MÉDULA ÓSEA - CITOPENIAS: ANEMIA, LEUCOPENIA Y

TROMBOCITOPENIA:
7/11/23 8:40 p.m.

La citopenia es la ausencia o disminución de alguna o todas las células presentes en la sangre por alteraciones en la producción
o destrucción. En función del tipo de célula sanguínea que se encuentre afectado podemos encontrar anemias, neutropenias,
trombocitopenias y pancitopenias entre otros.

La hematopoyesis empieza muy tempranamente, el primer esbozo de la hematopoyesis es en "Yolk sac", el saco de Yolk, en donde
empieza a haber esa maduración de células trilinaje, que posteriormente va a seguir ya para la vida en útero.

La hematopoyesis en el hígado alcanza su punto más alto hacia el 4 - 5 mes de vida intrauterina, y posteriormente se reduce
justo antes del nacimiento.

El aporte del bazo es un poco más corto, empieza más o menos después del 2 mes de gestación hasta el 7 mes, y ya en médula
ósea comienza a ser funcional más o menos a partir del 4 mes de gestación.

Al nacimiento, la celularidad en la médula ósea es máxima, alcanza cerca del 100% en los primeros años de vida y posteriormente se va
reduciendo, y también se va localizando en ciertas regiones como se ve en la imagen de arriba, de tal forma que en la vida adulta los
huesos del esqueleto axial son aquellos donde aún puede haber hematopoyesis.

La zona periférica del esqueleto, esa zona pierde la hematopoyesis y la médula ósea se vuelve médula ósea adiposa.

En el hueso esponjoso es donde vamos a tener esa médula hematopoyética, sobretodo en la porción más proximal del fémur. La
celularidad de la médula al nacimiento, todos los huesos están llenos de hematopoyesis con casi el 100% de celularidad, y posteriormente
se va reduciendo. Por ejemplo, un px de 80 años que le tomaron una biopsia de médula ósea, la celularidad que esperamos es del 20%,
por la fórmula de arriba: 100% - edad.

La médula ósea es un tejido muy dinámico que tiene una arquitectura. Entonces en la porción paratrabecular está sobretodo la
hematopoyesis, es decir, alrededor de las trabéculas tenemos la mielopoyesis, y en el centro del espacio intertrabecular vamos a
tener la eritropoyesis, los megacariocitos que están cerca de los sinusoides, porque a través de esta célula pueden pasar muchas de
las células para ir a acoplar la sangre.

Entonces es un tejido muy dinámico, que responde a las necesidades, por ejemplo, un px que haya perdido sangre inmediatamente va a
producir más eritropoyetina, que va a redundar en un incremento de la eritropoyesis, entonces vamos a tener hiperplasia eritroide, y
cuando por ejemplo hay una infección, las citoquinas, los factores de crecimiento de cariomiocito monocito, van a estimular la
mielopoyesis que van a generar una hiperplasia mieloide, y si lo que se requiere son linfocitos entonces puede haber también una
expansión de los precursores linfoides que posteriormente van a madurar en el timo para los LT, y en los tejidos linfoides periféricos para
los LB.

Los sitios que vuelven a retomar la hematopoyesis por ejemplo cuando la médula ósea está ocupada, bien sea por una
ocupación masiva de esta, por un tumor, o por una enfermedad primaria de la médula ósea que haga una fibrosis medular, son:
el hígado y el bazo, son sitios de hematopoyesis extramedular.

La mielopoyesis cuando hay hiperplasia mieloide, va a verse con múltiples capas que ocupan ese espacio paratrabecular. La
serie mieloide de la sangre se corresponde con eritrocitos, megacariocitos, monocitos y granulocitos o células granulocíticas (eosinófilos,
basófilos y neutrófilos).

El megacariocito es una célula muy interesante porque ella hace un proceso de "endomitosis", es decir, no se divide sino que
multiplica su carga genética, puede tener de 4 hasta 16 lóbulos, y se localiza en la porción central de la trabécula.

Las células eritroides se organizan en grupitos, islotes eritroides, alrededor de un macrófago que es el que les proporciona el
hierro, entonces por eso los vemos organizados en la porción central de la trabécula.

En la imagen de arriba, todo lo rosado de citoplasma un poco más amplio, es serie mielomonocítica, toda la maduración de la serie
mieloide, eosinófilos que van a ser muy poquitos, menos de 5% de la celularidad, basófilos menos del 2% de la celularidad, linfocitos 20%
de la celularidad, células plasmáticas menos del 3% de la celularidad, aunque cuando vamos envejeciendo podemos tener más
plasmocitos, y si se tiene una enfermedad autoinmune pues vamos a tener muchos más plasmocitos.

La primera célula que reconocemos es una célula que denominamos "blasto", que es una célula inmadura que usualmente va a ser
un blasto mieloide en el caso de una médula ósea normal, el número de blastos mieloides que normalmente pueden estar en la
médula es menos de 3%.

Del blasto ya comienza un proceso de diferenciación hacia los diferentes linajes. Los mieloblastos van a dar lugar los promielocitos que
pueden ser mieloides, promielocito basófilo, eosinófilo, monoblasto, promonocito, y así van a dar lugar a la diferenciación de las diferentes
células.

Todas esas células tienen un sistema de receptores que permiten responder a los diferentes estímulos.

c-KIT: receptor tirosina kinasa, también se conoce como CD117, es una molécula transmembrana que una vez tiene unión con un
ligando, se fosforila la porción interna de ese receptor generando una cascada de señalización corriente abajo para favorecer la
proliferación celular.

Es un proceso inusual, son pocas las personas que requieren este estudio. Las personas que requieren este estudio puede ser por
varias razones, una de esas razones puede ser por una citopenia es decir una reducción del número de células de alguna línea, que no
es explicado por otra causa. Por ejemplo, un px que tiene una anemia ferropénica, px joven en edad reproductiva, sus menstruaciones
son muy abundantes, entonces ya tenemos la causa, pero si es un px que tiene una anemia macrocítica, que ya se ha descartado las
deficiencias nutricionales, y tiene una línea de bajos niveles, ese px si tiene indicación de estudio de médula ósea. Las citosis también
son indicadores para estudio de médula ósea, fiebre de origen desconocido, estadificar ciertos tumores como los linfomas de
bajo grado, los de alto grado se les hace pett.

En general, cuando hay una enfermedad hematológica se hace una biopsia de médula ósea para estadificar, para ver si hay
compromiso de la médula. Los sitios donde se debe tomar la biopsia de médula ósea es de acuerdo a la hematopoyesis, y al hecho de
que el sitio donde más preserva la hematopoyesis es la pelvis, entonces la pelvis es el sitio donde más frecuentemente se toma la
biopsia de médula ósea, puede ser en la cresta posterior, iliaca anterior o posterior.

Cuando se toma una biopsia de médula ósea, se toman varios tipos de estudio:

1. Aspirado de médula ósea.

2. Médula ósea para citometría de flujo.

En el aspirado las células están libres en la lámina porta objetos, adoptan esas formas, los núcleos un poco más grandes, se pueden
reconocer todas las series y todas las células. También se puede identificar anormalidad en cada una de las líneas celulares.

"BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA", porque lo que está en circulación es lo que salió de la médula ósea, no siempre representa exactamente
lo que está en la médula ósea, pero el cuadro hemático nos da información muy útil para valorar como están los niveles de eritrocitos,
leucocitos, neutrófilos, etc. Tubo de tapa lila, tiene un anticoagulante.

Si se quiere separar las células, se puede centrifugar los tubos.

ANEMIA:

Es muy importante tener en cuenta la zona central del eritrocito que es más blanca, el espesor de la zona pálida central porque
cuando tenemos una zona pálida más amplia estamos diciendo que hay "anemia hipocrómica", entonces esto es un criterio para
decir que es hipocrómico el eritrocito, cuando la zona pálida es más amplia.

Las características de la hemoglobina permiten tener esa afinidad por el O2, para ser un transportador de este.

El porcentaje de reticulocitos es muy importante dependiendo de la necesidad del organismo, por ejemplo, si se necesitan más
glóbulos rojos, el porcentaje de reticulocitos debe aumentar, si esto no pasa es porque la médula ósea está mal y el px se puede morir
porque la médula ósea no está funcionando.

El reticulocito nos permite ver la regeneración de la médula ósea, es decir, nos habla de anemias regenerativas, aquellas que sí nos
muestra la funcionalidad de la médula ósea porque esta está sacando células inmaduras, entonces aumenta el % de reticulocitos.

Si en un frotis un eritrocito es más grande que un linfocito, entonces se dice que es megaloblástico, pero aún sin verlo, se puede
mirar en el cuadro hemático el volúmen corpuscular medio en donde si este es de más de 100 femtolitros, entonces se dice que es
megaloblástico.

La mayoría de px que tienen anemia, con una reducción muy marcada de la hemoglobina, van a tener una sintomatología que va a incluir
todos los síntomas de arriba. Los sx dependen de la severidad y la cronicidad de la enfermedad.

La causa de anemia #1 en el mundo es por la deficiencia de hierro. Esta es muy frecuente en las mujeres, niños, embarazadas,
donde hay necesidades altas de hierro, estaciones, lactancia, crecimiento se puede presentar anemia si no hay una suficiente ingesta de
hierro.

La manera en la que el hierro se recicla es muy eficiente, el 95% del hierro es reciclado y el 5% se pierde, lo cual se necesita este 5%
de aporte en la dieta. El hierro se lo puede obtener de alimentos como:

• Verduras de hojas verdes.

• Legumbres.
• Carnes rojas.

Si hay un niño con anemia por deficiencia de hierro, esa anemia desde el punto de vista morfológico es microcítica e hipocrómica,
eritrocitos pequeños de menos de 7 micras de diámetro, y el VCM (volúmen corpuscular medio) <70 femtolitros. Hipocrómico es casi
transparente, tiene un disco central pálido que es de más de 1 tercio.

Ferritina es una manera en la que se miden los depósitos.

La transferrina es una proteína que se produce en el hígado, cuya función es transportar el hierro hacia los diferentes tejidos.
Entonces la transferrina va a estar aumentada porque va a estar más libre, sin hierro unido a ella, cuando hay anemia ferropénica va a
haber más cantidad de transferrina, y también va a haber más capacidad de unión de la transferrina, pero el hierro va a estar reducido.

Por:

• Deficiencia de ácido fólico.

• Deficiencia de vitamina B12.
• Alcoholismo.
• Enfermedad hepática.
• Defectos propios de la médula ósea.

Este tipo de anemia se presenta por alteraciones de la dieta, particularmente la deficiencia de vitamina B12 en veganos, pero también
puede ser de origen autoinmune como la anemia perniciosa, que se produce porque hay una gastritis atrófica corporal, que se produce a
su vez porque hay autoinmunidad contra las células parietales o contra el factor intrínseco, esto determina que no se produzca factor
intrínseco y eso hace que la vitamina B12 no pueda absorberse, porque se requiere de factor intrínseco para que esta se absorba en el
íleon.

Los px con este tipo de anemia, a veces llegan a biopsia de médula ósea, y entonces en la médula ósea lo que vamos a ver es una
maduración megaloblástica, que se caracteriza porque hay una asincronía en la maduración entre el núcleo y el citoplasma, es
decir, el núcleo se ve más inmaduro y el citoplasma un poco más maduro, esto porque hay una alteración en la síntesis de ADN
porque tanto la vitamina B12 y el ácido fólico son indispensables para formar los ácidos nucleicos, para sintetizar "timidina".

Es por esto que va a haber ese enlentecimiento en la maduración del núcleo. También se va a ver una "hematopoyesis ineficaz" porque
la médula está a todo motor tratando de producir serie eritroide, pero no lo logra, entonces va a haber también lisis de esas células, por lo
que hay hematopoyesis ineficaz. Esto es importante porque estos px pueden tener aumento de la enzima deshidrogenasa láctica, esta
enzima es un marcador que nos dice que hay muerte celular, se la usa como un marcador tumoral, que puede estar aumentada en
esta situación y no se trata de un tumor, sino que se trata de una anemia carencial por deficiencia de vitamina B12 o de ácido fólico.

También puede haber dispoyesis de la línea mieloide, entonces puede haber leucopenia y también puede haber trombocitopenia,
sobretodo trombocitopenia.

Esta anemia se va a producir porque hay una supresión de la eritropoyetina, las citoquinas inflamatorias van a inducir además una
eritropoyesis inefectiva, y entonces aunque en la médula puede haber hiperplasia eritroide, realmente no está saliendo a circulación y
entonces hay anemia normocítica normocrónica, el hierro puede estar aumentado, los depósitos de hierro pueden estar aumentados,
eritropoyetina (EPO) puede estar aumentada, y los eritrocitos tienen un menor tiempo de vida media.

Ese ambiente proinflamatorio induce por un lado la eritropoyesis inefectiva, y también la supresión de la eritropoyetina.

Mieloptisis: ocupación de algo en la médula ósea, lo que hace que esta no sea funcional. Hay enfermedades metastásicas que afectan la
médula ósea y que generan anemia.

La anemia también puede producirse por fibrosis medular, hay múltiples causas de fibrosis medular. La fibrosis medular puede estar
relacionada con autoinmunidad, infecciones crónicas, enfermedades granulomatosas, que hacen que la médula no tenga espacio para
hacer hematopoyesis. En ese caso la hematopoyesis se va a tener que salir de la médula ósea, y va a haber hematopoyesis
extramedular.

La reacción leucoeritroblástica es tener precursores en circulación, por ejemplo, un normoblasto en la sangre periférica,
mielocito. Este es un signo de ocupación medular.

También hay otro signo de ocupación medular por fibrosis que es el dacriocito, que es un eritrocito en forma de lágrima, que se
vuelve así por la fibrosis en la médula ósea.

Entonces un px que tenga anemia o pancitopenia, que le hagan un frotis de sangre periférica y se vean células inmaduras en sangre y
teniendo dacriocitos, puede tener mieloptisis o mielofibrosis, se debe descartarle otras cosas, pero esa puede ser la causa.

Entidad infrecuente, aplasia quiere decir que no hay producción, por lo tanto fisiopatológicamente sería una anemia por una alteración
en la producción de eritrocitos. Se sabe que hay una alteración inmunitaria, que determina que haya una alteración en la producción de
los eritrocitos, y también se asocia a infecciones por parvovirus B19. También puede ser de origen hereditario, en donde se tienen
varios sx de anemia hereditaria.

Cuando vemos esas biopsias de médula ósea, depende si estamos viendo la infección por parvovirus, vemos las células de la serie
eritroide no tan oscuras como se ve normalmente, esto porque tienen inclusiones virales, estos px tienen entonces anemia aplásica por
defecto en la producción de la serie roja.

Se las puede clasificar de origen extracorpuscular u origen intracorpuscular.

Anemia hemolítica extracorpuscular: puede ser por varias causas, como inmune y no inmune. Si decimos "extracorpuscular" quiere
decir que no tiene nada que ver con el glóbulo rojo, sino que hay algo ahí que le está generando la hemólisis, que puede ser:

• Medicamentos, pueden producir unas causas extracorpusculares de anemia hemolítica.

• Anticuerpos, en el caso de anemia inmune.

• Microangiopática, es decir, que haya una circulación defectuosa, por ejemplo, un px con alteración de los vasos por una enfermedad
autoinmune que esté produciendo necrosis de la pared de los vasos, ahí va a haber una anemia microangiopática.

• Px con prótesis cardíacas, por trauma del eritrocito puede producir hemólisis.

• Por secuestro en el bazo, puede ser que hayan unas causas de hemólisis.

Anemia hemolítica intracorpuscular: son por defectos en la membrana del eritrocito, aquí tenemos:

• Esferocitosis hereditaria.
• Eriptocitosis hereditaria.
• Defectos enzimáticos, que también pueden causar hemólisis o ruptura del eritrocito.

La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD). La razón por la que esta enzima produce hemólisis, es porque esta es
muy importante para controlar los radicales libres dentro del eritrocito. Esta enzima G6PD, reduce NADP, que pasa a NADPH, y a su vez
esto también reduce glutation, entonces cuando esta enzima está defectuosa, no hay quien controle todo esto dentro del eritrocito, y así
va a haber ruptura del eritrocito.

Esta es una causa muy inusual de hemólisis intracorpuscular.

Son extracorpusculares. Para definir que una anemia hemolítica es inmune, hay una prueba que se llama el test de Coombs, que hay
uno que es directo y otro que es indirecto. La prueba directa analiza los glóbulos rojos del px, y el indirecto analiza el plasma del px donde
se utilizan otros glóbulos rojos para ver si se aglutinan.

Esos normoblastos en la sangre del RN, quiere decir que están tratando de compensar esa destrucción celular.

Anemia hemolítica microangiopática, lo que pasa es que se alteran los vasos sanguíneos y esto hace que los eritrocitos cuando pasan por
esa microcirculación se pueden romper, y entonces producen hemólisis.

Puede acompañase además de hiperesplenismo, que es un aumento del tamaño del bazo, generando una mayor severidad de la
anemia en estos casos.

En la anemia de células falciformes hay un defecto de la cadena beta de la globina, en la posición 6. Es un defecto genético que lleva a la
alteración en la globina, que hace que esa cadena beta anómala, forme la hemoglobina s.

Esa hemoglobina S determina que cuando el eritrocito está expuesto a condiciones de hipoxia, esa hemoglobina se precipita y al hacerlo
deforma el eritrocito.

Los individuos que tienen anemia de células falciformes, son más resistentes a la malaria.

Cuando se es homocigótico para la hemoglobina S, entonces ese individuo tiene más posibilidad de desarrollar toda la
enfermedad completa, que cuando se es heterocigótico.

Las talasemias son relativamente infrecuentes.

Precipitados de hemoglobina van a permitir decir que se trata de una talasemia.

Las células en formas de diana o tiro al blanco, son características de las talasemias.

Hay una alteración en diferentes moléculas que estabilizan la membrana del eritrocito, la cual es flexible, con una capa lipídica en la
porción central, y las proteínas lo que hacen es estabilizarla y permitirle mayor flexibilidad al eritrocito. Cuando hay una alteración de
alguna de estas moléculas, esto lleva a defectos de la membrana del eritrocito, produciendo hemólisis de origen intracorpuscular.

LEUCOPENIA:

Disminución del número de leucocitos. El valor normal de leucocitos varía dependiendo del cuadro hemático, hablamos de
leucopenia cuando tenemos valores inferiores a 1.500 leucocitos.

A medida que progresa o que hay más neutropenia, hay más riesgos de tener complicaciones por ese cuadro, las complicaciones van a
ser sobretodo infecciones.

En los leucocitos, los neutrófilos tienen un % del 50 - 70%.

Cuando hay neutropenia, la médula ósea trata de compensarlo y desde el punto de vista de los leucocitos que están en circulación, hay
unos que se van a marginar y van a salir a cumplir con la función.

Una causa frecuente de biopsia de médula ósea es la neutropenia.

En la anemia megaloblástica el defecto más importante es la hipersegmentación, es decir, cuando el neutrófilo tiene más de 5
segmentaciones.

Cuando hay rasgos displásicos, se tiene que excluir que no vaya a haber una neoplasia en la médula ósea.

Cuando un px tiene el 10% de sus neutrófilos anómalos, quiere decir que a ese px hay que estudiarlo más porque puede tener
un sx mielodisplásico.

Reducción del número de linfocitos en la sangre periférica.

Disminución del número de plaquetas en sangre periférica. El recuento de las plaquetas normalmente es de 150.000 a 300.000 por
microlitro, cuando hay menos de 150.000 plaquetas por microlitro, el px tiene trombocitopenia.

La trombocitopenia va a generar hemorragias, hemorragias petequiales, sangrados espontáneos particularmente cuando los recuentos
son muy bajos, por debajo de 10.000, entonces es un px que tiene hemorragias de encías, o una mujer que tiene pérdidas ginecológicas
muy grandes que la llevan al shock hipovolémico.

Las plaquetas son corpúsculos, fragmentos del citoplasma del megacariocito, que es una célula muy especial, se encuentra más o menos
de 2 a 4 megacariocitos por campo de 40X en la médula ósea, y cada megacariocito puede producir de 1.000 a 4.000 plaquetas.

Entonces las plaquetas se producen por la fragmentación del citoplasma del megacariocito, cada plaqueta en sangre periférica
va a tener gránulos alfa y gránulos densos, que van a tener como función participar en los procesos de coagulación, activando
la coagulación, favoreciendo la adherencia y la agregación, eso conduce a la hemostasia. Cuando tenemos un px que tiene
trombocitopenia, el riesgo de sangrado va a depender de la cantidad de plaquetas que tenga.

Cuando la médula ósea funciona bien y hay trombocitopenia, puede haber en ella hiperplasia de megacariocitos, porque está
respondiendo a algo que está generando pérdida de megacariocitos, la cual puede ser por una destrucción aumentada, de causa
inmune o no inmune, o por fallas en la producción.

Cuando hay fallas en la producción, los megacariocitos van a estar disminuidos, y las causas son sobretodo por aplasia medular,
infiltración por tumor, como decíamos que cuando la médula ósea es reemplazada por algo, puede ser por fibrosis, metástasis que
afecte una gran porción de la médula ósea, esto puede generar pancitopenia; y también puede ser por anomalías congénitas.

Si un px es vegano y tiene trombocitopenia, neutropenia, y anemia megaloblástica, lo más probable es que sea por el veganismo, pero si
no se detecta en la historia clínica una causa o antecedente por ejemplo de algún medicamento o algo que esté relacionado con esto,
entonces este px va a requerir un estudio de médula ósea para saber si la causa es primaria de MO, o secundaria.

Recordar también que las plaquetas se pueden destruir en la circulación también por causas inmunes como por autoanticuerpos.

La mielofibrosis puede ser primaria o secundaria:

• Primaria: cuando es una enfermedad neoplásica de la médula ósea, que está generando fibrosis.

• Secundaria: por cualquier causa de las que están arriba, o por compromiso de otros tumores como leucemias, linfomas,
carcinomas, etc.

Estos tumores también producen mieloptisis, que es la salida de la hematopoyesis a otro sitio porque en la MO no se pudo.

Es una anemia que se caracteriza por ausencia de hematopoyesis o hay una reducción muy marcada de la hematopoyesis, hay
falta de crecimiento de las células hematopoyéticas.

Esta anemia aplásica también se la llama "anemia arregenerativa". Si los reticulocitos están aumentados, eso indica que el px tiene una
médula que es funcional porque están saliendo reticulocitos, porque la MO está tratando de compensar la anemia, la MO está bien. Pero
cuando los reticulocitos están disminuidos, cuando hay pancitopenia, o puede ser solamente anemia, algo está pasando en la MO.