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síndrome de sjögren
Pilar Brito‑Zerón1–3, Chiara Baldini4, Hendrika Bootsma5, Simón J. Bowman6,
Roland Jonsson7,8, Xavier Mariette9,10, Kathy Sivils11, Elke Theander12, Atanasios
Tzioufas13y Manuel Ramos-Casals2,3,14
Resumen | El síndrome de Sjögren (SjS) es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta principalmente a las
glándulas exocrinas (principalmente las glándulas salivales y lagrimales) y provoca sequedad grave de las superficies
mucosas, principalmente en la boca y los ojos. Esta enfermedad afecta predominantemente a mujeres de mediana edad,
pero también se puede observar en niños, hombres y ancianos. La presentación clínica del SjS es heterogénea y puede
variar desde síntomas secos hasta enfermedad sistémica (caracterizada por infiltración linfocítica periepitelial del tejido
afectado o depósito del complejo inmunológico) y linfoma.
El mecanismo subyacente al desarrollo del SjS es la destrucción del epitelio de las glándulas exocrinas, como consecuencia
de respuestas anormales de las células B y T a los autoantígenos Ro/SSA y La/SSB, entre otros. Los criterios de diagnóstico
para SjS incluyen la detección de autoanticuerpos en el suero del paciente y el análisis histológico del tejido de las
glándulas salivales biopsiado. Los enfoques terapéuticos para el SjS incluyen tratamientos tópicos y sistémicos para
controlar los síntomas secos y sistémicos de la enfermedad. El SjS es una enfermedad grave con exceso de mortalidad,
principalmente relacionada con la afectación sistémica de la enfermedad y el desarrollo de linfomas en algunos pacientes.
El conocimiento sobre el SjS ha progresado sustancialmente, pero esta enfermedad todavía se caracteriza por síntomas
secos, la afectación sistémica de la enfermedad, la infiltración linfocítica en las glándulas exocrinas, la presencia de
autoanticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB y el mayor riesgo de linfoma. en pacientes con SSj.

Correspondencia a MR-C.
Departamento de
Enfermedades Autoinmunes,
ICMiD, Hospital Clínic, C/
Villarroel, 170, 08036 Barcelona,
España. mramos@clinic.ub.es
Número de artículo: 16047
doi:10.1038/nrdp.2016.47 Publicado
en línea el 7 de julio de 2016
El síndrome de Sjögren (SjS) es una enfermedad autoinmune
sistémica con una predisposición específica a causar inflamación
de las glándulas exocrinas, predominantemente las glándulas
salivales y lagrimales, pero que también incluye la nariz, el tracto
respiratorio superior, la orofaringe y, en las mujeres, la vagina. La
principal consecuencia de esta inflamación es el desarrollo de
síntomas secos, como sequedad de las superficies mucosas,
principalmente en la boca y los ojos.1. Hendrik Sjögren fue el
primero en establecer que los síntomas secos típicos se
extendían más allá de la afectación glandular y lo denominó
síndrome seco SjS.
La base etiopatogenética autoinmune del SjS se confirmó en la
década de 1960 y se confirmó la presencia de los autoanticuerpos
antígeno A relacionado con SjS (SSA; también conocidos como
anticuerpos antiRo/SSA) y SSB (también conocidos como anticuerpos
antiLa/SSB), además de la infiltración de linfocitos específicos de
órganos. (por ejemplo, sialoadenitis linfocítica focal (FLS) o inflamación
de las glándulas salivales) se volvió fundamental para la patobiología y
el diagnóstico de esta enfermedad.(HIGO. 1). Desde entonces, el
conocimiento del SjS ha progresado sustancialmente, pero las cinco
características de esta enfermedad que se definieron inicialmente en
los primeros años (el desarrollo de síntomas secos, la afectación
sistémica de la enfermedad, la infiltración linfocítica en las glándulas
exocrinas, la presencia de autoanticuerpos y el mayor riesgo de
linfoma en pacientes con SjS) todavía caracterizan esta enfermedad.
En los últimos 50 años, el término "SjS secundario" se ha
utilizado en el ámbito de la investigación para pacientes
diagnosticados con SjS en combinación con otra enfermedad
autoinmune sistémica y "SjS primario" para aquellos en quienes
el SjS es el único diagnóstico. Sin embargo, esta terminología está
en debate y faltan directrices estandarizadas sobre cuándo o por
qué deben usarse. El 'SjS secundario' se utiliza principalmente en
pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas
concomitantes (como artritis reumatoide, esclerosis sistémica o
lupus eritematoso sistémico (LES)) y rara vez se utiliza en
pacientes con enfermedades autoinmunes específicas de
órganos concomitantes (por ejemplo, tiroiditis autoinmune,
enfermedad biliar primaria colangitis o hepatitis autoinmune).
Además, algunos autores han utilizado 'SjS secundario' para
pacientes con sequedad clínica que no cumplen los criterios de
SjS, mientras que otros han propuesto el uso de términos
diferentes, como 'SjS asociado' para pacientes con LES y 'SjS
secundario' para pacientes con LES. SjS' para personas con artritis
reumatoide2. De hecho, la distinción entre SjS primario y
secundario (o asociado) refleja sólo la situación clínica
frecuentemente informada de coexistencia o superposición de
SjS en pacientes con otras enfermedades autoinmunes.1. Con
respecto al tratamiento de los pacientes, dividir a los pacientes en
SSj "primario" o "secundario" no tiene sentido ya que el
tratamiento del SSj es el mismo en ambas poblaciones de
pacientes.

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |1

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Direcciones de autor
1Unidad de Enfermedades Autoinmunes, Departamento de Medicina, Hospital CIMA-Sanitas,
Barcelona, España.
2Grupo de Investigación en Síndrome de Sjögren (AGAUR), Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep
Font, IDIBAPS-CELLEX, Barcelona, España.
3Departamento de Enfermedades Autoinmunes, ICMiD, Hospital Clínic, C/Villarroel, 170,
08036 Barcelona, España.
4Unidad de Reumatología, Universidad de Pisa, Pisa, Italia.
5 Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica, Universidad de Groningen,
Centro Médico Universitario de Groningen, Groningen, Países Bajos.
6Departamento de Reumatología, Hospitales Universitarios de Birmingham NHS Foundation Trust,
Birmingham, Reino Unido.
7Laboratorio de Investigación Broegelmann, Departamento de Ciencias Clínicas, Universidad de
Bergen, Bergen, Noruega.
8Departamento de Reumatología, Hospital Universitario de Haukeland, Bergen, Noruega.
9 Université Paris Sud, INSERM, París, Francia.
10 Centro de Inmunología de Infecciones Virales y Enfermedades Autoinmunes, Assistance
Publique — Hôpitaux de Paris, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, París,
Francia.
11Centro de Traducción de Investigación del Síndrome de Sjögren de Oklahoma, Fundación de
Investigación Médica de Oklahoma, Oklahoma City, Oklahoma, EE.UU.
12 Departamento de Reumatología, Hospital Universitario de Malmö, Universidad de Lund, Lund, Suecia.
13 Departamento de Fisiopatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Atenas,
Atenas, Grecia.
14 Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona, España.
Los informes científicos se han centrado principalmente en la
enfermedad primaria (evitando así el efecto de confusión de una
enfermedad autoinmune adicional) para proporcionar una
caracterización más homogénea del SjS, especialmente después
de la introducción del primer conjunto de criterios de clasificación
mundial en 1993.(ÁRBITRO. 3). Por lo tanto, el término SjS se ha
utilizado a lo largo de este manual para referirse al SjS primario y
el término SjS asociado se utiliza para estudios que incluyeron
pacientes con enfermedades autoinmunes concomitantes. Este
manual describe la epidemiología y los mecanismos genéticos
etiopáticos del SjS, el cuadro clínico global que incluye
manifestaciones glandulares y sistémicas, los enfoques para el
diagnóstico y el tratamiento, la calidad de vida del paciente y
concluye presentando una perspectiva sobre los posibles avances
en la comprensión del SjS. .
Epidemiología
La incidencia y prevalencia notificadas del SSj varían según el
diseño del estudio y los criterios de clasificación utilizados.4. Las
tasas de prevalencia combinadas en los estudios que utilizaron
los criterios de clasificación europeos de 1993 fueron 12 veces
mayores que las tasas de prevalencia combinadas en los estudios
que utilizaron los criterios del Grupo de Consenso Europeo-
Americano (AECG) de 2002, mientras que las tasas de prevalencia
combinadas informadas en estudios epidemiológicos basados
en la población fueron ligeramente inferior al calculado en la
población total4. La incidencia del SjS oscila entre 3 y 11 casos por
100.000 personas.5,6, mientras que la prevalencia oscila entre el
0,01% y el 0,72%7,8. También es probable que existan casos
asintomáticos, que nunca llegan a ser diagnosticados. Sólo un
estudio ha evaluado la influencia de la raza o el origen étnico en
la prevalencia del SjS. Este estudio encontró una prevalencia
significativamente dos veces mayor entre personas de origen no
europeo que entre aquellos con origen europeo en la población
general del área del Gran París.7.
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En el momento de presentación de la enfermedad, el perfil
epidemiológico del SjS es muy típico, lo que podría ayudar al
diagnóstico precoz. En primer lugar, el SjS afecta predominantemente
a las mujeres. De hecho, SjS tiene la proporción de género más
desequilibrada de todas las enfermedades autoinmunes sistémicas; En
un estudio de big data de más de 14.000 pacientes con SjS se informó
una proporción cercana a 10/1 entre mujeres y hombres.9. Además, la
expresión fenotípica de SjS difiere en hombres y mujeres; Los hombres
presentan afectación ocular grave y afectación sistémica e
inmunológica menos pronunciada de la enfermedad en comparación
con las mujeres.10,11. En segundo lugar, aunque el SjS puede ocurrir en
todas las edades, se diagnostica principalmente entre los 30 y los 50
años. El SjS es raro en niños y la proporción mujer/hombre es menos
evidente en niños que en adultos12. El agrandamiento de las glándulas
parótidas, que no es uno de los síntomas secos típicos, es la
característica predominante observada en la presentación en niños
con SjS.12, aunque la biopsia de glándulas salivales es igual de útil para
el diagnóstico del SjS en niños como en adultos13. Además, el
autoanticuerpo notificado con más frecuencia es el anticuerpo antiRo/
SSA, pero no el anticuerpo antinuclear (ANA), que es el anticuerpo más
común en adultos.12. Por el contrario, la afectación de la glándula
parótida y los anticuerpos antiRo/SSA se observan con menos
frecuencia en pacientes mayores de 70 años que en los <70 años, y los
pacientes de edad avanzada también tienen una mayor frecuencia de
afectación pulmonar.11.
El SjS y otras enfermedades autoinmunes coinciden
frecuentemente (SjS asociado) en la práctica diaria. En
pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas, la
proporción de pacientes con SjS concomitante difiere entre
las enfermedades; 14-18% de los pacientes con LES14,15,
7-17% con artritis reumatoide16,17y el 12% con esclerosis
sistémica también tiene SjS asociado.18. En la práctica clínica,
el manejo del SjS asociado debe ser el mismo que el manejo
del SjS primario.
El SjS puede ser una enfermedad grave con exceso de mortalidad.
Las principales causas de muerte tradicionalmente asociadas con un
exceso de mortalidad en pacientes con SSj son el linfoma de células B,
características organoespecíficas graves (principalmente, enfermedad
pulmonar intersticial, insuficiencia renal y vasculitis crioglobulinémica
grave), además de infecciones y enfermedades cardiovasculares.19.
Mecanismos/fisiopatología
Múltiples factores ambientales que interactúan con la
susceptibilidad genética de un individuo pueden influir en el
desarrollo del SjS. Aumento de los niveles de citocinas y
quimiocinas como resultado de respuestas anormales de las
células T y B a los autoantígenos, como las partículas de
proteína ribonucleo Ro/SSA y La/SSB expresadas por el
epitelio de las glándulas exocrinas (como las salivales y
glándulas lagrimales), provocan una inflamación crónica de
las glándulas exocrinas y la eventual pérdida de sus
funciones fisiológicas.20. Las células epiteliales de las
glándulas salivales (SGEC) en pacientes con SjS impulsan y
regulan las respuestas autoinmunes locales mediando
activamente en la acumulación, activación y diferenciación
de células inmunes. Las células inmunes y el microambiente
inflamatorio activan aún más las células epiteliales o regulan
su supervivencia, creando así un círculo vicioso de
interacción entre células epiteliales y células inmunes que
perpetúa las respuestas autoinmunes observadas en el SjS.21.
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Mecanismos etiopatogenéticos
La teoría actual que explica la patogénesis del SjS
(denominada "epitelitis autoinmune" en este contexto)
sugiere que el epitelio es el tejido inflamado en el SjS.22. La
exocrinopatía y la afectación de partes funcionales de un
órgano (parénquima) se asocian con el desarrollo de
infiltrados linfocíticos en las células epiteliales que rodean o
invaden los órganos. Según esta teoría, las células epiteliales
son reguladores centrales de la respuesta autoinmune al
actuar como células presentadoras de antígenos atípicas y
no son simples espectadores inocentes afectados por la
infiltración de células inmunes.(HIGO. 2). Sin embargo, la
epitelitis autoinmune es sólo una explicación para la
inmunopatología del SjS, aunque es la teoría con mayor
apoyo. Varios estudios también han sugerido el papel de un
mecanismo neuroendocrino que está relacionado con la
influencia de hormonas y neuropéptidos en la función de las
glándulas exocrinas.23eso podría explicar por qué algunos
pacientes con SjS presentan síntomas secos graves sin
características histopatológicas inflamatorias (o limitadas)24.
Hasta la fecha, numerosos estudios han investigado esta teoría de
la epitelitis autoinmune, examinando las SGEC afectadas y las células
epiteliales de las glándulas lagrimales. Estos estudios han demostrado
que las células epiteliales son capaces de orquestar respuestas
inmunes innatas y adquiridas en SjS.25,26.
Activación inmune en epitelios.Se ha demostrado que las SGEC
expresan constitutivamente una gran cantidad de moléculas
inmunocompetentes que están implicadas en el reclutamiento,
localización, activación, diferenciación y proliferación de las células
linfoides, y en la expansión y organización de las células inmunitarias.
20,25(HIGO. 2). Estas moléculas incluyen moléculas del antígeno
leucocitario humano (HLA) de clase I, el miembro 5 de la superfamilia
del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (también conocido
como CD40; una proteína coestimuladora involucrada en la
presentación del antígeno), moléculas de adhesión, las moléculas
relacionadas con la apoptosis, miembro de la superfamilia del receptor
de TNF. 6 (también conocido como receptor FAS) y
Miembro 6 de la superfamilia del ligando TNF (también conocido como
ligando FAS), citocinas proinflamatorias, citocinas involucradas en la
diferenciación de células linfoides y muchas quimiocinas que atraen
células T y forman el centro germinal (es decir, sitios en órganos
linfoides secundarios donde maduran las células B)20,25. La expresión
de estas moléculas en las SGEC está regulada aún más por citoquinas
secretadas por las células inmunitarias, que se infiltran en las lesiones
tisulares, lo que sugiere interacciones anormales entre las SGEC y las
células inmunitarias en el SjS. Se ha demostrado que las SGEC activan
CD4+células T in vitroy mediar su diferenciación en células T auxiliares
foliculares27, que a su vez mejora la supervivencia de las células B20,25,28
. Además, se ha demostrado que las SGEC interactúan directamente
con las células B y pueden promover su diferenciación hacia subtipos
de células B, similares a las observadas en las lesiones de las glándulas
salivales de pacientes con SjS.29.
La expresión constitutiva de la mayoría de las moléculas
inmunocompetentes aumentó significativamente y fue estable en
líneas celulares SGEC derivadas de pacientes con SjS en
comparación con células de controles sanos.25. Además, en SGEC
de pacientes con SjS, altaMI C((un gen regulador implicado en la
proliferación celular) se encontró expresión en comparación con
los controles, y se observó la translocación de los autoantígenos
Ro/SSA y La/SSB a la membrana celular en el citoplasma
mediante examen histológico medianteen el lugarhibridación.
Estos datos indican una activación inmune intrínseca en SGEC de
pacientes con SjS25. Actualmente se desconoce la causa de la
activación de las respuestas inmunes en las células epiteliales;
Los cambios epigenéticos o las infecciones virales latentes
podrían tener un papel (ver más abajo).20. Los estudios
histopatológicos han revelado que las células epiteliales
glandulares expresan moléculas que son indicativas de una firma
de interferón (IFN) de tipo I (predominantemente IFNβ) y una
firma de IFN de tipo II (predominantemente IFNγ), mientras que
las células inmunes expresan moléculas que son típicas de un
tipo II. Firma IFN (IFNγ)30,31. La firma de IFN en las lesiones de las
glándulas salivales observadas en pacientes con SjS y la alta
expresión constitutiva del receptor Tolllike 3 (TLR3)

Descubrimiento de Uso del término 'síndrome seco' para la Uso de antimaláricos en SjS Evaluación de Aumentó Diagnóstico
queratitis filamentosa sequedad oral, ocular y vaginal xerostomía riesgo de
Clínico
(hebras de (boca seca) linfoma presentación
degenerado Uso del tinte rosa de bengala flujo salival por salival en pacientes
Tratamiento
células epiteliales en la para la evaluación del daño tarifas utilizadas para gammagrafía con SjS
superficie corneal) ocular en pacientes con SSj Diagnóstico de SSj

1882 1903 1925 1933 1951 1954 1959 1964 1967 1968 1971 1975 1978 mil novecientos ochenta y dos

salival labial g tierra

Uso de cortisona en SjS biopsia Identificación Detección de
primer uso de
transferencia lagrimal Asociación del SjS- anti-Ro/SSA
prueba de papel para Tesis 'Acerca de la queratoconjuntivitis seca' entre sia linfocítica ladenitis precipitando y anti-La/SSB
detección de que muestra la asociación entre el síndrome SjS y observado en oral tejido anticuerpos anticuerpos en
ojos secos seco y las características sistémicas linfoma de pacientes con SjS A, B y C pacientes con SSj

Figura 1 |Hitos de la historia de SjS comprimidos en 100 años (1882-1982).Los
pacientes afectados por síntomas secos aislados fueron descritos por primera vez
a finales del siglo XIX y los síntomas fueron integrados en un "síndrome seco" por
Gougerot en 1925. Sin embargo, el primero en sugerir que podrían atribuirse a
una enfermedad sistémica fue el oftalmólogo sueco Henrik. Sjögren, quien en
1933 estableció que el espectro de la enfermedad se extendía más allá de la
afectación glandular. Estudios posteriores en
A mediados del siglo XX se confirmó la asociación del síndrome seco con otras
enfermedades reumáticas y autoinmunes y con una frecuencia inusualmente alta
de neoplasias malignas hematológicas. La base etiopatogenética autoinmune del
síndrome de Sjögren (SjS) se confirmó en la década de 1960, y la presencia de
autoanticuerpos (Ro/SSA y La/SSB) y la infiltración linfocítica específica de órgano
(sialoadenitis linfocítica focal) se vuelven centrales para la patobiología y el
diagnóstico del síndrome de Sjögren (SjS). enfermedad.

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |3

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en las SGEC y la capacidad de respuesta a la señalización de TLR3 por parte
de las SGEC respaldan aún más la implicación de la infección viral en la
patogénesis del SjS.
La activación inmune en SjS puede ser desencadenada por
células centinela, como las células dendríticas y las células
dendríticas plasmocitoides, como lo demuestran los modelos
experimentales.21. La sólida asociación genética entre las
moléculas HLA de clase I y clase II y la patogénesis del SjS (ver
más abajo) sugiere fuertemente la participación de las células T.
De acuerdo con esto, se han detectado células T que secretan
IFNy e IL17 en glándulas salivales inflamadas de pacientes con SjS
y están asociadas con daño tisular.32,33.
Las citocinas como la IL7 que impulsan las células T efectoras
están sobreexpresadas por las SGEC de pacientes con SjS33. La
señalización inmune innata a través de la activación de TLR, como
la provocada por infecciones virales, podría inducir la producción
de IL7 por SGEC, células dendríticas o células endoteliales.33,34. IL7
puede impulsar las células T efectoras para inducir sialoadenitis
en ratones35. Se ha demostrado que otras citoquinas que se
sobreexpresan en las glándulas salivales de pacientes con SjS
(como IL7, IL17, IL21, IL22 e IL23) contribuyen a la respuesta
anormal de las células T y B y podrían desempeñar un papel
crucial en el SjS. puede aumentar el riesgo de neogénesis linfoide
21,26,36 .

Mucolíticos Cambios de moco Superficies secas

Aumentó Ojos: tópico
probabilidades de
corticosteroides
infección y antibióticos
Célula epitelial
de las glándulas
Boca: bueno
Ojos: colirios y geles Boca: salud bucal
salivales o lagrimales
sustitutos de la saliva y fluoruros
Ro/SSA secretagogos Hipofunción de la glándula
y La/SSB
autoantígenos

Superficie
expresión de apoptosis
autoantígenos Autoantígeno-
que contiene
vesícula

TLR Daño al tejido

Autoanticuerpos

Citocinas y quimiocinas CD4+ IL-17

(firma IFN tipo I) célula T IFNγ

Plasma
IL-7 celúla
IL-17

Ramificado
celúla IL-6 BAFF
IL-12
IL-21 IL-12 célula T 1
h IL-12
IL-6
IL-23 célula B
t FH celúla IL-6 célula B agotamiento

IL-17 terapia
IL-21

celda T 17 IL-22
h
IL-7
BAFF

BAFF

centro germinal
formación

BAFF

Figura 2 |La patogénesis de la epitelitis autoinmune como posible explicación del SjS.Las moléculas inmunocompetentes, como los
receptores tipo Toll (TLR), se expresan constitutivamente en las células epiteliales de las glándulas salivales (SGEC). La activación de la
señalización de TLR en el epitelio de las glándulas provoca la producción de autoantígenos, la regulación positiva de moléculas
inmunocompetentes (quimiocinas y citocinas), apoptosis e hipofunción epitelial. Los autoantígenos pueden liberarse de las SGEC y presentarse
a las células inmunitarias. CD4+Las células T se diferencian en T auxiliares foliculares (TFH), que aumentan la supervivencia de las células B. La
interacción entre las SGEC y las células B promueve la diferenciación de las células B. Los tratamientos potenciales están resaltados en cuadros
verdes. BAFF, factor activador de células B; IFN, interferón; th, T ayudante.

4|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

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Señalización TLR.Las SGEC, a través de los TLR, también pueden
detectar señales de inmunidad innata, lo que lleva a la regulación
positiva de las moléculas inmunocompetentes mencionadas
anteriormente (incluidas las moléculas HLA de clase I, el receptor
FAS, el ligando FAS y las citocinas proinflamatorias) en las SGEC.
(FIGURA 2); este mecanismo vincula las respuestas inmunes innata y
adaptativa20,25. Además, la señal de TLR3 en las SGEC conduce a
una hipofunción de las glándulas salivales, a la apoptosis de las
SGEC y a la regulación positiva de los autoantígenos Ro/SSA y La/
SSB; El aumento en los niveles de autoantígenos sugiere que la
señalización de TLR3 en las SGEC también podría estar implicada
en la presentación de autoantígenos.20,25,30. Finalmente, las SGEC
también podrían mediar en la exposición y presentación de
ribonucleoproteínas intracelulares (como Ro/SSA y La/SSB) al
sistema inmunológico mediante la liberación de vesículas que
contienen autoantígenos, como los exosomas de las SGEC sanas
o las ampollas apoptóticas de las SGEC apoptóticas.20,25.
Apoptosis.La apoptosis de las SGEC se ha propuesto como
un posible mecanismo etiopatogenético asociado con el
deterioro de la función glandular secretora.37. La importancia
de la apoptosis de las células epiteliales en la patogénesis del
SjS está respaldada por datos obtenidos de un modelo
experimental de ratón. En estos ratones, silenciar la
expresión del inhibidor del factor nuclear κB (NFκB) ζ en las
células epiteliales de la glándula lagrimal del ojo provocó un
aumento de la apoptosis de las células epiteliales y una
lesión inflamatoria similar a SjS en las glándulas lagrimales.
Estas características se asociaron con títulos elevados de
anticuerpos séricos antiRo/SSA y antiLa/SSB y podrían
revertirse tratando a los ratones con inhibidores de caspasa
que bloquean la apoptosis.38.
Factores ambientales
Infecciones virales.Las infecciones virales se consideran uno de
los factores etiológicos clave involucrados en el SjS, ya que el
tejido de las glándulas salivales es sitio de infecciones virales
latentes.39. La lista de virus que pueden estar implicados en el SjS
es larga e incluye miembros de la familia Herpesviridae, como el
virus de Epstein-Barr (EBV) y el herpesvirus humano 6 (HHV6). Se
ha estudiado el posible papel causal de las infecciones por EBV y
HHV6 en el SjS, pero es difícil establecer una relación causal
debido a la alta prevalencia de estos virus en la población sana.40.
Se han demostrado respuestas inmunes al EBV (IgG específica del
EBV) en pacientes con SSj41. Se ha detectado una mayor
prevalencia de anticuerpos específicos de HHV6 en el suero de
pacientes con SjS (en el 36% de los pacientes) que en los
individuos de control (en el 10% de los controles)42. Sin embargo,
otros estudios no pudieron confirmar este hallazgo.43,44.
Los retrovirus pueden infectar células del sistema
inmunológico y provocar respuestas antirretrovirales
aberrantes que podrían conducir a la autoinmunidad. Se
informaron títulos séricos elevados de anticuerpos
específicos del virus linfotrópico de células T humanas 1
(HTLV1) y la presencia de anticuerpos IgA salivales contra el
HTLV1 en pacientes con SjS en áreas de Japón endémicas
para el HTLV1, más que en personas que no tienen SjS.45.
Además de su efecto en la autoinmunidad, el HTLV1 podría
infectar directamente las SGEC46.
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En los países mediterráneos, se ha informado que los
pacientes con SSj tienen una mayor frecuencia (14%) de
infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C (VHC) que
las personas sanas.47. El análisis histológico de las biopsias
de glándulas salivales reveló una mayor frecuencia de FLS en
pacientes con SjS que están infectados por el VHC (57%) que
en pacientes con SjS que no están infectados por el VHC (5%)
48. En un estudio separado, se identificó infección por VHC en
el 13% de una cohorte de pacientes españoles con SSj. En
estos pacientes, la respuesta autoinmune se caracterizó por
un predominio anormal de autoanticuerpos antiLa/SSB,
sobre antiRo/SSA, en comparación con pacientes con SjS en
ausencia de infección por VHC.49.
Los virus linfotrópicos también se han asociado con el
desarrollo de enfermedades autoinmunes. Algunos dominios
virales de EBV, HHV6 y virus de inmunodeficiencia humana 1
tienen similitudes moleculares con algunos epítopos antigénicos
de la proteína La/SSB.50. Estos dominios virales se denominan
"autodeterminantes" y las infecciones virales pueden inducir la
translocación de estos dominios virales a la superficie celular y
podrían promover la inducción de autoanticuerpos. Debido a la
mayor comprensión de la complejidad genética y el papel central
de los IFN tipo I y tipo II en la autoinmunidad sistémica51, el
énfasis ahora está en cómo los virus desencadenan la
autoinmunidad y específicamente en el papel de las interacciones
de los virus con los receptores de reconocimiento de patrones,
como los TLR. Este concepto también es muy relevante para la
creciente importancia de las interacciones gen-ambiente en la
autoinmunidad sistémica. Sin embargo, los virus pueden
desencadenar la autoinmunidad mucho antes de que se
manifieste la enfermedad, y se han encontrado autoanticuerpos
en pacientes hasta décadas antes del diagnóstico de SjS.52,53.
De fumar.Entre otros factores ambientales, el tabaquismo se ha
convertido en un factor de riesgo para el SjS y otros trastornos
autoinmunitarios, como el LES y la miositis.54. Algunos estudios
han informado una menor frecuencia de tabaquismo entre los
pacientes con SjS que los individuos de control.55,56y otros
estudios han relacionado el tabaquismo con una mayor
frecuencia de ANA57y una menor frecuencia de FLS58.
Factores genéticos
Se espera que la base genética del SjS sea tan compleja como la
de otras enfermedades autoinmunitarias, como el LES y la artritis
reumatoide, cada una de las cuales tiene más de 100
asociaciones genéticas establecidas. Sin embargo, en
comparación con el LES y la artritis reumatoide, la arquitectura
genética del SjS permanece relativamente inexplorada. Los
estudios de agrupamiento familiar muestran que
aproximadamente el 35% de los pacientes con SjS tienen
familiares con SjS o una enfermedad autoinmune relacionada.59.
Además, tener un hermano gemelo con SjS se asocia con un
riesgo 662 veces mayor de desarrollar esta enfermedad que las
personas sin un hermano gemelo afectado.60.
Los estudios de asociación de todo el genoma han
demostrado fuertes asociaciones entre SjS y las regiones
HLA clase I, clase II y clase III, con múltiples asociaciones
observadas para moléculas HLA clase II, loci relacionados
con HLAantígeno D (HLADR) y HLADQ.61–63. Algunos alelos
HLA clase II están asociados con la producción de
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autoanticuerpos en SjS pero no con otras características
clínicas de la enfermedad63. Al integrar datos genéticos y
transcripcionales, se identificaron asociaciones que expresan
loci de rasgos cuantitativos, por ejemplo, cinco loci HLA de
clase I y clase II (HLA-A,HLA‑C,HLA‑DRB6,HLA‑DPB1 yHLA-
DQA1)64. Estos resultados sugieren queHLALos alelos de
riesgo no solo podrían afectar la función HLA (incluida la
unión de péptidos y la presentación de antígenos), sino que
también podrían influir en los niveles de expresión de las
moléculas HLA de clase I y clase II.
También se ha demostrado que otros loci implicados en
una amplia variedad de procesos inmunes innatos y
adaptativos están sustancialmente asociados con el SjS.
Algunos ejemplos son genes que codifican moléculas
involucradas en la señalización y procesos diana de IFN de
tipo I y tipo II (comoIRF5, IL12A yESTAD4), señalización de
NFκB (por ejemplo,TNIP1y TNFAIP3), tráfico de linfocitos
(comoCXCR5), y activación y diferenciación de células
productoras de anticuerpos (comoNEGRO)61.
Se sabe muy poco sobre cómo estas variantes genéticas asociadas
a SjSa cambian la actividad biológica normal o cómo participan en la
enfermedad. Sin embargo, también se identificaron loci de rasgos
cuantitativos de expresión enIL12A,NEGRO yTNIP1alelos, lo que
sugiere que estas variantes podrían actuar influyendo en los niveles de
expresión de las proteínas asociadas61. Además, no están claros los
subconjuntos precisos de células inmunitarias en las que estas
variantes causan efectos patogénicos. la expresión deNEGROestá
relativamente limitado a las células B, pero la expresión de todos los
demás genes asociados se ha demostrado en múltiples subtipos, como
las células asesinas naturales, los monocitos, las células dendríticas, así
como las células T y las células B.61. Comprender estos efectos
genéticos y las consecuencias de estas variantes de riesgo genético en
la función del sistema inmunológico es importante para determinar los
mecanismos causales de la enfermedad en el SjS.
Desarrollo de linfoma
Los pacientes con SjS tienen un mayor riesgo de desarrollar
linfomasesenta y cinco. En comparación con otras enfermedades
autoinmunes, el SjS tiene el mayor riesgo de desarrollar linfoma
que la población general, con una tasa de incidencia
estandarizada de 9 a 44 en estudios anteriores a 2000 y de 5 a 15
en estudios posteriores a 2000.(ÁRBITRO. sesenta y cinco). Los linfomas
de la zona marginal y especialmente los linfomas de tejido
linfoide asociado a mucosas (MALT) son el subtipo histológico de
linfoma más común observado en pacientes con SSj.
En pacientes con SSj, la linfomagénesis es un proceso
etiopatogenético de múltiples pasos.sesenta y cinco. El primer paso es
la estimulación crónica de las células B policlonales,
especialmente en pacientes en los que se detecta el
autoanticuerpo factor reumatoide. La activación de las células B
policlonales podría estar asociada con un mayor riesgo de
mutaciones oncogénicas y selección monoclonal. Una disfunción
en uno de los puntos de control de la activación de las células B
autoinmunes podría acelerar el desarrollo de una neoplasia
maligna hematológica como último paso del proceso.
Recientemente se descubrió que las mutaciones germinales
funcionales enTNFAIP3, que controla la activación de NFκB, se
asociaron con linfomas relacionados con SjS66.
Dos de las principales características del SSj (la exposición
crónica a autoantígenos y la activación inmunitaria) podrían
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promover la linfomagénesis. Por ejemplo, en pacientes con SSj,
un factor de riesgo predictivo para el desarrollo de linfoma es la
presencia de estructuras en forma de centros germinales dentro
de las zonas mucosas de las glándulas exocrinas (donde
normalmente no están presentes).67. Curiosamente, se ha
descubierto que los niveles del ligando 13 de la quimiocina CXC
(CXCL13), una quimiocina que atrae células B de memoria dentro
de los centros germinales, aumentan en pacientes con SjS y
linfoma en comparación con pacientes con SjS que no tienen
linfoma.68. Dos estudios recientes han demostrado que los niveles
del miembro 13B de la superfamilia del ligando TNF (también
llamado factor activador de células B (BAFF); una proteína
implicada en la supervivencia, activación y diferenciación de las
células B) aumentan en pacientes con SSj con linfoma en
comparación con aquellos sin linfoma.69,70. Polimorfismos en
TNFSF13ByTNFRSF13CSe ha encontrado que están asociados con
el desarrollo de linfoma en pacientes con SjS.71. La tirosina
quinasa 3 (FLT3) similar a FMS es una citocina relacionada con la
diferenciación y proliferación de progenitores tempranos de
células B, y se han encontrado niveles séricos elevados de FLT3
en pacientes con SSj y linfoma en comparación con individuos
sanos.72.
Diagnóstico, detección y prevención.
Presentación clínica
El SjS es una enfermedad autoinmune crónica de progresión lenta. Las
manifestaciones clínicas son extremadamente variables; la
presentación de esta enfermedad puede variar desde una enfermedad
autoinmune específica de órgano hasta una enfermedad autoinmune
sistémica y una afección linfoproliferativa.
Síntomas secos.La sequedad de ojos y boca son los síntomas
clásicos asociados con el SjS y están presentes en la gran mayoría
de los pacientes. Los pacientes con boca seca suelen quejarse de
incapacidad para tragar alimentos secos sin ingesta de líquidos,
cambios en el sentido del gusto, ardor en la boca, dificultades
para hablar continuamente y necesidad de despertarse durante
la noche para tomar un trago de agua.73. La exploración física
suele revelar una mucosa oral seca, eritematosa (piel enrojecida),
pegajosa, lengua seca y fisurada y caries dental acelerada.73. La
caries dental en SjS generalmente se encuentra en un patrón
específico, con daño comúnmente observado en la región cervical
y/o la superficie lisa de los dientes (regiones que generalmente
son bastante resistentes a la caries debido al flujo continuo de
saliva sobre estas superficies).73. Aproximadamente un tercio de
los pacientes se quejan de inflamación frecuente de las glándulas
parótidas.74. La inflamación de la parótida se observa
comúnmente en pacientes relativamente jóvenes.75. Los síntomas
oculares incluyen ojos que se sienten arenosos y con picazón, y
que pueden tener un aspecto enrojecido y presentarse con
dilatación de los vasos conjuntivales bulbares. Además, los
pacientes con SjS informan que no pueden usar lentes de
contacto y necesitan usar sustitutos de las lágrimas. Además de
las glándulas salivales y lagrimales, otras glándulas exocrinas
pueden verse afectadas en pacientes con SjS. La sequedad
también puede afectar a la nariz, las vías respiratorias superiores
y la orofaringe, pudiendo provocar rinitis seca, tos persistente y
ronquera.1. Muchos pacientes también experimentan xerosis
cutis (piel anormalmente seca) y, en las mujeres, sequedad
vaginal.76,77.
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Síntomas generales y complicaciones específicas de órganos.
El SjS también puede estar asociado con síntomas sistémicos.
(CAJA 1), que se puede observar en aproximadamente el 50-60% de
los pacientes19,69. Se han descrito manifestaciones clínicas graves
en el 15-20% de los pacientes con SjS, mientras que la prevalencia
del linfoma se ha estimado en alrededor del 5%.78. Los niveles
bajos de complemento C3 y complemento C4, la
hipergammaglobulinemia o la presencia de crioglobulinas, factor
reumatoide o autoanticuerpos antiRo/SSA pueden utilizarse para
identificar pacientes con una expresión clínica potencialmente
más grave de SjS que podrían merecer un seguimiento más
estrecho a lo largo del tiempo. Varios de estos marcadores (como
el complemento C4, el factor reumatoide y las crioglobulinas)
están incluidos en los criterios de clasificación actuales de
vasculitis crioglobulinémica.79, y un estudio encontró que los
pacientes con SjS que cumplían estos criterios en el momento del
diagnóstico tienen un mayor riesgo de muerte.80.
Los síntomas sistémicos pueden desarrollarse en el momento de la
presentación del SjS o más tarde. Cuando los síntomas sistémicos
aparecen antes de la aparición de los síntomas característicos del SjS o
cuando los síntomas típicos son leves, esta enfermedad se denomina
SjS oculto o inicio no seco del SjS.74. Según el índice de actividad de la
enfermedad SjS (ESSDAI) de la Liga Europea contra el Reumatismo
(EULAR); puntuación de enfermedad que va de 0 a 123)81, las
características sistémicas del SjS se pueden describir reconociendo
varios dominios de órganos en diferentes niveles de actividad de la
enfermedad.
Los síntomas generales del SjS incluyen fiebre, pérdida
de peso y fatiga, y son características de presentación
comunes de esta enfermedad y se observan en pacientes
seropositivos y seronegativos para anticuerpos antiRo/SSA y
anti La/SSB. Sin embargo, el deterioro funcional relacionado
con los síntomas generales parece ser mayor en pacientes
seronegativos.82,83.
Los síntomas sistémicos y las complicaciones del SjS
pueden ser generalizados y afectar a la mayoría de los
sistemas del cuerpo, incluidos los sistemas cutáneo,
articular, pulmonar, cardiovascular, nefrourológico, nervioso
y hematológico, entre otros.(CUADRO 1; HIGO. 3).
La sinovitis o la artritis son comunes en pacientes con SjS.
84(HIGO. 3a), pero causa menos erosión articular y es más
recurrente y remitente que en la artritis reumatoide84. La
sinovitis subclínica se observa con frecuencia mediante
ecografía musculoesquelética en pacientes con SjS.85.
Las afectaciones cutáneas de la enfermedad incluyen
vasculitis cutánea.84, que puede incluir varios subtipos de
lesiones, predominantemente púrpura plana, observada
en pacientes con hipergammaglobulinemia y púrpura
palpable, que se asocian con vasculitis crioglobulinémica
86(HIGO. 3b).
La afectación del sistema pulmonar es común en el SjS y se
observa en el 16% de los pacientes.84, pero rara vez es
clínicamente relevante. Los pacientes con SjS tienen riesgo de
desarrollar enfermedades pulmonares intersticiales(HIGO. 3d)y
tienen más probabilidades de tener factor reumatoide,
autoanticuerpos antiRo/SSA y antiLa/SSB y linfopenia que los
pacientes con SjS sin afectación pulmonar de la enfermedad87.
Los riñones son potencialmente atacados por dos
vías inmunopatológicas distintas en pacientes con
SSj: la infiltración del epitelio tubular por linfocitos
activados, lo que resulta en nefritis intersticial, y
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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Glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa
mediada por complejos inmunes88. Algunas complicaciones
renales del SjS, como la acidosis tubular renal distal, pueden
comprometer la función renal, pero también pueden ser
clínicamente silenciosas.
Las complicaciones del SjS pueden afectar tanto al sistema
nervioso periférico como al central (SNC). Aproximadamente el
10% de los pacientes con SSj también son diagnosticados con
neuropatías periféricas.89, de los cuales la neuropatía sensorial es
la más comúnmente reportada. La frecuencia de afectación del
SNC en pacientes con SjS se aproxima al 3% de las causas
utilizando las definiciones ESSDAI.84y puede incluir mielitis,
meningitis aséptica y lesiones cerebrales que podrían imitar las
observadas en la esclerosis múltiple.90(HIGO. 3e).
Otras complicaciones del SjS incluyen citopenia (en
aproximadamente un tercio de los pacientes con SjS),
fenómeno de Raynaud(HIGO. 3c), serositis y enteropatía
perdedora de proteínas, entre otras90.
Linfoma.El linfoma difuso de células B grandes a menudo se
forma como consecuencia de la progresión de un linfoma de bajo
grado.sesenta y cinco. Las glándulas salivales, principalmente las
glándulas parótidas, son el sitio más frecuente de linfomas MALT
en pacientes con SSj.(HIGO. 3f), pero los linfomas también pueden
aparecer en otras zonas mucosas, como el estómago, los
pulmones y los ojos. La presentación más frecuente del linfoma
es el agrandamiento persistente de la parótida, que puede ser
difícil de diferenciar del agrandamiento benigno de la parótida.
Algunos hallazgos clínicos pueden ser útiles para diferenciar
entre el agrandamiento de la parótida y el linfoma; por ejemplo,
el agrandamiento benigno de la parótida suele ser bilateral y la
hinchazón fluctúa en tamaño, mientras que el linfoma suele ser
unilateral, la hinchazón es fija y, a veces, dura. La ecografía de las
glándulas salivales (incluida la ecografía Doppler) y la resonancia
magnética también podrían ayudar a diferenciar entre el
agrandamiento de la parótida benigno y maligno.
Los principales predictores clínicos de linfoma son la
inflamación persistente de las glándulas salivales, la
linfadenopatía y la púrpura palpable (abrumadoramente
relacionada con la crioglobulinemia).(RECUADRO 2). Estos factores
predisponentes se controlan fácilmente en la práctica clínica y
deben incluirse en el tratamiento de los pacientes con SSj. La
actividad moderada (una puntuación ESSDAI de 5 a 14) y,
especialmente, alta (una puntuación ESSDAI ≥14) predice el
desarrollo de linfoma en pacientes con SSj91,92.
Pruebas de diagnóstico
Síntomas secos.Las pruebas diagnósticas para determinar los
síntomas secos intentan medir la disfunción glandular y
cuantificar el grado de afectación de las principales glándulas
afectadas (es decir, las glándulas salivales y lagrimales mayores)(
TABLA 1). Las dos pruebas orales principales para evaluar la función
de las glándulas salivales son la medición del flujo salival y la
gammagrafía de las glándulas salivales.93. Las principales pruebas
oculares incluyen las pruebas de Schirmer y el análisis de la
superficie corneal mediante colorantes (fluoresceína y verde
lisamina) que tiñen las células degeneradas o muertas (tinciones
corneales)94. La ecografía y la resonancia magnética se utilizan
principalmente para evaluar las complicaciones más comunes del
SjS, como infecciones y linfoma.95.
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Caja 1 |Manifestaciones sistémicas órgano por órgano

Síntomas orales Complicaciones pancreáticas

• hiposalivación • Pancreatitis aguda recurrente

• Dolor
Complicaciones nefrourológicas
• Adherencia de los alimentos a la mucosa.
• Acidosis tubular renal (9% de los pacientes)
• disfagia
• Glomerulonefritis (4% de los pacientes)*
• Dificultades para hablar o comer.
• Cistitis intersticial (en ausencia de infección
• Caries dental bacteriana)
• Candidiasis oral • osteomalacia
Síntomas oculares • Cólico renal recurrente debido a cálculos renales.
• Lágrimas insuficientes • Parálisis hipopotasémica*
• Incapacidad para romper
Complicaciones del sistema nervioso periférico.
• Sensación de cuerpo extraño
• Polineuropatía mixta
• Inflamación conjuntival (queratoconjuntivitis seca)
• Polineuropatía sensorial axónica
• Fatiga ocular
• Neuronopatía atáxica sensorial*
• Disminución de la agudeza visual

• Blefaritis • Polineuropatía sensoriomotora del axón

• queratitis bacteriana
• Neuropatías del trigémino u otras neuropatías craneales.

• Polirradiculoneuropatía desmielinizante
Síntomas generales
• Neuropatía autónoma
• Fatiga
• Neuronopatía sensorial pura
• Dolor crónico
• Fiebre baja • Mononeuritis múltiple*

• Pérdida de peso
• Neuropatía de fibras pequeñas (parestesias dolorosas)

Complicaciones de los ganglios linfáticos Complicaciones del sistema nervioso central.

• Linfadenopatía múltiple reactiva (inflamación de los ganglios • Lesiones de la sustancia blanca (enfermedad

linfáticos) similar a la esclerosis múltiple)*

• Complicaciones linfoproliferativas • Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica*

Complicaciones cutáneas • Meningitis aséptica recurrente

• Vasculitis cutánea (10% de los pacientes) Complicaciones hematológicas
• Púrpura • Anemia hemolítica*, ‡
• Úlceras cutáneas* • Leucopenia inexplicable (linfopenia y
• Eritema anular (9% de los pacientes) neutropenia)
• Xerosis cutis (piel anormalmente seca; 23 a 68% de los pacientes) • Trombocitopenia inexplicable*
Complicaciones articulares y musculares. • síndrome de evans‡

• Artralgias (dolor articular; 60 a 70% de los pacientes) • Gammapatía monoclonal inexplicable

• Artritis simétrica no erosiva • Púrpura trombocitopénica trombótica*, ‡
• Sinovitis subclínica (20-30% de los pacientes) • Linfoma de células B*

• Artropatía de Jaccoud (trastorno articular no erosivo)‡

Obstetricia
• Mialgias (20-40% de los pacientes)
• Bloqueo cardíaco congénito autoinmune*
• Miositis‡
• Fibroelastosis cardíaca
Complicaciones pulmonares
• Enfermedad valvular fetal inexplicable
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• lupus neonatal
• Bronquiectasias
Complicaciones de oído, nariz y garganta.
• Enfermedades pulmonares intersticiales*

• Pleuritis‡ • Agrandamiento recurrente de la parótida

• Masas parótidas multiquísticas bilaterales

Complicaciones cardiovasculares
• Pérdida auditiva neurosensorial
• Fenómeno de Raynaud (13% de los pacientes)
• Linfoma de parótida*
• pericarditis‡
• Hipertensión arterial pulmonar*, ‡ * Denota manifestaciones sistémicas graves.74,84,90.‡Denota
manifestaciones raramente reportadas (<1% de los pacientes) o que
• disautonomía sugieren poliautoinmunidad (es decir, la coexistencia de otras
• Vasculitis crioglobulinémica* enfermedades autoinmunes sistémicas).

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a b C

d mi F

Figura 3 |Afectación sistémica en pacientes con SjS. a|Sinovitis (hinchazón de la vaina del tendón extensor; flechas negras) y artritis
(hinchazón fusiforme de las articulaciones interfalángicas proximales; flechas blancas).b|Vasculitis cutánea o manchas elevadas de color púrpura
rojizo en las piernas.C|Fenómeno de Raynaud: dedos blancos (flujo sanguíneo inadecuado; flechas blancas) y dedos rojos (retorno del flujo
sanguíneo; flechas negras).d|Neumonía intersticial linfocítica comprobada por biopsia: múltiples áreas de atenuación en vidrio esmerilado en la
TC pulmonar (flechas).mi|Afectación cerebral similar a la esclerosis múltiple: los puntos brillantes (flechas) representan lesiones desmielinizantes
en la resonancia magnética cerebral.F|Linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa parótida (MALT): agrandamiento de la glándula parótida
derecha con reemplazo quístico difuso (flechas). SjS, síndrome de Sjögren.

Autoanticuerpos y anomalías inmunológicas. Los
autoanticuerpos son los marcadores serológicos clave de las
enfermedades autoinmunes y pueden estar presentes hasta 20
años antes del diagnóstico de SjS.52,55.
Los ANA son una variedad de autoanticuerpos específicos de los
componentes nucleares y citoplasmáticos de las células humanas. Los
ANA son los autoanticuerpos detectados con más frecuencia en
pacientes con SjS (se encuentran en >80% de los pacientes) y, como
tales, son una de las mejores maneras de identificar SjS en pacientes
que presentan características secas en entornos clínicos no
especializados, como en atención primaria. .
Los anticuerpos contra el factor reumatoide son específicos del
fragmento Fc de IgG. El factor reumatoide está presente en el 50% de
los pacientes con SjS y se ha asociado con las principales características
clínicas, histopatológicas y de laboratorio de esta enfermedad.90.
La detección de autoanticuerpos ANA y del factor reumatoide
es útil en pacientes remitidos para una evaluación diagnóstica
adicional desde centros de atención primaria para indicar la
presencia de una enfermedad autoinmune. Sin embargo, la
detección de anticuerpos ANA y del factor reumatoide no está
incluida en los criterios de clasificación actuales para el SjS, ya
que son comunes en una variedad de enfermedades
autoinmunes (como tales, tienen baja especificidad para el SjS).
Los anticuerpos antiRo/SSA son ANA que se dirigen a dos
proteínas (Ro52 y Ro60) que están asociadas con pequeñas
moléculas de ARN.96. Los anticuerpos antiRo/SSA se detectan
hasta en el 70% de los pacientes con SjS, aunque la proporción de
pacientes con estos anticuerpos puede variar según el método de
detección; Entre el 12% y el 20% de los pacientes con resultados
negativos para anticuerpos antiRo/SSA aún podrían tener
anticuerpos específicos contra Ro52 y Ro60(ÁRBITRO. 97). Estudios
recientes sugieren que los autoanticuerpos antiRo52 y antiRo60
podrían estar asociados con diferentes fenotipos clínicos de SjS y que
es deseable una detección por separado cuando se sospecha un
diagnóstico de SjS.98. Los anticuerpos antiRo52 están estrechamente
asociados con las principales características clínicas, inmunológicas e
histopatológicas del SjS.99. Además, se ha detectado Ro52 en la
superficie de células cardíacas apoptóticas de pacientes con bloqueo
cardíaco congénito.100, que es una enfermedad cardíaca adquirida que
puede desarrollarse en el feto de madres con SjS y está asociada con la
transferencia de anticuerpos maternos Ro52 a través de la placenta
hasta el feto.
Los anticuerpos AntiLa/SSB se dirigen a la proteína La/SSB,
que participa en aspectos variables del metabolismo del ARN,
incluida la unión de ARN relacionados con virus. Los anticuerpos
antiLa/SSB se detectan hasta en el 50% de los pacientes con SjS y
frecuentemente se asocian con la presencia de anticuerpos
antiRo/SSA. La detección de autoanticuerpos antiLa/SSB y antiRo/
SSA se asocia con una mayor probabilidad de dar positivo en ANA
101 y con actividad sistémica de SjS82.102. Sólo entre el 2,3% y el 7%
de los pacientes con SjS tienen anticuerpos antiLa/SSB aislados
sin anticuerpos antiRo/SSA concomitantes.49.103.104. Se informa que
los pacientes con SjS y anticuerpos antiRo/SSA tienen una mayor
frecuencia de las principales características clínicas e
inmunológicas del SjS que los pacientes con anticuerpos SjS y
antiLa/SSB únicamente.103. Sin embargo, los pacientes con
anticuerpos SjS y antiLa/SSB tienen una mayor frecuencia de
algunas características clínicas de SjS, como sequedad de boca y
presencia de anticuerpos específicos de ANA, que los pacientes
que son negativos para los anticuerpos antiRo/SSA y antiLa/SSB.
103 .

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |9

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Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan a <37
°Cin vitro105. Casi el 10% de los pacientes con SjS presentan
crioglobulinas circulantes, que están abrumadoramente
mezcladas (es decir, constan de componentes tanto IgG como
IgM).105. Las crioglobulinas son los principales marcadores
inmunológicos que sugieren un mal pronóstico en el SjS, incluida
una mayor prevalencia de enfermedades sistémicas, un mayor
riesgo de linfoma de células B y una supervivencia deficiente.
. La detección de crioglobulinas en pacientes con SSj es
19,78,89,106
fundamental, tanto en el diagnóstico inicial de la enfermedad
como durante el seguimiento; Algunos datos obtenidos de
análisis de laboratorio pueden indicar la presencia de una
crioglobulinemia mixta subyacente, como niveles bajos de
complemento C4, niveles elevados de factor reumatoide y
gammapatía IgM monoclonal sérica.105.
La hipocomplementemia, que se caracteriza por niveles
bajos de complemento C3 y/o complemento C4, se
encuentra en 10 a 25% de los pacientes con SjS. Al igual que
las crioglobulinas, la hipocomplementemia se asocia con los
resultados adversos del SjS, como el linfoma y la muerte.19.
Las inmunoglobulinas monoclonales circulantes (también
conocidas como gammapatía monoclonal de significado
indeterminado) se encuentran hasta en un 20% de los
pacientes con SjS.107, siendo mIgGκ el tipo más frecuente19,108.
La gammapatía monoclonal se relaciona con una alta
prevalencia de agrandamiento de la glándula parótida y
características extraglandulares del SjS, entre otras, y se
asocia con un mal pronóstico, debido al desarrollo de
neoplasia y eventual muerte.107,108.
Cuadro 2 |Indicadores de riesgo para el desarrollo de linfoma en SjS
Hallazgos clínicos, de laboratorio, inmunológicos, histopatológicos y genéticos asociados con
un mayor riesgo para el desarrollo de linfoma.
Características clínicas
• Agrandamiento persistente de la glándula parótida
• Púrpura
• Puntuación del índice de actividad de la enfermedad (ESSDAI) de la Liga Europea contra el Reumatismo del síndrome de
Sjögren (SjS) de ≥5
Anomalías de laboratorio
• CD4+linfopenia
Hallazgos inmunológicos
• Niveles bajos de complemento C3 o C4
• Crioglobulinemia mixta
• Gammapatía monoclonal de significado indeterminado
• Aumento de los niveles de citocinas relacionadas con los linfocitos (incluido el factor activador de células B, el
ligando de tirosina quinasa 3 similar a FMS, el ligando de quimiocina CXC 13 y el ligando de quimiocina CXC 11)
• Aumento de los niveles de β2-microglobulina
• Presencia de factor reumatoide.
Características histopatológicas
• Presencia de centros germinales en los ganglios linfáticos.
• Puntuación de enfoque de >3
Polimorfismos genéticos
• TNFSF13B
• TNFRSF13C
• TNFAIP3
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Biopsia salival.El análisis histopatológico de la biopsia de
glándula salival menor es una prueba muy específica para el
diagnóstico del SjS, junto con la detección de anticuerpos
antiRo/SSA.109. La técnica de biopsia con el mejor equilibrio
entre eficacia en la extirpación de las glándulas salivales y
seguridad es utilizar una incisión lineal del lado bucal del
labio inferior, en lugar del uso de una biopsia por punción.110;
Algunos también han utilizado la biopsia de la glándula
parótida.111. Los requisitos clave para una evaluación
histológica precisa son un número adecuado de glándulas (3
a 5 en total), con la evaluación de una superficie glandular
suficiente y la determinación de una puntuación de foco
promedio (el número de agregados linfocíticos por 4 mm2de
superficie glandular analizada)110.
La detección de FLS se considera la prueba diagnóstica
de referencia para el SjS, pero los resultados deben
interpretarse con precaución en ausencia de
manifestaciones clínicas sugestivas. La presencia de FLS se
ha informado en individuos sin ningún signo de SjS, por
ejemplo, en el 2,5% de los sujetos de autopsia.112y el 17% de
los jóvenes voluntarios113El FLS se define como uno o más
agregados densos (o focos) de ≥50 linfocitos en las áreas
perivasculares o periductales de las glándulas salivales y se
considera la característica histopatológica clave del SjS.110(
HIGO. 4). El hallazgo de una o más estructuras en forma de
centro germinal en las glándulas salivales se ha asociado con
un mayor riesgo de desarrollar linfoma.114.
Anomalías de laboratorio.Los pacientes con SjS a menudo
presentan una tríada de anomalías que pueden determinarse
mediante pruebas de laboratorio de rutina. Aproximadamente un
tercio de los pacientes con SSj tienen citopenia19,115, incluyendo
anemia normocítica, leucopenia (relacionada con linfopenia y/o
neutropenia) y trombocitopenia, especialmente en pacientes
portadores de anticuerpos antiRo/SSA o antiLa/SSB. Las
citopenias son predominantemente asintomáticas, pero en
algunos casos pueden ser clínicamente manifiestas.74y están
estrechamente asociados con enfermedades sistémicas y malos
resultados19,89,116,117. La detección de hipergammaglobulinemia
policlonal apunta a la activación de las células B policlonales y la
velocidad de sedimentación globular a menudo se correlaciona
con la cantidad de inmunoglobulinas gamma circulantes. Los
niveles séricos de proteína Creactive suelen ser normales en
pacientes con SjS, por lo que los niveles elevados indican la
presencia de una infección. Se han informado niveles séricos
elevados de β2microglobulina en un tercio de los pacientes con
SjS.69. Otras anomalías de laboratorio podrían sugerir afectación
renal relacionada con el SjS (como niveles elevados de creatinina,
proteinuria, hipopotasemia y pH urinario >5,5 a pesar de
acidemia grave) o enfermedad hepática asociada (indicada por
niveles elevados de transaminasas o fosfatasas alcalinas).
Criterios de clasificación
Los criterios de clasificación de la AECG.118se han utilizado en todo
el mundo durante los últimos 10 años y siguen siendo los
criterios utilizados en la práctica clínica para el diagnóstico de SjS.
Este criterio requiere evidencia de un proceso autoinmune
específico de SjS (ya sea la detección de anticuerpos antiRo/SSA y/
o antiLa/SSB o la presencia de FLS en la biopsia de glándula
salival), y tiene una sensibilidad del 93,5% y una
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Tabla 1 |Pruebas diagnósticas para evaluar los síntomas secos en pacientes con SjS
Diagnóstico Detalles técnicos
prueba
Evaluación de las principales glándulas salivales (glándulas parótidas y submandibulares)
no estimulado Cuantificación del volumen salival (peso) producido en un
flujo salival tiempo definido
tarifas
Estimulado Medición del flujo salival después de la
flujo salival estimulación con chicle o jugo de limón.
tarifas
Salival Cuantificación no invasiva de la captación y secreción de
gammagrafía tecnecio 99 por las glándulas salivales.
Evaluación de las glándulas lagrimales.
prueba de Schirmer I Medición del rendimiento de la glándula lagrimal (medido
en papel de filtro bajo anestesia local)
Prueba de Schirmer II Medición del rendimiento de las glándulas lagrimales (medido
en papel de filtro sin anestesia)
corneal Evaluación del daño corneal (células degeneradas o muertas)
tinciones mediante el uso de colorantes (como fluoresceína, rosa de
bengala y verde lisamina) y lámpara de hendidura.
SjS, síndrome de Sjögren.
especificidad del 94%. En 2012, Shiboskiet al.119propuso un nuevo
conjunto de criterios de clasificación para SjS, en nombre del
Colegio Americano de Reumatología (conocido como criterios
ACR), que es similar a la clasificación AECG tanto en sensibilidad
(92,5%) como en especificidad (95,4%).
Diagnóstico diferencial
La causa más frecuente de los síntomas secos es el uso
crónico de fármacos que pueden provocar sequedad de las
superficies mucosas, principalmente antihipertensivos,
antihistamínicos y antidepresivos, y estos medicamentos se
utilizan habitualmente en personas mayores. Además, los
síntomas secos pueden ser causados por una variedad de
factores externos o ambientales que pueden causar
sequedad de las mucosas: por ejemplo, alergia y/o atopia,
infecciones locales, deshidratación o irradiación, infecciones
virales crónicas como el VHC, inmunodeficiencia humana.
virus o HTLV1, y enfermedades sistémicas que imitan la
sintomatología del SjS mediante la infiltración de las
glándulas exocrinas por granulomas (sarcoidosis y
tuberculosis), proteínas amiloides (amiloidosis) o células
malignas (neoplasia hematológica). Una causa reconocida
más recientemente de infiltración de las glándulas salivales
por células inmunitarias es la enfermedad relacionada con
IgG4 (IgG4RD). La afectación de órganos raramente
afectados por el SjS (como páncreas, vías biliares, vesícula
biliar, mediastino, retroperitoneo, hipófisis y gónadas) puede
ser el primer signo clínico de IgG4RD.120. Se han informado
niveles elevados de IgG4 en el 7% de los pacientes con SjS.121,
y la IgG4RD debe confirmarse en estos pacientes mediante
estudio histopatológico e inmunohistoquímico de las
glándulas salivales y otros órganos.120.
Como el SjS afecta con menos frecuencia a los hombres que a las
mujeres, otras enfermedades con síntomas similares al SjS, como la
infección por VHC, IgG4RD y sarcoidosis, deben investigarse
específicamente en hombres que presentan síndrome seco.49.122.
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Comentarios Árbitros
Los resultados pueden verse influenciados por la 1
edad, la duración de la enfermedad, las
comorbilidades, la temperatura o los medicamentos.
Mejor correlación con los resultados 1
histopatológicos o daño glandular estructural
en comparación con la prueba de tasa de
flujo salival no estimulada
Afectación grave (grado IV) en el momento 93
del diagnóstico asociada con mayor
actividad sistémica y malos resultados
Evalúa la secreción basal. 94
Mide la línea base más la 94
secreción refleja
Hoy en día, el rosa de bengala (un tinte 94
no vital) ha sido sustituido por el verde
lisamina (un tinte vital)
Detección y prevención
El SjS es una enfermedad crónica que no se puede prevenir. Sin
embargo, los enfoques de detección dirigidos a subconjuntos
específicos de pacientes con SjS podrían prevenir o garantizar el
tratamiento oportuno de las principales complicaciones. La
sequedad oral y ocular son los síntomas principales, junto con la
inflamación episódica de la glándula parótida, que son indicativos
de SjS. Sin embargo, la evidencia actual sugiere que el
diagnóstico de SjS no debe retrasarse hasta el desarrollo de
síntomas secos. Una gran cantidad de características no secas
pueden aparecer hasta 20 años antes del desarrollo de los
síntomas secos.52,53, incluido el desarrollo de eritema anular,
citopenias autoinmunes o bloqueo cardíaco congénito o lupus
eritematoso neonatal en bebés nacidos de madres con
anticuerpos antiRo/SSA123. La presencia de autoanticuerpos
(especialmente anticuerpos antiRo/SSA) puede utilizarse para el
diagnóstico precoz del SjS en estos pacientes. Por el contrario, la
frecuencia de autoanticuerpos antiRo/SSA o antiLa/SSB suele ser
menor en pacientes con SjS que sólo tienen afectación
neurológica que en pacientes con SjS que no tienen afectación
neurológica, y estos pacientes a menudo requieren una biopsia
de glándula salival que muestra la presencia de FLS para el
diagnóstico precoz del SjS74. Algunos estudios sugieren que
actualmente el SjS se diagnostica a una edad más temprana; en
una cohorte española, la edad media en el momento del
diagnóstico de SjS fue de 62 años en 1997(ÁRBITRO. 124)y se informó
que tenía 54 años en 2015.(ÁRBITRO. 19).
Gestión
Monitoreo y seguimiento
Dada la heterogeneidad del SjS, la frecuencia y las herramientas
utilizadas para la monitorización y el seguimiento diferirán de un
paciente a otro. Los estudios han demostrado que, en muchos casos, la
progresión de la enfermedad se puede determinar con éxito a partir
del diagnóstico, mientras que en otros la enfermedad puede seguir un
camino inesperado. Así, una general
VOLUMEN 2 | 2016 |11
CEBADOR
a b
C d
Figura 4 |Características histopatológicas de la glándula salival en escenarios de SjS.Aunque la
sialoadenitis linfocítica focal (FLS) es la característica histopatológica clave del síndrome de Sjögren (SjS),
las glándulas salivales se encuentran dentro de los límites normales (lo que significa que el tejido
glandular no es patológico pero es diferente al observado en individuos sanos), además de otros
patrones morfológicos. Se puede observar una inflamación crónica en el tejido de las glándulas salivales
de pacientes con SjS.a|Glándulas salivales dentro de límites normales mostrando la arquitectura general
con células plasmáticas dispersas (círculos), sin atrofia acinar.b|Sialoadenitis crónica inespecífica que
muestra infiltración dispersa o focal de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas (círculos) en la
glándula salival y no está adyacente a los acinos de aspecto normal que se encuentran en los lóbulos de
la glándula.C|El FLS se distingue por uno o más agregados densos de ≥50 linfocitos (círculos;
generalmente más de varios cientos), generalmente ubicados en ubicaciones perivasculares o
periductales. Los agregados están adyacentes a acinos de apariencia normal, se encuentran en lóbulos
de las glándulas o en lóbulos sin dilatación de los conductos ni fibrosis intersticial y solo contienen un
número reducido de células plasmáticas.d|Sialoadenitis crónica esclerosante caracterizada por fibrosis
intersticial (flechas negras), además de varios patrones de inflamación crónica (círculos) y atrofia acinar
(flechas amarillas). daniels et al.110sugieren que la sialoadenitis crónica esclerosante podría ser un estadio
avanzado de sialoadenitis crónica inespecífica. Imágenes cortesía de LA Hernández, Hospital Clínic,
Barcelona, España.
No se puede proporcionar un plan de monitorización y
seguimiento adecuado para todos los pacientes y dependerá del
riesgo de complicaciones.
El ESSDAI125Es una herramienta muy importante para evaluar la actividad
de la enfermedad sistémica en pacientes con SjS e incluye la evaluación de
una variedad de pruebas de laboratorio.(RECUADRO 3), todos los cuales deben
evaluarse completamente en el momento del diagnóstico de SjS y
anualmente durante los primeros 5 a 10 años posteriores.19. El instrumento
EULAR SjS PatientReported Index (ESSPRI) parece menos útil que el ESSDAI
para evaluar la actividad sistémica, aunque la fatiga puede resultar molesta
desde el principio126.
Los pacientes con SSj deben subdividirse en dos grupos:
aquellos con factores de riesgo de complicaciones sistémicas o
linfoma y aquellos con poco riesgo de sufrir estas complicaciones.
Entre el 25% y el 30% de los pacientes con SSj tienen alto riesgo
de desarrollar complicaciones sistémicas y ameritan un
seguimiento más estrecho; en estos pacientes debería ser
obligatoria una evaluación clínica cada 3-6 meses.
12|2016 | VOLUMEN 2
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Sin embargo, con un autocontrol suficiente, los pacientes pueden
ser atendidos anualmente o cuando sea necesario, por ejemplo,
cuando aparecen síntomas predefinidos o situaciones que
reflejan un posible desarrollo de linfoma. El médico responsable
debe controlar la puntuación ESSDAI. Dos factores de riesgo
importantes no incluidos en el ESSDAI son las puntuaciones altas
de enfoque (≥3) o la presencia de centros germinales en las
glándulas salivales.67.127. Cuantos más factores estén presentes,
mayor será el riesgo de desarrollar complicaciones sistémicas o
linfoma, por lo que se requieren seguimientos más frecuentes. Si
se sospecha un linfoma predominante, se deben determinar
medidas adicionales en colaboración con los oncólogos.128. En
cuanto a la sequedad ocular y bucal, el seguimiento y
seguimiento del SjS tiene como objetivo prevenir daños
irreversibles en los dientes, que son causados principalmente
por la falta de saliva. Los pacientes con SjS necesitan al menos
visitas dentales semestrales para el tratamiento profiláctico y
para el reconocimiento temprano del daño dental.129. La
superficie ocular rara vez sufre daños irreversibles como
consecuencia del SjS, y las visitas periódicas al oftalmólogo son
obligatorias en los casos más graves y resistentes al tratamiento.
La edad de inicio de la enfermedad o del diagnóstico puede
ser importante para el seguimiento del paciente11. Los pacientes
más jóvenes (<40 años de edad), que resultan positivos para
autoanticuerpos antiRo/SSA o antiLa/SSB, desarrollan con menos
frecuencia síntomas secos pero son propensos a enfermedades
más graves y sistémicas que los pacientes mayores (>40 años de
edad) con estos autoanticuerpos.53. La presencia de tejido
glandular bien conservado y con alta capacidad funcional en
pacientes más jóvenes podría proporcionar una explicación.
Un subgrupo de pacientes con SjS (casi el 25% de los
pacientes) que cumplen los criterios AECG de 2002118(RECUADRO 4)
presente sin niveles detectables de anticuerpos antiRo/SSA o
antiLa/SSB19. Estos pacientes suelen ser de mediana edad o
mayores y tienen un curso más leve de la enfermedad en
términos de complicaciones sistémicas y linfomas relacionados
con la enfermedad. Sin embargo, los síntomas secos y la fatiga
son frecuentes y graves, lo que hace que el uso de la herramienta
ESSPRI para capturar la carga de enfermedad sea ideal.126. El
ESSDAI normalmente sería muy bajo (<3). Después de una
evaluación inicial, las mediciones de ESSDAI deben repetirse
después de 1 o 2 años, lo que puede realizar un médico de
cabecera bien informado. El tratamiento generalmente se
centrará en medidas de apoyo para la fatiga y las artralgias y en
el seguimiento de complicaciones orgánicas inesperadas.
Manejo de los síntomas secos.
El tratamiento sintomático del SjS suele limitarse al tratamiento de los
síntomas secos.(HIGO. 2). Para el tratamiento de los ojos secos, el
tratamiento principal es la terapia de sustitución de lágrimas que
consiste en gotas y geles para los ojos de alta viscosidad, en
combinación con agentes mucolíticos orales para disolver la
mucosidad. Los pacientes con queratoconjuntivitis seca severa o
refractaria asociada a SjSa pueden requerir un tratamiento a corto
plazo con agentes antiinflamatorios tópicos (por ejemplo, ciclosporina
tópica dos veces al día). En la mayoría de los casos refractarios se han
utilizado gotas de suero autólogo (gotas para los ojos que contienen
componentes bioquímicos que imitan las lágrimas naturales más
estrechamente que las gotas para los ojos normales) y la oclusión
temporal de los puntos (un procedimiento para reducir la tasa de
drenaje de lágrimas del ojo).130.
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El manejo local del componente bucal del SjS está enfocado a
la humectación de las superficies bucales, además del uso de
medidas preventivas para preservar u obtener una salud bucal
óptima. Una higiene bucal correcta combinada con la aplicación
frecuente de fluoruros en pacientes con complicaciones dentales
es importante para prevenir la aparición de nuevas caries
dentales y frenar la progresión de las caries existentes.129. Hay
varios sustitutos de la saliva disponibles, pero muchos pacientes
no los utilizan con el tiempo.
Los fármacos con efecto sistémico, por ejemplo las secretas
gogas, como la pilocarpina y la cevimelina, también se pueden
utilizar para el tratamiento sintomático de los síntomas secos.
Ambos fármacos son agonistas de los receptores muscarínicos e
inducen un aumento transitorio de la producción de glándulas
salivales y lagrimales en pacientes con algo de tejido glandular
funcional residual. Ambos fármacos están aprobados por la FDA
de Estados Unidos para el tratamiento de la sequedad ocular y
bucal en pacientes con SjS, pero la cevimelina no está disponible
en todo el mundo. Los efectos adversos comunes de estos
medicamentos incluyen sudoración, enrojecimiento, necesidad
urgente de orinar y malestar gastrointestinal, lo que podría
limitar su aplicación clínica.130,131.
Manejo de enfermedades sistémicas.
Sólo unos pocos ensayos clínicos han investigado el efecto de los
tratamientos sistémicos para las manifestaciones extraglandulares del
SjS por numerosas razones. Primero, los síntomas extraglandulares
son heterogéneos.(CUADRO 1). En segundo lugar, los ensayos clínicos
generalmente incluyen pacientes con baja actividad de la enfermedad
sistémica, por ejemplo, excluyendo así varios subgrupos de pacientes
en SjS. En tercer lugar, anteriormente faltaban medidas de resultado
validadas para evaluar las manifestaciones sistémicas en pacientes con
SjS.130. Sin embargo, es necesario desarrollar tratamientos para las
manifestaciones extraglandulares del SjS.
Terapias no biológicas.Todavía se utilizan terapias no biológicas
para el tratamiento del SjS, aunque faltan pruebas sólidas. Los
principales fármacos no biológicos que se utilizan para el
tratamiento del SjS son los corticosteroides y la
hidroxicloroquina. El uso de prednisona (un corticosteroide) para
tratar el SSj se basa en su eficacia en el tratamiento de otras
enfermedades autoinmunes. Según la experiencia clínica, la
prednisona en dosis bajas se utiliza para el tratamiento de la
artritis y los síntomas cutáneos. Altas dosis de predni sona han
demostrado eficacia para el tratamiento de características
renales, pulmonares y del sistema nervioso central en estudios
no controlados sobre SSj130. El uso prolongado de
corticosteroides se asocia con efectos adversos, como
osteoporosis, diabetes, aumento de peso y dislipidemia.130.
El efecto terapéutico de la hidroxicloroquina se basa en la
inhibición de la señalización de los TLR, que afecta a la respuesta
inmune innata al reducir la producción de citocinas
proinflamatorias, como los IFN tipo I, y otros parámetros
serológicos, como IL6, IgG, velocidad de sedimentación globular
y factor reumatoide132,133. La hidroxicloroquina se utiliza como
terapia de mantenimiento en el SjS, basada en la reducción de los
síntomas y la mejora de los parámetros serológicos en pacientes
con LES y artritis reumatoidea.133. Sin embargo, un ensayo
controlado aleatorio (ECA) encontró que el tratamiento con
hidroxicloroquina era
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no superior al placebo en pacientes con SjS132, aunque la baja
actividad de la enfermedad de los pacientes que se inscribieron
en este estudio (una puntuación ESSDAI media de 2) no permite
excluir un beneficio potencial del fármaco en la enfermedad
sistémica.
La utilidad de otros agentes inmunosupresores (como
ciclosporina A, azatioprina, metotrexato, leflunomida y ácido
micofenólico) se ha evaluado en una pequeña cohorte de
pacientes con SSj.130. Los resultados de estos estudios son
homogéneos y se observó un beneficio limitado sobre los
síntomas secos del SjS; No se evaluaron los beneficios sobre
la enfermedad sistémica. Además, se observaron altas tasas
de eventos adversos (observados en 41-100% de los
pacientes)130.
Terapias biológicas.Se han informado resultados prometedores con
varios agentes biológicos, especialmente aquellos que se dirigen a las
células B. La terapia de agotamiento de células B con rituximab (un
anticuerpo específico de CD20) redujo algunos síntomas del SjS,
incluida la fatiga, y mejoró el flujo salival en dos ECA pequeños y
también en estudios no controlados.134-139. Los análisis serológicos e
histológicos mostraron un agotamiento completo de las células B en el
suero y un agotamiento parcial de las células B en las glándulas
salivales.140y una reducción en el número absoluto de células T
auxiliares foliculares y su citocina característica IL21. A pesar del
tratamiento previo con corticosteroides, antihistamínicos y
paracetamol, algunos pacientes desarrollaron un síndrome similar a la
enfermedad del suero, que puede asociarse con
hipergammaglobulinemia, lo que hace que los pacientes con SSj sean
propensos a la formación de anticuerpos antiquiméricos contra
rituximab.135. Un ECA multicéntrico reclutó a 122 pacientes de manera
consecutiva y los asignó a infusiones de rituximab (1 g) o tratamientos
con placebo en la semana 0 y la semana 2. Este ensayo no mostró
diferencias significativas en el resultado primario (una puntuación
compuesta que evaluó la sequedad, el dolor , fatiga y salud general a
las 24 semanas), pruebas diagnósticas objetivas (por ejemplo, prueba
de Schirmer y biopsia de glándulas salivales) o la puntuación ESSDAI.
Se encontraron diferencias significativas para algunos otros puntos
finales (es decir, síntomas secos, fatiga, escala visual analógica y tasa
de flujo salival).136. El análisis post hoc que aplica el índice de respuesta
SjS también mostró una diferencia significativa en la tasa de respuesta
entre los grupos de rituximab y placebo.141. A pesar de los hallazgos de
este ensayo, rituximab se prescribe de forma no autorizada para el
tratamiento de manifestaciones extraglandulares graves del SSj,
incluido el linfoma.131.
Cuadro 3 |El ESSDAI
El índice de actividad de la enfermedad (ESSDAI) del síndrome de Sjögren
(Sjögren) de la Liga Europea contra el Reumatismo se utiliza para evaluar
la gravedad del SjS e incluye evaluaciones de los siguientes parámetros
de laboratorio.
• Niveles de complemento
• Recuentos de células sanguíneas
• Niveles de crioglobulina
• Niveles séricos de gammaglobulina
• niveles de IgG
• Componentes monoclonales séricos
• Niveles de enzimas musculares
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Otras terapias biológicas dirigidas a las células B incluyen epratuzumab y no fue evaluado142. Un ensayo abierto de belimumab (un fármaco
belimumab. Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal específico del bloqueador de BAFF) mostró una disminución en las puntuaciones
receptor de células B CD22 que actúa a través de la señalización del receptor ESSDAI en el 60% de los pacientes tratados con este fármaco.143.
de antígeno de células B y conduce al agotamiento parcial de las células B. Un Con respecto a la focalización de células T, abatacept (una
pequeño estudio prospectivo en pacientes con SjS mostró un efecto molécula de fusión) previene la coestimulación de CD28 entre células
beneficioso de epratuzumab sobre la fatiga, pero el efecto sobre las presentadoras de antígeno, incluidas las células B y las células T.
manifestaciones extraglandulares También se supone que abatacept inhibe la activación completa de las
células T y la activación de las células B dependientes de las células T.
En dos ensayos abiertos, abatacept redujo las manifestaciones
Cuadro 4 |Criterios AECG de 2002 para el diagnóstico de SjS
glandulares y extraglandulares del SjS, lo que se refleja en una mejora
Criterios de clasificación internacional revisados para SjS* significativa en las puntuaciones ESSDAI y una reducción en los niveles
I. Síntomas oculares: respuesta positiva a al menos una de las siguientes preguntas: de IgG y factor reumatoide y en el número de células T foliculares
1. ¿Ha tenido ojos secos, persistentes y molestos a diario durante más de 3 meses? auxiliares.144,145. Está en curso un ECA de fase III (ensayo ASAP III)146(
2. ¿Tiene sensación recurrente de arena o grava en los ojos? TABLA 2).
3. ¿Utiliza sustitutos de lágrimas más de 3 veces al día?
II. Síntomas orales: una respuesta positiva a al menos una de las siguientes preguntas:
Manejo de linfomas
1. ¿Ha tenido sensación diaria de sequedad en la boca durante más de 3 meses?
Tras el diagnóstico de linfoma, se debe planificar el abordaje
2. ¿Ha tenido glándulas salivales inflamadas de forma recurrente o persistente cuando era adulto?
terapéutico según el subtipo de linfoma presente. Algunos
3. ¿Bebe líquidos con frecuencia para ayudar a tragar alimentos secos?
III. Signos oculares, es decir, evidencia objetiva de afectación ocular definida como un médicos recomiendan una actitud de espera vigilante en
resultado positivo de al menos una de las dos pruebas siguientes: pacientes con linfomas de bajo grado que afectan
1. Prueba de Schirmer I, realizada sin anestesia (≤5 mm en 5 minutos) únicamente a las glándulas exocrinas.sesenta y cinco. Por el
2. Puntuación de rosa de bengala u otra puntuación de tinte ocular (≥4 según el sistema de puntuación de van contrario, los pacientes con linfoma MALT diseminado o
Bijsterveld) aquellos con alta actividad concomitante de la enfermedad
IV. Histopatología: en glándulas salivales menores (obtenidas a través de mucosa de apariencia tienen un mayor riesgo de progresión del linfoma, por lo que
normal) sialoadenitis linfocítica focal, evaluada por un histopatólogo experto, con puntaje de enfoque
podrían beneficiarse de un tratamiento temprano para
> 1, definido como un número de focos linfocíticos (que están adyacentes a acinos mucosos de
detener la progresión hacia tipos de linfomas más agresivos.
apariencia normal y contienen más de 50 linfocitos) por 4 mm2de tejido glandular
sesenta y cinco. El mejor régimen terapéutico para el tratamiento
V. Afectación de las glándulas salivales: evidencia objetiva de afectación de las glándulas salivales definida por
un resultado positivo de al menos una de las siguientes pruebas diagnósticas:
del linfoma es la combinación de rituxi mab con agentes
1. Flujo salival total no estimulado (≤1,5 ml en 15 minutos) alquilantes, como ciclofosfamida, clorambucilo, fludarabina
2. Sialografía parotídea que muestra la presencia de sialectasias difusas (patrón puntiforme, y/o bendamustina.128,147. La combinación de rituximab y
cavitario o destructivo), sin evidencia de obstrucción en los conductos principales. bendamustina ha demostrado ser eficaz y segura para los
3. Gammagrafía salival que muestra retraso en la captación, concentración reducida y/o linfomas de zona marginal y MALT.147. En pacientes con
excreción retrasada del marcador. linfoma difuso de células B grandes el tratamiento debe
VI. Autoanticuerpos: presencia en el suero de los siguientes autoanticuerpos: adaptarse según el grado histológico del linfoma y se basa
1. Anticuerpos contra los antígenos Ro/SSA o La/SSB, o ambos
en la asociación de rituximab con ciclofosfamida,
Reglas revisadas para la clasificación. doxorrubicina, vincristina y prednisona.148.
Para SjS primario.En pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada, el SjS primario puede
definirse de la siguiente manera: Calidad de vida
• a. La presencia de cuatro de los seis ítems es indicativa de SjS primario, siempre que el Los principales síntomas asociados con el SjS son desagradables y
ítem IV (histopatología) o VI (serología) sea positivo. pueden resultar debilitantes. Por lo tanto, muchos pacientes informan
• b. La presencia de tres de los cuatro elementos de los criterios objetivos (es decir, los elementos III, IV, V una reducción en su calidad de vida (CV) o, más específicamente, una
y VI) reducción en su calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).
• C. El procedimiento de árbol de clasificación representa un método alternativo válido para la La calidad de vida se define como el bienestar general de los
clasificación, aunque debería utilizarse más adecuadamente en encuestas clínico- individuos y las sociedades y cubre una amplia gama de conceptos,
epidemiológicas. incluido el bienestar personal, el medio ambiente, los niveles de
Para SjS secundaria.En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo, otra felicidad y la libertad personal, algunos de los cuales no son
enfermedad del tejido conectivo bien definida), la presencia del ítem I o II más dos cualesquiera de necesariamente relevantes para SjS. En un estudio que evaluó la CdV y
entre los ítems III, IV y V puede considerarse indicativa de SSj secundario. Criterio de exclusión: la CdVRS en SjS, los pacientes demostraron una CdV y una CdVRS
reducidas a un nivel comparable al de los pacientes con artritis
• Tratamiento de radiación anterior en cabeza y cuello. reumatoide o LES.149. Otros estudios han encontrado resultados
• Infección por el virus de la hepatitis C similares con una calidad de vida reducida medida por el
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) WHOQOLBREF, que está relacionado con trastornos psicológicos como

• Linfoma preexistente la ansiedad y la somatización.150,151. Además, la Encuesta de Salud de

• sarcoidosis
• Enfermedad de injerto contra huésped
• Uso de fármacos anticolinérgicos (como un tiempo inferior a cuatro veces la vida media del fármaco)
AECG, Grupo de Consenso Americano-Europeo; SjS, síndrome de Sjögren. *VerÁRBITRO. 118.
Reproducido de Criterios de clasificación para el síndrome de Sjögren: una versión revisada de los
criterios europeos propuestos por el Grupo de Consenso Americano-Europeo, Vitali, C.et al.,61,
554–558,©2002, con autorización de BMJ Publishing Group Ltd.
formato breve de 36 ítems (SF36) muestra una CVRS reducida en
pacientes con SSj similar a la observada en pacientes con artritis
reumatoide o LES; En comparación con el SjS, los dominios físico y del
dolor de los pacientes están más profundamente reducidos en la
artritis reumatoide.149,152–154. Generalmente, una reducción en las
puntuaciones SF36 evaluadas por la CVRS depende más de la fatiga, el
dolor y el mal humor que de la gravedad de los síntomas de sequedad
en pacientes con SjS.154,155.

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Tabla 2 |Estudios diagnósticos y terapéuticos en curso en SjS primario

EnsayosClínicos.gov Pacientes Enfoque o procedimiento diagnóstico Tipo de estudio Fase de estudio Fondos
identificador

Diagnóstico

NCT02132585 SjS Ecocardiografía de seguimiento de manchas De observación N/A Otro

NCT01470638 SjS Niveles de ligando FLT3 De observación N/A Otro
NCT01807689 SjS Biomarcadores salivales De observación N/A Otro
NCT00074373 Bloqueo cardíaco congénito Registro de investigaciones De observación N/A Otro
Nuevas intervenciones farmacológicas

NCT02004067 SjS ciclosporina ocular intervencionista Fase IV Industria

NCT01316770 SjS Irrigación con dexametasona intervencionista Fase II NIH de EE. UU.

NCT00543166 SjS dehidroepiandrosterona intervencionista Fase IV Otro

NCT01759108 SjS Rebamipida intervencionista notario público Otro
NCT01782235 SjS tocilizumab intervencionista Fase II/III Otro
NCT02067910 SjS abatacept intervencionista Fase III Industria

NCT02464319 SjS IL-2 humana intervencionista Fase II Otro

NCT01552681 SjS baminercept intervencionista Fase II NIH
NCT02610543 SjS UCB5857 intervencionista Fase II Industria

NCT02334306 SjS AMG 557 o MEDI5872 intervencionista Fase II Industria

NCT02149420 SjS VAY736 intervencionista Fase II Industria

NCT02291029 SjS CFZ533 intervencionista Fase II Industria

NCT01379573 Bloqueo cardíaco congénito Hidroxicloroquina intervencionista Fase II Otro

NCT02503163 Ojos secos con SjS KCT-0809 solución oftálmica intervencionista Fase III Industria

NCT02503176 Ojos secos con SjS KCT-0809 solución oftálmica intervencionista Fase III Industria

NCT02503189 Ojos secos con SjS KCT-0809 solución oftálmica intervencionista Fase III Industria

Otros enfoques terapéuticos

NCT02370225 SjS Ejercicio aerobico intervencionista notario público Otro
NCT01501019 SjS Entrenamiento de ejercicio intervencionista notario público Otro
NCT02031172 SjS Efectos de la lectura sostenida sobre la superficie ocular De observación notario público Otro
NCT02110446 SjS Fórmula herbaria china SS1 intervencionista Fase II Otro
NCT00953485 SjS Células madre mesenquimales alogénicas intervencionista Fase I/II Otro
NCT02112019 SjS Sialoendoscopia intervencionista notario público Otro
NCT01174329 SjS Neuroelectroestimulación automática intervencionista Fase II/III Otro
NCT02153515 Ojos secos Sangre autóloga por punción digital intervencionista Fase III Otro
NCT02193490 Ojos secos ADNasa intervencionista Fase I/II Industria

NCT02148497 Ojos secos Imágenes de disco de Plácido multicolores intervencionista notario público Otro
NCT02066896 Queratoconjuntivitis seca Láser 3R 790nm infrarrojo GaAIA intervencionista Fase II Otro
Datos de ClinicalTrials.gov, consultado el 16 de diciembre de 2015. FLT3, tirosina quinasa 3 similar a FMS; GaAIA, arseniuro de galio-aluminio; N/A, no aplicable; NP, no
proporcionado; SjS, síndrome de Sjögren; SS1, Fortalecer la Tierra 1 oz.

La herramienta EuroQol EQ5D también ha confirmado una CVRS panorama

reducida en pacientes con SjS y la ha relacionado con síntomas
más graves (particularmente niveles de dolor) y la presencia de
enfermedad sistémica.156. Aunque existen algunas diferencias
entre estos estudios con respecto a los dominios de CVRS más
afectados en SjS y las asociaciones de CVRS con otras
características de la enfermedad, muestran consistentemente la
reducción de la CVRS en pacientes con SjS y la asociación entre
características sistémicas de la enfermedad, como fatiga, dolor y
mal humor. La presencia de sequedad se asoció menos
estrechamente con una CVRS reducida, en todo caso.
El conocimiento clínico del SjS ha evolucionado rápidamente en
los últimos años, pero no lo suficiente como para permitir
cambios considerables en el manejo diario de los pacientes. Las
áreas con los mayores cambios se analizan a continuación.
Nuevas vías etiopatogenéticas.
Algunos estudios están investigando mecanismos previamente
identificados en otras enfermedades, como los mecanismos
relacionados con IFN que implican la expresión de microARN y
proteínas inducibles por IFN, como la proteína 16 inducible por IFNγ, y

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citocinas, por ejemplo, IL17 e IL21(REF 157.158). Otras vías
etiopatogenéticas que se están investigando incluyen la autofagia, el
papel de la aromatasa y, especialmente, la desregulación epigenética,
que podría estar restringida a los principales componentes celulares
implicados en la etiopatogénesis del SjS, como las células epiteliales y
los linfocitos.159.160. Los mecanismos epigenéticos, incluidas las
modificaciones de histonas, los ARN no codificantes y, en particular, la
metilación del ADN, podrían tener un papel etiopatogenético en el SjS.
161. Con respecto a nuevos antígenos, también se han propuesto
algunas moléculas nuevas, por ejemplo, el factor de empalme de unión
poli(U) PUF60 y proteínas carbamiladas.162,163. Los tipos de células que
se están investigando incluyen células asesinas naturales; En un
estudio, los pacientes con SjS con un número bajo de células asesinas
naturales en el tejido de las glándulas salivales y en la sangre
respondieron mejor al tratamiento con belimumab que los pacientes
con un mayor número de células asesinas naturales.164.
Factores ambientales
El debate clásico sobre la influencia de los factores genéticos
versus ambientales en la patogénesis de las enfermedades
humanas también existe para el SjS. Un estudio ha estimado que
la capacidad hereditaria del SjS ronda el 54%60, pero otros
estudios se han centrado en el efecto de los factores ambientales.
Ejemplos de factores ambientales novedosos incluyen la
microbiota ocular y oral humana en SjS165,166. Otras
investigaciones etiopatogenéticas incluyen el efecto potencial de
la exposición a toxinas ambientales, incluido un alto riesgo de
desarrollar SjS en personas con exposición ocupacional a
solventes.167, en trabajadores de rescate y recuperación
expuestos al polvo en aerosol en el sitio del World Trade Center
de 2001168o un mayor riesgo de SjS asociado con la
contaminación del aire (partículas finas)169.
Diagnóstico de los síntomas secos
Para las pruebas oculares, los estudios ahora utilizan tinción
doble (el uso de verde de lisamina y fluoresceína) para calcular la
puntuación de la tinción ocular.170y han investigado daños
específicos en algunas zonas corneales, como la zona óptica
central171o la influencia de un ambiente desecante en la tinción
corneal172. Los avances técnicos están promoviendo una
evaluación cuantitativa más precisa en los estudios
gammagráficos de las glándulas salivales con mayor precisión,
aunque todavía no hay un consenso claro sobre su uso en la
práctica clínica.93. Con respecto a la biopsia de glándulas salivales,
se necesita un consenso internacional para actualizar la
clasificación histopatológica que se ha utilizado con variaciones
mínimas durante más de 40 años. También se debe promover
una estrecha cooperación entre médicos y patólogos para
facilitar la integración de los resultados patológicos con las
manifestaciones clínicas de cada paciente. Los hallazgos
histopatológicos que no se ajustan a los criterios actuales, como
agregados focales de <50 linfocitos, sialoadenitis atrófica crónica
y presencia de estructuras germinales en forma de centros,
podrían tener algún valor diagnóstico si se integran en el
escenario clínico apropiado.
Diagnóstico de enfermedad sistémica
El uso cada vez mayor del ESSDAI y la reciente publicación de
datos de grandes cohortes europeas que utilizan el ESSDAI19,78
han confirmado que el SjS es una enfermedad sistémica.
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Desafortunadamente, los enfoques diagnósticos heterogéneos
utilizados para confirmar el SjS han paralizado el campo. La necesidad
de consenso es clara y el Grupo de Trabajo EULARSjS está trabajando
en el desarrollo de recomendaciones específicas para cada órgano.84y
nuevas puntuaciones para una mejor caracterización y medición de la
enfermedad sistémica173,174. La puntuación de la enfermedad sistémica
podría proporcionar una mejor estratificación de los pacientes, ya que
se ha demostrado que los pacientes con mayor actividad sistémica en
el momento del diagnóstico de SSj tienen un peor pronóstico.19,89.
Nuevas pruebas diagnósticas
Algunas técnicas de imagen, como la resonancia magnética
tridimensional y18La PET con ffluorodesoxiglucosa se utiliza cada
vez más para mejorar el diagnóstico no invasivo del SSj, incluida
la afectación de la enfermedad de la raíz parótida y dorsal,
además de la linfadenopatía o la enfermedad pulmonar
intersticial.175–177.
La ecografía se utiliza cada vez más para el diagnóstico
del SjS. Varios estudios han encontrado un papel potencial
de la ecografía en el diagnóstico precoz del SjS, con una alta
precisión diagnóstica.178,179.
Criterios de clasificación
La existencia de dos conjuntos de criterios de clasificación (los
criterios AECG y ACR), los cuales tienen precisiones diagnósticas
similares, ha inducido cierta confusión entre la comunidad clínica.
Un grupo de estudio internacional ACR-EULAR está tratando de
identificar un conjunto consensuado de criterios que mantenga
los mismos estándares que los conjuntos anteriores, es decir, la
presencia obligatoria de anticuerpos antiRo/SSA (los anticuerpos
antiLa/SSB están abrumadoramente asociados con los
anticuerpos antiRo/SSA). anticuerpos) o FLS. Los esfuerzos
futuros deberían explorar la utilidad de incorporar características
distintas a la presencia de autoanticuerpos antiRo/SSA y la
afectación glandular de la enfermedad, incluidas las afectaciones
ESSDAI específicas de órganos (clínicas, de laboratorio e
inmunológicas) y el uso de nuevas técnicas de imagen
(especialmente ecografía, pero también CT o MRI) en los criterios
de diagnóstico para SjS.
Complejidad y cronicidad
El SjS se asocia con un número considerable de comorbilidades,
principalmente, el mayor riesgo de linfomas, pero también otras
enfermedades autoinmunes sistémicas u orgánicas específicas.180
, cáncer no hematológico181y cardiovasculares56.182y contagioso19
complicaciones. Esta constelación de trastornos asociados a
menudo provoca considerable preocupación y duda tanto en
pacientes como en médicos, y es responsable del alto grado de
complejidad y cronicidad del SSj, lo que conduce a un aumento
de hospitalizaciones y visitas ambulatorias.183. Se necesitan
estudios centrados en la complejidad y cronicidad del SjS para
comprender mejor los resultados de la enfermedad.
Gestión libre de drogas
Las intervenciones terapéuticas sin fármacos a menudo reciben poca
atención y recursos, y los datos de una revisión sistemática mostraron
que todos los estudios terapéuticos sin fármacos en SjS eran de baja
calidad y tenían un alto riesgo de sesgo, medido según la herramienta
Cochrane de Riesgo de Sesgo.184. Futuros estudios deberían evaluar la
enfermedad desde una perspectiva holística
www.nature.com/nrdp
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perspectiva, centrándose en la influencia de los determinantes Innovaciones disruptivas

que involucran la vida personal y el trabajo en la expresión
fenotípica del SjS. Esto debe incluir los efectos de la dieta
(mediterránea, japonesa, rica en azúcar y alimentos procesados),
el ejercicio aeróbico regular (principalmente para el tratamiento
de los síntomas generales no secos) y el estrés (que actúa no sólo
para empeorar la intensidad de los síntomas secos sino también
como un potencial desencadenante de brotes sistémicos).
Terapias biológicas
El bloqueo directo e indirecto de las células B parece ser el
enfoque más prometedor en términos de terapias biológicas para
el tratamiento del SSj, aunque se están investigando otras dianas
En este siglo están surgiendo rápidamente innovaciones
disruptivas que desplazan tecnologías o métodos de trabajo
anteriores, incluidas áreas relacionadas con la salud, que se
encuentran entre las áreas con mayor potencial para cambios
dramáticos. En SjS, las aproximaciones terapéuticas más
innovadoras son aquellas que investigan el uso de terapia génica
para modular la expresión de acuaporina o IL17.192, el papel de
las técnicas robóticas o bioartificiales, incluida la regeneración de
órganos de glándulas lagrimales o salivales basada en ingeniería
tisular193y el análisis proteómico y genómico de la saliva para
buscar biomarcadores solubles de diagnóstico específicos de SjS
. Una mejor comprensión de la influencia de la enfermedad
194,195

terapéuticas.(TABLA 2). El bloqueo de IL6 es otra opción
prometedora, ya que IL6 induce la polarización de las células T
auxiliares foliculares y también es importante para la inducción
de la producción de IL21.185. El bloqueo de IL6 se está
investigando actualmente en un ECA de fase III186. Otras vías
coestimuladoras, como el bloqueo del ligando CD40-CD40, que
entrecruza células y vías inmunes innatas y adaptativas, también
son opciones terapéuticas prometedoras.187. Estudios aislados
están explorando otros fármacos, como fingolimod (un fármaco
inmunomodulador) en pacientes con afectación del SNC similar a
la esclerosis múltiple y bortezomib.188,189. Sin embargo, los
decepcionantes resultados de los dos mayores ECA realizados en
SjS, en los que se evaluaron fármacos considerados eficaces en la
práctica diaria (hidroxicloroquina y rituximab), han abierto un
debate sobre los ECA en SjS.132,136. Estos ensayos utilizaron un
resultado compuesto basado en la evaluación subjetiva de
sequedad, fatiga y dolor. La fuerte influencia de factores
personales y ambientales sobre la intensidad de esta tríada de
síntomas podría explicar la falta de diferencias significativas.
Además, la inadecuada selección de pacientes, la influencia de los
fármacos concomitantes y la heterogeneidad de las pruebas
diagnósticas podrían haber contribuido a la falta de diferencias
significativas entre los grupos placebo y terapéutico. El Grupo de
Trabajo EULARSjS y otros grupos internacionales están
trabajando para encontrar resultados más sólidos y objetivos
para futuros ECA en SjS.173.190.191.
sobre factores externos al paciente y los mecanismos
etiopatogenéticos del daño extraglandular podría conducir a la
generación de nuevos tratamientos para el SjS. Además, un
enfoque más holístico de la gestión de pacientes individuales, la
formación de colaboraciones internacionales activas que
promuevan registros multicéntricos de pacientes y un consenso
sobre enfoques diagnósticos y terapéuticos, y la aplicación de
nuevas tecnologías disruptivas tienen el potencial de cambiar las
reglas del juego en nuestra comprensión de la salud. la
enfermedad y proporcionar mejoras sólidas en la calidad de vida
y el pronóstico de los pacientes con SjS.
Calidad de vida
La mayoría de los estudios han informado que las quejas
generales inespecíficas son los principales contribuyentes a
la mala CVRS en pacientes con SSj. Los estudios en curso
están investigando otras características que podrían
contribuir a una mala calidad de vida, por ejemplo, una salud
dental y periodontal inadecuada.196, el efecto de la
implicación ginecológica en la vida sexual de las mujeres
197,198 y el efecto de los trastornos de la voz y otros síntomas
de oído, nariz y garganta en las actividades laborales y
sociales199. En términos de avanzar, una pregunta clave que
sigue sin respuesta es si las intervenciones terapéuticas
pueden conducir a una mejor CVRS. Es de considerable
interés si las terapias que conducen a mejoras clínicas y
sintomáticas también se asocian con una mejor CVRS.145.200.

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Este es un estudio clave sobre el complejo
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Este es un estudio elegante que respalda la eficacia del
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supuesto un paso adelante en la evaluación de las
complicaciones sistémicas del SjS.
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manifestaciones extraglandulares y anticuerpos
anti-SSB en pacientes con síndrome de Sjögren
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VOLUMEN 2 | 2016 |19
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Agradecimientos
Los autores agradecen a L. Alós, Departamento de Patología,
Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, España, por su ayuda en la
preparación de las imágenes histopatológicas.
Contribuciones de autor
Introducción (PB-Z.); Epidemiología (MR-C.); Mecanismos/
fisiopatología (AT, KS y RJ); Diagnóstico, cribado y prevención
(CB y PB-Z.); Gestión (ET, HB y XM); Calidad de vida (SJB);
Perspectiva (MR-C.); Descripción general de la imprimación
(MR-C.).
Declaración de intereses en conflicto
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
www.nature.com/nrdp