INSTITUTO SUPERIOR

HIPÓLITO UNANUE
FARMACIA TECNICA
IIID

CURSO: APLICACIÓN DE BASES FARMACOLÓGICAS

DOCENTE: QF. JESUS ARTURO VALERO ALEMAN

INTEGRANTES:

 KATTERIN SUNI VALDIVIA FIGUEROA

 DANIELA ANGELA SONCCO QUISPE
 CONNIE CINTHIA CORNEJO GALLEGOS
 ROSMERY ARMONA CERNA

USUARIOAREQUIPA- PERÚ
2022
 INTRODUCCIÓN

Actualmente, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son los fármacos
anticoagulantes más utilizados en la prevención de tromboembolismo venoso TEV tras
cirugías mayores. Otros fármacos utilizados en esta patología son el fondaparinux y los
antagonistas de la vitamina K, siendo acenocumarol el más utilizado en nuestro entorno.
Pero no todo son ventajas con estos fármacos: las heparinas y el fondaparinux requieren
vía de administración parenteral, mientras que el acenocumarol precisa monitorización
frecuente del INR y ajustes de dosis debido, principalmente, a sus múltiples interacciones
con alimentos y/o con otros medicamentos. Estas limitaciones hacen que se estén
buscando nuevos fármacos anticoagulantes, que no pierdan eficacia respecto a los
actuales, se administren por vía oral y no tengan las limitaciones de los antagonistas de la
vitamina K; entre ellos se encuentran dos fármacos recientemente comercializados:
rivaroxabán y dabigatrán.

dabigatrán, un inhibidor oral de la trombina que se administra a dosis fijas y que no

requiere monitorización, se muestra más eficaz que la warfarina en la prevención del ictus
y del embolismo sistémico, sin aumentar la tasa de complicaciones hemorrágicas.

Además, señala que cuando la anticoagulación oral es un tratamiento apropiado, se

considera dibagatrán como una alternativa a la dosis ajustada terapia AVK. Si un paciente
está en bajo riesgo de sangrado, dibagatrán 150 mg dos veces puede ser considerado
como el referente en eficacia mejorada en la prevención de accidentes cerebrovasculares
y embolia sistémica
 ETEXILATO DE DABIGATRÁN

1. MECANISMO DE ACCIÓN

La trombina (factor IIa) es el efector final de la cascada de la coagulación que cataliza la

formación de fibrina a partir de fibrinógeno plasmático. Además de su papel en la
coagulación, se trata del agonista fisiológico más potente de la activación plaquetaria, por
ello representa una diana terapéutica clave en el desarrollo de los nuevos fármacos
anticoagulantes orales. Por otra parte, el factor Xa actúa como punto de convergencia de
las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación y cataliza la conversión de protrombina
a trombina. Una sola molécula del factor Xa puede generar más de 1.000 de trombina; en
consecuencia, la inhibición del factor Xa puede bloquear este proceso al disminuir la
activación de la coagulación y de las plaquetas mediadas por trombina 16,23. Tanto si la
cascada de la coagulación es inhibida a nivel de la trombina como del factor Xa, o incluso
más arriba en la secuencia, el resultado neto es una disminución de la actividad de la
trombina. Por el momento, los ensayos clínicos con inhibidores directos de la trombina
(IDT) e inhibidores orales del factor Xa siguen caminos paralelos, por lo que la respuesta
a cuál es el grupo de fármacos con mayores ventajas se resolverá con el diseño de
ensayos clínicos comparativos. Dabigatran es un potente IDT, competitivo y reversible. Al
igual que melagatran se une exclusivamente al sitio activo o catalítico de la trombina y
causa su inactivación, por ello se considera que ambos IDT son univalentes. La inhibición
de la trombina es dependiente de la concentración y ésta se produce tanto en la trombina
unida a fibrina como en la trombina libre. Por otra parte, la elevada selectividad de DB por
trombina (también tripsina, aunque ésta sólo es activa en el intestino delgado) y su unión
reversible con la trombina le confieren un perfil más seguro y predecible que el de las
hirudinas (IDT parenterales), que presentan unión irreversible (no covalente). A diferencia
de DB, rivaroxaban no inhibe la trombina (factor II activado) y no se ha observado que
produzca efectos en las plaquetas. Rivaroxaban, además de inhibir el factor Xa libre,
produce la inhibición in vitro del factor Xa unido al complejo de la protrombinasa, lo que
permite suponer que podría inhibir el factor Xa unido al coágulo, a diferencia de las
heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux . Una característica común a los
mecanismos de acción de DB y rivaroxaban es que ambos actúan sobre sus respectivas
dianas de forma directa, al igual que sucede con los IDT parenterales (hirudina) y en
contraposición al mecanismo de acción indirecto de la heparina, que actúa como cofactor
de la antitrombina III, que es el inhibidor fisiológico de la trombina.
2. FARMACODINAMIA. RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA

Dabigatran se comporta como un inhibidor potente, competitivo y reversible de la

trombina humana, así como de la agregación plaquetaria inducida por trombina. Su
constante de inhibición (Ki) es de 4,5 nmol/l y la concentración necesaria para inhibir el
50 % de la trombina generada (IC50) es 0,56 μmol/l; su capacidad de inhibición es
similar a la ya mostrada por melagatran en estudios in vitro. La inhibición en la
actividad de la trombina y, en consecuencia, en la formación de trombos resultó ser
dependiente de la dosis y alcanza la inhibición máxima tras 1 h de la administración
oral. Asimismo, se demostró que, tras este rápido inicio del efecto, éste disminuía en
paralelo con la eliminación de DB; se apreció una disminución rápida del efecto
seguida de una fase lenta terminal. Los estudios preclínicos con DB en ratas y monos
rhesus demostraron su elevada potencia anticoagulante administrado tanto vía
intravenosa como vía oral (en forma de DBE).
En cuanto a los efectos de DB en los parámetros de coagulación, se apreció una
prolongación de los tiempos cuando se evaluó tanto sobre sujetos sanos como
pacientes intervenidos de cirugía ortopédica de cadera (COC). En el ensayo BISTRO I
en pacientes sometidos a COC se puso en evidencia que el tiempo de tromboplastina
parcial activada (TPPa) se incrementa de forma no proporcional a las concentraciones
de DB, tal y como sucede en sujetos sanos. En consecuencia, el TPPa presenta una
 relación curvilínea que alcanza una meseta a concentraciones superiores a 400 ng/ml;
por este motivo no resulta un buen parámetro para cuantificar el efecto anticoagulante
de DB, especialmente a concentraciones plasmáticas altas.

En los ensayos clínicos en fase I y II, los efectos anticoagulantes de rivaroxaban se

evaluaron midiendo la inhibición del factor Xa, así como la prolongación del tiempo de
protrombina (TP) y TPPa. Puesto que los inhibidores del factor Xa tienen su efecto en
el punto de convergencia de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación, es de
esperar que afecten tanto el TP como el TPPa. De hecho, rivaroxaban prolonga tanto
el TP como el TPPa de forma dependiente de la dosis, si bien el TP puede ser más
sensible a rivaroxaban. En cambio, éste no tiene ningún efecto en el ECT, debido a su
alta especificidad. En la práctica clínica, y al igual que para DB, no es necesario
monitorizar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxaban
gracias a sus predecibles farmacocinética y farmacodinamia. Otra ventaja observada
frente a otros anticoagulantes es que rivaroxaban no presenta reacción cruzada con los
anticuerpos que causan la trombocitopenia inducida por heparina. En la actualidad,
siguen en marcha diversos ensayos clínicos en fase III para la evaluación de
rivaroxaban en prevención de TEV en cirugía ortopédica (ensayos RECORD), así
como para otras indicaciones, como prevención de ictus en fibrilación auricular (ensayo
ROCKET AF) y prevención secundaria en síndrome coronario agudo (ensayo ATLAS).

Las dosis de DBE dabigatrán aprobadas para la prevención primaria de la TEV en

pacientes adultos fueron 110 mg en las primeras 4 h tras la cirugía y una dosis de
mantenimiento de 220 mg (2 cápsulas) una vez al día durante 10 días en prótesis de
rodilla o 28-35 días en prótesis de cadera. En cuanto a rivaroxaban, las dosis
aprobadas son de 10 mg; la primera dosis en las primeras 6-10 h tras la intervención y
luego dosis de mantenimiento de 10 mg al día durante 2 semanas en prótesis de rodilla
y 5 semanas en prótesis de cadera.

3. FARMACOCINÉTICA

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida (hidrólisis

catalizada por esterasas) y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en
plasma. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de
dabigatrán etexilato fue del 6,5 %, aproximadamente. Tras la administración oral de
dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, el perfil
farmacocinético de dabigatrán en plasma se
caracteriza por un incremento rápido de las
concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmáx.
entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la
administración.

Absorción

En un estudio de evaluación de la absorción

postoperatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo
1-3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en
comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración
plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la
administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la
anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de
la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la
absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En
los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del
medicamento.
Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero
incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones
plasmáticas máximas.
La biodisponibilidad oral puede aumentar en un 75 % en comparación con la
formulación de referencia cuando los pellets se toman sin el recubrimiento de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de la cápsula. Por consiguiente, la integridad de las
cápsulas de HPMC debe preservarse siempre para evitar aumentos involuntarios de la
biodisponibilidad de dabigatrán etexilato. Por tanto, se debe indicar a los pacientes que
no abran las cápsulas y tomen los pellets solos.

Distribución:
 Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas
independiente de la concentración (34%-35%). El volumen de distribución de
dabigatrán de 60-70 l superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una
distribución tisular moderada. La Cmáx. y el área bajo la curva de concentraciones
plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis. Las concentraciones
plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida
terminal media de 11 horas en sujetos de edad avanzada sanos. Tras múltiples dosis
se observa una semivida terminal de aproximadamente 12-14 horas. La semivida no
dependió de la dosis, pero se alarga si la función renal está afectada.

Metabolismo y eliminación:

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una

dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos,
observándose que la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la
orina (85 %). La eliminación por vía fecal constituyó el 6 % de la dosis administrada. La
recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88 %-94 % de la dosis
administrada a las 168 horas de la administración. El dabigatrán se conjuga y forma
acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-
O, 2-O, 3-O, 4-Oacilglucurónido y cada uno constituye menos del 10 % del dabigatrán
total en plasma. Sólo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos
empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina
principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100
ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.

4. INDICACIONES

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos

sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación
auricular no-valvular, con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque
isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; insuficiencia cardíaca (≥ Clase II
escala NYHA); diabetes mellitus; hipertensión.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y
prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP).
 El profármaco no activo del dabigatrán. Tras su administración oral, el profármaco se
hidroliza rápidamente a su forma activa, el dabigatrán, un potente inhibidor selectivo de
la trombina. Se trata de una pequeña molécula no peptídica que se encuentra
permanentemente ionizada, por lo que hay que administrarla como profármaco para
que se absorba por vía oral.

5. POSOLOGIA

Administración oral, Tragar enteras con agua, con o sin alimentos. No abrir la cápsula
debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar.

 Adultos: La dosis recomendada de dabigatran es de 220 mg una vez al día

administrados en 2 dosis de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral
dentro de las 1-4 horas. posteriores a la realización de la cirugía con 110 mg yy
debe continuarse posteriormente con 220 mg una vez al día durante 10 días en
total.
 Ancianos: La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada.
Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg
una vez al día, tomados en 2 administraciones de 75 mg
 Niños: la seguridad y eficacia del dabigatran no han sido evaluados en niños
menores de 18 años-
 Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no-valvular con uno o más factores de riesgo: 1 cápsula de
150  mg dos veces al día (dosis diaria = 300 mg). El tratamiento debe continuarse
a largo plazo.
 Para el tratamiento de la TVP y de la EP, y prevención de las recurrencias de la
TVP y de la EP en adultos (TVP/EP): 1 cápsula de 150 mg dos veces al día (dosis
diaria = 300 mg) después del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante
al menos 5 días. La duración del tratamiento debe individualizarse después de una
evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia.
La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3  meses) debe basarse en
factores de riesgo transitorios (p.ej. cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y
las duraciones más largas en factores de riesgo permanentes o TVP idiopática o
de EP.
 Se recomienda administrar una dosis diaria reducida de 220 mg (110 mg dos
veces al día) en Pacientes de 80 años de edad o más.

Pacientes en tratamiento concomitante con verapamilo.

En base a la evaluación individualizada del riesgo tromboembólico y hemorrágico

se deberá decidir administrar una dosis diaria de 300 mg (150  mg dos veces al
día) o una dosis reducida de 220 mg (110 mg dos veces al día) en: Pacientes entre
75-80 años. Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico. Pacientes
con insuficiencia renal moderada (ACr 30- 50 ml/min). Otros pacientes con riesgo
elevado de sangrado (ver más abajo).

6. CONCLUSIONES:

 Los nuevos anticoagulantes orales han surgido recientemente con el propósito

de mejorar los inconvenientes de la utilización de los fármacos antivitamina K.
 Estos nuevos fármacos han resultado tener algunas ventajas con respecto a los
anticoagulantes clásicos, como el hecho de requerir menos monitorización y de
tener menos interacciones. Por lo tanto, los pacientes se sienten más
satisfechos con su uso y podrían mejoran la adherencia a su tratamiento.
 Los nuevos anticoagulantes orales directos presentan algunas desventajas, las
más importantes son la ausencia de antídotos y el coste. Por lo que, es
necesario continuar la investigación para lograr evitar estas desventajas.
 Los nuevos anticoagulantes orales directos presentan algunas desventajas, las
más importantes son la ausencia de antídotos y el coste. Por lo que, es
necesario continuar la investigación para lograr evitar estas desventajas.
 Los anticoagulantes orales de nueva generación, dabigatran y rivaroxaban, son
los primeros de una nueva serie de antitrombóticos no relacionados con los
cumarínicos, que inhiben de forma selectiva y directa la trombina y el factor Xa,
respectivamente.

7. BIBLIOGRAFÍA
 https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/medicamentos_hospitalario/
eu_def/adjuntos/DABIGATRAN_informe_ISSN.pdf
 http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/informes-genesis/
Dabigatran_CUN_0209.pdf
 https://www.chospab.es/area_medica/farmacia_hospitalaria/profesional/
informesFarmacoterapeuticos/20120507_DABIGATRAN.pdf
 https://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-
farmacocinetica-farmacodinamia-nuevos-anticoagulantes-orales-
S1130634309711547
 http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/LARA%20MASO%20ALVAREZ.pdf
 https://slideplayer.es/slide/2793906/
 https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/d077.htm
 https://www.vademecum.es/principios-activos-dabigatran+etexilato-b01ae07
 http://citas.inhrr.gob.ve/sistemas_inhrr/SRCFFA/archivos/
20191127084931_8876.pdf
 https://www.anmm.org.mx/GMM/2012/n3/GMM_148_2012_3_257-264.pdf
 file:///C:/Users/USUARIO/Downloads/
Farmacocinetica_y_farmacodinamia_de_los_nuevos_ant.pdf