de GnRH y la liberación desde las neuronas hipotalámicas
Numerosos tejidos extragonadales producen activinas (y folistatina), la cual puede afectar al eje hipotalámico-hipofisario-
gonadal a muchos niveles
En el interior dl ovario las activinas modulan la foliculogénesis y la pducción d hormonas esteroideas x parte dl cuerpo lúteo.
Cada uno de estos efectos es inhibido por la inhibina y la folistatina.
Las activinas se unen a dos tipos de receptores de la superficie celular (tipos I y II) que son serina/treonina-cinasas . Tras la
activación del ligando, los receptores activan una cascada de fosforilación de las SMAD que influyen sobre la expresión de
una amplia variedad de genes.

La modulación de la secreción de gonadotropina mediante una retroalimentación ovárica positiva y negativa

produce el ritmo menstrual normal

La liberación pulsátil de GnRH desde el hipotálamo en las mujeres premenopáusicas ocurre por lo general
cada 60 a 90 minutos y desencadena la liberación pulsátil correspondiente de LH y FSH desde las
gonadotropas de la hipófisis anterior.

Las gonadotropinas inducen la producción y liberación d esteroides ováricos, los cuales ejercen a su vez una
retroalimentación sobre el eje hipotalámico-hipofisario

Este bucle de retroalimentación es inusual, ya que desencadena una retroalimentación negativa sobre el eje
hipotalámico-hipofisario a lo largo de la mayor parte del ciclo menstrual, pero una retroalimentación positiva
inmediatamente antes de la ovulación.

Los registros de las concentraciones de LH y de FSH promediados en el tiempo enmascaran su pulsatilidad

horaria

La fase Se caracteriza x una frecuencia relativamente alta de pulsos de GnRH y por tanto de LH
folicular Al principio d esta fase, cuando las [ d estradiol] son bajas pero crecientes, la frecuencia de los pulsos de LH permanece
invariable pero su amplitud aumenta gradualmente con el paso del tiempo
 Muestra este incremento de la amplitud entre las etapas inicial y tardía de la fase folicular.
Más adelante en la fase folicular, las concentraciones de estradiol más elevadas condicionan un aumento gradual de la
frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH
Durante este tiempo de concentraciones de estradiol altas, los esteroides ováricos comienzan a ejercer una retroalimentación
positiva sobre el eje hipotalámico-hipofisario.
Más tarde, en esta fase, el efecto neto d este aumento d la frecuencia y la amplitud d los pulsos de LH y FSH es una elevación
en las concentraciones circulantes promediadas en el tiempo
El pulso de LH Es un aumento brusco d la [d LH ]q ocurre e/ los días 13 y 14 de la fase folicular en una mujer normal.
El pico de LH alcanza su máximo unas 12 horas después de su inicio y dura unas 48 horas.
La [ máxima d LH ] durante esta oleada es unas 3 veces mayor q la concentración antes d dicha explosión
El pico de LH se superpone sobre el pico de FSH más pequeña. Los estrógenos, la progesterona y las activinas en el eje
hipotalámico-hipofisario ejercen una retroalimentación positiva sobre la inducción del pulso de LH. El desencadenante
fundamental de los picos de las gonadotropinas es un aumento en la concentración de estradiol hasta valores umbrales
sumamente elevados inmediatamente antes del pulso de LH. El incremento en los valores de estrógenos provoca dos efectos
En primer lugar, el ritmo de incremento acelerado en las concentraciones de estradiol en la fase preovulatoria sensibiliza a las
gonadotropas de la hipófisis anterior a los pulsos de GnRH
En segundo lugar, las concentraciones crecientes de estrógenos también modulan la actividad neuronal hipotalámica e
inducen una oleada de GnRH, presumiblemente a través de neuronas de GnRH en el área preóptica del hipotálamo
Así pues, la acción retroalimentadora positiva poderosa del estradiol induce un pico de LH en la mitad del ciclo, y en menor
medida de FSH.
Las concentraciones gradualmente crecientes de activinas secretadas por las células de la granulosa también actúan
mediante una retroalimentación positiva para contribuir al pico de FSH. Además, las concentraciones gradualmente crecientes
de LH activan al folículo preovulatorio para aumentar su secreción de progesterona. Estas concentraciones crecientes, pero
aún «bajas» de progesterona, también ejercen una retroalimentación positiva sobre el eje hipotalámico-hipofisario que actúa
sinérgicamente con el efecto retroalimentador positivo de los estrógenos. De este modo, aunque la progesterona no es el
desencadenante primario del pulso de LH, aumenta los efectos del estradiol.
El pulso de provoca la ovulación y la luteinización. El folículo ovárico se rompe, probablemente por el debilitamiento de la pared folicular, y
gonadotropina expulsa al ovocito y junto a él a células del cúmulo y la corona que lo rodean. Este proceso se conoce como ovulación
El ritmo pulsátil de la liberación de GnRH y de la secreción de gonadotropinas se mantiene a lo largo de todo el pico de
gonadotropinas.
fase lútea Disminuyen rápidamente las concentraciones circulantes de LH y FSH
Este descenso de las concentraciones de gonadotropinas refleja la retroalimentación negativa por parte de tres hormonas
ováricas, estradiol, progesterona e inhibina. Aparte, a medida que disminuyen las concentraciones de gonadotropinas también
lo hacen las de esteroides ováricos. De este modo, inmediatamente después de la ovulación observamos descensos más o
menos simultáneos en las concentraciones de gonadotropinas y de hormonas ováricas.
Más tarde, durante la fase lútea, las células luteínicas del cuerpo lúteo aumentan gradualmente su síntesis de estradiol,
progesterona e inhibina
Esta elevación en la concentración de estas hormonas es la responsable del descenso continuado de las concentraciones de
gonadotropinas a través de una retroalimentación negativa hacia la mitad de la fase lútea. Uno de los mecanismos de esta
retroalimentación negativa es el efecto de la progesterona sobre el eje hipotalámico-hipofisario
es el efecto de la progesterona sobre el eje hipotalámico-hipofisario. Recuérdese que en el nivel máximo del pico de LH la
frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH son altas. La concentración de progesterona aumenta y estos valores elevados
estimulan a interneuronas opioidérgicas inhibidoras en el hipotálamo que inhiben a neuronas de GnRH. Dicha inhibición
disminuye la frecuencia de los pulsos de LH, aunque la amplitud se mantiene bastante alta

Unas 48 horas antes de la regla, el ritmo pulsátil de la secreción de LH ha disminuido a un pulso cada 3 a 4
horas. Como resultado las concentraciones circulantes de LH disminuyen lentamente durante la fase lútea. Al
final de dicha fase la desaparición gradual del cuerpo lúteo da lugar a una disminución de las concentraciones
de progesterona, estradiol e inhibina

Después de iniciada la menstruación el eje hipotalámico-hipofisario regresa al patrón de la fase folicular de

secreción de LH (es decir, un incremento gradual en la frecuencia de los pulsos de GnRH).

ESTEROIDES OVÁRICOS

Partiendo del colesterol el ovario sintetiza estradiol, el estrógeno más importante, y progesterona, el
progestágeno más importante

Los En las mujeres proceden del ovario y de la glándula suprarrenal y también de la conversión de andrógenos en el tejido adiposo.
estrógenos En una mujer no embarazada el estradiol, que es el estrógeno circulante más importante, es secretado principalmente por el ovario
El colesterol es el precursor para la biosíntesis de los esteroides ováricos, así como del resto de hormonas esteroideas producidas
en cualquier lugar del cuerpo
Las células ováricas pueden sintetizar de novo su propio colesterol.
 Por otra parte, el colesterol puede entrar en las células en forma de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y unirse a receptores de
LDL
La enzima p-450 cataliza la conversión dl colesterol a pregnenolona ( esta reacción es el paso limitante en la pduccion d
estrógenos )
Las células ováricas convierten a continuación la pregnenolona en progesterona y estrógenos.
Los pasos iniciales de la biosíntesis de los estrógenos son los mismos que para la síntesis de los dos llamados andrógenos
suprarrenales, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona
Las células de Leydig en los testículos pueden usar cualquiera de es las vías para convertir estos andrógenos débiles en
testosterona.
Las células en los ovarios son diferentes, ya que, tienen una P-450 aromatasa que convierte la androstenediona en estrona y la
testosterona en estradiol.. Una vez formada, la estrona puede convertirse en un estrógeno potente, el estradiol, mediante la 17β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa
Finalmente, el hígado puede convertir tanto el estradiol como la estrona en un estrógeno débil, el estriol. Los dos progestágenos
principales, progesterona y 17α-hidroxiprogesterona, se forman incluso antes en la vía biosintética q los andrógenos suprarrenales.
Desde un punto de vista funcional, la progesterona es el progestágeno más importante

. Para la biosíntesis de los estrógenos se necesitan dos células ováricas y dos gonadotropinas,
mientras que para la síntesis de progesterona solo se necesita una célula

Un aspecto peculiar de la síntesis de estradiol en el ovario es que se precisa la contribución de dos tipos
celulares diferentes: células de la teca y células de la granulosa en el interior del folículo, y células
tecaluteínicas y granulosaluteínicas dentro del cuerpo lúteo

Una diferencia final entre estos dos tipos de células es que las células de la teca, mientras que las células de
la granulosa.

Las células de la teca superficiales y las
células tecaluteínicas
pueden captar colesterol y producir DHEA y
androstenediona pero carecen de la
aromatasa necesaria para producir estrógenos
están cerca de los vasos sanguíneos que
aportan el LDL-colesterol
tienen receptores para la LH
Las células de la granulosa más profundas y las células granulosaluteínicas
poseen aromatasa, pero carecen de la 17α-hidroxilasa y de la 17,20-desmolasa (que son la
misma proteína) necesaria para fabricar DHEA y androstenediona
están alejadas de los vasos sanguíneos y en su lugar están rodeadas de líquido folicular
deficiente en LDL. De este modo, en el estadio folicular, las células de la granulosa obtienen
la mayor parte de su colesterol mediante una síntesis de novo. Sin embargo, tras la
formación del cuerpo lúteo, la vascularización acompañante permite que las células
granulosaluteínicas capten LDL-colesterol de la sangre y sinteticen de este modo grandes
cantidades de progesterona
tienen receptores para la LH y para la FSH

Debido a sus propiedades fisiológicas peculiares, ni las células de la teca/tecaluteínicas ni las células de la
granulosa/granulosaluteínicas pueden fabricar estrógenos por sí solas. Según la hipótesis de dos células, dos
gonadotropinas, la síntesis de estrógenos ocurre según los pasos siguientes:

Debido a sus propiedades fisiológicas peculiares, ni las células de la teca/tecaluteínicas ni las células de la
granulosa/granulosaluteínicas pueden fabricar estrógenos por sí solas

Según la hipótesis de dos células, dos gonadotropinas, la síntesis de estrógenos ocurre según los pasos
siguientes::

1 la LH estimula a la célula de la teca a través de la vía de la adenilato-ciclasa para incrementar su síntesis de receptores de LDL
2 una vez estimulada, la célula de la teca aumenta su síntesis de androstenediona
3 la androstenediona sintetizada en las células de la teca difunde libremente a las células de la granulosa.
4 la FSH, actuando también a través de la vía de la adenilato-ciclasa, estimula a la célula de la granulosa para producir aromatasa
5 la aromatasa convierte la androstenediona en estrona . A continuación, la 17β-HSD convierte la estrona en estradiol. Por otra parte, la
17β-HSD puede convertir en primer lugar la misma androstenediona en testosterona, y después la aromatasa convierte este producto en
estradiol. A través de estas vías los andrógenos derivados de la teca son convertidos a estrógenos en la célula de la granulosa.
6 el estradiol difunde a los vasos sanguíneos

A concentraciones bajas, los andrógenos débiles producidos por las células de la teca son sustratos para la
síntesis de estrógenos por parte de las células de la granulosa, además de potenciar la actividad aromatasa
de estas últimas.

Sin embargo, a concentraciones altas, la conversión de los andrógenos disminuye y en su lugar los
andrógenos débiles se convierten preferencialmente por la 5α-reductasa en andrógenos más potentes, como
la dihidrotestosterona, una sustancia que no puede convertirse en estrógenos. Asimismo, los andrógenos 5α-
reducidos inhiben la actividad aromatasa.

De este modo, el efecto neto del entorno rico en andrógenos del folículo es una disminución en la producción
de estrógenos. Estos andrógenos también inhiben la formación del receptor para la LH en las células
foliculares.

En la fase lútea del ciclo la luteinización del folículo modifica sustancialmente la bioquímica de las células de
la teca y de la granulosa. Los vasos sanguíneos, como parte de la formación del cuerpo lúteo, invaden en
profundidad hacia las células granulosaluteínicas. Recuérdese que en el folículo las células de la granulosa
estaban rodeadas de líquido folicular pobre en LDL-colesterol. El aumento de la vascularización facilita el
aporte de LDL-colesterol a las células granulosaluteínicas. Además, la LH estimula a las células
granulosaluteínicas para captar y procesar el colesterol, al igual que las células de la teca. El efecto neto es
un incremento de la biosíntesis de progesterona que caracteriza a la fase lútea intermedia. De hecho, los
 principales productos del cuerpo lúteo son la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona, aunque el cuerpo
lúteo también produce estradiol

Como ya se mencionob, las células granulosaluteínicas no pueden sintetizar directamente 17α-

hidroxiprogesterona ni estradiol porque carecen de la proteína que posee actividad dual para la 17α-
hidroxilasa y la 17,20-desmolasa (v. fig. 55-8). De este modo, la síntesis de 17α-hidroxiprogesterona obliga a
que en primer lugar se mueva la progesterona a las células tecaluteínicas (v. fig. 55-9), las cuales convierten
la progesterona en 17α-hidroxiprogesterona, así como androstenediona. Además, para la síntesis de estradiol
se necesita que la androstenediona se desplace desde las células tecaluteínicas a las células
granulosaluteínicas para la aromatización y formación del estradiol

Los estrógenos estimulan la proliferación celular y el crecimiento de los órganos sexuales y de otros tejidos
relacionados con la reproducción

La mayor parte de los estrógenos en el plasma sanguíneo están unidos a proteínas transportadoras, como le
ocurre a la testosterona y otras hormonas esteroideas. En el caso del estradiol, el 60% está unido a la
albumina y el 38% a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG; v. pág. 1099), conocida también
como globulina ligadora de testosterona (TeBG). La TeBG es una denominación doblemente inapropiada, ya
que esta proteína se une al estradiol y además sus concentraciones son el doble en las mujeres que en los
varones. Al menos un motivo para que los valores sean más altos en las mujeres es que los estrógenos
(incluyendo a las píldoras anticonceptivas) estimulan la síntesis de SHBG. Solamente el 2% del estradiol en el
plasma total circula como hormona libre, la cual cruza fácilmente las membranas celulares. Los receptores de
estrógenos ERα y ERβ nucleares funcionan como dímeros (αα, αβ o ββ; v. tabla 3-6). Cuando se une al
estrógeno, el dímero ER interacciona con elementos de respuesta a esteroides en la cromatina e induce la
transcripción de genes específicos. En las siguientes horas aumenta la síntesis de ADN y se evidencia la
acción mitógena de los estrógenos. Los estrógenos afectan casi exclusivamente a órganos sexuales diana
concretos, como el útero y las mamas, que tienen ER.

Aparte de actuar a través de receptores nucleares, los estrógenos también pueden ejercer acciones no
genómicas (v. pág. 989) mediante su unión el receptor GPR30 acoplado a la proteína G.

Los progestágenos, y en particular la progesterona, estimulan la secreción glandular en el tejido reproductor

y promueven la maduración de ciertos tejidos estimulados por estrógenos. Una de las acciones más notorias
de la progesterona, la cual se une al receptor de progesterona (PR; v. tabla 3-6) dimérico, es la inducción de
cambios secretores en el endometrio. Al igual que sucede durante la fase lútea, los estrógenos deben
acondicionar el endometrio para que la progesterona actúe eficazmente, en parte porque los estrógenos
inducen la expresión de los PR. Durante la segunda mitad del ciclo menstrual la progesterona induce la
maduración final del endometrio uterino para la recepción y la implantación del huevo fecundado.

Píldoras anticonceptivas

Tipos de anticonceptivos orales :

Existen numerosas combinaciones (es decir, estrógenos y progestágenos) de anticonceptivos orales y de

píldoras a base únicamente de progestágenos. Los estrógenos y los progestágenos usados en los ACO tienen
potencias variables. En Estados Unidos están aprobados dos compuestos de estrógenos para la
anticoncepción oral: etinilestradiol y mestranol. Los progestágenos usados en los ACO son esteroides
modificados en los cuales se elimina el metilo en la posición 19 (v. fig. 55-8); estos progestágenos son
noretindrona, norgestrel, noretinodrel, acetato de noretindrona y diacetato de etinodiol. Una nueva generación
de progestágenos, como gestodene y norgestimato, tienen efectos androgénicos reducidos.

La mujer toma los ACO a diario durante 21 días del ciclo de 28 días; durante los días 22 a 28 no toma ninguna
píldora o bien toma un placebo o una pastilla de hierro. Durante esta cuarta semana no se le suele administrar
ninguna medicación para dejar que se produzca la menstruación. Normalmente se usan tres regímenes de
administración de esteroides anticonceptivos:

ACO monofásicos o en una
combinación fija
ACO multifásicos o de
dosificación variable
ACO a base exclusivamente
de progestágenos
Las píldoras que se toman los primeros 21 días del ciclo son idénticas.
La píldora contiene tres cantidades diferentes del mismo estrógeno y progestágeno, pero las dosis varían a
intervalos concretos durante el período de medicación de 21 días. Los ACO multifásicos mantienen por lo
general una dosis de estrógenos baja durante todo el ciclo, combinada con cantidades variables de
progestágenos. La base para este tipo de formulación es que la mujer toma una dosis total menor de esteroide
pero no corre el riesgo de adelanto del sangrado endometrial.
Estas píldoras libres de estrógenos se toman a diario durante 3 semanas del ciclo de 4 semanas. Este
régimen puede asociarse a un adelanto irregular y de escaso grado del sangrado endometrial. Además, este
régimen exclusivamente a base de progestágenos es una buena opción para las madres que están criando y
para las mujeres en las que están contraindicados los estrógenos (es decir, aquellas con enfermedad
tromboembólica, un antecedente de incidentes cardiovasculares o con hipertensión).

Acción biológica de los anticonceptivos orales :

Al igual que los esteroides ováricos naturales, los esteroides anticonceptivos retroalimentan directamente a
nivel del hipotálamo (disminuyendo la secreción de GnRH) y a nivel de las gonadotropas en la hipófisis
anterior (v. fig. 55-3). El efecto neto es la inhibición de la secreción de las gonadotropinas FSH y LH. Las
concentraciones bajas de FSH son insuficientes para estimular una foliculogénesis normal; las cifras bajas de
LH impiden el pulso de LH y por tanto inhiben la ovulación. Sin embargo, a las dosis usadas habitualmente,
los esteroides anticonceptivos no abolen por completo ni la secreción de gonadotropinas ni la función ovárica.

El componente de progesterona de los ACO hace que el moco cervical se vuelva más espeso, pegajoso y
escaso. Estas acciones inhiben la penetración del espermatozoide en el interior del útero. Los progestágenos
también alteran la motilidad del útero y de los oviductos y por tanto disminuyen el transporte de los óvulos y
 los espermatozoides por la trompa de Falopio (v. pág. 1129). Los progestágenos también producen cambios
en el endometrio que no son favorables para la implantación del embrión. Entre estos cambios están una
disminución de la producción glandular de glucógeno y por tanto una disminución de la energía para que el
blastocisto sobreviva en el útero

Los ACO a base exclusivamente de progestágenos no inhiben eficazmente la ovulación tal y como lo hacen
las píldoras combinadas. Sin embargo, sí producen otras acciones como ya hemos señalado: espesan el
moco, reducen la motilidad y alteran la implantación. Como son inhibidores inconstantes de la ovulación, este
tipo de ACO tiene una tasa de fracasos sustancialmente más alta que los ACO combinados.

Los efectos secundarios de los compuestos de los ACO son aquellos que se asocian a los estrógenos y a los
progestágenos y consisten en náuseas, edema, cefaleas y ganancia de peso. Los efectos secundarios
concretos de los progestágenos son depresión, mastodinia, acné e hirsutismo. Muchos de los efectos
secundarios asociados al componente de progesterona de la píldora, y en particular el acné y el hirsutismo,
son resultado de las acciones androgénicas de los progestágenos usados. Los beneficios potenciales de los
progestágenos modernos son una disminución de los efectos androgénicos, como una elevación de las
globulinas ligadoras de hormonas sexuales, una mejoría de la tolerancia a la glucosa (v. pág. 1038) y un
aumento de las lipoproteínas de alta densidad y una disminución de las lipoproteínas de baja densidad (v.
tabla 46-4).

EL CICLO OVÁRICO: FOLICULOGÉNESIS, OVULACIÓN Y FORMACIÓN DEL CUERPO LÚTEO

la mujer tiene un número limitado de gametos determinado por el número de ovocitos formados durante la
vida fetal (v. pág. 1078). La maduración del ovocito, o producción de gametos femeninos haploides capaces
de ser fecundados por un espermatozoide, comienza en el ovario fetal. Empezando alrededor de la cuarta
semana de gestación, las células germinales primordiales migran desde el endodermo del saco vitelino hasta
la cresta gonadal (v. fig. 53-4B y C) donde se desarrollan en ovogonias, o células germinales inmaduras que
proliferan mediante mitosis.

Ovocito 1rio Hacia la 8.ª semana de la gestación existen unas 300.000 ovogonias en cada ovario. Alrededor de este momento, algunas
ovogonias entran en la profase de la meiosis I y se convierten en ovocitos primarios (fig. 55-10A). Desde este punto y hacia
delante, el número de células germinales viene determinado por tres procesos en marcha: mitosis, meiosis y muerte por
apoptosis
Hacia las 20 semanas se han completado todas las divisiones mitóticas de las células germinales femeninas y el número total de
células germinales alcanza su máximo en torno a 6-7 millones. Todas las ovogonias que no han entrado en la profase de la
meiosis I una vez alcanzada la 28.ª-30.ª semana de gestación mueren por apoptosis.
A continuación, los ovocitos se detienen en el estadio de diploteno de la profase I. Esta etapa prolongada de parada meiótica se
conoce como estadio de dictioteno, que dura justo hasta antes de la ovulación muchos años más tarde, cuando se reanuda la
meiosis y se expulsa el primer corpúsculo polar. La segunda división meiótica ocurre en la singamia (v. pág. 1072), en la cual ya
está completada la etapa de maduración del ovocito haploide.
Folículos Los ovocitos en dictioteno están rodeados de una sola capa de células de pregranulosa fusiformes para formar un folículo
primordiales primordial en el ovario fetal (v. fig. 55-10B). Cada folículo primordial tiene 30 a 60 µm de diámetro y está envuelto por una
membrana basal. Hacia la 30.ª semana de gestación los ovarios contienen alrededor de 5 a 6 millones de folículos primordiales.
A diferencia de los gametos masculinos, no se pueden formar ovocitos nuevos después de este momento, ya que todas las
células madre gametogénicas, en este caso ovogonias, han muerto o han entrado en meiosis. Por tanto, hacia la mitad de la
gestación ya se ha establecido la dotación de gametos femeninos. El número de folículos primordiales disminuye gradualmente
durante el resto de la vida de la mujer. Uno de los motivos del declive es que los folículos primordiales sufren un proceso
implacable de apoptosis que comienza hacia la mitad de la gestación y finaliza en la menopausia cuando se agota prácticamente
la dotación de folículos primordiales. Este agotamiento progresivo es independiente de las hormonas gonadotrópicas y no se
afecta por el embarazo ni por el consumo de anticonceptivos orales. Además, después de la pubertad se recluta cada mes una
cohorte de 10 a 30 folículos primordiales para que entren en el proceso irreversible de foliculogénesis, el cual culmina en
ovulación (rotura del folículo y expulsión del huevo) o en atresia (un proceso coordinado en el cual el ovocito y otras células del
folículo sufren apoptosis, degeneración y resorción). Se desconoce cuál es el mecanismo por el cual algunos folículos
primordiales inician la foliculogénesis mientras otros permanecen latentes. Así pues, aunque los ovarios están dotados de 7
millones de ovogonias hacia la mitad de la gestación, el depósito de folículos primordiales va agotándose continuamente, de
manera que en el momento del nacimiento ya ha disminuido a 1 millón, en la pubertad permanecen unos 300.000 y en la
menopausia ya no hay prácticamente ninguno. De los cerca de 300.000 folículos primordiales presentes en la pubertad,
solamente 400 a 500 están destinados para la ovulación entre la pubertad y la menopausia (p. ej., 12 por año durante 40 años).
Otros 5.000 a 15.000 forman parte de la cohorte mensual que sufre atresia. Sin embargo, la inmensa mayoría de los folículos
ováricos primordiales y primarios se pierde como resultado de un proceso rápido y continuo de atresia durante la vida fértil de la
mujer
Los gametos femeninos se almacenan en los folículos ováricos, que son las unidades funcionales primarias del ovario. En el
transcurso de la vida de la mujer, entre el 90 y el 95% de todos los folículos primordiales nunca progresa hacia la foliculogénesis.
Los folículos primordiales se mantienen latentes la mayor parte de su vida. En un momento concreto, una pequeña proporción
de folículos primordiales empieza una serie de cambios en el tamaño, la morfología y la función que se conocen como
foliculogénesis, la cual representa el acontecimiento central del sistema reproductor femenino humano. La foliculogénesis,
controlada por factores intrínsecos dentro del ovario y por gonadotropinas (FSH y LH), ocurre mediante tres procesos: :
1) aumento de tamaño y maduración del ovocito;
 2) diferenciación y proliferación de células de la granulosa y la teca,
3) formación y acumulación de líquido
Folículos Es el 1er paso d la foliculo-genesis :
Primarios Este proceso supone la proliferación de células de la granulosa y su diferenciación a partir de células de la pregranulosa
aplanadas hacia células cuboides. Además, el ovocito aumenta de tamaño y forma la zona pelúcida, una cubierta glucoproteica
que rodea a la membrana plasmática del ovocito
Folículos La posterior proliferación de las células de la granulosa y la aparición de la capa de células de la teca convierten al folículo
secundarios primario en un folículo secundario
Los folículos secundarios contienen un ovocito primario rodeado de varias capas de células de la granulosa cuboides. Asimismo,
se induce la diferenciación de células del estroma ovárico que rodea al folículo para que se diferencien a células de la teca que
pueblan el exterior de la membrana basal del folículo
El ovocito aumenta de tamaño hasta un diámetro medio de unas 80 µm y el diámetro folicular crece hasta las 110 a 120 µm.
Durante el crecimiento de tamaño del folículo y su conversión a un folículo secundario aumenta el número de células de la
granulosa hasta unas 600 y las células de la teca muestran una diferenciación creciente para formar la capa de la teca interna
más próxima a la granulosa y la capa de la teca externa que se compone del estroma ovárico circundante.
La progresión hacia los folículos secundarios supone también la formación de una irrigación vascular a partir de arteriolas que
finalizan en un entramado de capilares parecido a una corona funeraria colindante con la membrana basal rodeando a la capa
de células de la granulosa, la cual permanece avascular. Las células de la teca proliferan y adquieren receptores para la LH, así
como la capacidad para sintetizar esteroides. También se forman uniones en hendidura entre el ovocito y la capa adyacente de
células de la granulosa. Las uniones entre ovocito y granulosa pueden actuar como canales para el transporte de nutrientes e
información desde las células de la granulosa al ovocito
Folículos la maduración de los folículos secundarios a folículos terciarios (v. fig. 55-10E) a medida que el creciente número de células de
3rios la granulosa secreta líquido hacia el centro del folículo para formar un espacio lleno de líquido denominado antro. Los folículos
terciarios representan el primero de dos estadios antrales (siendo el segundo el folículo de Graaf más adelante). La FSH induce
la transición de los folículos secundarios preantrales a folículos terciarios antrales
Foliculo d A medida que el antro va aumentando de tamaño prácticamente rodea al ovocito, salvo por un pequeño montículo o cúmulo que
Graff o une al ovocito con el resto del folículo. En este segundo estadio antral el diámetro del folículo aumenta hasta 20 a 33 mm y
preovulatorio recibe el nombre de folículo de Graaf
Las células de la granulosa de los folículos terciarios y de Graaf son de tres tipos:
células de la granulosa que son las más alejadas del centro del folículo, las metabólicamente más activas y las que contienen
murales grandes cantidades de receptores para la LH y enzimas necesarias para la síntesis de esteroides
células de la granulosa que son vertidas con el ovocito en el momento de la ovulación
del cúmulo
células de la granulosa enfrentadas al antro y que se quedan en el folículo para convertirse en las células luteínicas grandes
antrales del cuerpo lúteo
La capacidad de los tres tipos de células de la granulosa para generar esteroides es diferente. Las células del cúmulo no
contienen enzima de escisión de la cadena lateral (P-450SCC) ni aromatasa (P-450arom) y por tanto no pueden generar
estrógenos. Además, las células del cúmulo responden menos a la LH y su contenido total de receptores para la LH es bajo.
Después de esta fase final de crecimiento el folículo, llamado ahora folículo de Graaf, está preparado para la ovulación

Foliculo-genesis :

Su papel 1pal es producir un ovocito maduro que sea capaz de fertilización y de formación de un embrión. El
ovocito aporta la mayor parte de factores citoplásmicos y nucleares para el desarrollo del embrión y dichos
factores no se establecen del todo hasta después del estadio del folículo secundario (v. fig. 55-10D). Además,
el crecimiento y la maduración del ovocito se benefician de las uniones en hendidura que conectan las células
de la granulosa con el ovocito, permitiendo un intercambio bidireccional de nutrientes, factores de crecimiento
y otras moléculas. El crecimiento y la maduración del ovocito incluyen la formación de la zona pelúcida, la
formación de un número creciente de mitocondrias y la adquisición de competencia para completar la meiosis
I.

El desarrollo de los folículos primordiales a folículos secundarios ocurre continuamente desde la vida fetal
hasta la menopausia. Sin embargo, casi todos los folículos sufren atresia (muerte del óvulo, seguida del
colapso del folículo y cicatrización) en algún estadio de su desarrollo. Esta foliculogénesis y atresia
independientes de las gonadotropinas parecen estar controladas por factores del ovario y en especial entre
células somáticas y el ovocito, actuando de forma paracrina. Algunos factores clave en este proceso son la
activina A,

En la pubertad, el aumento de las concentraciones de FSH y LH estimula a una cohorte de folículos

secundarios para que progresen hasta los estadios terciario y preovulatorio. Durante el transcurso de dicho
desarrollo la mayoría de los folículos sufre atresia excepto uno que se mantiene como folículo de Graaf
dominante en el momento de la ovulación. Existe cierta controversia sobre la duración de este proceso de
desarrollo. Algunos creen que la totalidad de dicho proceso ocurre a lo largo de tres a cuatro ciclos
mensuales, de manera que el folículo de Graaf del ciclo ovulatorio presente formaba parte de una cohorte de
folículos secundarios reclutados tres o cuatro ciclos antes. Una visión alternativa es que la FSH y la LH
inducen el reclutamiento de una cohorte de folículos durante el final de un ciclo, y uno de estos folículos se
desarrolla hacia el folículo de Graaf dominante en el ciclo siguiente. En cualquier caso, la FSH es necesaria
para el desarrollo continuado de los folículos más allá del estadio secundario, y solo una parte de la cohorte
de folículos sigue desarrollándose en respuesta a la FSH y la LH, mientras que el resto sufre atresia.

Un folículo adquiere dominancia cada mes

Aunque no se conoce del todo el mecanismo por el cual se selecciona el folículo dominante, parece que se
debe a acontecimientos inducidos por estrógenos en el interior de los folículos. La hipófisis disminuye
gradualmente su secreción de FSH a medida que van aumentando las concentraciones de estrógenos
durante la fase folicular del ciclo (v. fig. 55-6). El incremento de inhibina también ejerce una retroalimentación
sobre la hipófisis anterior para reducir la secreción de FSH. Los picos en las concentraciones de inhibina
guardan relación con el número de folículos presente y aumentan en paralelo con las concentraciones
circulantes de estradiol. La disminución de las concentraciones de FSH provoca un declive en la actividad
aromatasa dependiente de la FSH en las células de la granulosa (v. pág. 1117), lo que da lugar a una
disminución de la producción de estradiol en los folículos menos maduros (v. fig. 55-8). Por el contrario, los
estrógenos incrementan la eficacia de la FSH en los folículos más maduros al aumentar el número de
receptores para la FSH. Por tanto, el folículo dominante posee más receptores para la FSH, un ritmo más alto
de proliferación de células de la granulosa, una mayor actividad aromatasa dependiente de la FSH y una
mayor producción de estrógenos que los folículos menos dominantes. Como los folículos menos dominantes
tienen menos actividad aromatasa convierten menos androstenediona a estradiol. Así pues, la
androstenediona, un andrógeno débil, se acumula o se convierte en otros andrógenos. Como resultado, los
folículos menos dominantes tienen una proporción de estrógenos/ andrógenos menor que el folículo
dominante y sufren atresia bajo la influencia de andrógenos en su entorno local. Por el contrario, la producción
de estradiol y de inhibinas permite que el folículo dominante se convierta en prominente y que alcance un
margen aún mayor sobre sus competidores. La vascularización de la teca del folículo dominante también
aumenta rápidamente, lo que puede permitir un aporte mayor de FSH al folículo dominante y ayudar de este
modo a mantener la dominancia del folículo seleccionado para la ovulación

La secreción de estradiol por parte del folículo dominante desencadena un pulso de LH y por tanto la
ovulación

La ovulación se produce en el punto intermedio de cada ciclo menstrual normal desencadenada por un pulso
de LH, la cual es estimulada a su vez por las concentraciones rápidamente crecientes de estradiol. La
secreción de estradiol por parte del folículo dominante aumenta rápidamente cerca del final de la fase folicular
tardía (v. fig. 55-6). Este incremento espectacular del estradiol circulante modifica la respuesta
retroalimentadora negativa del estradiol sobre el hipotálamo y la hipófisis anterior por una respuesta
retroalimentadora positiva, y también sensibiliza la hipófisis anterior a la GnRH. El resultado es un pulso de LH
que por lo general comienza 24 a 36 horas después del pico de secreción de estradiol. La ovulación suele
ocurrir unas 36 horas después del inicio del pulso de LH y unas 12 horas después de que alcance su máximo.
Así pues, parece que el folículo en desarrollo señala al sistema hipotalámico-hipofisario a través de su
aumento en la secreción de estradiol de que la maduración folicular está completa y de que el eje
hipotalámico-hipofisario puede liberar ahora una embolada de gonadotropinas para inducir la ovulación. La
oleada de LH parece finalizar en parte como consecuencia de la elevación de las concentraciones de
progesterona a través de una retroalimentación negativa y, en parte, como resultado de la pérdida de
retroalimentación positiva derivada del estradiol. El agotamiento de los depósitos de gonadotropinas en la
hipófisis anterior también puede contribuir a la finalización del pulso de LH.

En el momento del pulso de LH, el ovocito primario (ADN 4N) que estaba detenido en la profase de su primera
división meiótica desde la vida fetal (v. fig. 53-2C) reanuda ahora la meiosis y completa su primera división
meiótica varias horas antes de la ovulación. El resultado de esta primera división meiótica es el primer
corpúsculo polar pequeño, que posteriormente degenera o se divide para formar células no funcionales y un
ovocito secundario más grande. Tanto el primer corpúsculo polar como el ovocito secundario, al igual que los
espermatocitos secundarios (v. pág. 1100) tienen un número haploide de cromosomas duplicados (ADN 2N):
22 cromosomas somáticos duplicados y 1 cromosoma X duplicado. Este ovocito secundario inicia su segunda
división meiótica, pero se detiene en la metafase hasta el momento de la fecundación (v. págs. 1131-1132). El
ovocito secundario está rodeado por la zona pelúcida y por una o más capas de células foliculares, la corona
radiada. Antes de la ovulación el cúmulo oóforo se expande bajo la influencia de la LH y finalmente el ovocito
y sus células circundantes se separan de la capa de células foliculares internas, y junto a su «tallo» flotan en
el interior del antro rodeadas de líquido folicular. La rotura del complejo ovocito-cúmulo probablemente esté
facilitada por un aumento en la síntesis de hialuronidasa estimulada por la FSH

La ovulación, o liberación del ovocito desde el folículo, se produce tras el adelgazamiento y el debilitamiento
de la pared folicular, probablemente bajo la influencia de la LH, la progesterona y prostaglandinas (en
particular las de la serie E y F). Estas sustancias potencian la actividad de enzimas proteolíticas (p. ej.,
colagenasa) en el interior del folículo, lo que conduce a la digestión del tejido conjuntivo en la pared folicular.
Finalmente se forma un estigma o mancha sobre la superficie del folículo dominante en una zona desprovista
de vasos sanguíneos. Este estigma se hincha bajo la influencia del incremento de la presión folicular y forma
una vesícula que se rompe y expulsa al ovocito. El ovocito expulsado con su dotación de células foliculares es
guiado hacia la trompa de Falopio por las fimbrias que recubren la superficie del ovario (v. fig. 55-1). A
continuación el ovocito es transportado a través del infundíbulo hacia la ampolla gracias al movimiento ciliar
del epitelio de la trompa y por las contracciones musculares de esta. La fecundación, en caso de que se
produzca, tiene lugar en la porción ampular de la trompa de Falopio. El cigoto resultante se aloja en la ampolla
unas 72 horas y a continuación es transportado a través del istmo hasta la cavidad uterina, donde flota
durante otros 2 a 3 días antes de que se adhiera al endometrio.

Las células de la teca y de la granulosa del folículo se diferencian a células tecaluteínicas y

granulosaluteínicas del cuerpo lúteo tras la ovulación

Después de la expulsión del ovocito las células restantes de la teca y de la granulosa foliculares se pliegan
ocupando la cavidad folicular, y bajo la influencia de la LH sufren una transformación fenotípica para formar el
cuerpo lúteo, un órgano endocrino transitorio cuyo producto principal es la progesterona. El cuerpo lúteo
maduro está compuesto de dos tipos de células: células granulosaluteínicas (conocidas también como células
luteínicas grandes) derivadas de células de la granulosa, y células tecaluteínicas (conocidas también como
células luteínicas pequeñas) derivadas de células de la teca. El cuerpo lúteo posee una gran vascularización,
lo que concuerda con su función principal como órgano endocrino. Durante la fase lútea inicial la progesterona
y el estradiol producidos por el cuerpo lúteo ejercen una retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-
hipofisario para suprimir la secreción de gonadotropinas e inhibir de este modo la foliculogénesis. Si no se
produce gestación, el cuerpo lúteo regresa unos 11 días después de la ovulación. Un mecanismo posible de
esta regresión, o luteólisis, es la supresión del soporte trófico que provoca la muerte del cuerpo lúteo. Una
segunda posibilidad es que determinados factores locales, como la prostaglandina F2α producida por el
endometrio, inhiban la función lútea y finalicen la vida del cuerpo lúteo
 El crecimiento y la involución del cuerpo lúteo dan lugar a un ascenso y un descenso del estradiol y la
progesterona durante la fase lútea

Aunque el cuerpo lúteo produce tanto estradiol como progesterona, la fase lútea está dominada
fundamentalmente por la secreción de progesterona. La producción de estradiol por parte del cuerpo lúteo es
en gran medida una función de las células tecaluteínicas que también producen andrógenos. La producción
de progesterona en el cuerpo lúteo es fundamentalmente una función de las células granulosaluteínicas (v.
fig. 55-9) que también producen estradiol.

La producción de progesterona aumenta de forma modesta antes de la rotura folicular, pero aumenta
bruscamente tras la ovulación, alcanzando un máximo al cabo de unos 7 días. La progesterona actúa
localmente para inhibir el crecimiento folicular durante la fase lútea. Además, la progesterona puede actuar
centralmente inhibiendo la secreción de gonadotropinas. La progesterona también es un antiestrógeno, ya
que inhibe la expresión de los ER reduciendo de este modo la respuesta a los estrógenos. El efecto neto es
que la producción creciente de progesterona suprime la foliculogénesis

Las concentraciones de estradiol también aumentan durante la fase lútea (v. fig. 55-6), lo cual refleja la
producción por parte del cuerpo lúteo. Como los estrógenos inducen la expresión de PR en células diana, el
estradiol producido durante la fase lútea es imprescindible para los cambios en el endometrio inducidos por la
progesterona.

La producción lútea de progesterona cesa hacia el final del ciclo menstrual, a no ser que sea rescatada por la
hCG producida por los sincitiotrofoblastos del blastocisto (v. pág. 1136). La hCG producida por el embrión en
desarrollo mantiene la función esteroidogénica del cuerpo lúteo hasta aproximadamente la novena semana de
gestación, en cuyo momento se establece la función placentaria. En caso de no ser rescatadas por el
embarazo, las células productoras de hormonas del cuerpo lúteo degeneran y dejan tras de sí un corpus
albicans (cuerpo blanco)

EL CICLO ENDOMETRIAL

En el feto femenino humano la mucosa uterina es capaz de responder a las hormonas esteroideas hacia la
semana 20 de gestación. De hecho, algunas glándulas uterinas empiezan a secretar material hacia la semana
22 de gestación. El desarrollo endometrial intrauterino ocurre aparentemente en respuesta a estrógenos
derivados de la placenta materna. Hacia la semana 32 de la gestación hay depósitos de glucógeno y edema
estromal en el endometrio. Este regresa una vez que cesa la estimulación estrogénica tras el alumbramiento,
y aproximadamente 4 semanas después del parto las glándulas están atróficas y carecen de vascularización.
El endometrio permanece en este estado hasta la pubertad

Las hormonas ováricas impulsan los cambios morfológicos y funcionales del endometrio durante el ciclo
menstrua

Los esteroides ováricos, sobre todo estradiol y progesterona, controlan el crecimiento y la degradación
mensual cíclica del endometrio. El ciclo endometrial tiene tres fases: menstrual, proliferativa y secretora

Fase Si el ovocito no se fecunda y no se produce el embarazo en el ciclo previo, una disminución brusca en la secreción de estradiol
menstrual y progesterona señalará la muerte del cuerpo lúteo. Al cesar el soporte hormonal del endometrio degenera el componente
vascular y glandular del endometrio, el tejido se degrada y aparece el sangrado menstrual; este momento se define como el
inicio del día 1 del ciclo menstrual (fig. 55-11).
Tras la menstruación, todo lo que queda en la superficie interna de la mayor parte del útero es una capa fina de células del
estroma no epiteliales y algunos restos glandulares. Sin embargo, células epiteliales permanecen en los segmentos uterinos
inferiores así como en regiones próximas a las trompas de Falopio.
Fase El endometrio se restaura aproximadamente al quinto día del ciclo después de la menstruación (v. fig. 55-11) gracias a la
proliferativa proliferación de células del estroma basal en la superficie desnudada del útero (la zona basal) así como a la proliferación de
células epiteliales desde otras partes del útero.
El estroma da origen a componentes de tejido conjuntivo del endometrio. El aumento de la actividad mitótica del epitelio
estromal y glandular se mantiene a lo largo de toda la fase folicular del ciclo y más allá, prolongándose hasta unos 3 días
después de la ovulación. La hiperplasia celular y el aumento de la matriz extracelular dan lugar a un engrosamiento del
endometrio durante la fase proliferativa tardía. El grosor del endometrio aumenta desde unos 0,5 mm hasta 5 mm durante la
 fase proliferativa
La proliferación y la diferenciación del endometrio son estimuladas por estrógenos secretados por los folículos en desarrollo.
Las concentraciones de estrógenos aumentan precozmente en la fase folicular y alcanzan su máximo justo antes de la
ovulación (v. fig. 55-6). Los niveles de ER en el endometrio también aumentan durante la fase folicular del ciclo menstrual. Estos
niveles de ER endometriales son máximos durante la fase proliferativa y declinan tras la ovulación en respuesta a los niveles
cambiantes de progesteron
Parece que el estradiol actúa sobre el endometrio, en parte a través de su efecto sobre la expresión de protooncogenes (v. pág.
70). El estradiol también estimula la síntesis de factores del crecimiento como factores de crecimiento similares a la insulina
(IGF; v. pág. 996), transformante (TGF) y epidérmico (EGF) por parte de células endometriales que actúan de forma autocrina y
paracrina para inducir la maduración y el crecimiento del endometrio. El estradiol también induce la síntesis de PR en el tejido
endometrial. Las cifras de PR alcanzan su máximo en la ovulación, cuando las concentraciones de estradiol son máximas, para
preparar a las células frente a las elevadas concentraciones de progesterona de la fase lútea del ciclo
Por el contrario, la progesterona se opone a la acción del estradiol sobre las células epiteliales del endometrio al inhibir la
expresión del ER y estimular la expresión de la 17β-HSD y de la sulfotransferasa. La 17β-HSD convierte el estradiol en estrona
(v. fig. 55-8), que es un estrógeno más débil. La sulfotransferasa conjuga los estrógenos para formar sulfatos, volviéndolos
biológicamente inactivos.
Fase Al principio de la fase lútea del ciclo ovárico la progesterona estimula aún más la 17β-HSD y las reacciones de sulfatación (v.
secretora antes) y disminuye los niveles de ER en las células endometriales. Estos tres efectos antiestrogénicos detienen la fase
proliferativa del ciclo endometrial. La progesterona también estimula los componentes glandulares del endometrio y de este
modo induce cambios secretores en el endometrio. Las células epiteliales muestran un incremento notable de la actividad
secretora, tal y como lo indican las cantidades crecientes de retículo endoplásmico y de mitocondrias. Estos incrementos en la
actividad sintética ocurren antes de la llegada y la implantación del blastocisto. La fase secretora precoz del ciclo menstrual (v.
fig. 55-11) se caracteriza por el desarrollo de un entramado de túbulos interdigitados en el interior del nucléolo que se denomina
sistema de canales nucleolares de las células epiteliales endometriales
La capacidad secretora de las glándulas endometriales aumenta entre la fase secretora intermedia y tardía. La vascularización
del endometrio aumenta, al igual que el contenido de glucógeno y el grosor del endometrio hasta 5 o 6 mm. Las glándulas
endometriales se llenan de secreciones. Dejan de ser rectas y se convierten en tortuosas, alcanzando su actividad secretora
máxima aproximadamente el día 20 o 21 del ciclo menstrual.
Los cambios en el endometrio no se limitan a las glándulas; también ocurren en células del estroma intercaladas entre las
glándulas. Empezando entre 9 y 10 días después de la ovulación, las células del estroma que rodean a las arterias espirales del
útero aumentan de tamaño y desarrollan un citoplasma eosinófilo con un complejo de Golgi y un retículo endoplásmico notorios.
Este proceso se denomina predecidualización. Bajo la influencia de la progesterona, las células del estroma fusiformes se
redondean hacia células deciduales y forman una matriz extracelular que consta de laminina, fibronectina, heparina sulfato y
colágeno de tipo IV
Numerosos focos de células deciduales se extienden por la capa superior del endometrio para formar una capa densa llamada
zona compacta (v. fig. 55-11). Esta propagación es tan extensa que las estructuras glandulares de la zona compacta se vuelven
sumamente discretas. Las células inflamatorias se acumulan alrededor de las glándulas y los vasos sanguíneos. El edema en la
zona intermedia del endometrio diferencia la zona compacta de la zona esponjosa subyacente, donde las glándulas
endometriales adquieren más notoriedad
En conjunto, la zona compacta y la zona esponjosa constituyen la denominada capa funcional del endometrio. Esta capa
funcional es la región que prolifera antes en el ciclo endometrial mensual y que más tarde interaccionará con el embrión durante
el embarazo, que se desprende tras el embarazo y también cada mes durante la regla
La capa más profunda del endometrio, llamada zona basal, es la capa que queda tras el parto o la menstruación. Las células de
la zona basal dan lugar a la proliferación al principio del siguiente ciclo endometrial.

Durante la fase lútea tardía del ciclo menstrual, inmediatamente antes de la siguiente menstruación, las
concentraciones de estrógenos y de progesterona disminuyen y este descenso de las concentraciones de
esteroides ováricos conduce a una eventual muerte de los dos tercios superiores del endometrio. Durante
este período las arterias espirales sufren espasmos y relajaciones rítmicas. Este período del ciclo suele
denominarse a veces fase isquémica. Conforme las células van muriendo se van liberando hidrolasas de los
lisosomas que condicionan una degradación adicional del endometrio. La producción de prostaglandinas
aumenta como resultado de la acción de las fosfolipasas liberadas de los lisosomas. La necrosis de las
células vasculares conduce a la aparición de microhemorragias. El promedio de sangre, tejido y líquido seroso
que se pierde es de unos 30 ml. La sangre menstrual no coagula debido a la presencia de fibrinolisinas
liberadas desde el tejido endometrial necrótico.