JCM 10 01926 v2

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Diario de
Medicina CLINICA
Revisar
Avances en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades agudas pediátricas

Leucemia linfoblástica
Hiroto Inaba 1,2,* y ChingHon Pui 1,2
1
Departamento de Oncología, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, EE. UU.; ching
hon.pui@stjude.org
2
Departamento de Pediatría, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, Memphis, TN 38163, EE. UU.
* Correspondencia: hiroto.inaba@stjude.org; Teléfono: +19015953300; Fax: +19015219005
Resumen: Los resultados de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica han mejorado notablemente
durante las últimas cinco décadas. Estas mejoras fueron posibles gracias a la incorporación de nuevas
tecnologías de diagnóstico, la administración eficaz de agentes quimioterapéuticos convencionales y la
prestación de mejores cuidados de apoyo. Ahora que las tasas de supervivencia a cinco años superan el 90%
en los países de altos ingresos, el objetivo para la próxima década es mejorar aún más la supervivencia hasta
llegar al 100% y minimizar los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Según análisis de todo el
genoma, especialmente análisis de secuenciación de ARN, la LLA se puede clasificar en más de 20 subtipos
de linaje B y más de 10 subtipos de linaje T con implicaciones pronósticas y terapéuticas. La respuesta al
tratamiento es otro factor pronóstico crítico, y el análisis detallado de la enfermedad residual mínima puede
detectar niveles tan bajos como una célula de LLA entre un millón de células en total. Un análisis tan detallado
puede facilitar el uso racional de la terapia molecular dirigida y la inmunoterapia, que han surgido como nuevas
estrategias de tratamiento que pueden reemplazar o reducir el uso de la quimioterapia convencional.
Palabras clave: leucemia linfoblástica aguda; pediátrico; avances; diagnóstico; tratamiento

Cita: Inaba, H.; Pui, C.H.
Avances en el Diagnóstico y
Tratamiento de la enfermedad aguda pediátrica
1. Introducción
Leucemia linfoblástica. J.Clin.
Medicina. 2021, 10, 1926. https:// Anualmente se diagnostican aproximadamente 6.000 nuevos casos de leucemia linfoblástica
doi.org/10.3390/jcm10091926 aguda (LLA) en los Estados Unidos [1–4]. La LLA es el cáncer pediátrico más común (representa
aproximadamente el 25% de los diagnósticos de cáncer) y aproximadamente el 60% de todos los
Editor académico: Tadeusz Robak
casos ocurren en niños y adolescentes menores de 20 años, con una incidencia anual de 36,2 por 1
millón de personas y una edad máxima. de incidencia de dos a cinco años (en los que hay >90 casos
Recibido: 31 de marzo de 2021
por 1 millón de personas) [5]. La LLA se diagnostica con mayor frecuencia en niños que en niñas,
Aceptado: 25 de abril de 2021
con una proporción de aproximadamente 1,3:1. La incidencia anual de ALL difiere notablemente
Publicado: 29 de abril de 2021
según la raza y el grupo étnico; hay 40,9 casos por millón en la población hispana, 35,6 casos por
millón en la población blanca y 14,8 casos por millón en la población negra [6]. Los casos de ALL se
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con
clasifican en términos generales como LLAB o LLAT según el inmunofenotipado; la LLAB
respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas
comprende aproximadamente el 85% de los casos, aunque este porcentaje puede diferir según la
publicados y afiliaciones institucionales.
iaciones.
edad en el momento del diagnóstico, la raza o el origen étnico.
Actualmente, la supervivencia de los pacientes pediátricos con LLA tratados en países de altos
ingresos supera el 90% (Figura 1) [1–4]. La quimioterapia se administra en cuatro fases importantes:
inducción de la remisión, consolidación, reinducción (intensificación retrasada) y continuación
(mantenimiento ). La quimioterapia se administra según la clasificación de riesgo estratificada, según
Copyright: © 2021 por los autores.
lo determinado por factores clínicos (p. ej., edad (1 a 9,9 años versus <1 o ≥10 años) y recuento de
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
glóbulos blancos (WBC) (<50 × 109/L versus ≥ 50 × 109/L) en el momento del diagnóstico), análisis
Este artículo es un artículo de acceso abierto.
citogenético y genómico de todas las células y evaluación de la respuesta con un ensayo de
distribuido bajo los términos y
enfermedad residual mínima (ERM). El ajuste de la dosis basado en estudios farmacodinámicos y
condiciones de los Creative Commons
Licencia de atribución (CC BY) (https:// farmacogenómicos y la atención de apoyo (p. ej., prevención y tratamiento de infecciones) también
creativecommons.org/licenses/by/ han contribuido sustancialmente a mejores resultados. Por lo tanto, las dosis y esquemas actuales de
4.0/).
quimioterapia “convencional” se han optimizado verdaderamente.
J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926. https://doi.org/10.3390/jcm10091926 https://www.mdpi.com/journal/jcm

J.Clin. Medicina. 2021, 10, x PARA REVISIÓN POR PARES 2 de 24
Los cuidados complementarios (p. ej., prevención y tratamiento de infecciones) también han contribuido sustancialmente.
J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 2 de 24
cialmente a mejores resultados. Por lo tanto, las dosis y esquemas actuales de quimioterapia “convencional”
se han optimizado verdaderamente.
Figura 1.
general deSupervivencia general con
pacientes pediátricos de pacientes
leucemia pediátricos
linfoblásticacon leucemia
aguda linfoblástica
tratados aguda
en St. Jude Totaltratados en St. Jude
Ther estudios. Total de
estudios Therapy
apia. Figura 1. Supervivencia
Con
convencional
la alta tasa
esde
unsupervivencia
desafío. De hecho,
actual,hubo
mejorar
muyaún
poca
más
mejora
los resultados
en 5 años.con la quimioterapia
La quimioterapia convencional es un desafío. De hecho, hubo muy poca mejora en 5
supervivencia
supervivenciageneral
general(SG) entre
(SG) nuestros
al año entre dos ensayos
nuestros dosrecientes
ensayosde LLA de primera
recientes de LLA línea, St. Jude
de primera Total
línea, St.Therapy
Jude
con
TotalXV
Therapy
(SG a 5XV
años:
(SG93,5%)
a 5 años:
y XVI
93,5
(SG
%)ay5XVI
años:
(SG94,3%)
a 5 años:
(Figura
94,31)%)[7,8].
(Figura
La mayoría
1) [7,8 ].de
Lalos
mayoría
convencionales
de los
Los agentes quimioterapéuticos fueron aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
Los agentes quimioterapéuticos convencionales fueron aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos antes.
de EE.(Tabla
1980 UU. en1),1980
y su (Tabla 1), yterapéutica
intensidad su intensidad
se terapéutica
ha llevado alselímite
ha llevado al límite de
de la tolerancia la tolerancia.
, una Antes de
mayor intensificación
de la quimioterapia
ance. convencional
En consecuencia, una mayor podría conducir a de
intensificación sólo
la un mínimo de convencional podría conducir a una
quimioterapia
mejora enmejora
sólo una los resultados generales
mínima en y al mismo
los resultados tiempo al
generales, aumentar los aumenta
tiempo que efectos adversos.
los efectos adversos.
Recientemente, varios agentes moleculares dirigidos y enfoques de inmunoterapia han
se han1.introducido
Tabla y prometen
Medicamentos mejorarutilizados
representativos los resultados. Para que de
en el tratamiento sepacientes
utilicen estos agentes linfoblástica aguda y
con leucemia
año de aprobación
manera de la Administración
óptima, la caracterización de detallada
genética Alimentosde
y Medicamentos de EE. UU.
las células leucémicas y la De
evaluación de la respuesta mediante
La ERM en pacientes individuales es crítica. En esta revisión, revisaremos los subgrupos genéticos.
UU. * Año de aprobación en los EE.
Medicamentos para la LLA, evaluación de la ERM y estrategias de tratamiento más nuevas.
Quimioterapia convencional
Mercaptopurina 1953
metotrexato 1953
prednisona 1955
Tabla 1. Medicamentos representativos utilizados en el tratamiento de pacientes con enfermedad linfoblástica aguda
leucemia y el año de aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
Drogas Año de aprobación en EE. UU. *
Quimioterapia convencional
Mercaptopurina 1953
metotrexato 1953
prednisona 1955
dexametasona 1958
ciclofosfamida 1959
vincristina 1963
tioguanina 1966
Citarabina 1969
doxorrubicina 1974
Lasparaginasa 1978
daunorrubicina 1979
Nuevas formulaciones o agentes.

pegaspargasa 1994
Nelarabina 2005
Erwinasa 2011
Inyección de liposomas de sulfato de vincristina 2012
calaspargasa 2018
Terapia molecular dirigida

Inhibidores de ABL1
imatinib 2001
Dasatinib 2006
nilotinib 2007
Ponatinib 2012
inhibidor de JAK
Ruxolitinib 2011
Inhibidores de BCL2 y BCLXL

venotoclax 2016
Navitoclax N/A
Inhibidores del proteasoma

bortezomib 2003
Carfilzomib 2012
ixazomib 2015
inhibidores de mTOR
Sirolimus 1999
temsirolimus 2007
everolimus 2009
Inhibidores de la ADN metiltransferasa

azacitidina 2004
decitabina 2006
Inhibidores de la histona desacetilasa

Vorinostato 2006
panobinostato 2015
Inhibidor de bromodominio
JQ1 N/A
Inhibidor de DOT1
Pinometostato N/A
inhibidor de menina
SNDX5613 N/A
Tabla 1. Cont.
Drogas Año de aprobación en EE. UU. *
Inmunoterapia
Anticuerpos no conjugados
Rituximab (CD20) 1997
Ofatumumab (CD20) 2009
Epratuzumab (CD22) N/A
Daratumumab (CD38) 2015
Alemtuzumab (CD52) 2001
Anticuerpo biespecífico
Blinatumomab (CD19) 2014
Células T del receptor de antígeno quimérico (CAR)

Tisagenlecleucel (CD19) 2017
Conjugado anticuerpofármaco
Inotuzumab ozogamicina (CD22) 2017
* La aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. no se limita a indicaciones para tratamiento linfoblástico agudo pediátrico.
leucemia. Abreviatura: NA, no aprobado.
2. Caracterización genética de la leucemia linfoblástica aguda

El enfoque revolucionario del análisis genómico subdivide la LLA pediátrica en más
de 30 subgrupos genéticos [911]. En BALL, se caracterizan subtipos genómicos recurrentes.
por aneuploidía cromosómica, es decir, hiperdiploidía (>50 cromosomas) o hipodiploidía
(<44 cromosomas), y por reordenamientos: fusión ETV6/RUNX1, fusión TCF3/PBX1,
Fusión BCR/ABL1 y reordenamiento de KMT2A (MLL) (Figura 2 y Tabla 2). Genético
Las anomalías recientemente identificadas mediante análisis genómicos completos incluyen BCR/ABL1
como ALL (Phlike ALL), amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21),
TODOS reorganizados por DUX4, TODOS reorganizados por ZNF384, TODOS reorganizados por MEF2D, PAX5 alterado
(PAX5alt) TODOS, TODOS reorganizados con NUTM1 y TODOS tipo ETV6/RUNX1. Caracterización
de anomalías genéticas en TODAS las células es importante para identificar genéticas desfavorables
anomalías e incorporar terapia molecular dirigida para reducir el riesgo de recaída.
Tabla 2. Subtipos genéticos y abordaje de tratamiento.
Categoría Características Enfoque terapéutico

Leucemia linfoblástica B
Genética de bajo riesgo
ETV6/RUNX1 Excelente pronóstico Reducción de intensidad, basada en MRD
hiperdiploidía Excelente pronóstico Reducción de intensidad, basada en MRD

La mayoría tiene deleciones focales de ERG y
DUX4 reorganizado resultado favorable a pesar Intensidad de dosis estándar, basada en MRD
Alteraciones IKZF1
Genética de riesgo intermedio
Mayor incidencia en afroamericanos, Intensidad de dosis estándar, basada en MRD,

TCF3/PBX1
cadena µ citoplasmática terapia intratecal intensiva
PAX5alt Fusiones, mutaciones o amplificaciones de PAX5 Intensidad de dosis estándar, basada en MRD
Intensidad de dosis estándar, basada en MRD,

PAX5 p.Pro80Arg Alteraciones frecuentes de las vías de señalización.
Inhibidores de JAK
La edad máxima y el pronóstico varían según la fusión.

ZNF384 reorganizado Intensidad de dosis estándar, basada en MRD
pareja, expresión de marcadores mieloides
Tabla 2. Cont.

Leucemia linfoblástica B
Copias adicionales del cromosoma 21,
iAMP21 peor resultado con Intensificación de la terapia.
terapia de baja intensidad
Extraño; más común en bebés,

NUTM1 reordenado * Intensidad de dosis estándar, basada en MRD
excelente pronóstico
Genética de alto riesgo
2431 cromosomas, activador de Ras Intensificación de la terapia, basada en MRD,

Casi haploide Inhibidores de BCL2
mutaciones, inactivación de IKZF3
32 a 39 cromosomas, mutaciones TP53 Intensificación de la terapia, basada en MRD,

Bajo hipodiploide Inhibidores de BCL2
(somática y línea germinal)
Pronóstico mejorado con ABL1

BCR/ABL1 Inhibidores de ABL1, inhibidores de BCL2
inhibidores, deleciones comunes de IKZF1
CRLF2 reorganizado (IGHCRLF2,

tipo BCR/ABL1; JAKSTAT
P2RY8CRLF2), JAK1/2, EPOR, IL7R, Inhibidores de JAK, inhibidores de BCL2
mutación activadora mutación SH2B3
Lesiones activadoras de quinasas, potencialmente

tipo BCR/ABL1; clase ABL1 Inhibidores de ABL1, inhibidores de BCL2
susceptible a la inhibición de la quinasa
Inhibidores de DOT1L, inhibidores de menina,

Común en LLA infantil, pocos
KMT2A (MLL) reorganizado inhibidores del proteasoma, histona desacetilasa
mutaciones cooperativas
inhibidores, inhibidores de BCL2
Morfología de la leucemia de células B maduras, Inhibidores de la histona desacetilasa,

MEF2D reorganizado
cadena µ citoplasmática inhibidores del proteasoma
TCF3HLF Extraño; pronóstico sombrío Inhibidores de BCL2
Perfil de expresión genética similar al

Tipo ETV6/RUNX1 * Intensificación de la terapia, basada en ERM.
ETV6RUNX1 pero le falta fusión
Leucemia linfoblástica T
Desregulación de TAL1, TAL2, LYL1, LMO1,
Precursor de células T no temprano LMO2, TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2),
nelarabina, inhibidores de BCL2
y HOXA; Mutación activadora NOTCH1
Aproximadamente el 25% de los pacientes Intensidad de dosis estándar, basada en MRD,
Mutación activadora de JAKSTAT con TALL nelarabina, inhibidores de JAK, inhibidores de BCL2
Fusión con BCR y NUP214,

Intensidad de dosis estándar, basada en MRD, ABL1
Fusiones ABL1 (p. ej., NUP214ABL1) potencialmente susceptible a la tirosina
inhibidores, nelarabina, inhibidores de BCL2
inhibición de la quinasa
Mutaciones en reguladores transcripcionales,

Intensidad de dosis estándar, basada en MRD, JAK
LLA precursora temprana de células T Señalización JAKSTAT y Ras, y
inhibidores, inhibidores de BCL2
modificadores epigenéticos
* Subgrupos recién identificados, necesarios para confirmar su pronóstico en un mayor número de pacientes. Abreviaturas: MRD, residual mínimo
enfermedad; iAMP21, amplificación intracromosómica del cromosoma 21; ALL, leucemia linfoblástica aguda.
J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 J. 6 de 24

Clin. Medicina. 2021, 10, x PARA REVISIÓN POR PARES 5 de 24
Figura de
Distribución 2. Distribución de subtipos
subtipos genéticos genéticos Los
Los subgrupos subgrupos
genéticos genéticossegún
se enumeran se enumeran segúntratados
los pacientes los pacientes
en St. tratados en St. Jude Total Figura 2.
Jude Total
Estudio de terapia XVI y en pacientes con LLAT que fueron tratados en estudios del Children's Oncology Group y evaluados Estudio de terapia
XVI y en pacientes con LLAT que fueron tratados en estudios del Children's Oncology Group y evaluados para
para la genética como parte de la iniciativa de Investigación Terapéuticamente Aplicable para Generar Tratamientos Efectivos [11,12]. Pergenética
como parte de la iniciativa de investigación terapéuticamente aplicable para generar tratamientos eficaces [11,12]. Porcentajes
Los porcentajes son la incidencia aproximada en la LLA pediátrica. La LLAB se clasifica como enfermedad de riesgo bajo, intermedio o alto. son
la incidencia aproximada en la LLA pediátrica. La LLAB se clasifica como enfermedad de riesgo bajo, intermedio o alto. Para TALL,
Para TALL, ningún subtipo genético está claramente asociado con los resultados, pero el grupo en su conjunto se considera un grupo de riesgo
intermedio.
grupo de riesgo diatéico. Abreviaturas: ALL, leucemia linfoblástica aguda.
Abreviaturas: ALL, leucemia linfoblástica aguda.
Tabla 2. Subtipos genéticos y abordaje de tratamiento.
3. Subgrupos genéticos de bajo riesgo
3.1. ETV6/RUNX1: TODOS reorganizados
Leucemia linfoblástica B La LLA
reordenada ETV6/RUNX1 representa aproximadamente el 20% de la LLA pediátrica y
La genética de bajo
riesgo se asocia con excelentes resultados [13]. Hasta el 5% de los recién nacidos normales son portadores del
ETV6/RUNX1 Excelente pronóstico Reducción de la intensidad, MRD basada en la fusión
ETV6/RUNX1 al nacer [14] y oncogénica postnatal ambiental o espontánea.
hiperdiploidía Excelente pronóstico Reducción de la intensidad, se requieren segundos golpes
basados en MRD para inducir leucemia manifiesta [15,16]. Pacientes con ETV6/RUNX1
La mayoría tiene deleciones focales de ERG y una
fusiónreordenada
Intensidad de dosis estándar favorable ycon
sonDUX4,
buenosresultado
candidatos para en
basado reducir
ERMlaa intensidad dealteraciones
pesar de las la quimioterapia si su tratamiento
de IKZF1 inicialde ERM
, las respuestas
son buenas [17,18]. Un estudio
aleatorizado de pacientes con riesgo estándar
ALL 2000 con genética de riesgo
intermedio inscrito en la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica–Berlín. Mayor incidencia en
afroamericanos, intensidad de dosis citoestándar, MRD, intensivo FrankfurtMünster (AIEOPBFM) (AIEOPBFM)
TCF3/PBX1 probó si las reducciones de dosis
Terapia intratecal de cadena μ plasmática 30% para dexametasona y 50% para
vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida.
PAX5alt Fusiones, mutaciones o amplificaciones de PAX5 La intensidad de dosis estándar, MRD basada durante la fase
de intensificación retrasada, dio como resultado resultados comparables a los de la fase de intensificación retardada.
PAX5 p.Pro80Arg brazo histórico de JAK [19].
Alteraciones Aunquede
frecuentes este estudio
la vía produjo peores resultados para el grupo de reducción de dosis
de señalización
inhibidores en su conjunto, resultados
en pacientes con fusión ETV6/RUNX1 y en edades de 1 a 6 años
La edad máxima y el pronóstico varían según la pareja
de fusión,
ZNF384 reordenado Intensidad fueronestándar,
de dosis equivalentes para los
expresión de dos brazos. Además,
marcadores mieloidesen el Estudio
basada sobre
en MRD el cáncer
Estudio del infantil de Tokioque incluyó
grupo L9213,
solo 1 año de quimioterapia intensiva,
solo dos tercios
Copias adicionales del cromosoma 21, peor fuera de los
iAMP21 pacientes inscritos, experimentaron una remisión continua, pero aquellos con ETV6/RUNX1
La intensificación de la terapia
viene con una terapia de baja intensidad
y los reordenamientos de TCF3/PBX1 tuvieron excelentes resultados con esta terapia abreviada [20].
Extraño; más común en bebés, pronóstico excelente. En
NUTM1reordenado* Intensidad de dosis
particular, estándar,con
los pacientes sis hiperdiploidía
basado en MRD alta obtuvieron malos resultados en este estudio.
Genética de alto riesgo

2431 cromosomas, mutaciones activadoras de Ras, Intensificación de la terapia, basada en MRD,
Casi haploide
inactivación de IKZF3 inhibidores de BCL2
3.2. LLA hiperdiploide

La LLA hiperdiploide es el subtipo más común de LLA y representa hasta el 25 % de la LLA
pediátrica. Diferentes grupos de estudio han identificado de diversas formas que este subtipo tiene un
índice de ADN de 1,16 o superior [21], un número de cromosomas de 51 a 67 [22] o una trisomía de los
cromosomas 4 y 10 (trisomía doble) [23]. Son comunes las ganancias no aleatorias de los cromosomas
4, 10, 14, 17 y 21. El metotrexato es particularmente útil para tratar este subtipo de LLA, y la respuesta
de la enfermedad está influenciada por la acumulación intracelular de metabolitos activos de
poliglutamato de metotrexato (MTXPG), que es mayor en la LLA hiperdiploide que en la LLA ETV6/
RUNX1, TCF3/PBX1 o T. TODOS [2426]. Esto se debe en parte a la mayor expresión del gen que
codifica el transportador de entrada de folato SLC19A1 en la LLA hiperdiploide, como resultado de la
presencia de un cromosoma 21 adicional adquirido somáticamente en el que se encuentra este gen.
Por lo tanto, entre los pacientes con fracaso de la inducción, aquellos con LLA hiperdiploide tuvieron
mejores resultados que los de otros subgrupos porque respondieron bien a dosis altas de metotrexato,
que generalmente se administra como terapia postinducción, y estos pacientes pueden ser rescatados
incluso sin una trasplante de células hematopoyéticas (TCH) [27].
Los pacientes con fusión ETV6/RUNX1 e hiperdiploidía y MRD negativa el día 15 (como en la
Terapia Total XVI de St. Jude) o el día 19 (como en la Terapia Total XV) y al final de la terapia de
inducción tienen un pronóstico excelente [11,17 , 18]. En los estudios de St. Jude Total Therapy , los
pacientes con fusión ETV6/RUNX1 e hiperdiploidía son tratados provisionalmente en el grupo de bajo
riesgo (riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]), independientemente de su edad o
recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico, pero aquellos pacientes con Los niveles
altos de MRD el día 15 (≥1%) o al final de la terapia de inducción (≥0,01%) o con afectación extramedular
(sistema nervioso central o testículos) se tratan posteriormente en el grupo de riesgo estándar (NCI de
alto riesgo). Este enfoque ha tenido éxito y ha obtenido excelentes resultados para ambos subgrupos [11,13,17].
3.3. LLA con reordenamiento

DUX4 La LLA con reordenamiento DUX4 es un subtipo recientemente identificado que se observa
en el 3 % al 5 % de los casos de LLA pediátrica. El reordenamiento ocurre más comúnmente en el locus
de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH) y da como resultado la expresión de la proteína DUX4
con un extremo C truncado [2830]. Esta forma truncada se une a una región intragénica del factor de
transcripción ERG de la familia ETS (gen relacionado con ETS) y comúnmente da como resultado la
expresión de un fragmento de proteína ERG Cterminal que es un inhibidor dominante negativo de la
función ERG de tipo salvaje. La LLA B reordenada con DUX4 tiene un inmunofenotipo único (CD2 y
CD371 positivos) y se puede obtener un resultado favorable, incluso con la eliminación de IKZF1,
ajustando la intensidad de la quimioterapia según la MRD [31,32].
4. Subgrupos genéticos de alto riesgo en LLAB

4.1. LLA hipodiploide
La LLA hipodiploide, que se define por tener menos de 44 cromosomas o un índice de ADN inferior
a 0,81, representa del 1 % al 2 % de la LLA pediátrica. Se asocia con malos resultados, con una SSC
informada del 50 % al 55 % [33,34]. Se puede clasificar en tres subtipos distintos: casi haploide (de 24
a 31 cromosomas), hipodiploide bajo (de 32 a 39 cromosomas) e hipodiploide alto (de 40 a 43
cromosomas). La LLA casi haploide se asocia con mutaciones en la vía Ras (particularmente en NF1) y
deleción de IKZF3 [35].
La LLA hipodiploide baja se caracteriza por mutaciones TP53 en las células leucémicas en más del 90%
de los casos y también en la línea germinal en aproximadamente el 50% de los pacientes, además de
las alteraciones somáticas en IKZF2 y RB1. Por lo tanto, los pacientes con LLA de hipodiploide baja
deben someterse a pruebas de línea germinal para detectar variantes patogénicas de la línea germinal
TP53 (es decir, síndrome de LiFraumeni) para permitir la modificación del tratamiento para evitar el uso
de agentes carcinógenos y con fines de consulta genética [36]. Es importante distinguir la LLA
hipodiploide “enmascarada”, en la que el clon hipodiploide está duplicado, de la LLA hiperdiploide
verdadera, considerando las posibles mutaciones de la línea germinal TP53 y el mal pronóstico de la LLA hipodipl
Recientemente, dos estudios multicéntricos demostraron que la TCH no confiere ningún beneficio en pacientes hipodiploides.
LLA, en particular para pacientes con ERM negativa después de la terapia de inducción de la remisión,
para quienes la SSC fue aproximadamente del 70 % [33,34]. Por lo tanto, los pacientes con ERM
persistentemente positiva pueden ser considerados para tratamiento con agentes moleculares dirigidos
como inhibidores de BCL2 e inhibidores de PI3K o con inmunoterapia como terapia con anticuerpos
biespecíficos o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) [35,38 ,39].
4.2. LLA positiva BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia) La LLA

positiva BCR/ABL1 representa aproximadamente del 2% al 3% de la LLA pediátrica [40].
Antes de que los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) estuvieran disponibles, la supervivencia de los
pacientes que eran tratados sólo con quimioterapia convencional era deprimente, y la TCH de un donante
emparentado compatible o de un donante no emparentado durante la primera remisión proporcionaba una
cura en sólo aproximadamente el 50% de los niños . 41]. La combinación del TKI imatinib con quimioterapia
con múltiples agentes mejoró significativamente los resultados, con una supervivencia libre de enfermedad
a 5 años que aumentó al 70% en el estudio AALL0031 del Children's Oncology Group [42]. Un TKI de
segunda generación , dasatinib, se dirige a las quinasas ABL1 y SRC, tiene una actividad contra BCR/
ABL1 que es aproximadamente 300 veces más potente que la del imatinib y puede cruzar la barrera
hematoencefálica [40] . El estudio AALL0622 del Children's Oncology Group, en el que se utilizó dasatinib
a 60 mg/m2/día, no mostró ninguna mejora en los resultados en comparación con los del estudio
AALL0031 anterior, en el que se administró imatinib (340 mg/m2/día) con la misma dosis. columna
vertebral de la quimioterapia [43]. Sin embargo, el Grupo Chino de Cáncer Infantil ha demostrado que los
pacientes que recibieron dasatinib (80 mg/m2/día) tuvieron una SSC y una SG significativamente mejores
y una tasa de recaída más baja en comparación con aquellos que recibieron imatinib (300 mg/m2/día) en
un estudio aleatorio [ 44]. Ponatinib pertenece a una generación más nueva de TKI y tiene una actividad
potente tanto en la LLA positiva para BCR/ABL1 de tipo salvaje como en formas mutantes (p. ej., con la
mutación guardiana ABL1 T315I) [40]. El tratamiento con ponatinib en combinación con ciclofosfamida
hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona (hiperCVAD), alternando con dosis altas de
metotrexato y citarabina, dio como resultado una excelente SSC a 2 años en adultos con LLA positiva
para BCR/ABL1 recién diagnosticada. [45]. El uso de ponatinib en combinación con un régimen pediátrico
que incluya asparaginasa y glucocorticoides puede resultar difícil ya que ponatinib también se asocia con
un mayor riesgo de trombosis y pancreatitis. En pacientes adultos con LLA positiva para BCR/ABL1, un
régimen sin quimioterapia con glucocorticoides y dasatinib seguido de blinatumomab y dasatinib se asoció
con una respuesta molecular alta y altas tasas de supervivencia con pocos efectos adversos [46]. Sin
embargo, los resultados de un estudio preclínico reciente sugieren que dasatinib puede afectar
negativamente a la eficacia de blinatumomab [47]; Se necesitan estudios adicionales para determinar si
estos dos agentes deben usarse por separado.
4.3. LLA similar a BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia) La

LLA similar a BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia) se identificó inicialmente como un subgrupo de
leucemias con un perfil de expresión génica de células leucémicas similar al de la LLA positiva para BCR/
ABL1 y alteraciones frecuentes de IKZF1, pero sin la fusión BCR/ABL1 [48,49].
Aunque el porcentaje puede variar según el origen étnico de los pacientes, esta variante ocurre
en aproximadamente el 3% de los casos de LLA pediátrica y se asocia con peores resultados.
Se observa comúnmente en pacientes con enfermedad de alto riesgo del NCI; sin embargo, la LLA tipo
BCR/ABL1 también se observa en pacientes con enfermedad de riesgo estándar del NCI, y el resultado
se asocia con los niveles de MRD durante y al final de la inducción [50,51]. Muchos grupos de estudio han
identificado las lesiones genéticas asociadas con la LLA tipo BCR/ABL1, y estas se clasifican en tres
grupos principales: mutaciones activadoras de señalización JAKSTAT, fusiones de clase ABL1 y
alteraciones que son menos comunes y que involucran otras quinasas . 52,53].
Las mutaciones activadoras de señalización JAKSTAT constituyen el grupo más grande y son
genéticamente más diversas [52,53]. Los reordenamientos de CRLF2 (P2RY8/CRLF2 y IGH/CRLF2) y las
mutaciones (CRLF2 F232C) conducen a la sobreexpresión de CRLF2, que puede detectarse mediante
citometría de flujo , y estas mutaciones están presentes en aproximadamente la mitad de los casos de LLA
tipo BCR/ABL1 , siendo más comúnmente observado en pacientes con ascendencia nativa americana. La mayoría de
En este grupo se observan mutaciones JAK1 y JAK2. Otras mutaciones activadoras de la señalización
JAKSTAT están presentes en aproximadamente el 10% de los casos de LLA tipo BCR/ABL1 e incluyen
fusiones JAK2 (translocaciones o deleciones intersticiales) que retienen el dominio tirosina quinasa,
reordenamientos truncadores de EPOR (p. ej., con IGH, IGK y LAIR1), inserciones/eliminaciones de
IL7R en el dominio transmembrana y deleciones o mutaciones de SH2B3 (un regulador negativo de la
señalización JAKSTAT, cuya mutación aumenta la señalización JAKSTAT). Actualmente se está
probando en ensayos clínicos un inhibidor de JAK , ruxolitinib [53].
Las fusiones de clase ABL1 involucran ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRB y, raramente, PDGFRA y LYN y se
observan en 15 a 20 % de los casos de LLA tipo BCR/ABL1 [52,53]. Los pacientes pediátricos con fusiones de
clase ABL1 tienen malos resultados cuando se tratan con regímenes que no contienen un TKI, incluso cuando
reciben un régimen de quimioterapia de alto riesgo y/o TCH [54]. Como se observa en las fusiones JAK2, estas
son fusiones quiméricas en marco que preservan el dominio tirosina quinasa y, por lo tanto, son sensibles al
tratamiento con inhibidores de ABL1 como imatinib y dasatinib [52,55].
Otras alteraciones raras de activación de quinasas incluyen aquellas en NTRK3, FLT3, PTK2B y TYK2, y
los estudios preclínicos han demostrado la eficacia del tratamiento de estas variantes con un inhibidor de TRK,
un inhibidor de FLT3, un inhibidor de FAK y un inhibidor de TYK2, respectivamente . 52,53].
4.4. KMT2AReorganizado TODOS
El gen KMT2A (MLL) se encuentra en el cromosoma 11q23 y puede reordenarse con más de 80
genes asociados diferentes, que se observan tanto en la leucemia linfoide como en la mieloide [56]. La
LLA reordenada con KMT2A se caracteriza por el fenotipo de células proB CD10 negativas con
coexpresión de marcadores mieloides. Representa aproximadamente el 5 % de la LLA pediátrica y el
75 % de la LLA infantil. En la LLA infantil, el reordenamiento de KMT2A se adquiere en el útero y se
asocia con resultados desalentadores, especialmente en bebés menores de 6 meses en el momento
del diagnóstico con un recuento de leucocitos de presentación de ≥300 × 109/l o con una respuesta
deficiente a la prednisona [56]. Aunque se realizaron dos estudios aleatorizados internacionales para
examinar la terapia estándar versus la más intensiva antes de la terapia de mantenimiento (el estudio
Interfant99) y la terapia de consolidación de tipo mieloide versus linfoide (el estudio Interfant06), no
hubo diferencias significativas en los resultados. entre intervenciones o estudios [57,58].
El reordenamiento de KMT2A da como resultado el ensamblaje de un complejo multiproteico único con
DOT1L, BRD4 y menina [59]. Por lo tanto, existe un gran potencial para la terapia molecular dirigida
con inhibidores de DOT1L, bromodominio, menina y BCL2. Se puede considerar la inmunoterapia con
blinatumomab y células T CAR autólogas o alogénicas, aunque existe la posibilidad de un cambio de
linaje a leucemia mieloide aguda (LMA) [56].
4.5. MEF2DTODO reorganizado
La LLA reordenada con MEF2D se observa en aproximadamente el 1 % de los casos de LLA

pediátrica. El gen MEF2D puede reorganizarse con varios genes asociados: BCL9 (el asociado más
común), CSF1R, DAZAP1, HNRNPUL1, SS18 y FOXJ2 [9,10]. La LLA reordenada por MEF2D se
caracteriza por una edad más avanzada en el momento del diagnóstico (mediana, 14 años), morfología
de la leucemia de células B maduras (blastos leucémicos grandes, densamente basófilos y muy
vacuolados), un inmunofenotipo único (expresión débil o ausente de CD10, alta expresión de CD38 y
cadena µ de inmunoglobulina citoplásmica) y mal resultado debido a una recaída temprana [6062]. La
expresión exógena de MEF2D/BCL9 en una línea celular de LLAB promovió el crecimiento celular,
aumentó la expresión de HDAC9 (un objetivo conocido de MEF2D) e indujo resistencia a la dexametasona [60].
Las células leucémicas derivadas de pacientes eran sensibles a los inhibidores de la histona
desacetilasa (vorinostat y panobinostat) y a un inhibidor del proteosoma (bortezomib) in vitro y en
modelos de xenoinjerto. MEF2D/CSF1R puede ser atacado por inhibidores de ABL1.
4.6. TCF3/HLFReorganizado TODOS

La LLA con reordenamiento TCF3/HLF es un subtipo de LLA poco común (que representa <0,5 %
de los casos) pero muy agresivo. Es en su mayoría resistente a la quimioterapia convencional y tiene
resultados extremadamente pobres incluso con quimioterapia intensificada y TCH [63]. TCF3/HLFreorganizado
La LLA se caracteriza por el enriquecimiento de las firmas de células madre y genes mieloides, deleciones
de PAX5 y VPREB1 y mutaciones del gen de la vía Ras. El reordenamiento de TCF3/HLF desempeña un
papel como factor de transcripción pionero en el reclutamiento de EP300 para impulsar MYC, y la inhibición
de EP300 reduce la expresión del gen dependiente de TCF3/HLF y el crecimiento de ALL [64]. Los perfiles
de actividad del fármaco y los estudios preclínicos han demostrado una sorprendente actividad de un
inhibidor de BCL2, el venetoclax [ 63]. Además, los nueve pacientes con LLA reordenada TCF3/HLF
experimentaron remisión molecular después de ser tratados con blinatumomab, y cuatro de ellos están en
remisión a largo plazo después del TCH, lo que sugiere que un enfoque de inmunoterapia puede superar la
resistencia a la quimioterapia [65].
5. Subtipos genéticos de riesgo intermedio en LLAB 5.1.

TCF3/PBX1TODOS reorganizados
La LLA reordenada con TCF3/PBX1 se genera con la translocación t(1;19)(q23;p13) y está presente en
aproximadamente el 2 % al 5 % de los casos de LLA pediátrica, y comúnmente expresa la cadena µ
citoplásmica (un fenotipo preB ) [66]. Al igual que con la LLA reordenada con ETV6/RUNX1, la fusión del
gen preleucémico TCF/PBX1 está presente en aproximadamente el 0,6% de los recién nacidos sanos [67].
La incidencia de esta variante de leucemia es mayor en afroamericanos [68], y un estudio de asociación de
todo el genoma identificó un locus de riesgo de línea germinal en una región intergénica entre BCL11A y
PAPOLG: rs2665658 [69]. En el estudio St. Jude Total XV, que eliminó la irradiación craneal, la LLA
reordenada con TCF/PBX1 se asoció con una mayor incidencia de recaída en el SNC, pero una menor
incidencia de recaída hematológica en comparación con otras formas de LLAB [7,66]. En los pacientes
tratados en el estudio Total XVI, la incidencia de recaída del SNC se redujo como resultado del aumento de
la frecuencia de los tratamientos intratecales tempranos [8].
En el estudio TCCSG L9213, la LLA reordenada con TCF3/PBX1 tuvo resultados excelentes con 1 año
de quimioterapia intensiva desde el diagnóstico [20].
5.2. Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)

La LLA de amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) se caracteriza por la presencia
de copias adicionales de una región del cromosoma 21 que incluye RUNX1 (cinco o más copias por célula) y
puede asociarse con la translocación robertsoniana de la línea germinal rob(15;21). ) [70,71]. La LLA iAMP21
se observa en aproximadamente del 1% al 2% de los casos de LLA pediátrica y se asocia con una edad
avanzada (mediana, 9 años) y recuentos bajos de glóbulos blancos. Los cambios citogenéticos y genéticos
secundarios incluyen la ganancia del cromosoma X, la pérdida o eliminación del cromosoma 7, las
eliminaciones de ETV6 y RB1 y la inactivación de SH2B2 mediante la pérdida neutra del número de copias
de la heterocigosidad del cromosoma 12q [72,73]. Los pacientes con iAMP21 tuvieron resultados
desalentadores cuando fueron tratados con un régimen de riesgo estándar del NCI de baja intensidad [74,75].
Aunque el tratamiento intensificado ha mejorado significativamente los resultados de estos pacientes, su
SSC sigue siendo inadecuada en aproximadamente 70 %. Por lo tanto, también pueden considerarse
candidatos para terapias novedosas introducidas recientemente.
5.3. Subtipos controlados por PAX5: PAX5alt y PAX5 p.Pro80Arg

PAX5 es el factor de transcripción linfoide B que es esencial para las primeras etapas del desarrollo de
las células B [76,77]. Las alteraciones de la línea germinal del gen PAX5 predisponen a los pacientes a la
LLA, y las alteraciones somáticas de PAX5 se observan comúnmente en la LLA pediátrica (p. ej., las
deleciones focales de PAX5 están presentes en aproximadamente el 30% de la LLA reordenada con ETV6/RUNX1) [77
Las dos alteraciones distintas de PAX5 que inician la enfermedad y que resultan en LLA PAX5alt y PAX5
p.Pro80Arg representan aproximadamente del 3% al 5% y menos del 1% de la LLA infantil, respectivamente
[9,10] . PAX5alt BALL se caracteriza por diversas alteraciones de PAX5, incluidos reordenamientos (más
comúnmente con ETV6 o NOL4L), mutaciones de secuencia y amplificación intragénica. PAX5 p.Pro80Arg
se caracteriza por una mutación universal de p.Pro80Arg con deleción o mutación del alelo restante y
alteraciones en los genes de las vías Ras y JAKSTAT. Los pacientes con LLAB PAX5alt o PAX5 p.Pro80Arg
tienen un pronóstico intermedio [9,10].
5.4. ZNF384Reorganizado TODOS
El reordenamiento ZNF384 se observa en aproximadamente del 1% al 2% de los casos de LLA infantil

y en la mitad de los casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) B/mieloide en niños.
Este reordenamiento tiene más de 10 genes asociados, como EP300, TCF3, TAF15 y CREBBP [62,78,79].
En la LLAB, la edad de aparición y el pronóstico difieren según la pareja de fusión: con la fusión EP300/
ZNF384, la edad media de aparición es de 11 años y los resultados son excelentes, mientras que con la
fusión TCF3/ZNF384, la edad media El tiempo de inicio es a los 5 años y ocasionalmente hay recaídas
tardías [78,80]. El inmunofenotipo de la LLAB reordenada con ZNF384 se caracteriza por una expresión
negativa o débil de CD10 y una expresión aberrante de CD13 y/o CD33 [78,80]. Al igual que con la LLA B
reordenada con ETV6/RUNX1 y TCF3/PBX1, un estudio en gemelos monocigóticos mostró que la fusión
TCF3/ZNF384 puede ocurrir en el útero, lo que sugiere que un progenitor hematopoyético fetal es la célula
de origen en este subgrupo de LLA [81 ]. Es importante destacar que las alteraciones genómicas secundarias
y los perfiles de expresión génica para los casos de LLAB reordenada con ZNF384 y MPAL B/mieloide son
esencialmente indistinguibles, lo que sugiere que se debe iniciar la terapia dirigida a LLA en pacientes con
MPAL B/mieloide recién diagnosticada [79]. Debido a su plasticidad de linaje inherente, la leucemia
reordenada con ZNF384 puede desarrollar un cambio de linaje en el momento de la recaída (de ALL a AML
o viceversa) bajo la presión selectiva de la quimioterapia o inmunoterapia convencional.
6. Otros subtipos de LLAB recientemente identificados

6.1. ETV6/RUNX1Como TODOS
La LLA similar a ETV6/RUNX1 se observa en 1% a 3% de los casos de LLA pediátrica y es

particularmente común en niños más pequeños [9,10,30]. Tiene un perfil de expresión genética y un
inmunofenotipo similar a la LLA reordenada con ETV6/RUNX1, pero carece de la fusión ETV6/RUNX1.
Dentro de este grupo se han reportado alteraciones en ETV6, IKZF1 y TCF3. Como el número de pacientes
identificados hasta la fecha es pequeño y se han informado varias recaídas, es importante evaluar los
resultados reales de los pacientes de este grupo, que parecen ser peores que los de los pacientes con LLA
reordenada con ETV6/RUNX1.
6.2. NUTM1TODO reorganizado
La LLA con reordenamiento NUTM1 se observa en 5% a 7% de todos los bebés con LLA y representa el
21,7% de la LLA infantil sin reordenamiento KMT2A, pero es muy rara en niños (representa menos del 1% en esa
población) [9 ,10,82,83]. Los genes asociados incluyen ACIN1, CUX1, BRD9 y ZNF618. En un estudio internacional,
la SG a 4 años en 45 lactantes y 36 niños fue del 100%, lo que indica un subtipo genético favorable, aunque se
necesitan más estudios para confirmar este hallazgo y determinar si es posible una reducción en la intensidad del
tratamiento . 82].
7. Leucemia linfoblástica aguda T
La LLAT representa aproximadamente del 12% al 15% de la LLA pediátrica y se caracteriza por tener
una incidencia en los niños de dos a tres veces mayor que en las niñas; una mayor proporción de pacientes
con ascendencia africana, en quienes la tasa es el doble que en pacientes de ascendencia europea;
recuentos iniciales elevados de leucocitos; y mayores frecuencias de masa mediastínica y afectación del
SNC [12,84]. La mayor incidencia en los niños puede explicarse en parte por mutaciones inactivadoras o
deleciones del gen supresor de tumores PHF6 en el cromosoma X, que se observan en el 16% de los casos
pediátricos de LLAT [85]. Las alteraciones genéticas en TALL son diversas y aún no se han identificado
asociaciones claras con los resultados. Por lo tanto, a diferencia de la LLAB, la LLAT carece de una
clasificación genética consensuada con implicaciones pronósticas. En la mayoría de los casos de LLAT,
existe una expresión aberrante de factores de transcripción y oncogenes, incluidos TAL1, TAL2, LYL1,
LMO1, LMO2, TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2) y HOXA [86] .
Las mutaciones activadoras de NOTCH1 y las alteraciones en CDKN2A/CDKN2B se observan en más del
70% de los casos, y los reordenamientos de MLLT10 y KMT2A se observan en el 5% de los casos.
Aproximadamente el 25% de los pacientes tienen mutaciones activadoras de JAKSTAT y fusiones de ABL1.
Ocasionalmente se detectan BCR y NUP214 [86]. Estos pacientes son candidatos a tratamiento con inhibidores de
JAK e inhibidores de ABL1, respectivamente.
En la mayoría de los estudios, la supervivencia de los pacientes con LLAT es entre un 5% y un 10% peor que
la de los pacientes con LLAB [12]. Con respecto a la quimioterapia convencional, el componente de tratamiento de
la fase BFM IB que incluye ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina es de mayor importancia para la LLAT que
para la LLAB [87]. En un estudio, los pacientes con LLAT que recibieron nelarabina tuvieron significativamente
menos incidencias de recaída en el SNC (aisladas y combinadas) en comparación con los pacientes que no recibieron
nelarabina [88].
Sin embargo, aproximadamente el 90% del total de pacientes y todos los pacientes tratados con nelarabina
recibieron irradiación craneal en este estudio aleatorizado; por lo tanto, se debe confirmar la eficacia de
nelarabina en pacientes cuya enfermedad se trata únicamente con terapia intratecal.
Los resultados del reciente estudio aleatorizado de bortezomib se describen a continuación [89].
LLA de precursores de células T
tempranas La LLA de precursores de células T tempranas (ETP, por sus siglas en inglés) representa del 10%
al 15% de la LLAT, y tiene un inmunofenotipo específico de desarrollo temprano de células T (CD3+ citoplásmico,
CD5débil, CD8−, CD1a−) con expresión aberrante de marcadores de células mieloides y/o progenitoras tempranas [90].
Las características genéticas de este subtipo son similares a las de las células madre hematopoyéticas; se
caracteriza por alteraciones en los reguladores transcripcionales, la regulación epigenética y los genes de
las vías JAKSTAT y Ras [86,91]. Además, la ETP ALL comparte características genómicas con T/mieloide
MPAL, con frecuentes alteraciones bialélicas de WT1 y mutaciones en las vías de señalización (p. ej., en
las vías JAKSTAT y FLT3) [79] . ETPALL suele ser resistente a los glucocorticoides, tiene una mayor
incidencia de fracaso de la inducción, especialmente después de la fase BFM IA [92,93], e históricamente
se asocia con peores resultados [90,94]. Sin embargo, la LLAETP responde a un régimen que incluye
ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina (p. ej., la fase BFM IB) y sus resultados se acercan a los de la
LLAT sin ETP [92,93,95]. Los resultados de un estudio preliminar sugirieron que los pacientes con ETP
ALL se beneficiarían del tratamiento con venetoclax, un inhibidor de BCL2 [96].
8. Enfermedad residual mínima
Aunque la subclasificación genética es esencial para la estratificación del riesgo, la ERM tiene un
impacto pronóstico y terapéutico igualmente importante [9799]. La ERM se ha cuantificado mediante
citometría de flujo multiparamétrica o mediante análisis de PCR de oligonucleótidos específicos de alelo. El
ensayo de citometría de flujo utiliza el inmunofenotipo aberrante específico de la leucemia, tiene una
sensibilidad típica del 0,01% y puede aplicarse a casi todos los casos de LLA [98,99]. Es rápido, permite la
cuantificación precisa de TODAS las células y proporciona una descripción general del estado de la
población de células hematopoyéticas. Sin embargo, puede resultar difícil lograr una sensibilidad superior
al 0,01 %, y es posible que el ensayo no detecte una población de LLA que haya sufrido un cambio
fenotípico, especialmente después de una inmunoterapia dirigida a CD19 y/o CD22. El ensayo de PCR
amplifica transcripciones de fusión específicas de leucemia (disponibles para aproximadamente el 40 % de
los casos de TODOS) o genes de inmunoglobulina (Ig) o del receptor de células T (TCR) (disponibles para
aproximadamente el 90 % de los casos de TODOS) con una sensibilidad del 0,001 %. 10 veces mayor que el ensayo
En el análisis por RTPCR de transcripciones de fusión, existe la posibilidad de degradación del ARN o contaminación
cruzada de otras muestras. Para Ig y ADN TCR, se necesitan cebadores personalizados para cada paciente.
Además, la LLA puede ser oligoclonal y escapar a la detección por evolución clonal durante el tratamiento.
Recientemente, se ha aplicado la secuenciación de próxima generación (NGS) de genes Ig o TCR para la detección
de ERM (NGS MRD) con una sensibilidad tan baja como 0,0001% (equivalente a detectar una célula de ALL entre 1
millón de células en total) [100,101] .
El uso de cebadores universales permite la detección de la evolución clonal y también puede detectar el repertorio
de fondo de las células B y T normales. Con esta tecnología, la MRD con NGS negativa al final de la inducción se ha
asociado con una SG del 100 % entre los pacientes con riesgo estándar del NCI [102]. En pacientes pediátricos con
LLA que recibieron TCH, la ERM negativa antes y después del TCH se asoció con significativamente menos recaídas
y una mejor supervivencia [103]. Es posible que el ensayo NGS MRD no se vea afectado por cambios fenotípicos
después
La inmunoterapia y la ERM con NGS negativa después de la terapia con células T con CAR también se
asociaron con mejores resultados en comparación con los de los pacientes con ERM con NGS positiva
entre los pacientes con ERM de flujo negativo [104]. Estos beneficios clínicos darán como resultado un uso
ampliado de NGS MRD en los protocolos contemporáneos.
Al considerar la estratificación del riesgo, los médicos deben considerar los niveles de MRD en
combinación con la clasificación genética y los factores clínicos (p. ej., edad, recuento de leucocitos en el
momento del diagnóstico y linaje) [17,18,97,105]. Los pacientes con características genéticas favorables
eliminan la ERM más rápidamente que aquellos con genética desfavorable o TALL. Además, como se
observa en la LLA hiperdiploide y reordenada con ETV6/RUNX1, algunos pacientes con genética favorable
pero eliminación lenta de la ERM pueden curarse intensificando su quimioterapia posremisión [11,17,27].
Por el contrario, los pacientes con genética de alto riesgo tienen resultados inferiores incluso cuando tienen
ERM indetectable al final de la terapia de inducción [11,17,18]. También es importante evaluar si una NGS
MRD más sensible puede identificar pacientes con mejores resultados entre aquellos pacientes con
características genéticas de alto riesgo. Además, los pacientes con LLAT que tuvieron ERM negativa
(<103 ) el día 78 tuvieron un riesgo acumulativo de recaída similar al de los pacientes que tuvieron ERM
negativa el día 33 [87]. En tales pacientes, el nivel de MRD el día 33 no fue relevante, lo que sugiere que
la respuesta de MRD a la fase BFM IB (dos ciclos de ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina) es crítica
en la LLAT.
9. Terapia emergente: terapia molecular dirigida 9.1. Inhibidores

de tirosina quinasa
Se han empleado inhibidores de la tirosina quinasa en combinación con quimioterapia
estándar para mejorar su eficacia (Tabla 1). Como se describió anteriormente, los inhibidores de
ABL1 (p. ej., imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib) se usan para tratar pacientes con LLA BCR/
ABL positiva y fusiones de clase ABL1 que ocasionalmente ocurren en LLA tipo BCR/ABL y LLA
T. 40,53,55]. Ruxolitinib se está probando en ensayos clínicos para pacientes con mutaciones
activadoras de JAKSTAT como se observa en la LLA similar a BCR/ABL y la LLAT (incluida la LLAETP) [
Sin embargo, actualmente este enfoque dirigido se limita a menos del 10 % de los casos de LLA pediátrica.
Una mayor identificación de TODAS las mutaciones impulsoras y sus objetivos ampliará el uso de TKI. En
este sentido, los perfiles de sensibilidad a los fármacos para la leucemia ex vivo identificaron que el 44,4%
de las muestras de LLAT infantil y el 16,7% de las muestras de LLAT de adultos eran sensibles a dasatinib
a través de la inhibición de la señalización preTCRLCK [106].
9.2. Inhibidores BCL2 y BCLXL

Los miembros de la familia de proteínas del linfoma de células B 2 (BCL2) desempeñan funciones
críticas en la vía intrínseca de la apoptosis mitocondrial a través de interacciones entre proteínas pro y
antiapoptóticas (Tabla 1) [107]. Venetoclax es un inhibidor selectivo de BCL2 y desplaza las proteínas
proapoptóticas BIM y BAX, lo que conduce a la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, la
liberación de citocromo c y la activación de caspasas intracelulares, lo que resulta en apoptosis. Los
estudios preclínicos han demostrado que venetoclax es activo para las leucemias en el grupo genético de
alto riesgo, como la LLA reordenada con KMT2A [108], la LLA hipodiploide [38], la LLA positiva para BCR/
ABL [109], la LLA reordenada con TCF3/HLF. [63] y TALL (incluido ETP ALL) [110,111]. La baja expresión
de CELSR2 se asocia con la sobreexpresión de BCL2 y la resistencia a los glucocorticoides en TODAS las
células [112]. Venetoclax mitigó la resistencia a los glucocorticoides y tuvo efectos sinérgicos con la
prednisolona y la dexametasona.
Los estudios de fase I de venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes
pediátricos y adultos jóvenes con LLA han demostrado que el régimen es bien tolerado con
eficacias preliminares [113]. Como los resultados de un estudio preclínico sugirieron que las
células de ALL dependían tanto de BCL2 como de BCLXL, se probó navitoclax (un inhibidor de
BCL2 y BCLXL) en combinación con venetoclax y quimioterapia para pacientes pediátricos y
adultos. con LLA recidivante/refractaria o linfoma linfoblástico [114]. Entre 47 pacientes fuertemente
pretratados, la tasa de remisión completa fue del 60%, lo que demuestra que el régimen tiene una
eficacia prometedora.
9.3. Inhibidores del proteasoma
Los inhibidores del proteasoma han demostrado eficacia en la LLA y funcionan

sinérgicamente con agentes quimioterapéuticos como los corticosteroides y la doxorrubicina
(Tabla 1) [115]. En 22 niños con LLA recidivante tratados con bortezomib en combinación con
vincristina, dexametasona , pegaspargasa y doxorrubicina, la tasa de respuesta global fue del
73% [116]. En un estudio aleatorizado de pacientes con LLAT o linfoma linfoblástico T (TLLy)
recién diagnosticado, agregar bortezomib a las fases de inducción e intensificación retardada se
asoció con mejores resultados, en comparación con aquellos en pacientes que no recibieron
bortezomib, en pacientes con LLAT de riesgo estándar y de riesgo intermedio, así como en
aquellos con LLyT [89]. Sin embargo, la adición de bortezomib se asoció con peores resultados
en pacientes con LLAT de alto riesgo. Se están investigando inhibidores del proteasoma más
nuevos (carfilzomib e ixazomib) .
9.4. Otras terapias moleculares dirigidas

La desregulación de la vía PI3K/AKT/mTOR se observa con frecuencia en la LLA y se
asocia con resistencia a la quimioterapia [117,118]. Se ha demostrado que los inhibidores de
mTOR inhiben el crecimiento de ALL y revierten la resistencia a los glucocorticoides y funcionan
sinérgicamente con otros agentes quimioterapéuticos, como la dexametasona, la vincristina y la
doxorrubicina (Tabla 1) [119121]. Un estudio de fase I de everolimus con vincristina, prednisona,
pegasparagasa y doxorrubicina en niños y adolescentes con LLA en la primera recaída medular
que ocurrió más de 18 meses después de la primera remisión completa demostró que el régimen
era tolerable [122]. Diecinueve (86%) de los 22 pacientes inscritos tuvieron una segunda remisión
completa y 13 (68%) de ellos tuvieron ERM negativa.
La modificación epigenética, la alteración bioquímica de la cromatina, se ha implicado en la
patogénesis del cáncer [123]. En lugar de cambios en la secuencia de nucleótidos, las
modificaciones epigenéticas implican la metilación del ADN y la modificación de histonas, que
afectan la actividad de los genes y su expresión celular. Estas modificaciones pueden silenciar
genes supresores de tumores o activar oncogenes. Son prevalentes en la LLA y se asocian con
resistencia a la quimioterapia y recaída [124]. Las modificaciones epigenéticas pueden ser
reversibles con agentes dirigidos como los inhibidores de la ADN metiltransferasa y los inhibidores
de la histona desacetilasa (Tabla 1). En un estudio de fase 1 de decitabina y vorinostat en
combinación con vincristina, dexametasona, mitoxantrona y pegaspargasa, se trató a 22 niños y
adolescentes con LLA recidivante o refractaria [125]. Aunque este régimen se asoció con una alta
incidencia de complicaciones infecciosas, nueve pacientes (39%) tuvieron una respuesta completa
y se observaron potentes modulaciones farmacodinámicas de las vías biológicas asociadas con
efectos antileucémicos.
10. Terapia emergente: inmunoterapia

Actualmente se utilizan tres categorías principales de inmunoterapia para la LLA pediátrica
(Figura 3 y Tabla 1): anticuerpos biespecíficos (p. ej., blinatumomab), células T con CAR y
conjugados anticuerpofármaco (p. ej., inotuzumab) [126]. La inmunoterapia se ha utilizado
principalmente para la LLAB porque los marcadores de superficie CD19, CD20 y CD22 se
expresan sólo en células B y no en células madre hematopoyéticas u otros tejidos. Esta terapia
puede erradicar no sólo la LLA B sino también las células B normales, provocando así
hipogammaglobulinemia, que puede tratarse mediante la administración de inmunoglobulinas
intravenosas o subcutáneas. Para la LLAT, se están investigando la terapia con anticuerpos (p.
ej., con daratumumab contra CD38) y células T CAR (p. ej., antiCD1a, CD5 y CD7) (Figura 3).
J.Clin. Medicina. 2021, 10, x PARA REVISIÓN POR PARES 15 de 24
manejado mediante administración de inmunoglobulinas intravenosas o subcutáneas. Para la LLAT, se están

investigando la terapia con anticuerpos (p. ej., con daratumumab contra CD38) y células T CAR (p. ej., antiCD1a,
CD5 y CD7) (Figura 3).
Figura 3. linfoblástica
leucemia Inmunoterapia en leucemia
aguda. linfoblástica
Abreviaturas: aguda. Abreviaturas:
ALL, leucemia ALL, leucemia
linfoblástica aguda; AUTO, linfoblástica aguda; CAR, Figura 3. Inmunoterapia en
receptor de
receptor de antígeno
antígeno quimérico;
quimérico; TSLPR,
TSLPR, receptor
receptor de
de linfopoyetina
linfopoyetina del
del estroma
estroma tímico.
tímico.
10.1. Terapia con anticuerpos biespecíficos
Blinatumomab tiene fragmentos Fv monocatenarios biespecíficos que unen las células T CD3+ a CD19+
[Células
127,128leucémicas
] . Él CD19+ y causan una respuesta inmune citotóxica (Figura 3 y Tabla 1 )
[127,128]. Está aprobado para su uso en LLAB pediátrica y adulta con recaída/refractaria y EMR positiva.
la
itive
Administración
BALL por la de
Administración
Drogas y Alimentos
de Drogas
de EE.
y Alimentos
UU. Losde
principales
EE. UU. Los
efectos
principales
adversosefectos
son laadversos
liberaciónson
de cito
citocinas.
por
síndromedey liberación
síndrome neurotoxicidad,
de cine yque coinciden con
neurotoxicidad, la activación
que coinciden con lade las células
activación T. células
de las Dos aleatorizados
T. Dos estudios
realizados en niños, adolescentes
estudios domesticados y adultos
en niños, jóvenes con
adolescentes riesgo intermedio
y adultos jóvenes ocon
alto.LLAB de riesgo intermedio o
mostraronque
recidivante/refractaria demostró queblinatumomab
blinatumomabtiene
tienebeneficios
beneficiossobre
sobrelalaquimioterapia
LLA B de altode
riesgo
intensolidación
quimioterapia [ 129,130]. La
de consolidación pérdida
eficaz de expresión
[129,130]. La pérdidade
de CD19 es de
expresión unCD19
mecanismo importante.
es un mecanismo importante
anismo de resistencia
de resistencia al tratamiento
al tratamiento con blinatumomab
con blinatumomab y también
y también se observa
se observa con terapia
con la terapia de células
con células T CAR.
T con con CAR.
Las
apy.mutaciones
Mutacionesgenéticas
genéticasadquiridas
adquiridasen
enlos exones
CD19 2a2
exones 5ade5 CD19
o corteo yelempalme
empalmealternativo
alternativoen
enelelexón
exón22pro
producen
una
proteína truncada con un dominio transmembrana no funcional o ausente y/o sin
producir una proteína truncada con un dominio transmembrana ausente o no funcional y/o un sitio
de sitio
sin uniónde al anticuerpo
unión [131,132].
de anticuerpos La presión
[131,132]. sostenida
La presión sostenidadel
delanticuerpo CD19
anticuerpo CD19 puede
puede dar lugar
provocar a undelinaje
cambios
línea como se describe en la LLAB reordenada con KMT2A y ZNF384 [133,134]. una alteración
interruptores de edad como se describe en BALL reorganizado con KMT2A y ZNF384 [133,134]. Una alteración
en CD81,se
También que
haes una proteína
informado sobrechaperona
la ación enpara la maduración
CD81, que es una yproteína
el tráficochaperona
de CD19.para la maduración y el tráfico de
la molécula
También CD19
se ha desdede
informado el la
aparato de Golgi
transferencia de auna
la superficie celular
molécula desde el [135].
aparato de Golgi a la superficie celular [135].
10.2. Células T del receptor de antígeno quimérico (CAR)
Las células T CAR expresan fragmentos Fv monocatenarios contra marcadores del linaje B (p. ej., CD19,
CD22, o ambos) con dominios de señalización intracelular como 41BB o CD28 con CD3ζ [136].
Un estudio internacional de fase 2 de células T CAR antiCD19 (tisagenlecleucel) en pacientes pediátricos y
Los pacientes adultos jóvenes con LLA B en recaída/refractaria mostraron una tasa de remisión completa de
81 % a los 3 meses y SSC y SG del 73 % y 90 %, respectivamente, a los 6 meses [137]. Actualmente,
tisagenlecleucel está aprobado para pacientes de hasta 25 años de edad con LLAB refractaria o en una
segunda o posterior recaída. Varios grupos consideran que las células T con CAR son una terapia curativa,
aunque otros las ven como una terapia puente con el HCT. Al igual que con blinatumomab, el síndrome de
liberación de citoquinas y la neurotoxicidad se observan comúnmente con la terapia con células T con CAR [138].
La administración preventiva de tocilizumab (un anticuerpo antireceptor de IL6) disminuye la
incidencia del síndrome de liberación de citoquinas grave sin comprometer la eficacia de las células
T con CAR [139]. Los receptores de células T con CAR también tienen un alto riesgo de infección, y
se les debe considerar la profilaxis bacteriana y fúngica hasta que se resuelva su neutropenia,
además de un suplemento de inmunoglobulina y profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii [140].
Los mecanismos de resistencia a la terapia con células T con CAR incluyen la pérdida de persistencia
de las células T con CAR y la aplasia de células B y la pérdida de antígeno en TODAS las células [141,142].
En el primer escenario, el tipo de molécula coestimuladora (p. ej., 41BB frente a CD28), el rechazo debido
al componente murino en tisagenlecleucel y el agotamiento de las células T se consideran factores
importantes. El uso de dos moléculas coestimuladoras o nuevos tipos de moléculas coestimuladoras; células
CAR T humanizadas; estimulación in vivo con una vacuna CD19, citoquinas o inhibidores de puntos de
control; o la recolección temprana de células T durante el tratamiento de pacientes de alto riesgo puede superar este pr
Con respecto a la pérdida de antígeno diana, las células T con CAR que pueden apuntar a otros antígenos
(por ejemplo, CD22 o el receptor de linfopoyetina del estroma tímico) o que pueden apuntar simultáneamente
a antígenos duales (por ejemplo, CD19/CD22) y la administración de dos células T con CAR independientes
que Se están investigando diferentes antígenos [143147].
Para la recaída extramedular (p. ej., en el SNC y los testículos), las células CAR T pueden migrar y
mostrar efectos antileucémicos; por lo tanto, se pueden considerar no sólo para las recaídas aisladas de la
médula ósea sino también para las recaídas extramedulares aisladas o combinadas, evitando así la
radioterapia [148,149].
10.3. Conjugados anticuerpofármaco

Inotuzumab ozogamicina es un anticuerpo antiCD22 que está vinculado a la caliqueamicina,
un antibiótico antitumoral citotóxico que provoca roturas de la doble cadena del ADN [150].
Actualmente, inotuzumab está aprobado para su uso en pacientes adultos con LLAB en recaída/
refractaria. Se asocia con el síndrome de obstrucción sinusoidal, especialmente después de un TCH
[150]. La dosificación semanal fraccionada de inotuzumab en dosis inferiores a una dosis única
administrada cada 3 a 4 semanas y un intervalo más largo entre la administración de inotuzumab y
el TCH (es decir, 2 meses o más) pueden reducir la incidencia de este síndrome [151]. Además, se
recomienda utilizar agentes farmacológicos profilácticos (p. ej., ursodiol), limitar el uso de inotuzumab
a dos ciclos si se planea HCT y evitar regímenes de acondicionamiento de HCT que contengan
agentes alquilantes duales (p. ej., tiotepa y melfalán) y hepatotóxicos concomitantes . medicamentos
(p. ej., azoles) [152]. En un estudio pediátrico de fase I que utilizó dosis semanales fraccionadas para
la LLAB recidivante/refractaria, se observó una remisión completa en el 80% de los pacientes y el
84% de aquellos con datos de citometría de flujo disponibles tuvieron ERM negativa [153].
11. Conclusiones
El diagnóstico de ALL, el tratamiento de los pacientes y la evaluación de la respuesta al

tratamiento han experimentado una mejora notable. La caracterización genética detallada de TODAS
las células, la genómica y proteómica funcional y los ensayos de sensibilidad a fármacos con modelos
de xenoinjerto ex vivo y derivados del paciente (PDX) para agentes moleculares dirigidos e
inmunoterapia conducirán a nuevas estrategias terapéuticas. Además, la evaluación de la genética
de la línea germinal puede conducir a una comprensión de la leucemogénesis, la predisposición al
cáncer y las diferencias en la respuesta a los fármacos y el metabolismo (farmacogenómica). La
investigación básica, traslacional y clínica sobre la LLA no terminará hasta que todos los pacientes
puedan curarse sin complicaciones agudas ni secuelas tardías.
Contribuciones de los autores: Conceptualización, HI y C.HP; curación de datos, HI; redacción:

preparación del borrador original, HI; redacción: revisión y edición, HI y C.HP; adquisición de
financiación, HI y C.HP Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: financiado en parte por la subvención básica CA21765 del Centro de Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud y por
las organizaciones benéficas asociadas sirias libanesas estadounidenses (ALSAC). Las organizaciones financiadoras no tuvieron ningún
papel en el diseño y realización de la revisión; la recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; la preparación, revisión o
aprobación del manuscrito; o la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. El contenido es responsabilidad exclusiva de los
autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.
Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.
Declaración de disponibilidad de datos: No se aplica el intercambio de datos.
Agradecimientos: Los autores agradecen a Keith A. Laycock por la edición científica del manuscrito.
Conflictos de intereses: Los autores no tienen ningún conflicto de intereses, incluidos intereses financieros, relaciones o afiliaciones
específicos relevantes para el tema de este manuscrito.
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Avances en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades agudas pediátricas

Hiroto Inaba 1,2,* y Ching­Hon Pui 1,2

Palabras clave: leucemia linfoblástica aguda; pediátrico; avances; diagnóstico; tratamiento

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926. https://doi.org/10.3390/jcm10091926 https://www.mdpi.com/journal/jcm

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 3 de 24

Drogas Año de aprobación en EE. UU. *

Nuevas formulaciones o agentes.

Terapia molecular dirigida

Inhibidores de BCL­2 y BCL­XL

Inhibidores del proteasoma

Inhibidores de la ADN metiltransferasa

Inhibidores de la histona desacetilasa

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 4 de 24

Drogas Año de aprobación en EE. UU. *

Células T del receptor de antígeno quimérico (CAR)

2. Caracterización genética de la leucemia linfoblástica aguda

Tabla 2. Subtipos genéticos y abordaje de tratamiento.

Categoría Características Enfoque terapéutico

ETV6/RUNX1 Excelente pronóstico Reducción de intensidad, basada en MRD

hiperdiploidía Excelente pronóstico Reducción de intensidad, basada en MRD

Genética de riesgo intermedio

Mayor incidencia en afroamericanos, Intensidad de dosis estándar, basada en MRD,

Intensidad de dosis estándar, basada en MRD,

La edad máxima y el pronóstico varían según la fusión.

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 5 de 24

Categoría Características Enfoque terapéutico

Extraño; más común en bebés,

Genética de alto riesgo

24­31 cromosomas, activador de Ras Intensificación de la terapia, basada en MRD,

32 a 39 cromosomas, mutaciones TP53 Intensificación de la terapia, basada en MRD,

Pronóstico mejorado con ABL1

CRLF2 reorganizado (IGH­CRLF2,

Lesiones activadoras de quinasas, potencialmente

Inhibidores de DOT1L, inhibidores de menina,

Morfología de la leucemia de células B maduras, Inhibidores de la histona desacetilasa,

TCF3­HLF Extraño; pronóstico sombrío Inhibidores de BCL­2

Perfil de expresión genética similar al

Fusión con BCR y NUP214,

Mutaciones en reguladores transcripcionales,

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 J. 6 de 24

Genética de alto riesgo

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 7 de 24

3.2. LLA hiperdiploide

3.3. LLA con reordenamiento

4. Subgrupos genéticos de alto riesgo en LLA­B

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 8 de 24

4.2. LLA positiva BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia) La LLA

4.3. LLA similar a BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia) La

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 9 de 24

4.4. KMT2A­Reorganizado TODOS

4.5. MEF2D­TODO reorganizado

La LLA reordenada con MEF2D se observa en aproximadamente el 1 % de los casos de LLA

4.6. TCF3/HLF­Reorganizado TODOS

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 10 de 24

5. Subtipos genéticos de riesgo intermedio en LLA­B 5.1.

5.2. Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)

5.3. Subtipos controlados por PAX5: PAX5alt y PAX5 p.Pro80Arg

J.Clin. Medicina. 2021, 10, 1926 11 de 24

5.4. ZNF384­Reorganizado TODOS

El reordenamiento ZNF384 se observa en aproximadamente del 1% al 2% de los casos de LLA infantil

6. Otros subtipos de LLA­B recientemente identificados

La LLA similar a ETV6/RUNX1 se observa en 1% a 3% de los casos de LLA pediátrica y es

Hiroto Inaba 1,2,* y ChingHon Pui 1,2

Inhibidores de BCL2 y BCLXL

2431 cromosomas, activador de Ras Intensificación de la terapia, basada en MRD,

CRLF2 reorganizado (IGHCRLF2,

TCF3HLF Extraño; pronóstico sombrío Inhibidores de BCL2

4. Subgrupos genéticos de alto riesgo en LLAB

4.4. KMT2AReorganizado TODOS

4.5. MEF2DTODO reorganizado

4.6. TCF3/HLFReorganizado TODOS

5. Subtipos genéticos de riesgo intermedio en LLAB 5.1.

5.4. ZNF384Reorganizado TODOS

6. Otros subtipos de LLAB recientemente identificados

6.2. NUTM1TODO reorganizado

9.2. Inhibidores BCL2 y BCLXL

manejado mediante administración de inmunoglobulinas intravenosas o subcutáneas. Para la LLAT, se están

10.3. Conjugados anticuerpofármaco

Contribuciones de los autores: Conceptualización, HI y C.HP; curación de datos, HI; redacción: