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Acceso público del HHS

Manuscrito del autor
N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.
Autor Manuscrito
Publicado en forma editada final como:

N Engl J Med. 2020 14 de mayo; 382(20): 1906-1915. doi:10.1056/NEJMoa1915254.
Ensayo aleatorizado de Lactin-V para prevenir la recurrencia de la vaginosis

bacteriana
Craig R. Cohen, MD,Michael R. Wierzbicki, Ph.D.,Audrey L. Francés, MD,Sheldon Morris, MD,Sara

Newmann, MD,Hilary Reno, MD,Lauri Green,Steve Miller, MD, Jonathan Powell,Thomas Parks,
Ph.D.,Anke Hemmerling, MD Departamentos de Obstetricia, Ginecología y Ciencias Reproductivas
(CRC, SN, AH) y Medicina de Laboratorio (LG, S. Miller), Universidad de California, San Francisco, San
Francisco, Departamento de Medicina Familiar, Universidad de California, San Diego, San Diego (S.
Autor Manuscrito
Morris) y Osel, Mountain View (TP), todos en California; Emmes, Rockville, MD (MRW, JP); el
Departamento de Medicina, el Centro Ruth M. Rothstein CORE y el Hospital Stroger de Salud del
Condado de Cook, el Centro Médico de la Universidad Rush, Chicago (ALF); y la División de
Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Universidad de Washington, St. Louis (HR).
Abstracto
FONDO-La vaginosis bacteriana afecta entre el 15 y el 50% de las mujeres en edad reproductiva y la recurrencia es
común después del tratamiento con un agente antibiótico. La alta incidencia de recurrencia sugiere la necesidad de
nuevos tratamientos para prevenir la vaginosis bacteriana recurrente.
MÉTODOS-Realizamos un ensayo de fase 2b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la
Autor Manuscrito
capacidad deLactobacillus crispatusCTV-05 (Lactin-V) para prevenir la recurrencia de la vaginosis bacteriana. Mujeres de
18 a 45 años de edad que habían recibido un diagnóstico de vaginosis bacteriana y que habían completado un ciclo de
gel de metronidazol vaginal como parte de los requisitos de elegibilidad fueron asignadas al azar, en una proporción de
2:1, para recibir Lactin-V o Lactin-V administrados por vía vaginal. placebo durante 11 semanas; el seguimiento se
produjo hasta la semana 24. El resultado primario fue el porcentaje de mujeres que tuvieron una recurrencia de
vaginosis bacteriana en la semana 12.
RESULTADOS-Un total de 228 mujeres fueron aleatorizadas: 152 al grupo Lactin-V y 76 al grupo placebo; de
estos participantes, el 88% en el grupo de Lactin-V y el 84% en el grupo de placebo pudieron ser evaluados para
el resultado primario. En la población por intención de tratar, la recurrencia de vaginosis bacteriana en la
semana 12 ocurrió en 46 participantes (30%) en el grupo de Lactin-V y en 34 participantes (45%) en el grupo de
placebo (cociente de riesgo después de imputación múltiple por ausencia de vaginosis). respuestas, 0,66;
Autor Manuscrito
intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,44 a 0,87; P = 0,01). El riesgo relativo de recurrencia en la semana 24
(también calculado con imputación múltiple de respuestas faltantes) fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,54 a 0,92). En la
visita de 12 semanas,L. crispatusCTV-05 se detectó en el 79 % de los participantes del grupo Lactin-V. El
porcentaje de participantes que tuvieron al menos un evento adverso relacionado con
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Cohen de la Universidad de California, San Francisco, 550 16th St., Third Fl., San Francisco, CA 94143, o a
craig.cohen@ucsf.edu .
El contenido de esta publicación es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos
Nacionales de Salud (NIH).
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto completo de este artículo enNEJM.org. Los
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo enNEJM.org.
Cohen y cols. Página 2
Lactin-V o placebo en la semana 24 no difirieron significativamente entre los grupos. El porcentaje de

Autor Manuscrito
participantes con eventos adversos locales o sistémicos fue similar en los dos grupos.
CONCLUSIONES—El uso de Lactin-V después del tratamiento con metronidazol vaginal resultó en una
incidencia significativamente menor de recurrencia de vaginosis bacteriana que el placebo a las 12 semanas.
(Financiado por los Institutos Nacionales de Salud;EnsayosClínicos.govnúmero,NCT02766023.)
LA VAGINOSIS BACTERIANA AFECTA DEL 15 AL 50% de las mujeres en edad reproductiva en todo el mundo.1
Después del tratamiento con un agente antibiótico, entre el 20 y el 75% de las mujeres presentan vaginosis
bacteriana recurrente en un plazo de 3 meses.2La vaginosis bacteriana se ha asociado con un mayor riesgo de
infecciones de transmisión sexual (ITS), incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).3–
6así como el parto prematuro7,8y otras secuelas de salud reproductiva.9,10Además, la vaginosis bacteriana
recurrente produce efectos emocionales, sexuales y sociales negativos, así como una carga económica
sustancial para el sistema de atención médica.11,12

Autor Manuscrito
La alta incidencia de recurrencia sugiere la necesidad de nuevos agentes para prevenir la vaginosis
bacteriana.
Lactobacillus crispatusCTV-05 (Lactin-V, Osel) es un producto bioterapéutico vivo que contiene una cepa
vaginal natural deL. crispatus. Está compuesto por un polvo que contiene 2×109unidades formadoras de
colonias (UFC) deL. crispatusCTV-05 se conserva con ingredientes inactivos y se administra con el uso de
un aplicador vaginal precargado. Lactin-V está diseñado para promover un tipo de estado comunitario (es
decir, composición microbiana) con predominio deL. crispatus11después del tratamiento con gel vaginal
de metronidazol al 0,75%. En ensayos clínicos anteriores, no se informaron eventos adversos graves o de
grado 3 que se consideraran relacionados con el uso de Lactin-V.13-18Según los resultados de un ensayo
clínico de fase 2a de Lactin-V,dieciséisEl actual ensayo de fase 2b fue diseñado para evaluar si el
tratamiento con Lactin-V después de un ciclo de 5 días de metronidazol para tratar la vaginosis
bacteriana daría como resultado una incidencia significativamente menor de recurrencia de la vaginosis
Autor Manuscrito
bacteriana que el placebo.
MÉTODOS
DISEÑO Y SUPERVISIÓN DEL JUICIO
Desde abril de 2016 hasta febrero de 2019, llevamos a cabo un ensayo de fase 2b multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia de dosis repetidas de Lactin-V
durante 11 semanas para prevenir la recurrencia de la vaginosis bacteriana en mujeres que había
recibido un diagnóstico de vaginosis bacteriana en la visita de selección. El protocolo del ensayo y el plan
de análisis estadístico están disponibles con el texto completo de este artículo enNEJM.org. El protocolo,
que fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada uno de los cuatro sitios clínicos
Autor Manuscrito
participantes, fue escrito por los investigadores del ensayo y el personal de Emmes (una organización de
investigación por contrato). Representantes de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas
del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)
revisaron el protocolo. Los miembros del personal de Osel revisaron las partes del protocolo que
describían Lactin-V y el placebo, incluidos los requisitos de almacenamiento, y uno de los miembros del
personal (el penúltimo autor) participó en la redacción del manuscrito. Osel también

proporcionaron tanto Lactin-V como placebo. El primer, segundo y último autor

garantizan la integridad y exactitud de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.
Autor Manuscrito
Se evaluó la elegibilidad de mujeres premenopáusicas de 18 a 45 años de edad después de dar su

consentimiento informado por escrito para ser examinadas. En la visita de selección, se obtuvo el
historial médico del participante y se realizaron exámenes físicos y pélvicos. Si una mujer potencialmente
elegible cumplía al menos tres de los cuatro criterios de Amsel (es decir, secreción fina, blanca o amarilla,
homogénea; >20% de células clave en el examen microscópico; fluido vaginal con un pH de >4,5; y
liberación de olor a pescado cuando Se agrega hidróxido de potasio al 10% a una muestra vaginal), se
obtuvo un hisopo vaginal y se envió a un laboratorio central en Magee-Womens Research Institute. Se
utilizó la tinción de Gram del frotis vaginal para determinar la puntuación de Nugent (0 a 3 [normal], 4 a 6
[intermedio] o 7 a 10 [indicativo de vaginosis bacteriana]).19
Se obtuvo una muestra de sangre para realizar pruebas de infección por VIH y sífilis; se obtuvo un hisopo vaginal
para pruebas moleculares de infecciones por gonorrea, clamidia y tricomonas; y se obtuvo una muestra de orina
Autor Manuscrito
para detectar beta gonadotropina coriónica humana e infección del tracto urinario. Las mujeres potencialmente
elegibles completaron un ciclo estándar de 5 días de metronidazol vaginal al 0,75% dentro de los 30 días
anteriores a la visita de selección.
Las mujeres elegibles que cumplían con al menos tres criterios de Amsel y que tenían una puntuación de Nugent
de 4 a 10 en la visita de selección y resultados negativos en las pruebas de ITS regresaron a la clínica del ensayo
dentro de las 48 horas posteriores a la finalización del régimen de metronidazol para una reevaluación de su
elegibilidad. . Después de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo, las mujeres
elegibles fueron asignadas al azar, en una proporción de 2:1, para recibir Lactin-V 2×109UFC por dosis o placebo
equivalente y posteriormente recibieron una caja que contenía 25 aplicadores vaginales. La formulación de
placebo contenía los mismos ingredientes inactivos que Lactin-V, sinL. crispatusCTV-05.
Autor Manuscrito
Los participantes recibieron instrucciones sobre la administración adecuada del tratamiento asignado y fueron
observados durante la administración de la primera dosis en la clínica. Posteriormente, los participantes debían
administrar cuatro dosis diarias consecutivas de Lactin-V o placebo durante la semana 1, seguidas de dosis dos veces por
semana durante 10 semanas. Los participantes utilizaron una ayuda para la memoria en papel para registrar la
administración de Lactin-V o placebo y la menstruación y la actividad sexual y para registrar los síntomas y eventos
adversos. La ayuda para la memoria debía completarse diariamente durante las primeras 12 semanas del ensayo y
semanalmente a partir de entonces.
Las visitas de seguimiento clínico se programaron 4, 8, 12 y 24 semanas después de la inscripción. En cada
momento, se obtuvieron hisopos vaginales para evaluar los criterios de Amsel, determinar la puntuación de
Nugent y detectarL. crispatus(todas las cepas y específicamente la cepa CTV-05) mediante ensayos cuantitativos
de reacción en cadena de la polimerasa (PCR); Los hisopos también se utilizaron para repetir las pruebas de ITS si
Autor Manuscrito
estaba clínicamente indicado. Un positivoL. crispatusEl resultado se definió como un nivel por encima del límite
inferior de detección tanto para el ensayo para todas las cepas como para el ensayo para la cepa CTV-05
(consulte el Apéndice complementario, disponible enNEJM.org, para detalles de los métodos de PCR). Los
aplicadores vaginales que fueron devueltos en las visitas de seguimiento se tiñeron con azul tripán al 0,5% como
indicador del cumplimiento del tratamiento asignado.20En el Apéndice complementario se proporcionan más
detalles del ensayo, incluidos los procedimientos del ensayo y la lista completa de criterios de elegibilidad.

ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO
Autor Manuscrito
Las mujeres se sometieron a aleatorización después de completar el ciclo de metronidazol. La

aleatorización se realizó en bloques permutados con el uso del módulo de inscripción en línea del
software AdvantageEDC (Emmes). La secuencia de aleatorización fue preparada por estadísticos de
Emmes.
En el momento de la aleatorización, se generó electrónicamente un número de kit y el farmacéutico del sitio
seleccionó la caja correspondiente que contenía Lactin-V o el placebo correspondiente. El personal del ensayo y
los participantes desconocían la asignación del grupo de tratamiento. Antes de que se revelaran las asignaciones
de los grupos de tratamiento, un comité de revisión de casos identificó a los participantes que habían tenido
desviaciones del protocolo, como el uso de medicamentos prohibidos, visitas de prueba fuera del período de
tiempo especificado en el protocolo o mala adherencia al tratamiento asignado. ; Estos participantes fueron
excluidos de los análisis por protocolo (consulte la sección Métodos en el Apéndice complementario).
Autor Manuscrito
RESULTADOS DE EFICACIA
El resultado primario de eficacia fue el porcentaje de participantes que tenían vaginosis bacteriana
recurrente (definida por la presencia de al menos tres criterios de Amsel y una puntuación de Nugent de
4 a 10) en cualquier visita de seguimiento hasta la visita de la semana 12 inclusive. Los resultados de
eficacia secundarios preespecificados incluyeron el porcentaje de participantes que tuvieron vaginosis
bacteriana recurrente en cualquier visita de seguimiento hasta la semana 24 inclusive, después de
completar la fase posterior al tratamiento de 12 semanas del ensayo; el porcentaje de participantes en el
grupo Lactin-V que tenían niveles detectablesL. crispatusCTV-05 a las 12 semanas y a las 24 semanas,
global y estratificado según la aparición de menstruaciones y relaciones sexuales; y la aceptabilidad de
Lactin-V, evaluada por el porcentaje de participantes en cada grupo de tratamiento que cumplieron con el
Autor Manuscrito
tratamiento asignado y por las respuestas a los cuestionarios. (Los datos del cuestionario no se incluyen
aquí).
RESULTADOS DE SEGURIDAD
Los participantes registraron la presencia y la intensidad de eventos adversos locales (esperados y
preespecificados) solicitados (que involucran el tracto genitourinario) y sistémicos en una ayuda para la
memoria, comenzando el primer día de la dosificación, diariamente hasta la semana 12 y luego semanalmente
hasta la semana 24. Además, en cada visita del ensayo, se preguntó a los participantes sobre cualquier otro
evento adverso (no solicitado). Las listas de eventos adversos locales y sistémicos solicitados se pueden
encontrar en el protocolo. La gravedad de todos los eventos adversos se clasificó según las tablas de
clasificación proporcionadas por la División de SIDA de los NIH.21,22También se evaluó el porcentaje de
participantes que discontinuaron Lactin-V o placebo tempranamente debido a eventos adversos.

Autor Manuscrito
El resultado primario de seguridad fue el porcentaje de participantes que tuvieron al menos un evento adverso
en la semana 24 que se consideró relacionado con Lactin-V o placebo. Se consideró que todos los eventos
adversos solicitados estaban relacionados con Lactin-V o placebo; El personal del ensayo determinó la relación
de los eventos adversos no solicitados.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Autor Manuscrito
Los análisis de eficacia se realizaron en varias poblaciones de análisis. Los análisis por intención de tratar
incluyeron a todos los participantes que se sometieron a aleatorización. Las poblaciones modificadas por
intención de tratar, análisis de casos completos y por protocolo se describen en el Apéndice
complementario.
Estimamos que con una muestra de 228 participantes, el ensayo tendría un poder del 70 % para
detectar un porcentaje acumulativo de participantes con recurrencia de vaginosis bacteriana en la
semana 12 que fue un 50 % menor en el grupo de Lactin-V que en el grupo de placebo, utilizando
Prueba de chi-cuadrado de Pearson a nivel alfa bilateral. Este cálculo se basó en una tasa de
abandono anticipada del 10 % en la población de análisis de casos completo y un porcentaje
acumulativo supuesto de participantes en el grupo de placebo con recurrencia de vaginosis
bacteriana en la semana 12 del 30 %.
Autor Manuscrito
Calculamos el porcentaje acumulado de participantes que tuvieron una recurrencia de vaginosis

bacteriana en las visitas de 12 y 24 semanas en cada grupo de tratamiento, así como los índices de riesgo
y los intervalos de confianza del 95%. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de Pearson para probar la
hipótesis nula de que los porcentajes acumulados de participantes que tuvieron recurrencia de vaginosis
bacteriana en las semanas 12 y 24 en el grupo Lactin-V serían iguales a los del grupo placebo, con una
evaluación bilateral. hipótesis alternativa. Para los análisis por intención de tratar y por intención de
tratar modificada, cuando faltaban diagnósticos de vaginosis bacteriana, los datos se imputaron
mediante el uso de dos métodos de imputación única, uno de los cuales fue la última observación
realizada. Se realizaron análisis de sensibilidad post hoc para los datos faltantes para calcular los índices
de riesgo y los intervalos de confianza correspondientes; las pruebas de hipótesis se realizaron con el uso
de imputación múltiple de regresión logística, bajo el supuesto de un patrón monótono de datos
faltantes.23,24Los resultados de los análisis por intención de tratar preespecificados en los que los datos
Autor Manuscrito
faltantes se imputaron mediante el uso del método de última observación realizada se incluyeron en el
informe final del ensayo clínico y se informaron a EnsayosClínicos.gov. Aquí presentamos los resultados
de los análisis de imputación múltiple post hoc, que corroboraron los análisis de la última observación
realizada; Los resultados de estos últimos análisis se incluyen en las Tablas S1 y S2.
El porcentaje de participantes en cada grupo que tenían niveles detectablesL. crispatusespecie (cualquier
cepa) yL. crispatusSe calcularon CTV-05 en cualquier momento desde el inicio hasta la semana 24, junto
con los índices de riesgo para estos resultados. Para los análisis por intención de tratar y por intención de
tratar modificada, los datos faltantes sobre las concentraciones deL. crispatusespecies yL. crispatus
CTV-05 no fueron imputados. Además, las asociaciones de cumplimiento del tratamiento asignado (≥75%
de las dosis administradas versus <75% de las dosis administradas), aparición informada de
Autor Manuscrito
menstruación desde la última visita (menstruación versus ausencia de menstruación) y aparición

informada de actividad sexual (sexo sin uso de condón vs. abstinencia o sexo con uso de condón) con
presencia deL. crispatusespecies yL. crispatusLos CTV-05 se evaluaron como análisis exploratorios, según
lo especificado en el plan de análisis estadístico.
Debido a que el plan de análisis estadístico no incluía una disposición para corregir la multiplicidad de los
resultados secundarios u otros resultados, los resultados se informan como estimaciones puntuales e
intervalos de confianza del 95%. Los anchos de los intervalos de confianza no se ajustaron para

multiplicidad, por lo que los intervalos no deben usarse para inferir efectos definitivos del tratamiento para los
Autor Manuscrito
resultados secundarios u otros resultados.
RESULTADOS
PARTICIPANTES
Se examinó a un total de 522 mujeres, de las cuales 228 en cuatro sitios del ensayo fueron
aleatorizadas: 152 fueron asignadas al grupo de Lactin-V y 76 al grupo de placebo (Fig. 1). Las
características demográficas y clínicas de los dos grupos estaban generalmente bien equilibradas al
inicio del estudio. Más de la mitad de las participantes informaron antecedentes de cinco o más
episodios de vaginosis bacteriana (Tabla 1).
Una participante del grupo de Lactin-V no recibió ninguna dosis y se suspendió Lactin-V en 2
participantes del grupo de Lactin-V que tuvieron abortos espontáneos (ambos categorizados como
Autor Manuscrito
eventos adversos no solicitados). Además, el tratamiento asignado se interrumpió en 2

participantes del grupo Lactin-V y en 2 participantes del grupo placebo debido a picazón o ardor
genital. La adherencia al tratamiento asignado fue del 81% según el informe de los participantes y
del 77% según el número de aplicadores que tuvieron tinción positiva en el grupo de Lactin-V, en
comparación con el 79% y el 74%, respectivamente, en el grupo de placebo.
EFICACIA
Resultado primario—Entre los 228 participantes que se sometieron a la aleatorización, se conocía el
estado de recurrencia de la vaginosis bacteriana en 197 participantes (86%). En la población por
intención de tratar, la recurrencia de vaginosis bacteriana en la semana 12 ocurrió en 46 participantes
(30%) en el grupo de Lactin-V y en 34 participantes (45%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo,
Autor Manuscrito
0,66; 95% intervalo de confianza [IC], 0,44 a 0,87; P = 0,01) (Tabla 2). Los resultados de los análisis por
intención de tratar (última observación realizada), por intención de tratar modificada, de caso completo
y por protocolo fueron similares a los del análisis por intención de tratar (Tabla S1). ).
Resultados secundarios—Entre los participantes sin recurrencia conocida de vaginosis bacteriana en la

semana 12, un total de 13 de 106 participantes (12%) en el grupo de Lactin-V y 7 de 42 participantes
(17%) en el grupo de placebo tuvieron una recurrencia en la semana 24. El riesgo relativo de recurrencia
en la semana 24 fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,54 a 0,92) (Tabla 2). Se desconocía el estado de recurrencia en
la semana 24 en 30 participantes (20%) del grupo de Lactin-V y en 14 participantes (18%) del grupo de
placebo. Los resultados entre las poblaciones de análisis fueron consistentes (Tabla S2).
Autor Manuscrito
En el grupo Lactin-V,L. crispatusCTV-05 se detectó en el 79 % (en la semana 12) al 84 % de los participantes
durante las semanas 4, 8 y 12 y en el 48 % de los participantes en la semana 24 (Fig. 2). Por el contrario, en el
grupo placebo,L. crispatusCTV-05 se detectó en entre el 2 y el 6 % de los participantes durante las semanas 4, 8
y 12 y en el 2 % de los participantes en la semana 24. Los resultados se mantuvieron sustancialmente sin
cambios en todas las poblaciones de análisis. Entre los participantes con detectableL. crispatusCTV-05, la
concentración media en el grupo Lactin-V osciló entre 1,7×106a

6,2×106UFC por mililitro durante la fase de tratamiento hasta la semana 12 y fue de 5,6×106
Autor Manuscrito
UFC por mililitro en la semana 24 (Fig. 2).
No hubo asociaciones aparentes entre la detección deL. crispatusCTV-05 en la semana 12 o semana 24 y

adherencia al tratamiento asignado, aparición de menstruaciones desde la última visita o aparición de
relaciones sexuales sin uso de condón. La incidencia y el índice de riesgo para cada variable se
proporcionan en la Tabla S3.
SEGURIDAD
Después de la exclusión de 1 participante en el grupo de Lactin-V que no recibió ninguna dosis, se evaluó
la seguridad de 151 participantes en el grupo de Lactin-V y 76 participantes en el grupo de placebo;
faltaron datos sobre los eventos adversos solicitados para 11 y 10 participantes, respectivamente,
debido a la pérdida temprana durante el seguimiento. El porcentaje de participantes que tuvieron al
menos un evento adverso relacionado con el tratamiento (es decir, cualquier evento adverso solicitado o
Autor Manuscrito
no solicitado que el personal del ensayo evaluó como relacionado con Lactin-V o placebo) en la semana
24 no difirió significativamente. entre los grupos (132 participantes [87%] en el grupo de Lactin-V y 60
participantes [79%] en el grupo de placebo; riesgo relativo, 1,11; IC del 95%, 0,98 a 1,33; P = 0,12).
En los dos grupos de tratamiento, los eventos adversos locales solicitados más comunes fueron
flujo vaginal anormal, olor vaginal anormal, irritación genital externa y picazón genital (Fig. 3), y
los eventos adversos sistémicos solicitados más comunes fueron dolor o calambres
abdominales, dolor de cabeza. y micción frecuente. En general, la incidencia y gravedad de los
eventos adversos locales y sistémicos solicitados fueron similares en los dos grupos (Tablas S4 a
S6).
Autor Manuscrito
Se informaron eventos adversos no solicitados en 63 participantes (42%) en el grupo de Lactin-V y en 22

participantes (29%) en el grupo de placebo (riesgo relativo, 1,44; IC del 95%, 0,97 a 2,30) (Tablas S7 y S8). .
Un total de 7 participantes (4 en el grupo de Lactin-V y 3 en el grupo de placebo) tuvieron un evento
adverso grave de grado 3, uno de los cuales se informó como un evento adverso grave (grupo de Lactin-
V) (Tabla S9). Ninguno de los eventos adversos graves se clasificó como relacionado con Lactin-V o
placebo.
DISCUSIÓN
El uso de Lactin-V después del tratamiento con metronidazol vaginal para la vaginosis bacteriana resultó en una
incidencia significativamente menor de recurrencia de vaginosis bacteriana a las 12 semanas que el placebo, y
el beneficio pareció persistir hasta la semana 24. En general, el cumplimiento del tratamiento asignado fue alto .
En el grupo Lactin-V,L. crispatusCTV-05 se detectó en casi el 80 % de los participantes en la visita de la semana

Autor Manuscrito
12 y en casi el 50 % de los participantes en la visita de la semana 24 después de completar la fase posterior al
tratamiento de 12 semanas del ensayo.
Además de productos bioterapéuticos vivos como Lactin-V, se han probado otros productos y
estrategias para determinar su eficacia para reducir el riesgo de recurrencia de la vaginosis
bacteriana; estos incluyen metronidazol intravaginal a una dosis de 750 mg más miconazol a
una dosis de 200 mg,25ácido bórico,26y, más recientemente, el microbioma vaginal

trasplante.27Aunque se han probado previamente regímenes combinados de metronidazol y probióticos

Autor Manuscrito
y se ha demostrado que algunos reducen el riesgo de recurrencia de la vaginosis bacteriana, los ensayos
generalmente han sido pequeños y han carecido del uso de métodos estandarizados, incluidas medidas
de resultado objetivas para la recurrencia y colonización de la vaginosis bacteriana. por la medicación
activa del ensayo.28–30
No encontramos diferencias materiales entre los grupos de tratamiento en el porcentaje de participantes que tuvieron
un evento adverso relacionado con el tratamiento o en el número, tipo o gravedad de los eventos adversos locales
solicitados durante el transcurso de las 24 semanas de seguimiento. Estos resultados amplían los hallazgos anteriores
observados con Lactin-V y respaldan la seguridad general de la formulación y estrategia de dosificación actuales.dieciséis
Los resultados de nuestro ensayo de fase 2a plantearon la posibilidad de que la exposición al semen durante
las relaciones sexuales sin el uso de condón, la presencia de sangre menstrual y el restablecimiento de
Autor Manuscrito
bacterias asociadas con la vaginosis bacteriana poco después de completar el tratamiento con antibióticos
puedan reducir la colonización deL. crispatusdespués de la administración de Lactin-V.16,31En el ensayo actual,
la dosis inicial de Lactin-V o placebo se administró dentro de las 48 horas posteriores a la última dosis de gel
vaginal de metronidazol, y la frecuencia de la dosificación después de la primera semana se incrementó de una

vez por semana a dos veces por semana hasta la semana 11. no encontró que la aparición de la menstruación
desde la última visita o la aparición de relaciones sexuales sin el uso de condón afectara la detección deL.
crispatusCTV-05.
Entre las mujeres inscritas, el 14% no eran elegibles para el análisis del resultado primario, un porcentaje
que era mayor que el porcentaje supuesto del 10% que se utilizó para estimar el tamaño de la muestra.
Sin embargo, los resultados de los análisis de imputación múltiple y varios análisis de sensibilidad
arrojaron hallazgos que fueron consistentes con los del análisis de caso completo. El ensayo actual
Autor Manuscrito
evaluó 11 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento; Se deben considerar estudios

adicionales para evaluar la sostenibilidad a largo plazo de la colonización y la prevención de la vaginosis
bacteriana.
Entre las mujeres con antecedentes de vaginosis bacteriana, el uso de Lactin-V después del tratamiento con
metronidazol vaginal resultó en una menor incidencia de recurrencia de vaginosis bacteriana a las 12 semanas
que el placebo.
Material suplementario
Consulte la versión web en PubMed Central para obtener material complementario.
Expresiones de gratitud
Autor Manuscrito
Con el apoyo de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Alergias y

Enfermedades Infecciosas del NIH (contratos HHSN2722013000141 y HHSN27200007).
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Autor Manuscrito
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Autor Manuscrito

Autor Manuscrito
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Autor Manuscrito
Figura 1.
Inscripción, aleatorización y seguimiento.
Autor Manuscrito

Cohen y cols. Pagina 12
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Figura 2. Concentración media e incidencia de niveles detectablesLactobacillus crispatusCTV-05

en el grupo Lactin-V, según visita de prueba.
Las barras I indican valores máximos y mínimos, las líneas horizontales dentro de las barras azules indican
valores medianos y los diamantes indican valores medios. (Los círculos debajo de la barra azul en la semana 4
representan valores atípicos). El tamaño de cada barra azul representa el rango intercuartílico. UFC denota
unidades formadoras de colonias.

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Figura 3. Eventos adversos locales (genitourinarios) solicitados, según grupo de tratamiento.

No se informaron eventos adversos locales severos en ninguno de los grupos.
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Tabla 1.
Características demográficas y clínicas al inicio del estudio en la población por intención de tratar.*
Variable Lactina-V (N = 152) Placebo (N = 76)

Cohen y cols.
Edad - año 30,7±6,8 31,4±7,1
Raza o grupo étnico: no. (%)†
Indio americano o nativo de Alaska 2 (1) 1 (1)
asiático 6 (4) 3 (4)
Nativo de Hawai u otra isla del Pacífico 1 (1) 0

Negro 64 (42) 31 (41)
Blanco 55 (36) 26 (34)
Multirracial 10 (7) 7 (9)
Desconocido 14 (9) 8 (11)
Grupo étnico hispano o latino – no. (%)† 30 (20) 15 (20)
Estado civil actual: no. (%)
Casado 7 (5) 10 (13)
Divorciados o separados 7 (5) 2 (3)
Soltero nunca casado 49 (32) 20 (26)
Viudo 2 (1) 0
Pareja estable, conviviendo 37 (24) 15 (20)
Pareja estable, no conviviente 37 (24) 21 (28)
pareja ocasional 13 (9) 8 (11)

Relaciones sexuales en los 30 días anteriores: no. (%) 123 (81) 69 (91)
No. de embarazos 1,7±2,0 1,5±1,7
Nº de parejas sexuales masculinas en los 6 meses anteriores 1,6±1,8 1,7±1,5
Episodios previos de vaginosis bacteriana — no. (%)
Ninguno 7 (5) 4 (5)
1o2 33 (22) 14 (18)
3o4 23 (15) 13 (17)
≥5 78 (51) 38 (50)
*
Los valores más-menos son medias ± DE. Es posible que los porcentajes no sumen 100 debido al redondeo.
Página 14
El participante informó la raza y el grupo étnico.
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†
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Tabla 2.
Estado de recurrencia de la vaginosis bacteriana en la población por intención de tratar.
Variable Lactina-V (N = 152) Placebo (N = 76) Ratio de riesgo (IC del 95 %)* Valor P
Cohen y cols.
No. (%)
Estado de recurrencia en la semana 12
Reaparición† 46 (30) 34 (45) 0,66 (0,44–0,87) 0,01
Sin recurrencia 87 (57) 30 (39)
Estado de recurrencia en la semana 24
Reaparición 59 (39) 41 (54) 0,73 (0,54–0,92)
Sin recurrencia 63 (41) 21 (28)
*
Los índices de riesgo se calcularon mediante el uso de imputación múltiple de regresión logística, bajo el supuesto de un patrón monótono de datos faltantes. Los intervalos de confianza (IC) del 95% no se ajustaron para
multiplicidad y no deben usarse para sacar conclusiones definitivas sobre los efectos del tratamiento. †
Esta variable representa el resultado primario.

Página 16

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Publicado en forma editada final como:

Ensayo aleatorizado de Lactin-V para prevenir la recurrencia de la vaginosis

Craig R. Cohen, MD,Michael R. Wierzbicki, Ph.D.,Audrey L. Francés, MD,Sheldon Morris, MD,Sara

nuevos tratamientos para prevenir la vaginosis bacteriana recurrente.

vaginosis bacteriana en la semana 12.

Lactin-V o placebo en la semana 24 no difirieron significativamente entre los grupos. El porcentaje de

sustancial para el sistema de atención médica.11,12

bacteriana que el placebo.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

proporcionaron tanto Lactin-V como placebo. El primer, segundo y último autor

Se evaluó la elegibilidad de mujeres premenopáusicas de 18 a 45 años de edad después de dar su

semanalmente a partir de entonces.

Las visitas de seguimiento clínico se programaron 4, 8, 12 y 24 semanas después de la inscripción. En cada

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

Las mujeres se sometieron a aleatorización después de completar el ciclo de metronidazol. La

En el momento de la aleatorización, se generó electrónicamente un número de kit y el farmacéutico del sitio

Los participantes registraron la presencia y la intensidad de eventos adversos locales (esperados y

clasificación proporcionadas por la División de SIDA de los NIH.21,22También se evaluó el porcentaje de

participantes que discontinuaron Lactin-V o placebo tempranamente debido a eventos adversos.

de los eventos adversos no solicitados.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

Calculamos el porcentaje acumulado de participantes que tuvieron una recurrencia de vaginosis

menstruación desde la última visita (menstruación versus ausencia de menstruación) y aparición

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

resultados secundarios u otros resultados.

eventos adversos no solicitados). Además, el tratamiento asignado se interrumpió en 2

Resultados secundarios—Entre los participantes sin recurrencia conocida de vaginosis bacteriana en la

En el grupo Lactin-V,L. crispatusCTV-05 se detectó en el 79 % (en la semana 12) al 84 % de los participantes

y 12 y en el 2 % de los participantes en la semana 24. Los resultados se mantuvieron sustancialmente sin

concentración media en el grupo Lactin-V osciló entre 1,7×106a

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

UFC por mililitro en la semana 24 (Fig. 2).

No hubo asociaciones aparentes entre la detección deL. crispatusCTV-05 en la semana 12 o semana 24 y

Se informaron eventos adversos no solicitados en 63 participantes (42%) en el grupo de Lactin-V y en 22

En el grupo Lactin-V,L. crispatusCTV-05 se detectó en casi el 80 % de los participantes en la visita de la semana

12 y en casi el 50 % de los participantes en la visita de la semana 24 después de completar la fase posterior al

tratamiento de 12 semanas del ensayo.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

trasplante.27Aunque se han probado previamente regímenes combinados de metronidazol y probióticos

puedan reducir la colonización deL. crispatusdespués de la administración de Lactin-V.16,31En el ensayo actual,

vaginal de metronidazol, y la frecuencia de la dosificación después de la primera semana se incrementó de una

evaluó 11 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento; Se deben considerar estudios

Con el apoyo de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Alergias y

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

Dis 2006; 193: 1478–86. [PubMed: 16652274]

2003; 41: 1881–7. [PubMed: 12734221]

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

Figura 2. Concentración media e incidencia de niveles detectablesLactobacillus crispatusCTV-05

unidades formadoras de colonias.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

Figura 3. Eventos adversos locales (genitourinarios) solicitados, según grupo de tratamiento.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 15 de julio.

Variable Lactina-V (N = 152) Placebo (N = 76)

Edad - año 30,7±6,8 31,4±7,1

Raza o grupo étnico: no. (%)†

Indio americano o nativo de Alaska 2 (1) 1 (1)

asiático 6 (4) 3 (4)

Nativo de Hawai u otra isla del Pacífico 1 (1) 0

Blanco 55 (36) 26 (34)