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Cebador

Cancer testicular
Liang Cheng1*, Peter Albers2, Daniel M. Berney3, Darren R. Feldman4,5,
Gedské Daugaard6, Timoteo Gilligan7y Leendert HJ Looijenga8
Resumen |El cáncer de testículo es la neoplasia maligna más frecuente entre los hombres de 14 a 44 años de edad,
y su incidencia ha aumentado en las últimas dos décadas en los países occidentales. Tanto los factores genéticos
como los ambientales contribuyen al desarrollo del cáncer testicular, para el cual la criptorquidia es el factor de
riesgo más común. Se ha avanzado en nuestra comprensión de la enfermedad desde la descripción inicial de
carcinoma in situ de testículo en 1972 (ahora conocida como neoplasia de células germinales in situ), lo que ha
llevado a mejores opciones de tratamiento. La combinación de la cirugía y la quimioterapia basada en cisplatino ha
resultado en una tasa de curación de >90% en pacientes con cáncer testicular, aunque algunos pacientes se
vuelven refractarios a la quimioterapia o tienen una recaída tardía; una mejor comprensión de los determinantes
moleculares subyacentes a la sensibilidad y la resistencia de los tumores puede conducir al desarrollo de nuevas
terapias para estos pacientes. Este Manual proporciona una descripción general de la biología, la epidemiología, el
diagnóstico y las pautas de tratamiento actuales para el cáncer testicular, con un enfoque en los tumores de
células germinales. También describimos áreas para futuras investigaciones y qué esperar en la próxima década
para el cáncer de testículo.

El cáncer de testículo es la neoplasia maligna sólida más común en hombres
adultos jóvenes y su incidencia ha aumentado en todo el mundo en las
últimas dos décadas.1–4. Desde su descripción inicial como carcinoma in situ
de testículo en 1972(árbitro.5), neoplasia de células germinales in situ (GCNIS)6
se ha considerado como la lesión precursora de los tumores testiculares
malignos de células germinales (TGCT, por sus siglas en inglés); Los tumores
del estroma de los cordones sexuales y otros tumores de células no
germinales son extremadamente raros.
Tradicionalmente, los tumores de células germinales
(TCG) se clasificaban sobre la base de su composición
histológica (establecida mediante la evaluación de secciones
tumorales teñidas con hematoxilina y eosin y anticuerpos),
pero el linaje de células germinales y la edad de aparición del
cáncer testicular (es decir, si en pacientes pediátricos,
adolescentes o adultos) también se había utilizado para
clasificar los tumores. El sistema de clasificación actual de la
OMS, que se publicó en 2016(árbitro.7), combina estos
parámetros y define las dos entidades principales de TGCT
como TGCT relacionados con GCNIS y TGCT no relacionados
con GCNIS7,8(Caja1). Esta clasificación refleja el potencial de
desarrollo de las diferentes células de origen y la patogenia
asociada a ellas.9. De hecho, todos los TGCT representan el
desarrollo aberrante de la célula germinal fisiológica (en
diferentes fases de maduración) hacia la espermatogénesis
completa, lo que explica su diversidad histológica y su patrón
específico de biomarcadores de diagnóstico. Los TGCT no
relacionados con GCNIS se subdividen en TGCT tipo I (que
abarca predominantemente teratomas prepuberales y
se encuentran predominantemente en hombres de edad
avanzada). Los TGCT relacionados con GCNIS son TGCT de tipo II;
estos ocurren con mayor frecuencia, son malignos y abarcan
seminomas (es decir, TGCT que se originan en el epitelio germinal
de los túbulos seminíferos) y no seminomas.
(higo.1). Los no seminomas pueden estar compuestos por
elementos puros o mixtos de carcinoma embrionario,
teratoma, tumor del saco vitelino y coriocarcinoma, y
también pueden estar presentes elementos seminomatosos.
La edad de presentación clínica es muy relevante para
identificar el subtipo TGCT.
Las observaciones morfológicas meticulosas basadas en
información clínica detallada también son fundamentales para el
diagnóstico preciso de los TCG.10, que tradicionalmente se
manejan según sean o no TCG seminomatosos11,12. Además, las
herramientas genéticas moleculares emergentes pueden mejorar
la interpretación patológica en casos desafiantes de TCG, y se
espera que la integración de estas metodologías con la
histopatología clásica mejore la atención al paciente y los
resultados clínicos. De hecho, se han logrado grandes avances en
el tratamiento del cáncer de testículo en las últimas dos décadas.
13–dieciséis(higo.2). Los valores de supervivencia a cinco años para el
cáncer testicular metastásico han aumentado de <30 % en la
década de 1950 a ~95 % en la actualidad, en gran parte debido a
enfoques de tratamiento multidisciplinarios y al hecho de que los
GCT son muy sensibles a la terapia sistémica. El enfoque actual
ahora está en minimizar los tratamientos innecesarios para evitar
los efectos adversos asociados con ellos, como las neoplasias

* Email:lcheng@iupui.edu tumores del saco vitelino) y TGCT tipo III (que abarca malignas secundarias.17–19. Para ello, se han implementado

https://doi.org/10.1038/
tumores espermatocíticos, que contienen células que son algoritmos de estratificación de riesgo y guías de manejo para
s41572-018-0029-0 similares a los espermatocitos secundarios y mejorar la calidad de la atención al paciente20–22.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 1

cartilla
Direcciones de los autores
1Departamentos de Patología y Medicina de Laboratorio y Urología, Facultad de Medicina de la
Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.
2Departamento de Urología, Universidad Heinrich-Heine, Facultad de Medicina, Düsseldorf,
Alemania.
3Departamento de Oncología Molecular, Instituto de Cáncer Barts, Hospital St Bartholomew,
Universidad Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido.
4Departamento de Medicina, Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, Nueva York, NY, EE. UU.
5Departamento de Medicina, Weill Cornell Medical College, Nueva York, NY, EE. UU.
6Departamento de Oncología, Hospital Universitario de Copenhague, Rigshospitalet,
Copenhague, Dinamarca.
7Departamento de Oncología de Tumores Sólidos, Instituto de Cáncer Taussig de la Clínica Cleveland,
Cleveland, OH, EE. UU.
8Departamento de Patología, Edificio Josephine Nefkens, Centro Médico de la Universidad Erasmus
MC, Instituto del Cáncer, Rotterdam, Países Bajos.
En este Manual, revisamos aspectos clave del cáncer de
testículo, incluida su epidemiología, factores de riesgo, biología
molecular, histogénesis, diagnóstico y manejo de la enfermedad.
También discutimos la calidad de vida (QOL) del paciente y
brindamos información sobre qué desarrollos se esperan, en la
próxima década, en la detección, prevención y tratamiento del
cáncer testicular. Debido a la rareza de los tumores testiculares
que no son GCT, este Manual se enfoca en los TGCT.
Epidemiología
Incidencia, prevalencia y supervivencia
El cáncer testicular representa ~1 % de los cánceres recién
diagnosticados en hombres en todo el mundo y es el cáncer
más común entre las edades de 14 y 44 años en los países
occidentales23,24(higo.3). La incidencia de cáncer testicular
varía de <1 individuo afectado por 100 000 hombres en gran
parte de África y Asia a 9,9 individuos afectados por 100 000
hombres en Noruega, 9,4 individuos afectados
Caja 1 |Definición de tumores testiculares de células germinales
En 2016, la OMS informó un sistema de clasificación integral para los tumores testiculares de células
germinales (TCG) que tiene en cuenta la célula germinal involucrada, los linajes embrionarios y
extraembrionarios presentes, la composición histológica del tumor y cómo el potencial de desarrollo
de las células El origen está asociado con la patogenia. GCT que surgen de la neoplasia de células
germinales in situ (es decir, TCG testiculares tipo II [TGCT]) son clasificados por separado de los que no
lo hacen (es decir, TGCT tipo I y tipo III). Existe superposición entre estos grupos, principalmente entre
los tumores de tipo II y tipo III. La edad de presentación clínica es importante para identificar el
subtipo de TGCT, especialmente dada la posible superposición en su apariencia histológica.
Neoplasia de células germinales Tumores de células germinales relacionados in situ
Los TGCT tipo II son siempre malignos. Estos tumores ocurren en adolescentes y adultos
jóvenes y se subdividen histológicamente en seminomas y no seminomas (es decir,
carcinomas embrionarios, teratomas, tumores del saco vitelino y coriocarcinomas) que
pueden ser puros o mixtos. Estos TGCT tipo II generalmente se asocian con anomalías en el
brazo corto del cromosoma 12 (12p), como el isocromosoma 12p (una condición en la que se
pierde el brazo largo del cromosoma 12 y se duplica el brazo corto).
Tumores de células germinales relacionados con neoplasia de células no germinales in situ
• Los TGCT tipo I generalmente ocurren en pacientes pediátricos (prepuberales, generalmente <14 años
de edad), aunque pueden ocurrir raramente en pacientes adultos. Estos tumores se subdividen
histológicamente en tumores de teratoma (que son benignos) y tumores del saco vitelino (que son
malignos). Estos tumores generalmente carecen de anomalías en el cromosoma 12p.
• Los TGCT de tipo III (anteriormente conocidos como seminomas espermatocíticos) están compuestos
histológicamente por poblaciones polimorfas de tres tipos de células tumorales (es decir, células tumorales
pequeñas, intermedias y gigantes). Estos tumores indolentes ocurren predominantemente en hombres de
edad avanzada y no hay anomalías en el cromosoma 12p.
2|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
por 100.000 hombres en Dinamarca y 9,2 individuos afectados
por 100.000 hombres en Suiza25. La incidencia de cáncer testicular
está aumentando en todo el mundo, pero las razones de este
aumento no han sido bien documentadas. En los Estados Unidos,
el cáncer testicular es más común en personas blancas (6,9
personas afectadas por cada 100 000 hombres) que en
afroamericanos (1,2 personas afectadas por cada 100 000
hombres)26.
A pesar de las incidencias más altas de esta enfermedad en
Europa, América del Norte, Australia y Nueva Zelanda, estas áreas
representan solo una quinta parte de las muertes causadas por cáncer
testicular. De hecho, la relación incidencia-mortalidad es de 26:1 en el
norte de Europa en comparación con 2:1 en el sureste de Asia, el
centro-sur de Asia y África.25, lo que indica que se necesitan
desesperadamente mejoras en el tratamiento en algunos países no
europeos. Aproximadamente el 50 % de los pacientes en todo el
mundo con cáncer testicular son diagnosticados con seminoma, y el
otro ~50 % de los pacientes son diagnosticados con varios tipos de no
seminomas o TGCT mixtos27,28; la mediana de edad al momento del
diagnóstico para estos dos grupos es de 37 años y 30 años,
respectivamente27,28. En el diagnóstico inicial, ~70 % de los pacientes
tienen enfermedad en estadio I (es decir, niveles normales no elevados
de marcadores tumorales sin afectación de ganglios linfáticos ni
metástasis a distancia) y ~30 % de los pacientes son diagnosticados
con enfermedad metastásica. Debido a la recaída después del
seguimiento de algunas personas con enfermedad en estadio I, ~50 %
de los pacientes con cáncer de testículo recibirán tratamiento con
quimioterapia27–29. Sin embargo, la tasa de supervivencia general a 5
años es ~95 %, y la tasa de supervivencia específica del cáncer a los 15
años para pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad en
estadio I es >99 %27–29.
Factores de riesgo
El factor de riesgo más consistentemente asociado con el cáncer
testicular, la criptorquidia (un defecto congénito en el que uno o
ambos testículos no están presentes en el escroto), aumenta casi cinco
veces el riesgo de cáncer testicular.30,31. La hipospadias (un trastorno
congénito por el cual la abertura de la uretra no se encuentra en la
cabeza del pene) y el recuento bajo de espermatozoides también
pueden ser factores de riesgo32.
Se cree que la interrupción de la señalización de hormonas
endógenas por la exposición prenatal a xenobióticos es una vía
causal de criptorquidia, hipospadias, recuento bajo de
espermatozoides y cáncer de testículo33. Tal causa ambiental está
respaldada por datos que muestran que los hombres blancos de
segunda generación que se mudaron de un área de baja
incidencia a un área de alta incidencia tienen el mismo riesgo de
cáncer testicular que los hombres del segundo lugar.34. Esto
significa que los hijos de los que se mudaron (es decir, la segunda
generación) han estado expuestos prenatalmente a xenobióticos
en la nueva ubicación, por lo que tienen un riesgo mayor que su
padre y el mismo riesgo que otros hombres nacidos en la zona
alta. área de incidencia de desarrollo de cáncer testicular.
La evidencia acumulada también sugiere que los factores
ambientales o de estilo de vida posnatales, como la dieta o la
exposición ambiental a sustancias químicas disruptoras endocrinas,
influyen en el desarrollo del cáncer testicular.35. Sin embargo, los datos
emergentes han cuestionado que existan factores de riesgo
ambientales para el cáncer de testículo.36,37. De hecho, una revisión de
2016 concluyó que existe evidencia epidemiológica limitada de que la
exposición prenatal y posnatal a
www.nature.com/nrdp

Célula germinal Tumores no relacionados con GCNIS
Tumores relacionados con GCNIS
Tipo i
Tipo II
tipo prepuberal
teratoma GCNIS
seminoma Carcinoma embrionario
tipo prepuberal
tumor del saco vitelino
Tipo III
Teratoma tipo pospuberal
espermatocítico Teratoma con somática
saco vitelino coriocarcinoma
tumor tipo de malignidad tumor
Estructuras embrionarias Estructuras extraembrionarias
espermatogénesis
Figura 1 |Representación esquemática de los tipos de tumores testiculares de células germinales. Los
tumores de células germinativas no relacionados con la neoplasia de células germinales in situ (GCNIS) incluyen
teratomas de tipo prepuberal y tumores del saco vitelino (también conocidos como tumores de células
germinativas testiculares de tipo I (TGCT); los tumores del saco vitelino pueden originarse a partir de teratomas), así
como tumores espermatocíticos. (también conocidos como TGCT tipo III). Los TGCT de tipo I se originan a partir de
una célula germinal embrionaria o una célula madre embrionaria preborrada o parcialmente borrada, y los TGCT de
tipo III surgen de una célula germinal completamente borrada y posteriormente con impronta paterna. Los TGCT
relacionados con GCNIS (también conocidos como TGCT tipo II) se originan a partir de una célula germinal
embrionaria completamente borrada y pueden estar compuestos de seminoma (que representa el linaje de células
germinales embrionarias) como así como no seminoma. Los no seminomas son pluripotentes; elementos
encontrados durante El desarrollo intrauterino, incluidas las estructuras embrionarias (en el teratoma de tipo
pospuberal, posiblemente con malignidad de tipo somático) y las estructuras extraembrionarias (en los tumores del
saco vitelino y en el coriocarcinoma), pueden detectarse histológicamente. Como los TGCT de tipo II pueden
desarrollar todos estos elementos histológicos, son verdaderos tumores omnipotentes o totipotentes. Los TGCT de
tipo I se presentan predominantemente antes de la pubertad, mientras que los TGCT de tipo II (en su mayoría) y los
TGCT de tipo III (siempre) se manifiestan clínicamente después de la pubertad. Todos los TGCT representan el
desarrollo aberrante de la célula germinal fisiológica (en diferentes fases de maduración) hacia la
espermatogénesis completa, lo que explica su diversidad histológica y su patrón específico de biomarcadores de
diagnóstico. Las flechas discontinuas indican una vía posible pero no bien establecida de progresión del cáncer.
Los químicos disruptores endocrinos ambientales (como los
organoclorados) aumentan el riesgo de trastornos reproductivos
masculinos37. En consecuencia, la principal mutación impulsora
del desarrollo del cáncer testicular aún no se ha resuelto.
Los efectos genéticos contribuyen a >40% del cáncer testicular, que
es la tercera tasa más alta entre todos los tipos de cáncer38,39; solo el
cáncer de tiroides y los tumores de las glándulas endocrinas tienen
una tasa más alta de efectos genéticos que el cáncer testicular40. A
pesar de esto, >90% de los hombres con cáncer testicular no tienen
antecedentes familiares de la enfermedad; para aquellos con
antecedentes familiares, el riesgo aumenta sustancialmente41,42. Por
ejemplo, el hermano de un hombre con antecedentes de cáncer
testicular tiene un riesgo de ocho a diez veces mayor de desarrollar la
enfermedad que los hombres blancos en la población general.43–45, y el
hijo de un hombre con antecedentes de cáncer testicular tiene entre
cuatro y seis veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad
que la población masculina general43–45. Un gran estudio de gemelos
monocigóticos y dicigóticos informó que los factores genéticos y
ambientales compartidos contribuyen al desarrollo del cáncer
testicular39. También existe una asociación entre la infertilidad
masculina y el riesgo de desarrollar cáncer testicular en el mismo
individuo que
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
cartilla
así como en familiares de primer grado46, lo que significa que un
familiar de primer grado de un hombre subfértil tiene un mayor
riesgo de desarrollar cáncer testicular.
Finalmente, los hombres con cáncer testicular tienen un mayor
riesgo de desarrollar cáncer en el testículo contralateral, y entre el 5 y
el 6 % de los pacientes con cáncer testicular albergarán GCNIS en el
testículo opuesto.47. Un estudio basado en la población de >29 000
hombres en los Estados Unidos informó un riesgo del 2 % de
desarrollar cáncer en el testículo contralateral dentro de los 15 años
posteriores al diagnóstico inicial48.
Mecanismos/fisiopatología
El sello genético de los TGCT relacionados con GCNIS son las
anomalías del brazo corto del cromosoma 12 (12p)9,10. De hecho,
el isocromosoma 12p (i(12p)) ocurre en la mayoría de los TCG
invasivos, mientras que otros tienen copias adicionales de 12p sin
formación de isocromosomas. Estas copias adicionales se
obtienen sin la pérdida del brazo largo del cromosoma 12 (que
puede ocurrir durante la formación de i(12p)) después de la
duplicación completa del genoma. Se propone que las diferencias
intrínsecas entre los TCG tipo I, tipo II y tipo III(Caja1; higo.1)puede
explicarse en parte por los diferentes grados en los que se
someten a un borrado de la impronta genómica (ver más abajo).
No existe un vínculo directo entre la anomalía de 12p y el estado
de la impronta genómica, aunque es intrigante que la ganancia
de 12p se encuentre predominantemente en los TGCT de tipo II,
que se originan a partir de gonocitos completamente borrados.
La fisiopatología y los mecanismos moleculares
subyacentes a los tres tipos de TGCT se analizan en este
Manual.
Patogenia testicular
La identificación de factores de riesgo para los TGCT arrojó luz
sobre los mecanismos patobiológicos que impulsan la
carcinogénesis testicular. Por lo general, las células germinales
embrionarias pierden su naturaleza totipotente (es decir, se
convierten en células germinales totalmente comprometidas)
debido a la desmetilación del ADN (incluida la eliminación de la
impronta genómica), seguida de la remetilación y la meiosis.49.
Sin embargo, los factores de riesgo informados para los TGCT
sugieren que una interrupción en la formación natural del nicho
espermatogonial, que resulta en muerte de células germinales y
subfertilidad o infertilidad o en la maduración tardía de gonocitos
a espermatogonias, causa pre-GCNIS o GCNIS totipotente.50.
Los tres tipos de TGCT pueden tener la apariencia de un linaje
de células germinales somáticas, totipotentes o comprometidas;
el linaje de un GCT probablemente depende del potencial de
desarrollo de la célula de origen y de varios mecanismos
recurrentes. Específicamente, el primer paso patogénico en los
TGCT tipo II y tipo III es la poliploidización y la aneuploidización,
respectivamente, seguidas de desequilibrios cromosómicos y,
quizás en una etapa posterior, mutaciones somáticas raras (tenga
en cuenta que la poliploidización y la aneuploidización son
eventos de progresión clave en el tipo II). TGCT)
(Caja2). De hecho, las mutaciones somáticas parecen promover la
progresión cuando se desarrollan lesiones invasivas; estas
mutaciones pueden causar la heterogeneidad genética de los
TGCT. En resumen, la duplicación del genoma y el desequilibrio
cromosómico parece ser un mecanismo recurrente en el inicio y
desarrollo de los TGCT humanos. Una mayor comprensión de
estos cambios genéticos podría permitir la identificación de
3
cartilla

se originan a partir de una célula germinal embrionaria, cuya

• βHCG fireportado por primera vez en la orina Hitos históricos
de pacientes con cáncer testicular
1930 diferenciación ha sido bloqueada por un microambiente
Posibles hitos futuros
testicular subóptimo. Este descarrilamiento puede resultar en
una célula madre somática pluripotente que puede diferenciarse
• A base de actinomicina D
1940 • Se informa que los seminomas son en todos los linajes embrionarios y progresar a un tumor del saco
quimioterapia probada en sensibles a la radiación.
vitelino tras la poliploidización.(higo.5). Esto también encaja con los
cáncer de testículo en etapa avanzada
• modelos de ratón actuales de teratomas testiculares, que ocurren
Cisplatino descubierto 1960 • RPLND que ahorra nervios informado
espontáneamente.57,58y puede ser inducido59. Varios tipos de
• Vinblastina como terapia de
• Cisplatino probado en cáncer mantenimiento eliminada factores inductores dan como resultado teratomas en modelos
testicular 1970 • Régimen EP informado de ratón, todos los cuales alteran el proceso fisiológico de
• PVB-regimen fiprimero reportado • HDCT con trasplante de células madre maduración.60.
informado
Los TGCT del saco vitelino tipo I muestran desequilibrios
• BEP reportado como un suplemento para PVB
1980 en fitratamiento de primera linea cromosómicos recurrentes que involucran ganancias del brazo
• Reportan trasplante de células madre • Se informó la quimioterapia largo del cromosoma 1 (1q), cromosoma 3, posición 24 del
periféricas de rescate VeIP y VIP
cromosoma 8 (8q24), cromosoma 12p13, cromosoma 20q y
• IGCCC pronóstico grgrupos definidos
1990 • BEP de tres ciclos versus BEP de cuatro
ciclos optimizado en buen riesgo cromosoma 22, y pérdidas del cromosoma 1p36, cromosoma 4,
pacientes cromosoma 6q24-ter (es decir, hasta el final del brazo 6q),
• TIP como régimen de rescate informado
• Serie más grande informada sobre cromosoma 16q y cromosoma 20p61,62. Las aberraciones
2000
HDCT en enfermedad recidivante • IPFSG rclasificación de riesgo fsistema genéticas propuestas para contribuir a los tumores del saco
publicado vitelino tipo I como resultado de estos desequilibrios incluyen la
• • Introducción del biomarcador
Datos de TCGA informados pérdida de CHD5(1p36; que codifica cromodominio-helicasa-
• Inmunoterapia con PDL1 notificada
2010 sérico de miARN
• Lanzamiento de la iniciativa DNAbinding protein 5) y la ganancia deMI C(8q24; que codifica la
multicéntrica de supervivencia proteína del protooncogén MYC). Los genes ganados en 12p13,
• Se informará sobre el ensayo TIGER de fase III
es decir,ESTELAR(que también se conoce como DPPA3P2y codifica
2020
la proteína 3 asociada a la pluripotencia del desarrollo),NANOG(
que codifica la proteína homeobox NANOG) yGDF3(que codifica el
factor de crecimiento/diferenciación 3), están curiosamente
Figura 2 |Cronología de los principales acontecimientos en el tratamiento del cáncer de testículo. relacionados con los procesos biológicos de las células madre.
Esta cronología destaca algunos de los eventos históricos clave y posibles hitos futuros en el tratamiento Aunque las células germinales embrionarias con el borrado
del cáncer de testículo. Solo se documentan los eventos clave debido a limitaciones de espacio y
incompleto de la impronta genómica son las células de origen
restricciones de diseño. Se proporcionaron revisiones históricas detalladas enárbitros13,14. BEP, bleomicina,
más probables, en algunos casos, una célula madre embrionaria
etopósido y cisplatino; EP, etopósido y cisplatino; βHCG, β-subunidad de gonadotropina coriónica
no se puede excluir como la célula de origen dado que no
humana; HDCT, quimioterapia de dosis alta; IGCCC, Clasificación Internacional de Consenso de Células
Germinales; IPFSG, Grupo de Estudio de Factores Pronósticos Internacionales; miARN, microARN; PDL1,
muestran la impronta genómica, pero no se encuentran a

ligando 1 de muerte celular programada 1; PVB, cisplatino, vinblastina y bleomicina; RPLND, disección de menudo. en el testículo. En contraste con el caso de los tumores
ganglios linfáticos retroperitoneales; TCGA, Atlas del Genoma del Cáncer; TIGER, ensayo aleatorizado de de células germinativas de saco vitelino tipo I, hasta ahora no se
fase III de quimioterapia inicial de rescate para pacientes con tumores de células germinales; TIP, han identificado desequilibrios cromosómicos en los teratomas
paclitaxel, ifosfamida y cisplatino; VelP, vinblastina, ifosfamida y cisplatino; VIP, etopósido, ifosfamida y tipo I.61,63.
cisplatino.

Muchos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se

ARN (codificantes y no codificantes) y/o proteínas que impulsan la
patogenia de los TCG y, en consecuencia, de tratamientos
dirigidos para la enfermedad en estadio temprano y tardío.
Tumores de células germinales tipo I
Los TGCT tipo I ocurren antes de la pubertad, aunque se
informan excepciones y suelen ser teratomas o tumores del saco
vitelino.51,52. No se han identificado factores de riesgo obvios para
este tipo de TGCT, pero ciertas características genéticas pueden
tener un papel en su desarrollo. Se ha propuesto que una célula
germinal embrionaria con borrado incompleto de la impronta
genómica podría ser el precursor del TGCT tipo I.9,53(higo.4). Esta
sugerencia está en línea con la observación de que algunas
células germinales son positivas para el marcador de células
madre octámero-octamer-binding protein 4 (OCT4; también
conocido como POU5F1) pero negativas para los marcadores de
linaje de células germinales factor de transcripción SOX2 y CD30.(
árbitro.52). Además, la ausencia de expresión de CD30 está en
consonancia con la constitución cromosómica diploide de los
teratomas tipo I.54. Esta diploidía permite distinguir los TGCT tipo
I de los teratomas tipo II, que suelen ser aneuploides.
La patogenia de los TGCT tipo I aún no se ha dilucidado
por completo.55,56, pero parece probable que estos tumores
correlacionan con el desarrollo de TGCT de tipo I, y estos SNP
se superponen parcialmente con los SNP bien definidos que
confieren susceptibilidad al desarrollo de TGCT de tipo II.
Específicamente, se cree que los productos finales de los
siguientes genes relacionados están involucrados en el
desarrollo, a través de varios mecanismos, de TGCT
pediátricos:SPRY4(que codifica el homólogo de brote de
proteína 4),BAK1(que codifica el antagonista/asesino
homólogo de BCL-2) yGAB2(que codifica la proteína de unión
2 asociada a GRB2). La participación de proteínas codificadas
por otros genes influenciados por SNP se complica aún más
por los efectos paternos y maternos de algunas de estas
variantes, lo que significa que el efecto se observa solo
cuando la variante se deriva de la madre o el padre
(específicamente, aquellas relacionadas paraKITLG(que
codifica el ligando de Kit),TEX14(que codifica la serina/
treonina-proteína quinasa TEX14 inactiva),RAD51C(que
codifica la proteína de reparación de ADN RAD51 homólogo
3) y PPM1E(que codifica la proteína fosfatasa 1E))64, lo que
indica que un mecanismo epigenético que se retiene desde
el origen del genoma parental (haploide) está involucrado en
el desarrollo de los TGCT de tipo I. La investigación detallada
de este mecanismo requerirá una investigación sustancial

4|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 www.nature.com/nrdp


a (es decir, con el linaje de células germinales embrionarias que se
Estandarizado por edad
tasa de testículo
cáncer
> 4.30
1.30–4.30
0,51–1,30
0,30–0,51
<0.30
Sin datos
B del primer paso de maduración (que es decir, cuando son
Estandarizado por edad
mortalidad en
Cancer testicular
> 0,53
0,34–0,53
0,22–0,34
0,07–0,22
<0.07
Sin datos
Figura 3 |Tasas de cáncer testicular. a|Tasa global estandarizada por edad de cáncer de testículo por
cada 100 000 hombres.B|Valores globales de mortalidad estandarizados por edad por cáncer de testículo
por cada 100 000 hombres. La incidencia de cáncer testicular está aumentando en todo el mundo, pero las
razones de este aumento no han sido bien documentadas. En los Estados Unidos, el cáncer testicular es
más común en individuos blancos que en africanos. americanos. Datos deárbitro.24.
números de pacientes y sus padres biológicos para aclarar los
procesos subyacentes, que podrían estar relacionados con el
borrado incompleto de la impronta genómica.
El biomarcador de proteína sérica α-fetoproteína (AFP) se
asocia con la presencia de tumores del saco vitelino y se
correlaciona con potencial malignosesenta y cinco. Un grupo de
microARN (miARN) (específicamente, miR-371-3 y miR-302/367)
también se expresan en los tumores del saco vitelino, pero no en
su contraparte pura no maligna del teratoma tipo I.66. Estos
miARN son detectables en suero y líquido cefalorraquídeo de
niños con tumores del saco vitelino, pero no están elevados en
suero o líquido cefalorraquídeo de varones pediátricos con
teratoma puro.66. Hasta el momento, no se han identificado
marcadores informativos, incluidos los miARN, para los
teratomas de tipo I o, de hecho, de tipo II. Sin embargo, estos
hallazgos sugieren que los biomarcadores moleculares tienen un
papel en el diagnóstico de los TGCT tipo I, lo que es aún más
importante dado que los TGCT tipo I también se pueden
diagnosticar después de la pubertad.51,52.
Tumores de células germinales tipo II
Los TGCT tipo II son clínica e histológicamente el grupo más diverso de
TGCT. Los TGCT tipo II pueden consistir en todos los elementos
histológicos, tanto embrionarios como extraembrionarios, que pueden
identificarse durante la embriogénesis y la vida adulta.67, incluidos
aquellos con un linaje de células germinales
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
cartilla
observa en el seminoma) y aquellas con elementos no seminomatosos
(es decir, con el componente de células madre que se observa en el
carcinoma embrionario, el componente somático que se observa en el
teratoma o los linajes extraembrionarios que se observan en los
tumores del saco vitelino y coriocarcinoma). En otras palabras, los
TGCT de tipo II son totipotentes.9, que probablemente esté relacionado
con su célula de origen común, GCNIS.
Neoplasia de células germinales desarrollo in situ.GCNIS
imita a las células germinales embrionarias durante su
migración desde la parte proximal del saco vitelino hasta la
cresta genital (es decir, cuando son células germinales
primordiales (PGC)) y en su llegada a la cresta genital antes
gonocitos y antes de su reubicación en el nicho
espermatogonial). Como tales, estas células durante el
desarrollo fisiológico se caracterizan por la expresión de un
conjunto definido de ARNm embrionarios, miARN y
biomarcadores de proteínas, incluidas las proteínas KIT del
receptor del factor de crecimiento de células madre/mast,
fosfatasa alcalina placentaria 1 (PLAP1; también conocida
como ALPP) , OCT4, NANOG, el factor de transcripción
SOX17, la proteína de unión a ARN LIN28 y los miARN
miR-371-3 y miR-302/367(árbitros60,68). Cada uno de estos es
informativo como biomarcador de diagnóstico para GCNIS y
seminoma, aunque su especificidad y sensibilidad difieren.
La identificación del mecanismo subyacente a la maduración
de los gonocitos a células madre preespermatogonias en el
nicho de las espermatogonias informará sobre los primeros
pasos patogénicos de GCNIS. Los biomarcadores discutidos
reflejan la naturaleza totipotente intrínseca de GCNIS y
células de carcinoma embrionario; la naturaleza totipotente
de GCNIS es evidente a partir de los diversos linajes que
pueden identificarse en los tumores invasivos
correspondientes.
Seminomas expressSOX17ARNm y/o proteína, mientras
que las células de carcinoma embrionario expresanSOX2
ARNm y/o proteína69. La relevancia de esta transición
durante la formación de células germinales normales
durante la embriogénesis se ha demostrado con elegancia.70.
De hecho, la transición de células madre embrionarias a PGC
está impulsada por el cambio de expresión de SOX2 a SOX17.
Nuevamente, esto respalda la estrecha conexión entre el
desarrollo normal y la patogénesis de TGCT. Todavía no es
posible predecir si un GCNIS progresará a un TGCT
seminomatoso o no seminomatoso, aunque se ha propuesto
un papel para la expresión de SOX2 como marcador.71. Se
informó una presencia heterogénea de SOX17 y SOX2 en
GCNIS, lo que sugiere que este es un factor determinante
para la formación de seminoma o carcinoma embrionario.
Un linaje de células germinales (es decir, la presencia de
seminoma) se retiene en ~50% de los pacientes con TGCT
escrotal, lo que sugiere que GCNIS se convierte en cáncer
seminoma o no seminoma por casualidad. Curiosamente, de
los tumores primarios ubicados fuera del escroto (es decir,
tumores inguinales y abdominales), >80 % son seminomas,
lo que imita la histología seminomatosa preferida de un TCG
de ovario llamado disgerminoma.72. Este hallazgo sugiere
que la temperatura influye en si los tumores retienen un
linaje de células germinales, especialmente en un
microambiente subóptimo(higo.6).
5
cartilla
Caja 2 |Términos genómicos clave
aneuploidización
Un término derivado de las palabras griegas para 'no', 'bueno' y 'pliegue' para describir células
que contienen un número de cromosomas que no es un múltiplo del número haploide.
diploide
Un término derivado de las palabras griegas para 'bueno' y 'pliegue', para describir células que
contienen dos juegos de cromosomas homólogos, uno de los cuales se hereda de cada padre.
Mutación del conductor
Una mutación que convierte una célula normal en una célula cancerosa.
epigenética
La modificación de la expresión génica por metilación del ADN y modificaciones de histonas
(incluida la metilación) sin cambiar la secuencia primaria del ADN. Las marcas epigenéticas se
mantienen durante las divisiones celulares mitóticas (somáticas).
Borrado de la impronta genómica
La eliminación específica y dependiente de la línea germinal de las modificaciones epigenéticas
relacionadas con los genes impresos. Este borrado conduce a una célula germinal sin modificaciones
epigenéticas específicas de los padres.
Huella genética
La herencia somática de las marcas epigenéticas que hace que los genes se expresen de una
manera específica para el padre de origen. La impronta se establece durante el paso de la línea
germinal específica de género de las marcas epigenéticas e independientemente de las reglas de
herencia mendelianas.
Isocromosoma 12p
Una anomalía cromosómica estructural desequilibrada que da como resultado una imagen
especular del brazo corto (p) o del brazo largo (q) del cromosoma original. Puede formarse durante
la mitosis o la meiosis (es decir, puede estar relacionado con las células germinales) e incluye la
duplicación y eliminación simultáneas de material genético.
poliploidización
El proceso que conduce a una célula u organismo que contiene más de dos juegos de cromosomas
emparejados (homólogos). Estas células u organismos se etiquetan según el número de juegos de
cromosomas que contienen, por ejemplo, triploidía (tres juegos) o tetraploidía (cuatro juegos).
Anomalías cromosómicas.Sorprendentemente, la poliploidización es
un evento temprano en la formación de GCNIS y, por lo tanto, en la
patogenia de los TCG de tipo II.73. Aún se desconoce el motivo de la
poliploidización, aunque la selección basada en una mayor
supervivencia en un microambiente subóptimo es una de las hipótesis
más probables a probar. Una hipótesis es que la poliploidización
bloquea la maduración de las células germinales embrionarias a
preespermatogonias, a lo que sigue la ganancia o pérdida de partes
cromosómicas.74; i(12p) es la única anomalía cromosómica recurrente
relacionada con el crecimiento invasivo (es decir, crecimiento fuera de
los túbulos seminíferos) de los TCG tipo II75. Queda por probar si i(12p)
se relaciona con el comportamiento clínico de los TCG tipo II76.
Curiosamente, también se observa una ganancia de 12p en células
madre pluripotentes inducidas, posiblemente debido a la adaptación
de las células a un entorno de crecimiento in vitro subóptimo.77. Esto
sugiere que la ganancia de 12p permite que las células embrionarias
malignas y no malignas superen el estrés microambiental, lo que
puede explicar por qué se observa una ganancia de 12p en la
patogenia de los TCG de tipo II que se vuelven independientes de las
células de Sertoli (células que sustentan la línea germinal masculina).
De hecho, la supervivencia de las células tumorales
independientemente de las células de Sertoli es uno de los principales
pasos en la progresión de GCNIS hacia el crecimiento invasivo.
Aunque se cree que varios genes candidatos impulsan el
desarrollo de TGCT tipo II, podrían estar relacionados de
manera diferente con el contexto histológico
6|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
evaluado9. Esto significa que pueden ser diferentes en los
TGCT tipo II con histología de seminoma o no seminoma,
independientemente del hecho de que la poliploidización
ocurre antes de que se establezca la histología. Además, la
poliploidización puede conducir a la ganancia relativa
recurrente de cromosomas X en los TGCT de tipo II.78. El
patrón de inactivación del cromosoma X en los TGCT tipo II
es paralelo al del desarrollo femenino normal; es decir, el
transcrito específico inactivo de X (XIST), que media el
silenciamiento del cromosoma X del que se transcribe, se
expresa y permite la hipermetilación del cromosoma o
cromosomas X supernuméricos dependiendo del estado de
diferenciación de la célula78. Sobre la base de este patrón, la
detección fisiológica femenina específica de la metilación en
el promotor XIST en el ADN de la sangre periférica ahora
sirve como biomarcador molecular para los TGCT
masculinos.79
Alteraciones de genes.Las mutaciones somáticas en los genes que
codifican KIT, GTPasa KRAS y el homólogo de la proteína 27 del ciclo de
división celular (CDC27) pueden promover el desarrollo de TGCT tipo II,
y algunos casos de esta enfermedad refractarios al tratamiento
muestran mutaciones en el gen que codifica la proteína de reparación
del ADN XRCC2(árbitros80–82). La ganancia de una región cromosómica
que contiene genes que se supone que están relacionados con el
cromosoma X (q28) también puede promover el desarrollo de TGCT
tipo II82. Otro estudio reveló que las mutaciones que conducen a la
inactivación de la vía de señalización del antígeno p53 del tumor
celular supresor de tumores, incluidas las que conducen a la
amplificación de la ubiquitina-proteína ligasa E3 MDM2 (una proteína
que promueve la degradación de p53), promueven la resistencia al
cisplatino en un grupo seleccionado. número de TGCT83.
Curiosamente,TP53, que está mutado en muchos
cánceres, se ha informado que es de tipo salvaje en los TGCT
de tipo II84; en cambio, una preferencia por activarKRASSe
han observado mutaciones, así como ganancias y pérdidas
cromosómicas.85. Tipo salvajeTP53podría aumentar la
sensibilidad de los TGCT tipo II a la terapia sistémica
(específicamente, irradiación para seminoma y GCNIS y
quimioterapia basada en cisplatino para seminoma y no
seminoma además del teratoma).
La ausencia de inactivaciónTP53mutaciones en la mayoría de
los TGCT de tipo II llevaron a la identificación de miARN que se
expresan específicamente en todos los elementos histológicos de
este cáncer, excepto el teratoma86–88, así como en GCNIS89y TCG
pediátricos tipo I90. De hecho, un ensayo in vitro encontró que
este conjunto de miARN imitaba el efecto de mutadoTP53en una
línea celular no basada en GCT. Estos incluyen las familias
miR-371-3 y miR-302/367, que también se expresan en células
madre embrionarias.91. De especial interés, estos miARN pueden
ser útiles como biomarcadores moleculares séricos o plasmáticos
de los TCG de tipo II y podrían ser más sensibles a estos TCG que
los biomarcadores proteicos tradicionales, como la AFP, la
subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (βHCG) y la
lactato deshidrogenasa (LDH)92–94. Estos miRNA se pueden
encontrar circulando en individuos masculinos con TGCT
malignos de tipo I y en individuos masculinos con todos los TGCT
de tipo II, con la excepción de los teratomas.66,95–103. Aunque el
papel de estos miRNAs en el diagnóstico y seguimiento de
pacientes con un TCG maligno no se ha
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 cartilla

Blastocisto epiblasto cresta genital Túbulo seminífero

Mitosis
Masculino

(XY)

Migración
gonocitos Pre-espermatogonio espermatogénesis

Omnipotente pluripotente

Célula de la masa trofoectodermo PGC gonocitos parcialmente borrado Borrado

celular interna célula gonocitos gonocitos

precursor de la célula de Sertoli célula de sertoli Pre-espermatogonio Célula germinal con impronta paterna

Figura 4 |Desarrollo embrionario normal y el origen del linaje de células germinales.Por lo general, las células germinales embrionarias pierden su
naturaleza totipotente y se convierten en células germinales masculinas comprometidas unidireccionales a través de un proceso estrictamente controlado.
Las células germinales primordiales (PGC) se originan en el epiblasto y luego migran a la cresta genital, después de lo cual se denominan gonocitos. Los
gonocitos se diferencian en preespermatogonias u ovocitos. Las células madre embrionarias (ESC) se derivan de la masa celular interna, mientras que las
células germinales embrionarias (EGC) se pueden aislar de las PGC hasta el día 12 de desarrollo. Los ESC muestran un patrón biparental de impronta
genómica, que se borra en los EGC. ESCs y EGCs pueden dar lugar a teratomas pluripotentes, en los que las células del carcinoma embrionario son las
células madre. Los teratomas también pueden formarse directamente a partir de PGC in vivo. Durante la espermatogénesis se establece el patrón paterno
de impronta genómica.9. Adaptado deárbitro.9, Springer Nature Limited.

aclarado, su utilidad en esta área es prometedora. Queda Tumores de células germinales tipo III

por investigar si estos miARN también ofrecerán un objetivo
para el tratamiento personalizado, limitando los efectos a
largo plazo del tratamiento sistémico de pacientes
relativamente jóvenes (entre 14 y 44 años)104.
Además de los elementos genómicos asociados con el
desarrollo de TGCT de tipo II, la constitución genómica del
huésped, específicamente la presencia de ciertos SNP, puede
aumentar la susceptibilidad de los individuos masculinos a
desarrollar TGCT de tipo II. De hecho, el análisis de ligamiento
identificó deleciones gr/gr, es decir, pérdidas parciales dentro de
la región del factor c de azoospermia (AZFc) en el cromosoma Y
que están relacionadas con la infertilidad.105, que aumentan la
probabilidad de desarrollar TCG tipo II; estos hallazgos fueron
respaldados por dos estudios de asociación de todo el genoma106,
y varios otros estudios108,109, incluidos metanálisis, análisis de
107
rutas y análisis de genes específicos110–113. Además, otros SNP
aumentan la probabilidad de desarrollar TCG tipo II38,82, incluidos
los identificados en modelos GCT de pez cebra114. Los genes
vinculados a los SNP están involucrados en procesos como la
determinación del sexo, la reparación de daños en el ADN, el
ensamblaje de microtúbulos y cromosomas, la apoptosis y la vía
KIT-KITLG (que señala a través de proteínas quinasas activadas
por mitógenos (MAPK))115(higo.7). Se espera que estos procesos
desempeñen un papel en la regulación del desarrollo de los TCG
de tipo II sobre la base de nuestro conocimiento del origen de los
TGCT de tipo II y está en consonancia con el hecho de que las
anomalías del centrosoma impulsadas por la poliploidización
ocurren temprano en la patogenia de los TGCT de tipo II.116. Se
cree que la contribución de los SNP al inicio del seminoma y el no
seminoma ocurre por casualidad. De interés específico, sobre la
base del papel asumido de KITLG y la ausencia de mutación en
TP53, son SNP enKITLG, un gen que contiene un sitio de unión a
la proteína p53 que se expresa preferentemente en la población
blanca117.
Los TGCT de tipo III se denominaban anteriormente seminomas
espermatocíticos, pero se han reclasificado como tumores
espermatocíticos.7. Este tumor, que se origina a partir de una
célula madre espermatogonial, es benigno y se desarrolla a partir
de un tumor espermatocítico intratubular (es decir, una
acumulación de células aberrantes en el lado interno de la unión
de las células de Sertoli dentro de los túbulos seminíferos). Los
tumores espermatocíticos son de interés porque ocurren casos
bilaterales, es decir, aquellos que afectan a ambos testículos, lo
que sugiere que el primer evento en su desarrollo ocurre durante
la migración de PGC o que está involucrado un efecto de campo.
La constitución cromosómica total de los tumores
espermatocíticos es heterogénea e incluye subpoblaciones
diploides y poliploides.118.
Varios estudios han identificado un conjunto de
biomarcadores basados en histología para tumores
espermatocíticos; estos biomarcadores incluyen la proteína de
reparación del ADN que complementa las células XP-A (XPA), p53,
los represores transcripcionales SSX2–SSX4, OCT2 (también
conocido como POU2F2) y el antígeno del sarcoma 1 (SAGE1)119,120
. La tendencia de las células tumorales a sufrir meiosis, junto con
estos perfiles de biomarcadores de proteínas y ARNm, podría
explicar por qué los tumores espermatocíticos se componen de
células pequeñas, intermedias y grandes. Además, esta tendencia
a sufrir meiosis probablemente esté relacionada con el estado de
impronta genómica única de los tumores espermatocíticos (es
decir, la pérdida del patrón biparental original y el
establecimiento del patrón unipaterno)53así como su patrón
general y específico de metilación del ADN74. Esto es consistente
con el hecho de que están comprometidos con el linaje de células
germinales masculinas.
SNA,HRASyFGFR3(que codifica el receptor 3 del factor de
crecimiento de fibroblastos) parecen estar preferentemente
mutados en tumores espermatocíticos, predominantemente en
hombres de edad avanzada121. Estas mutaciones pueden resultar

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 7

cartilla
embriogénesis antes de la pubertad después de la pubertad
Especificación Migración Nicho Maduración Mitosis
Embrionario Primordial gonocitos Pre-espermatogonias espermatocito
célula madre Célula germinal
DP PÁGINAS TP TP, PP o ARRIBA ARRIBA
soldado americano pb mi páginas páginas pags
5 C Elevado Ausente Bajo
No GCNIS
Tipo i Tipo III
GCT
GCNIS
Tipo II
Desarrollo de células germinales masculinas tumorigénicas
Figura 5 |El proceso fisiológico del desarrollo de las células germinales masculinas.El proceso
fisiológico del desarrollo de las células germinales masculinas durante la embriogénesis, antes de la
pubertad y después se muestra la pubertad. El potencial de desarrollo (DP), el patrón de impresión
genómica (GI) y el estado general de metilación del ADN (5C) de las células germinales en estas diferentes
etapas se indican. El potencial de desarrollo se clasifica como totipotente (TP), pluripotente (PP) o
unipotente (UP); la impronta genómica se clasifica como biparental (bp), borrada (e) o paterna (pp para
células diploides yp para células haploides); y el5C se clasifica como alto, ausente o bajo. Estas
características se mantienen en los tumores de células germinales (GCT, por sus siglas en inglés) tipo I,
tipo II y tipo III subsiguientes. Tenga en cuenta que el desarrollo prepuberal y pospuberal Se pueden
seguir vías para generar los tumores espermatocíticos. los grupos de edad indicados son los de
presentación clínica, aunque existen variaciones. GCNIS, sin gérmenes neoplasia celular in situ.
de 'selección espermatogonial egoísta'(árbitro.122), lo que favorece
la propagación de células germinales portadoras de mutaciones y
provoca más mutaciones en los espermatozoides de los hombres
mayores. Además, cinco casos de tumores espermatocíticos han
sido sometidos a análisis de genoma completo118. Estos análisis
confirmaron la ganancia característica del cromosoma 9 que
había sido previamente identificada123,124e identificó ganancias y
pérdidas recurrentes del cromosoma 20 y el cromosoma 7,
respectivamente.DMRT1(que codifica el factor de transcripción
relacionado con Doublesex y mab-3 1) es el gen en el brazo corto
del cromosoma 9 que es más probable que sea un impulsor del
desarrollo de tumores espermatocíticos; su candidatura está
respaldada por la identificación de su amplificación
subcromosómica en un solo paciente, así como por hallazgos
inmunohistoquímicos coincidentes. El mecanismo que subyace al
papel de DMRT1 en el desarrollo de tumores espermatocíticos
aún no se ha dilucidado, pero es probable que sea independiente
de su papel en la determinación del sexo dado que está presente
en las células tumorales y no en el compartimento estromal.
Diagnóstico, tamizaje y prevención
La gran mayoría de los hombres con tumores testiculares se
presentan sintomáticamente con un bulto palpable que
puede o no ser doloroso. Más raramente, los hombres
presentan signos de enfermedad metastásica como
hemoptisis (tos con sangre), caquexia y disnea. El examen
físico puede ser indicativo, pero a veces no es claro para
diferenciar una neoplasia maligna de una inflamación
testicular no maligna, como la orquiepididimitis. Cualquier
síntoma sospechoso debe conducir a investigaciones
adyuvantes. El diagnóstico histopatológico preciso es crucial
para asegurar el tratamiento y manejo adecuado de
8|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
enfermedad(higo.8). La identificación de nuevos factores de riesgo
para el desarrollo y la progresión de los TGCT se ve obstaculizada
por la excelente tasa de curación de los TGCT, lo que significa que
solo son viables estudios multiinstitucionales a gran escala en
esta área.
trabajo de diagnostico
La investigación radiológica diagnóstica clave para un
hombre con una anormalidad testicular preocupante es una
trans- ultrasonografía escrotal125. Los niveles de los
marcadores tumorales séricos AFP, βHCG y LDH también se
evalúan como parte del diagnóstico (y más adelante en el
tratamiento) de los tumores testiculares.126. Si el resultado de
la ecografía es compatible con un tumor, el diagnóstico
generalmente se confirma con una orquiectomía inguinal (es
decir, una cirugía para extirpar uno o ambos testículos y el
cordón espermático completo). El uso creciente de la
ecografía ha llevado a la detección de lesiones que son
impalpables o ambiguas. La orquiectomía parcial se realiza
en algunos centros para lesiones pequeñas que están
alejadas del hilio testicular, especialmente en hombres que
ya han tenido una orquiectomía contralateral.127.
La preservación de los testículos es obviamente preferible
para las lesiones benignas, y algunos centros han utilizado la
sección congelada intraoperatoriamente para tomar muestras
del tumor potencial y determinar si una orquiectomía está
indicada en pacientes raros, cuyos hallazgos ecográficos son
ambiguos.128,129. Sin embargo, la necesidad de un procedimiento
de este tipo es poco común y, cuando se necesita, es mejor
derivar a los pacientes a centros de excelencia.
Para los hombres que presentan enfermedad metastásica, se
puede realizar una biopsia de un depósito metastásico. La
estadificación de la enfermedad metastásica se logra mediante
investigaciones radiológicas adicionales, que incluyen tomografía
computarizada o resonancia magnética abdominal y de tórax, en
particular, para visualizar los ganglios paraaórticos que sirven como la
principal vía de drenaje linfático de los testículos. Los hombres con
enfermedad ampliamente metastásica consistente con un TGCT y que
presentan marcadores séricos muy elevados a veces se tratan con
quimioterapia combinada antes del diagnóstico histopatológico si
están clínicamente inestables y hay urgencia para comenzar el
tratamiento. Sin embargo, como el carcinoma hepatocelular, el
carcinoma gástrico y otras neoplasias malignas pueden elevar los
niveles séricos de AFP y/o βHCG, se recomienda una confirmación
histopatológica en pacientes con aumentos equívocos en los niveles de
marcadores séricos.
Histopatología y diagnóstico diferencial
Al igual que las células germinales totipotentes de las que
surgen, los TGCT pueden diferenciarse a lo largo de varias
vías. La identificación del tipo de TCG determina el
pronóstico y tratamiento del paciente. La clasificación de la
OMS del cáncer de testículo(higo.1)refleja tanto la patogenia
clínica como la molecular de la enorme variedad de tumores
que pueden surgir130.
Distinguir entre TGCT seminomatoso y no seminomatoso
es de importancia central porque su tratamiento a menudo
es diferente después de la orquiectomía. Los seminomas
representan ~50% de todos los TGCT y no se relacionan con
elevaciones de la AFP sérica; El diagnóstico suele ser sencillo
desde el punto de vista patológico, pero el seminoma puede
ser simulado por tumores espermatocíticos (tipo III
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 cartilla

incluyen OCT4, que es sensible y específico para el

aDesarrollo fisiológico de células germinales
carcinoma embrionario y el seminoma132; KIT, que es
(Pre-) positivo en seminomas y negativo en no seminomas; y βHCG
espermatogonias y AFP, que pueden identificar coriocarcinoma y tumores del
X Gen-ambiente
interacciones Sertoli saco vitelino, respectivamente, pero carecen de sensibilidad
EQUIPO
4 DE OCTUBRE akt TSPY célula y especificidad133.
El diagnóstico puede ser más desafiante si el TGCT ha hecho
Células estromales
Paternal metástasis, particularmente si las metástasis se presentan en
Borrado componente
ubicaciones inusuales y sin un tumor primario obvio (como un
Célula germinal primordial
TGCT en regresión). En estos casos, la inmunohistoquímica para
o gonocitos
marcadores seleccionados puede ser útil134. Con poca frecuencia,
Estrés la transformación maligna de un teratoma puede confundir el
Alelos de susceptibilidad
diagnóstico. Se ha informado la transformación de teratomas en
BTGCT tipo II un espectro de tumores somáticos, incluidos sarcomas,
iniciación
carcinomas, tumores neuroectodérmicos primitivos135e incluso
Borrado neoplasias malignas hematolinfoides. En casos seleccionados, la

Retrasado o bloqueado
hibridación fluorescente in situ para i(12p) puede ayudar a
maduración confirmar o refutar tumores con origen en células germinales.136.
4 DE OCTUBRE akt
Después de la quimioterapia o la radioterapia, pueden quedar
↑KITLG
masas residuales en el retroperitoneo. Aunque la mitad de estos
TSPY se componen solo de tumor necrótico o fibrosis, ~40% muestra

poliploidización ganancia de 12p

Supervivencia de totipotencia GCNIS
Figura 6 |Modelo patogenético propuesto para la formación de neoplasia de células germinales en el
lugar.a|Durante la maduración fisiológica de las células germinales primordiales o gonocitos a pre-
espermatogonias o espermatogonias, la proteína de unión a octámero 4 (OCT4) y el receptor del factor de
crecimiento de mastocitos/células madre KIT están regulados a la baja. Esta regulación a la baja resulta de
la constitución genómica epigenética de la célula germinal y la influencia del microambiente y asegura
que elaktEl promotor se mantiene en un estado inactivo durante el primer año de vida posnatal. Se espera
que esto resulte en una supervivencia aberrante de células germinales embrionarias, con características
pluripotentes, en los testículos más allá de la edad. de 6 meses a 1 año y, posiblemente, la formación de
neoplasia de células germinales in situ (GCNIS). Además, se induce la expresión de la proteína 1 codificada
por Y específica de los testículos (TSPY) y se establece el patrón paterno de impronta genómica. Como
tales, OCT4–KIT y TSPY son no se coexpresa durante el desarrollo normal.B|El microentorno de la célula
teratoma y ~10% muestra malignidad viable residual135. También
TGCT se ha notificado un número cada vez mayor de recurrencias
tardías de los tumores de células germinativas137,138. La escisión
quirúrgica de estas masas con examen patológico es terapéutica
y puede guiar a los médicos en las decisiones de quimioterapia
adicional.
Estadificación y pronóstico
La estadificación de los TGCT se realiza comúnmente utilizando la
estadificación del nódulo tumoral-metástasis (TNM) del Comité
Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC), pero también incluye
una etapa S139que se basa en el nivel de los marcadores séricos LDH,
AFP y βHCG después de la orquidectomía(Caja3; Mesa1); en esta etapa, los

germinal embrionaria se altera tras la exposición al estrés durante el desarrollo embrionario, que se ve
facilitado por una constitución genética aberrante y/o factores ambientales. Esto podría resultar en la
regulación positiva del factor de células madreKITLG(que codifica el ligando KIT), ya sea en células de
apoyo (es decir, células de Sertoli) o en las propias células germinales. La expresión de KITLG da como
resultado la retención de la expresión de OCT4, la activación de laaktpromotor y expresión de TSPY, que es
característica de una célula germinal borrada. la vulnerabilidad Es probable que un individuo experimente
estos cambios relacionados con el nicho de células germinales embrionarias dependiendo de si expresan
polimorfismos de nucleótido único de susceptibilidad. En este proceso que afecta el nicho de las células
germinales, la maduración tardía de las células germinales embrionarias puede observarse, mientras que
un bloqueo madurativo hacia pre-espermatogonias, siendo el vía predeterminada fisiológica, se requiere
para la formación de pre-GCNIS como un intermediario entre gonocitos y GCNIS. La poliploidización es un
niveles de marcadores reflejan el grado de producción de marcadores
por enfermedad metastásica y se correlacionan mejor con el
pronóstico22. Para los hombres con tumores de células germinativas
metastásicos que reciben quimioterapia, el estadio S debe basarse en
los niveles de marcadores tumorales del primer día del primer ciclo de
quimioterapia.140.
Porque >95 % de los hombres con seminomas y no seminomas en
etapa I se curan independientemente de la estrategia de tratamiento
utilizada11,12, se debate el uso de quimioterapia adyuvante (para
seminomas o TGCT no seminomatosos), radioterapia (para

paso temprano en la formación de GCNIS, mientras que la ganancia del brazo corto del cromosoma 12
(12p) es recurrente en la progresión hacia la invasividad. No está claro si todos los GCNIS progresan a
tumores testiculares de células germinales (TGCT, por sus siglas en inglés) invasivos de tipo II. La
formación perturbada de preespermatogonias asociadas con los TGCT de tipo II también está en línea con
la observación de que la subfertilidad y la infertilidad son factores de riesgo para este tipo de TGCT.
GCT)7, que son indolentes, y también por tumores
malignos de células de Sertoli y linfomas131.
Los TGCT no seminomatosos ocurren a una mediana de edad más
joven que los seminomas y generalmente contienen una mezcla de los
diferentes tipos de tumores no seminomatosos, aunque se encuentran
formas puras. Hacen metástasis más fácilmente que los seminomas.
Aunque la mayoría de los TGCT se diagnostican con base en la
morfología de rutina, la inmunoquímica es valiosa en los casos difíciles.
Los marcadores más importantes
seminomas) y disección de ganglios linfáticos retroperitoneales (para
TGCT no seminomatosos) después de la orquiectomía en estos
pacientes. Además, debido a la alta tasa de curación de los seminomas
en estadio I y los TGCT no seminomatosos, es difícil realizar estudios
con el poder suficiente para examinar los factores pronósticos de
supervivencia; los grupos de pronóstico de la Clasificación
Internacional de Consenso de Células Germinales (IGCCC, por sus
siglas en inglés) tienen en cuenta los niveles de marcadores séricos
posteriores a la orquiectomía y si la diseminación metastásica incluye
metástasis viscerales no pulmonares o metástasis mediastínicas
primarias(Mesa2). Por lo tanto, la mayoría de los estudios de pronóstico
han identificado factores de riesgo patológicos y biomarcadores que
predicen la recaída después de la orquiectomía.
Varios estudios han sugerido que un tamaño tumoral más
grande (es decir, un tamaño tumoral de al menos 3 a 4 cm, según
el estudio) predice la recurrencia de los seminomas.141–143.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 9

cartilla

hay estrategias disponibles excepto la gonadectomía

EQUIPO 26% Mutación puntual
contralateral para algunas condiciones intersexuales, por
Copie las ganancias del número
ejemplo, para pacientes con testículos intraabdominales,
especialmente aquellos que presentan una lesión precursora (es
decir, con GCNIS y/o gonadoblastoma). Algunos médicos
recomiendan que los hombres con testículos escrotales realicen
PTEN PAGS PAGS
SHC SOS1 NF1
una palpación periódica de sus testículos a partir de la pubertad.
PI3K 3%
2% GRB2
PAGS PAGS 2% 151 , pero no hay datos sólidos que respalden esta práctica.

MPDZ Se ha sugerido que las personas con criptorquidia se sometan

PDK1 y/o PDK2 a biopsias testiculares de diagnóstico para detectar GCNIS, que
2%
está presente en el 2% al 4% de los pacientes.152,153. Los estudios
AKT3 AKT1 CBL KRAS SNA de seguimiento de pacientes con criptorquidia y la presencia de
2% 19% 11% 15% 5% GCNIS en la biopsia sugieren que una gran cantidad de estos
individuos desarrollan TGCT; Los TGCT rara vez se desarrollan en
mTOR Royal Air Force pacientes con criptorquidia y resultados de biopsia normales154–
8% 156 . La presencia de GCNIS en pacientes con criptorquidia también
MEK aumenta ligeramente la posibilidad de desarrollar TGCT en el
testículo contralateral.157. En pacientes con antecedentes de
Traducción ERK TGCT, 2 a 5% desarrollan un TGCT en el testículo contralateral;
existe un mayor riesgo de que esto ocurra en hombres en los que
Apoptosis Proliferación el testículo contralateral es atrófico o con criptorquidia158.

Figura 7 |Alteraciones somáticas clave que ocurren en los tumores testiculares de células
germinales tipo II. Las frecuencias de alteración se expresan como un porcentaje de individuos
masculinos con tumores testiculares de células germinales tipo II (TGCT). Mutaciones en genes en
recuadros rojos y recuadros azules codifican proteínas que regulan positiva y negativamente,
respectivamente, las vías de señalización celular que inhiben la apoptosis y promueven la traducción y la
proliferación celular; estas los cambios celulares promueven el desarrollo de TGCT. Todas estas vías de
señalización pueden ser activadas por el ligando KIT (KITLG) e incluyen la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K),
la proteína quinasa B (AKT), el objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR) y la señalización a través de la
proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). ruta. Proteínas en cajas verdes interactuar físicamente
con los componentes de la vía de señalización. Se indica si las mutaciones dan como resultado
mutaciones puntuales o aumentos en el número de copias.115. ERK, regulado por señal extracelular
quinasa; GRB2, proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento; MEK, MAPK/ERK quinasa; MPDZ,
proteína de múltiples dominios PDZ; PDK1, proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítido; RAF,
protooncogén RAF serina/treonina-proteína quinasa; SHC, proteína transformadora de SHC; SOS1, Hijo de
Sevenless homólogo 1. Adaptado de
árbitro.115, Springer Nature Limited.
También se ha demostrado que la invasión de la red testicular y
la invasión linfovascular son predictores de recurrencia de TGCT
en algunos estudios, pero no en otros.28,141–144. Para los TGCT no
seminomatosos, se ha demostrado que la invasión vascular
predice la recaída en numerosos estudios145–147. Un mayor
porcentaje de carcinoma embrionario en TCG no seminomatosos
también se asocia con un mayor riesgo de recaída148. Finalmente,
se ha demostrado provisionalmente que la presencia de un
nuevo biomarcador, CXCchemokine ligand 12 (CXCL12), en
tumores de células germinativas no seminomatosos, predice de
manera independiente la recurrencia.149.
Después de la orquiectomía para tratar los TCG, la
biopsia del testículo restante para buscar GCNIS, que tiene
una morfología característica y es OCT4 positivo, parece ser
un método eficaz para identificar a los pacientes en riesgo de
un segundo TGCT primario.132,159,160. Aunque algunos abogan
por la biopsia del testículo opuesto en la orquiectomía inicial
12, este es un tema controvertido. En los Estados Unidos,
donde la tasa de cáncer testicular contralateral es solo del 2
%, rara vez se realizan biopsias del testículo contralateral y
los tumores contralaterales tienen un pronóstico favorable48.
La identificación de los SNP que hacen que las personas sean
susceptibles a los TGCT podría ser valiosa en la detección y el
diagnóstico temprano de este cáncer. Sin embargo, los SNP
relacionados con los TGCT suelen ser los alelos principales en la
población blanca; aunque la mayoría de los individuos blancos
tienen estos alelos de susceptibilidad, la mayoría no desarrolla el
cáncer. Esto indica un modelo de varios pasos para el desarrollo
de TGCT, que probablemente implica estrés durante el desarrollo
testicular que afecta la maduración de las células germinales
embrionarias.161. De interés, los SNP comunes se asociaron con
pacientes con síndrome de insensibilidad a los andrógenos que
están en riesgo de TGCT.162. Si estos SNP de susceptibilidad están
involucrados en el paso patogénico más temprano de los TGCT,
como lo sugieren las vías celulares en las que influyen, o si varios
están involucrados en la progresión de la enfermedad (es decir,
en la transición de GCNIS a enfermedad invasiva), no esta claro.

Detección en hombres de alto riesgo Gestión

No hay ninguna función para la detección rutinaria (mediante
vigilancia ultrasonográfica, por ejemplo) de hombres sin bultos
testiculares palpables debido a la alta tasa de curación del cáncer
testicular. El riesgo de cáncer testicular en hombres con criptorquidia
puede reducirse mediante orquidopexia prepuberal (es decir, cirugía
para mover y fijar permanentemente un testículo no descendido en el
escroto); los hombres con criptorquidia que se someten a
orquidopexia después de los 12 años tienen un riesgo dos a seis veces
mayor de desarrollar cáncer testicular que los hombres con
criptorquidia que se someten a orquidopexia antes de la pubertad150.
Ninguna otra prevención
Los pacientes se clasifican en estadio clínico I, estadio clínico II
(afectación de los ganglios linfáticos) y estadio clínico III (metástasis en
órganos viscerales) tras la obtención de imágenes y la cuantificación de
marcadores tumorales. Es necesaria una clasificación adicional de los
pacientes con metástasis (en estadio clínico II y superior) siguiendo la
estadificación pronóstica basada en el Grupo Colaborativo
Internacional de Cáncer de Células Germinales (IGCCCG) para adaptar
el tratamiento.
En el estadio clínico I, cuando se diagnostica a la mayoría de
los pacientes con TGCT y el cáncer está confinado al testículo, los
pacientes pueden curarse mediante orquidectomía del

10|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 www.nature.com/nrdp

 cartilla

a B C

D mi F

gramo h I

Figura 8 |Tumores testiculares de células germinales.Se muestra la composición histológica de diferentes tumores testiculares de
células germinales (TGCT), evaluada mediante tinción con hematoxilina y eosina bajo microscopía óptica. Neoplasia de células
germinales in situ (GCNIS) (panela; aumento×400) es la lesión precursora de la mayoría de los cánceres testiculares, aunque los TGCT
tipo I no derivan de GCNIS y son típicamente pediátricos. Histológicamente, los TGCT tipo I son teratomas prepuberales (panelB;
aumento×100) o tumores del saco vitelino prepuberales (panelC; aumento×100). Los TGCT tipo II se derivan de GCNIS e
histológicamente son seminomas (panelD; aumento×200) o no seminomas como el carcinoma embrionario (panelmi; aumento ×400),
teratomas (panelF; aumento×100), tumores del saco vitelino (panelgramo; aumento×200) y coriocarcinomas (panelh; aumento×100).
Los TGCT tipo III no se derivan de GCNIS y son tumores espermatocíticos (panelI; aumento×20).

testículo con tumor. En hombres con un testículo solitario, se
recomiendan enfoques conservadores de órganos para la extirpación
del tumor a fin de preservar la función de las células de Leydig; estas
células producen testosterona en presencia de la hormona
luteinizante. Los pacientes con TCG en estadio clínico II y estadio
clínico III necesitan una combinación de orquiectomía y tratamiento
local o sistémico de los ganglios linfáticos. Cabe señalar que los
seminomas generalmente se diseminan primero a los ganglios
Se recomienda radioterapia en los testículos con GCNIS u
orquiectomía. En todos los demás pacientes, se puede
ofrecer la biopsia del testículo contralateral y los mismos
tratamientos que se requieran, aunque es preferible la
vigilancia con ecografía periódica para los hombres que
desean engendrar hijos.
Tumores testiculares de células germinales en estadio I

linfáticos retroperitoneales, mientras que algunos elementos no
seminomatosos, como el coriocarcinoma, tienden a diseminarse
inicialmente por vía hematógena. Los seminomas son más
radiosensibles que algunas partes de los tumores no seminomatosos
y, por lo tanto, la radioterapia desempeña un papel en el tratamiento
de los seminomas metastásicos de bajo volumen.11,12.
Neoplasia de células germinales in situ
Sin tratamiento, el 70 % de los GCNIS se convierten en TGCT
después de 7 añosdieciséis. En ~2.5–5.0% de los pacientes con TGCT,
el testículo contralateral también alberga GCNIS158. La estrategia
recomendada es la detección de GCNIS contralateral solo en
pacientes con factores de riesgo para TGCT, como antecedentes
de testículo mal descendido con un volumen testicular <12 ml y
edad <40 años, que tienen hasta un 30% de posibilidades de
desarrollar GCNIS. En estos pacientes,
Seminoma en estadio I.Aproximadamente del 15 al 18 % de los
pacientes con seminoma en estadio clínico I recidivan después de
la orquiectomía sin tratamiento adyuvante28. No obstante, la tasa
de curación es casi del 100 % y se deben discutir dos estrategias
aceptadas con el paciente: quimioterapia con carboplatino como
agente único para pacientes de alto riesgo (invasión de la red
testicular y tamaño del tumor >4 cm) y vigilancia. En pacientes
con bajo volumen (<4 cm) y ausencia de invasión de la red
testicular, el riesgo de recurrencia es <5% y no se recomienda
tratamiento adyuvante. Ya no se recomienda la radioterapia
adyuvante de dosis baja en el retroperitoneo, ya que la
exposición a la radiación puede causar neoplasias malignas
secundarias.163,164.
Una dosis de quimioterapia con carboplatino como agente único
da lugar a una tasa de recaída a los 5 años comparable (5,3 %), pero
potencialmente a un menor riesgo de toxicidad a largo plazo

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 11

cartilla
Caja 3 |Sistema de clasificación AJCC TNM 2017 para el cáncer de testículo
Clasificación tumoral (T)
• pTX: no se puede evaluar el tumor primario
• pT0: sin evidencia de tumores primarios
• pTis: neoplasia de células germinales in situ
• pT1: tumor limitado a los testículos (incluida la invasión de la red testicular) sin invasión
linfovascular
• pT1a: tumor <3cm de tamañoa
• pT1b: tumor≥3 cm de tamañoa
• pT2: tumor limitado a los testículos (incluida la invasión de la red testicular) con invasión
linfovascular; o tumor que invade tejido blando hiliar o epidídimo o capa mesotelial
visceral penetrante que cubre la superficie externa de la túnica albugínea con o sin
invasión linfovascular
• pT3: el tumor invade el cordón espermático con o sin invasión linfovascular
• pT4: el tumor invade el escroto con o sin invasión linfovascular
Clasificación del nodo (N)
• pNX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
• pN0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales
• pN1: metástasis con masa ganglionar≤2 cm en la mayor dimensión y ≤5
ganglios positivos (ninguno >2cm en su mayor dimensión)
• pN2: metástasis con masa ganglionar >2cm pero no >5cm en su mayor dimensión; o >5
ganglios positivos (ninguno >5cm); o evidencia de extensión extraganglionar del tumor
• pN3: metástasis con masa ganglionar >5cm en su mayor dimensión
Clasificación de metástasis (M)
• M0: sin metástasis a distancia
• M1a: metástasis ganglionares o pulmonares no regionales
• M1b: metástasis a distancia que no sean ganglionares o pulmonares no regionales
descriptores TNM
p indica clasificación patológica. Para la identificación de casos especiales de clasificaciones
TNM o pTNM, se utilizan el sufijo m y los prefijos y y r. El sufijo m indica la presencia de
múltiples tumores primarios en un solo sitio y se registra entre paréntesis: pT(m)NM. El
prefijo y indica aquellos pacientes en los que la clasificación se realiza durante o después de
la terapia multimodal inicial. El prefijo r indica un tumor recurrente cuando se estadifica
después de un intervalo libre de enfermedad documentado: rTNM.
Marcadores séricos (S)
• SX: estudios de marcadores no disponibles o no realizados
• S0: niveles de estudio de marcadores dentro de los límites normales
• S1: LDH<1,5×LSN y HCG<5.000 mIU/ml y AFP<1.000ng/ml
• S2: LDH 1,5–10,0×LSN o HCG 5000–50 000 mIU/ml o AFP 1000–10 000ng/ml
• S3: LDH>10,0×ULN o HCG>50.000 mIU/ml o AFP>10.000ng/ml
AFP, α-fetoproteína; AJCC, Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer; HCG, gonadotropina
coriónica humana; LDH, lactato deshidrogenasa; mUI, miliunidades internacionales; LSN, límite
superior de la normalidad.aLas subclasificaciones de pT1 se aplican solo al seminoma puro.
Reproducido con permiso deárbitro.22, Springer Nature Limited.
en comparación con radioterapia adyuvante (4,0 %)127,165,166. Sin
embargo, no se puede descartar que esta quimioterapia sea
inadecuada para prevenir la recaída, o que esté asociada con una
toxicidad tardía a largo plazo, ya que no se dispone de datos de
estudios a largo plazo. Un estudio de pacientes con seminoma en
estadio clínico I que recibieron carboplatino adyuvante y de los cuales
el 15 % experimentó una recaída informó que, después del tratamiento
con un ciclo completo de quimioterapia para la enfermedad
metastásica, la supervivencia general de los pacientes con recaída de la
enfermedad fue del 98 %167. La vigilancia evita la morbilidad
relacionada con el tratamiento y el riesgo de sobretratamiento sin
comprometer la curabilidad27,28,168,169.
12|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
Como existe un riesgo de ~8 % de recaída del seminoma en estadio I
después de 3 años, las guías europeas recomiendan un seguimiento
activo de 5 años después del diagnóstico inicial11,138,170.
Un metanálisis de todos los estudios disponibles de factores de
riesgo que predicen la recaída del seminoma en estadio I mostró que
no se puede recomendar un único factor de riesgo para guiar las
decisiones de tratamiento171. El tamaño del tumor como una variable
continua se correlaciona con un mayor riesgo de recurrencia, pero
aunque se usó con más frecuencia 3 cm o 4 cm como valor de corte (es
decir, el tamaño por encima del cual se pensaba que los tumores se
correlacionaban con un mayor riesgo de recurrencia ) para el tamaño
del tumor en estudios, no se ha determinado un valor de corte útil171.
El sistema de estadificación TNM del AJCC de 2017 subclasificó el
seminoma puro T1 en pT1a (<3 cm) y pT1b (≥3 cm) sobre la base de un
límite de tamaño del tumor de 3 cm (p indica estadio patológico y la
subclasificación de tumores pT1 se aplica a solo seminomas puros)22.
La invasión de la rete testis o de los vasos vasculares o linfáticos es
difícil de evaluar y debe ser evaluada por un experto en patología;
existe un mayor riesgo de recurrencia con la invasión de la red
testicular. La presencia de invasión tanto de la red testicular como de
los vasos vasculares o linfáticos genera un riesgo de recaída del 25%; el
riesgo de recaída es solo del 4% si ninguno de los factores de riesgo
está presente143. En resumen, dado que la vigilancia del tratamiento de
rescate da como resultado una supervivencia libre de recaídas en el 75
% de los pacientes con seminoma en estadio I, sigue siendo eficaz para
los pacientes de alto riesgo; los pacientes deben participar en la toma
de decisiones sobre el manejo de su enfermedad.
Tumores no seminomatosos en estadio I.En el estadio clínico I
no seminomatoso, el factor pronóstico más importante para la
recidiva tumoral es la invasión tumoral vascular o linfática. De
hecho, si tal invasión está presente en el examen histopatológico,
los pacientes tienen un riesgo de ~50% de desarrollar metástasis
sin tratamiento adyuvante. Si no hay invasión linfovascular, solo
hay un 14-22% de riesgo de recaída.27,147,148. La presencia y la
proporción de carcinoma embrionario también son parámetros
importantes en la evaluación del riesgo.172. El tratamiento
adaptado al riesgo en el estadio clínico I no seminomatoso es
recomendado por algunos(higo.9). Sin embargo, la vigilancia activa,
incluso en pacientes con alto riesgo de recaída, es posible y debe
discutirse con los pacientes.147.
En pacientes con bajo riesgo de recaída, se recomienda un manejo
de vigilancia de 3 años. La quimioterapia adyuvante con un ciclo único
de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) y, en pacientes
seleccionados, disección de ganglios linfáticos retroperitoneales con
conservación de nervios (RPLND), son opciones de tratamiento para
pacientes que se niegan a someterse a vigilancia. Para evitar
complicaciones, la RPLND con conservación de nervios debe ser
realizada por cirujanos experimentados en centros de referencia
dedicados.173. Si se elige la quimioterapia adyuvante, un curso de
quimioterapia BEP suele ser suficiente para reducir el riesgo de recaída
de ~50% a ~3%173,174.
Tumores en estadio II
Seminoma en estadio IIA y estadio IIB.El seminoma en estadio
clínico IIA es una enfermedad metastásica de bajo volumen con
metástasis infradiafragmática de <2 cm, para la cual se recomienda
radioterapia. El campo de radiación estándar debe extenderse desde la
región paraaórtica hasta el campo ilíaco homolateral (conocido como
"campo de palo de hockey") para un tratamiento óptimo. La tasa de
recaída después de la radioterapia es
www.nature.com/nrdp
 cartilla

y la reducción del campo quirúrgico a la plantilla del lado izquierdo o

Tabla 1 |Sistema de agrupación de etapas de pronóstico AJCC 2017 para TGCTa
del lado derecho son necesarios para preservar la eyaculación
Escenario Tumor (T) Nodo (N) Metástasis Tumor sérico anterógrada y conservar la fertilidad178–180.
(METRO) marcadores (S)B
Los tumores no seminomatosos en estadio clínico IIA y
Etapa 0 pTis N0 M0 S0 estadio clínico IIB sin marcadores tumorales elevados se pueden
Etapa I tratar con tres ciclos de BEP, cuatro ciclos de EP o RPLND

Etapa I pT1-4 N0 M0 SX primario utilizando técnicas de preservación nerviosa, si es

posible. Sin embargo, la RPLND generalmente no se recomienda
Etapa IA pT1 N0 M0 S0
para la enfermedad en estadio clínico IIB.11,12. Si se detectan TGCT
Etapa IB pT2 N0 M0 S0 en RPLND, se recomienda observación, pero la alta tasa de
pT3 N0 M0 S0 recurrencia para tumores de estadio patológico N2 o N3 justifica
su tratamiento con dos ciclos de BEP o EP. Para la enfermedad en
pT4 N0 M0 S0
etapa patológica N1, generalmente se prefiere la vigilancia, ya
Etapa ES Cualquier pT/TX N0 M0 S1-3
que las tasas de recaída son <20%. Si se detecta teratoma en
Etapa II estadio patológico N2 o estadio patológico N3, la vigilancia
Etapa II Cualquier pT/TX N1-3 M0 SX postoperatoria es adecuada después de una resección completa
.
N1 M0 S0
11,12
Etapa IIA Cualquier pT/TX
Cuando los datos de imagen no indican claramente si un
Cualquier pT/TX N1 M0 S1 tumor no seminomatoso se encuentra en estadio clínico I o
Estadio IIB Cualquier pT/TX N2 M0 S0 estadio clínico IIA, la vigilancia con un examen de seguimiento 6

Cualquier pT/TX N2 M0 S1 semanas después para evaluar si la lesión retroperitoneal ha

crecido, se ha mantenido estable o se ha reducido es una
Etapa IIC Cualquier pT/TX N3 M0 S0
alternativa a la LRP. Las lesiones de crecimiento rápido con
Cualquier pT/TX N3 M0 S1 niveles crecientes de marcadores tumorales no deben resecarse;
Etapa III en cambio, deben ser tratados con quimioterapia primaria de

Etapa III Cualquier pT/TX Cualquier N M1 SX acuerdo con la clasificación del grupo de riesgo IGCCC(higo.10; Mesa
2). Después de la quimioterapia, si hay lesiones residuales ≥ 1 cm,
Estadio IIIA Cualquier pT/TX Cualquier N M1a S0
se debe realizar RPLND.
Cualquier pT/TX Cualquier N M1a S1 Si los pacientes en tratamiento con quimioterapia tienen
Estadio IIIB Cualquier pT/TX N1-3 M0 S2 tumores en crecimiento y marcadores tumorales normales o

Cualquier pT/TX Cualquier N M1a S2 en declive, debe sospecharse un teratoma o un tumor

Estadio IIIC Cualquier pT/TX N1-3 M0 S3
Cualquier pT/TX Cualquier N M1a S3
Cualquier pT/TX Cualquier N M1b Cualquier S
El prefijo p en el parámetro T indica clasificación patológica. TGCT, germen testicular tumor celular.aVerCaja3
para obtener detalles del sistema de clasificación TNM del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer
(AJCC) de 2017 para el cáncer de testículo.BLos marcadores tumorales séricos lactato deshidrogenasa (LDH),
α-fetoproteína (AFP) y la β-subunidad del coriónico humano se evalúan las gonadotropinas (βHCG); la
elevación de estos marcadores corresponde a un mayor riesgo agrupamiento. Reproducido con permiso de
árbitro.22, Springer Nature Limited.
moderada (5%) y la supervivencia global es casi del 100%175,176. Sin
embargo, la quimioterapia también es una alternativa aceptable a la
radiación para estos pacientes.
En casos de seminoma estadio clínico IIB, que
presentan metástasis infradiafragmática de 2 cm-<5 cm,
se recomienda quimioterapia con tres ciclos de BEP o
cuatro ciclos de etopósido y cisplatino (EP)177(higo.10).
Tumores no seminomatosos en estadio IIA y estadio IIB. Los
pacientes con tumores no seminomatosos en estadio clínico IIA o
estadio clínico IIB y una elevación de los marcadores tumorales
deben ser tratados con tres ciclos de BEP o cuatro ciclos de EP.
Sin embargo, si el nivel de cualquiera de los marcadores
tumorales séricos se clasifica como S2 o S3(Mesa1), entonces el
paciente tiene enfermedad en estadio clínico III y tiene un
pronóstico intermedio o malo, a juzgar por el sistema de
estadificación IGCCC. Dichos pacientes deben recibir cuatro ciclos
de BEP o etopósido, ifosfamida y cisplatino (VIP)
(higo.10). En pacientes con un tumor retroperitoneal residual
de ≥1 cm después de la quimioterapia, la resección es
obligatoria.148. Técnicas de preservación de los nervios
maligno indiferenciado, y está indicada la LRP.
Seminomas y tumores no seminomatosos en estadio IIC y
estadio III.Es posible curar pacientes con GCT avanzados o
metastásicos. El resultado de supervivencia y supervivencia libre
de recaídas de estos pacientes parece ser mejor cuando son
tratados en centros especializados, lo que puede estar
relacionado con la experiencia, la selección de pacientes, el
volumen y la organización de la atención multidisciplinar allí.181,182
. En un análisis del IGCCCG, los valores de supervivencia global a
5 años de los pacientes con pronóstico intermedio y mal
pronóstico fueron del 80 % y el 48 %, respectivamente21. Además,
en un estudio danés basado en la población, los valores de
supervivencia global a 5 años en pacientes con pronóstico
intermedio y mal pronóstico fueron del 85 % y 64 %,
respectivamente183.
El tratamiento estándar para los TGCT avanzados sigue
siendo la quimioterapia con BEP, EP o cisplatino, etopósido e
ifosfamida (PEI), según la clasificación de riesgo del IGCCCG.
Se recomiendan tres ciclos de BEP o cuatro ciclos de EP para
pacientes con buen pronóstico(higo.10). Los pacientes con
pronóstico intermedio o malo requieren cuatro ciclos de BEP
o PEI. En varios estudios, otros regímenes de quimioterapia
no fueron más efectivos ni menos tóxicos184. Para las
complicaciones de la neutropenia, se puede considerar la
profilaxis primaria con factor estimulante de colonias de
granulocitos. El tratamiento antibiótico profiláctico puede
reducir la neutropenia febril durante la quimioterapia sin
afectar la mortalidad y puede considerarse en algunos
pacientes con TGCT avanzado o metastásico185.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 13

cartilla
Tabla 2 |Agrupación de pronóstico del Grupo Colaborativo Internacional de Cáncer de Células Germinales
Agrupación de pronóstico visceral no pulmonar Marcadores séricosa
(estado de riesgo) metástasis o metástasis
AFP (ng/ml)
mediastínicas primarias
Bien NSGCT No <1,000
seminoma No Normal
Intermedio NSGCT No 1,000–10,000
seminoma sí Normal
Pobre NSGCT sí > 10,000
seminomami N/A N/A
AFP, α-fetoproteína; βHCG, subunidad β de la gonadotropina coriónica humana; IU, unidades internacionales; LDH, lactato deshidrogenasa; NA, no aplicable; NSGCT, tumor de células germinales no
seminomatoso; LSN, límite superior de la normalidad.aMarcadores utilizados para la clasificación de riesgo después de la orquiectomía.BBasado en datos enárbitro.21.CBasado en datos de un estudio basado en
la población enárbitro.29.DBasado en sólo unos pocos pacientes.miNo hay casos de seminoma clasificados como de mal pronóstico.
Mejorar el BEP de cuatro ciclos para gestionar los TGCT de
riesgo intermedio y bajo sigue siendo una prioridad principal. Un
estudio reciente demostró un aumento en la supervivencia libre
de progresión a 3 años del 48 % al 59 % para pacientes de alto
riesgo con una tasa de disminución de marcadores inadecuada
después de un ciclo de BEP186. Luego, los pacientes fueron
aleatorizados para cambiar a un régimen de dosis intensa de
varios agentes adicionales (paclitaxel, oxaliplatino e ifosfamida) o
para continuar recibiendo BEP.186; no hubo una ventaja de
supervivencia con el régimen de dosis intensa, y la complejidad
percibida de la administración y las preocupaciones sobre la
toxicidad han impedido un cambio global a este régimen como
estándar de atención.
La evaluación del nivel de marcadores tumorales después del
primer ciclo de quimioterapia es obligatoria para monitorear la
respuesta al tratamiento y detectar pacientes con una disminución
insatisfactoria de los marcadores que podrían ser considerados para
quimioterapia de dosis intensificada.186,187. Los regímenes primarios de
quimioterapia de dosis alta (HDCT, por sus siglas en inglés) no están
indicados porque todos los ensayos no lograron demostrar una
ventaja en la supervivencia11,12. En pacientes raros, el nivel de
marcadores tumorales disminuye pero la masa tumoral aumenta;
dichos tumores suelen indicar un síndrome de teratoma en
crecimiento, que puede identificarse mediante imágenes. En estos
pacientes, la quimioterapia debe completarse según lo programado y
seguirse con la resección del tumor residual del teratoma. Todos los
pacientes con perfiles de riesgo intermedio y alto deben ser tratados
en un centro de excelencia para adaptar los regímenes de
quimioterapia en consecuencia.11,12.
Aproximadamente 1 a 2% de todos los pacientes con TGCT
presentan metástasis cerebral. La supervivencia general de los
pacientes con metástasis cerebrales en el momento del
diagnóstico inicial de TGCT es pobre (30 a 40 %), pero es peor en
pacientes en quienes la metástasis cerebral ocurre como
enfermedad recidivante (2 a 5 %)11,12. Hasta el momento, no se ha
definido un programa de manejo óptimo para pacientes con
metástasis cerebrales (que puede incluir quimioterapia,
radioterapia y/o cirugía), aunque la quimioterapia es necesaria en
todos los pacientes con metástasis cerebrales. Un análisis mostró
que la quimioterapia primaria es una modalidad de tratamiento
adecuada en pacientes con metástasis cerebral descubierta en el
diagnóstico inicial de TGCT188. En pacientes con metástasis
cerebrales en recaída, se recomienda un tratamiento multimodal;
un análisis multivariable reveló que la radioterapia craneal en
combinación con la quimioterapia sistémica mejoró el pronóstico
general188.
14|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
5 años 5 años
progresión- en general
βHCG (UI/l) LDH
supervivencia libre (%) supervivencia (%)
<5,000 <1.5×ULN 89B(90C) 92B(95C)
Ninguna Ninguna 82B(87C) 86B(93C)
5000–50 000 1,5–10,0×ULN 75B(76C) 80B(85C)
Ninguna Ninguna 67D 72D
> 50.000 > 10×ULN 41B(55C) 48B(64C)
N/A N/A N/A N/A
Por último, cabe destacar que la radioterapia total del cerebro
y la quimioterapia concurrentes parecen ser perjudiciales para los
pacientes con TGCT; más adelante en la enfermedad, puede
causar toxicidad en el sistema nervioso central, por ejemplo, en
forma de leucoencefalopatía multifocal progresiva o atrofia
cerebral189. Como resultado, ha habido un interés creciente en el
uso de la radiocirugía estereotáctica para tratar oligometástasis o
metástasis cerebrales solitarias cuando se requiere radiación. No
está claro si se requiere una resección neuroquirúrgica
secundaria de una masa residual solitaria después de la
quimioterapia y la radioterapia iniciales.
Tratamiento de lesiones residuales
Seminomas.Por lo general, el seminoma responde bien a la
quimioterapia y no necesita la resección del tumor residual; incluso los
tumores residuales grandes son necróticos en el 95% de los pacientes
190–192. Se introdujo la PET con un trazador de fluorodesoxiglucosa
(FDG) (FDG-PET) para predecir el seminoma vital después de la
quimioterapia. Sin embargo, la inflamación posterior a la
quimioterapia da como resultado PET falsos positivos en ~15 % de los
pacientes con βHCG normalizada42,43. Sobre la base de estos hallazgos,
se recomienda repetir la FDG-PET cuando se observen señales
positivas junto con una disminución del volumen tumoral residual. Si
aumentan los niveles séricos de βHCG, está indicada la quimioterapia
de rescate11,12.
No seminomas.La resección del tumor residual en pacientes con
TGCT no seminomatosos es necesaria cuando las anomalías
radiográficas residuales (clasificadas como lesiones
> 1 cm) están presentes después de la quimioterapia. Por lo
general, después de la quimioterapia, el 10 % de los pacientes
todavía tiene cáncer vital, el 40 % tiene teratoma y el 50 % solo
tiene tejido necrótico y/o fibrosis.190,191. Los datos han
demostrado que los pacientes con TGCT diseminados que,
después de la quimioterapia, tienen remisión serológica (es decir,
una disminución en el nivel de marcadores tumorales séricos) y
tumores residuales radiográficos de <1 cm pueden observarse
con seguridad sin resección del tumor residual193,194. Sin
embargo, el abordaje óptimo aquí es controvertido, y algunos
centros aún prefieren realizar RPLND para disminuir el riesgo de
recaída tardía, particularmente en el caso de teratoma y
malignidad somática secundaria.
Los pacientes en quienes los niveles de marcadores tumorales
séricos (y especialmente el nivel de AFP) alcanzan una meseta después
de la quimioterapia necesitan una resección del tumor residual en
lugar de quimioterapia de rescate. Incluso en pacientes con
www.nature.com/nrdp
 cartilla

aAdaptado al riesgo BNo adaptado al riesgo

Evaluar el riesgo

Riesgo bajo Alto riesgo Estadio clínico I de no seminoma

Estadio clínico I de no seminoma Estadio clínico I de no seminoma
sin invasión linfovascular con invasión linfovascular

Vigilancia
• Es necesario el cumplimiento
Vigilancia Quimioterapia Preservar los nervios • El riesgo de recaída es del 28%
• Es necesario el cumplimiento • Adyuvante BEP×1 RPLND
• El riesgo de recaída es del 14 al 22 % • El riesgo de recaída es del 3% Riesgo de recaída
para pacientes de bajo riesgo y del 50 es 2-10%
% para pacientes de alto riesgo Recaída

Quimioterapia
Recaída Recaída
• BEP×3 o EP×4 para IGCCCG buen pronóstico
Tratamiento estándar • BEP×4 para IGCCCG intermedio o pobre
En cuanto al tratamiento de primera línea según la clasificación IGCCCG pronóstico

Figura 9 |Tratamiento de tumores de células germinales no seminomatosos en estadio I. a|Tratamiento adaptado al riesgo en estadio
clínico I generalmente se recomienda el no seminoma. No obstante, la vigilancia activa, incluso en pacientes con alto riesgo de recaída, es
posible y debe discutirse con los pacientes.11,12. Algunos investigadores también incluyeron el predominio de un componente de carcinoma
embrionario en el esquema de estratificación del riesgo. Las líneas discontinuas indican estrategias de tratamiento alternativas. B|La vigilancia
activa no adaptada al riesgo es una estrategia de manejo que minimizará el sobretratamiento y evitará la toxicidad de la quimioterapia. Estos
pacientes deben seguir rigurosos protocolos de vigilancia. BEP, bleomicina, etopósido y cisplatino; BEPx1, un ciclo de BEP; BEPx3, tres ciclos de
BEP; BEPx4, cuatro ciclos de BEP; EP, etopósido y cisplatino; EPx4, cuatro ciclos de etopósido y cisplatino; IGCCCG, Grupo Colaborativo
Internacional de Cáncer de Células Germinales; RPLND, Disección de ganglios linfáticos retroperitoneales.

enfermedad localizada y niveles estables de βHCG, la cirugía
puede ser a veces la mejor opción, y en estos casos
especiales, la decisión del tratamiento debe ser tomada por
centros especializados en tumores testiculares195.
El tamaño y la ubicación de las masas residuales hacen que la
resección del tumor residual sea un procedimiento técnicamente
exigente que debe ser realizado por cirujanos experimentados en
centros de referencia especializados; los cirujanos
experimentados son especialmente necesarios si es probable la
realización de procedimientos vasculares, que es el caso en ~20%
de los pacientes con pronóstico intermedio o malo en el
diagnóstico inicial de TGCT y un tamaño tumoral residual de> 5
cm(árbitro.196). Después de la resección de tumores residuales con
necrosis o la resección completa de teratomas, no se requiere
tratamiento adicional11,12. El resultado del paciente depende en
gran medida de la resección completa del tumor residual. De
hecho, en casos de teratoma de gran volumen (> 10 cm), se
observa una alta tasa de recurrencia, pero generalmente no pone
en peligro la vida.11,12. Sin embargo, si se confirma un TGCT viable
que no sea un teratoma y no se reseca por completo, se debe
considerar un ciclo completo de quimioterapia de rescate.11,12.
Recaída, refractaria o tardía
El tratamiento estándar de los pacientes con recidiva positiva
para marcadores tumorales después de la quimioterapia de
primera línea, enfermedad refractaria y progresión del tumor
durante la quimioterapia, o dentro de los 3 meses posteriores, es
quimioterapia de rescate seguida de resección quirúrgica de la
enfermedad residual. Los regímenes estándar de rescate incluyen
cuatro ciclos de paclitaxel, ifosfamida y cisplatino (TIP), cuatro
ciclos de vinblastina, ifosfamida y cisplatino (VeIP) y dos o tres
ciclos de carboplatino y etopósido HDCT.
La ifosfamida es una oxazafosforina que fue sintetizada por
primera vez en 1965 por Asta Research Laboratories en Alemania
Occidental e introducida en ensayos clínicos a principios de la década
de 1970.197,198. En 1986, su uso como terapia de rescate para
Se investigó el cáncer testicular, en combinación con etopósido
(también conocido como VP-16) y cisplatino.199. El ensayo
histórico de ifosfamida en el cáncer de testículo fue realizado por
el Eastern Cooperative Oncology Group; específicamente, 304
hombres con cáncer de testículo diseminado avanzado fueron
aleatorizados para recibir quimioterapia de primera línea con
cuatro ciclos de BEP o cuatro ciclos de VIP200. En general, la tasa
de remisión completa y la supervivencia general a los 2 años no
fueron significativamente diferentes entre los dos tratamientos, a
pesar de que el VIP es más tóxico200. Sobre la base de estos
resultados, VIP se utiliza como una alternativa aceptable a BEP en
pacientes con cáncer testicular avanzado en quienes se debe
evitar la bleomicina.200.
El resultado del tratamiento de rescate está determinado por el
sitio y la histología del cáncer primario, su respuesta a la quimioterapia
de primera línea basada en cisplatino, el intervalo de enfermedad libre
de progresión después de la quimioterapia de primera línea, los sitios
de enfermedad metastásica antes del tratamiento de rescate y el nivel
de marcadores tumorales201,202. En todos los grupos de riesgo, la HDCT
en estudios multicéntricos retrospectivos arrojó mejores resultados
que la quimioterapia en dosis convencional (excepto en lo que
respecta a la supervivencia global en el grupo de bajo riesgo, para el
cual la quimioterapia en dosis convencional fue óptima)11,12. Sin
embargo, aparte de un ensayo italiano que utilizó una metodología no
convencional203, no existe ningún ensayo aleatorio que examine la
superioridad de la HDCT sobre la quimioterapia de dosis convencional;
el ensayo TIGER (un ensayo aleatorizado de fase III de quimioterapia
de rescate inicial para pacientes con tumores de células germinales)
está actualmente en curso en los Estados Unidos y Europa y aclarará
este problema204.
La indicación de resección del tumor residual después de la
quimioterapia de rescate es aún más importante que cuando está
indicada como tratamiento de primera línea. Incluso la enfermedad
residual <1 cm debe resecarse porque no existen buenas opciones de
rescate para tratar una segunda recaída después de la HDCT.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 15

cartilla

Seguimiento de TCG en estadio II y estadio III

Seminoma ≥IIB o no seminoma ≥IIA si marcador positivo

IGCCCG buen pronostico IGCCCG de pronóstico intermedio o malo

Quimioterapia Quimioterapia Disminución inadecuada de marcadores tumorales

BEP×3 o EP×4 BEP×4 o VIP×4 Después de BEP×1

Quimioterapia de dosis intensificada O

Reescenario
continuación de BEP×3

Tumor residual
≥1cm

Normalización de marcadores tumorales Marcadores tumorales elevados (meseta) Aumento de marcadores tumorales

Recaída
Resección de tumor residual
Resección de rescate

necrosis o <10% de tumor viable, > 10% tumor viable,

Recaída
teratoma maduro resección completa resección incompleta

Quimioterapia de consolidación Control trimestral

EP×2 Monitoreado por imágenes y marcadores
tumorales en pacientes con recaída
Quimioterapia de rescate
CDCT o HDCT más PBSCT u otros
Seguimiento agentes, según los factores de riesgo

Figura 10 |Algoritmos para el tratamiento deavanzado-tumores de células germinales en etapa.Los tratamientos todavía varían entre las
diferentes instituciones.11,12. Para un buen riesgo del Grupo Colaborativo Internacional de Cáncer de Células Germinales (IGCCCG), algunas
instituciones prefieren tres ciclos de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) (BEPx3); Se utilizan cuatro ciclos de etopósido y cisplatino (EP) (EPx4)
en pacientes en los que la bleomicina está contraindicada. Algunas instituciones, pero no todas, han adaptado la quimioterapia de dosis
intensificada basada en el estado de los marcadores tumorales séricos, y la resección de rescate se realiza solo cuando los pacientes recaen en su
sitio inicial de la enfermedad (típicamente ganglios linfáticos retroperitoneales). Para la quimioterapia de rescate, algunos centros académicos
preferirían la quimioterapia de dosis alta (HDCT) y el trasplante de células madre de sangre periférica (PBSCT). Las flechas discontinuas indican
posibles vías de tratamiento adaptadas por algunas instituciones. BEPx1, un ciclo de BEP; BEPx4, cuatro ciclos de BEP; CDCT, quimioterapia de
dosis convencional; EPx2, dos ciclos de EP; GCT, tumor de células germinales; VIP, etopósido, ifosfamida y cisplatino; VIPx4, cuatro ciclos de VIP.

disponible11. Las decisiones de tratamiento cuando hay tumores
residuales, incluida la indicación de cirugía en casos de
marcadores estables después de la quimioterapia de rescate,
deben tomarse exclusivamente en unidades especializadas en
cáncer de testículo y por especialistas que puedan juzgar la
resecabilidad del tumor. Más del 25 % de estos pacientes pueden
salvarse mediante la resección del tumor residual en lugar de la
quimioterapia de rescate de segunda línea.11,12.
La recaída tardía se define como la recurrencia de la enfermedad >
2 años después de completar la terapia de primera línea, y los
pacientes con recaída tardía después de la quimioterapia son difíciles
de tratar y deben manejarse de manera diferente a otros pacientes con
TGCT. Los tumores con recaída tardía tienen más probabilidades de ser
quimiorresistentes, por lo que la cirugía debe ser la primera opción de
tratamiento en pacientes con enfermedad resecable, especialmente en
casos de teratoma maligno transformante.205, y se ha sugerido,
independientemente de los niveles de marcadores tumorales206. Si no
es factible resecar el tumor por completo, se deben realizar biopsias, y
si la evaluación histológica revela un TGCT viable, se debe iniciar
quimioterapia de rescate.207,208.
Finalmente, los pacientes con cáncer testicular y un TGCT
metastásico recidivante pueden curarse con regímenes de
segunda o tercera línea.13–dieciséis. En un informe de 364 pacientes
consecutivos, cuyos TGCT progresaron después de la
quimioterapia de combinación basada en cisplatino y que fueron
tratados con HDCT y trasplante de células madre de sangre
periférica, los valores de supervivencia general y sin progresión a
2 años fueron del 60 % y 66 %, respectivamente209.
Calidad de vida
La calidad de vida general relacionada con la salud entre los
sobrevivientes de cáncer testicular parece ser similar a la de la
población general, aunque un subconjunto de sobrevivientes
sufre complicaciones del tratamiento que persisten una vez que
finaliza el tratamiento del cáncer.210–219. La calidad de vida se
deteriora durante el diagnóstico y el tratamiento del cáncer
testicular debido a los efectos secundarios emocionales y físicos y
las secuelas de aprender el diagnóstico y someterse a cirugía,
quimioterapia y/o radioterapia. Sin embargo, la investigación
indica que, para el paciente promedio, la calidad de vida general
vuelve a la normalidad después del tratamiento. Por ejemplo,

dieciséis|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 www.nature.com/nrdp


un estudio que comparó a 1409 sobrevivientes de cáncer
testicular con 2678 controles informó que, entre estos
grupos, con una mediana de seguimiento de 11 años, no
hubo diferencias clínicamente significativas en la CdV, y un
historial de tratamiento de cáncer testicular explicó solo 0.3–
0.7 % de la varianza en las medidas de QOL213. Las
diferencias que fueron estadísticamente pero no
clínicamente significativas fueron peor dolor corporal pero
mejor salud mental, vitalidad y función social entre los
sobrevivientes. Otros estudios también han sugerido que la
CdV general es similar entre los sobrevivientes de cáncer
testicular y la población general18,220,221.
Sin embargo, el tratamiento del cáncer de testículo puede
resultar en efectos secundarios crónicos o tardíos que
comprometen la calidad de vida de los sobrevivientes.18,220,221. Por
ejemplo, un estudio de más de 1200 sobrevivientes de cáncer de
testículo informó que el 20 % de estos tenían una puntuación
acumulada de carga de morbilidad alta o muy alta; las
puntuaciones altas se asociaron con recibir al menos cuatro ciclos
de quimioterapia con cisplatino y etopósido combinados con
bleomicina o ifosfamida221. Los efectos secundarios del
tratamiento están fuertemente asociados con una calidad de vida
más baja213. En comparación con la población general, se informó
que los sobrevivientes de cáncer testicular tienen tasas más altas
de fatiga crónica (17 % versus 10 %;PAG<0,01) y trastornos de
ansiedad (19% frente a 13,5%;PAGS<0.001)213,222.
Independientemente del tratamiento, los sobrevivientes de
cáncer testicular también sufren un mayor riesgo de problemas
sexuales; parte de este riesgo se debe al hipogonadismo, que se
observa en el 13-33 % de los sobrevivientes220,223–225. Los niveles
elevados de gonadotropina sérica (que a menudo son un
componente del hipogonadismo) en los sobrevivientes de cáncer
testicular se han asociado con depresión, problemas sexuales y
disminución del bienestar físico226. Los pacientes con signos o
síntomas de hipogonadismo deben someterse a pruebas y, si
corresponde, tratamiento con testosterona suplementaria.
La mayoría de los hombres con cáncer testicular son
diagnosticados en la tercera y cuarta década de la vida; vivir con
problemas sexuales puede ser particularmente difícil en estos
primeros años de la edad adulta. La limitada evidencia disponible
sobre el impacto del cáncer de testículo y su tratamiento en las
parejas íntimas y las relaciones sugiere que las parejas recuperan
su calidad de vida dentro de 1 año de haber completado la
terapia227. Las mujeres en una pareja con hombres antes de su
diagnóstico de cáncer testicular informaron tener una mejor CdV
que las mujeres en la población general y las mujeres en parejas
que se formaron después de que el hombre terminó la terapia.228.
Los pacientes con cáncer testicular, especialmente aquellos con
enfermedades en etapa avanzada, tienen un mayor riesgo de
tromboembolismo venoso (TEV)229. La evaluación precisa del riesgo de
TEV es importante, y los hombres con linfadenopatía retroperitoneal
grande (tamaño de los ganglios linfáticos >5 cm), una puntuación de
Khorana de alto riesgo, niveles séricos elevados de LDH y un área de
superficie corporal alta tienen un mayor riesgo de TEV; estos pacientes
pueden beneficiarse de la profilaxis de TEV230–233. La puntuación de
Khorana es un modelo predictivo de evaluación del riesgo de TEV que
incluye cinco variables (sitio del tumor primario, índice de masa
corporal, recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas y nivel
de hemoglobina)231. Los pacientes se clasificaron en grupos de riesgo
bajo (0), intermedio (1-2) o alto (≥3) en función de estas variables.
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
cartilla
La quimioterapia plantea el mayor riesgo de efectos
secundarios injustificados a largo plazo18,220,234–236. El daño crónico
de la quimioterapia puede incluir neuropatía periférica, pérdida
de audición, tinnitus y fenómeno de Raynaud47,219. La radioterapia
y la quimioterapia basada en cisplatino están asociadas con un
mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias y
enfermedades cardiovasculares.47,163,237,238. La RPLND,
especialmente si se realiza para resecar masas residuales
después de la quimioterapia, puede ocasionar pérdida de la
eyaculación anterógrada, obstrucción del intestino delgado y
otras complicaciones.239,240. La pérdida de la eyaculación
anterógrada puede resultar en infertilidad o en la necesidad de
procedimientos invasivos para lograr la concepción.241.
Desafortunadamente, no hay datos sobre el impacto de estas
complicaciones en la calidad de vida. El tratamiento de la
obstrucción del intestino delgado varía según las circunstancias
clínicas, al igual que el grado de sufrimiento asociado con su
aparición. Muchos pacientes se tratan de forma conservadora y
algunos requieren cirugía para aliviar o sortear la obstrucción.
Se ha demostrado que los programas de ejercicio mejoran la
calidad de vida en los sobrevivientes de cáncer. Una revisión
sistemática y metaanálisis de 40 ensayos de intervención de ejercicio
que inscribieron a 3694 sujetos, incluidos sobrevivientes de cáncer
testicular, informaron una mejora moderada en la CdV relacionada con
la salud, el bienestar emocional, el funcionamiento social, la ansiedad y
la fatiga al hacer ejercicio242.
Los datos sobre los efectos tardíos del tratamiento del cáncer
testicular tienen implicaciones para las opciones de tratamiento. El
tratamiento puede afectar la calidad de vida, y un estudio internacional
informó que los sobrevivientes de cáncer testicular tenían un 6 % más
de riesgo de mortalidad no relacionada con el cáncer que la población
general de la misma edad237,243. Entre los pacientes tratados con
quimioterapia, la mortalidad no relacionada con el cáncer aumentó en
un 26 %. El mayor riesgo de muerte se atribuyó a enfermedades
infecciosas, enfermedades gastrointestinales y, entre los hombres más
jóvenes, enfermedades cardiovasculares. La mayor prioridad es
eliminar el tratamiento innecesario, en particular la quimioterapia y la
radioterapia. Sin embargo, poner esto en práctica puede ser
complicado.
La RPLND en lugar de la quimioterapia para la enfermedad en
estadio temprano reduce la exposición a la quimioterapia, pero sigue
siendo controvertida; no hay estudios comparativos que muestren que
la RPLND da como resultado una mejor calidad de vida o supervivencia
en comparación con la quimioterapia. Algunos médicos abogan por la
vigilancia en lugar de la quimioterapia para la enfermedad en estadio
clínico I; sin embargo, se desconoce si la CdV es mejor en pacientes con
recaídas que reciben tres o cuatro ciclos de quimioterapia, o en
pacientes que reciben uno o dos ciclos de quimioterapia para prevenir
la recaída.244. Cumplir con las pautas establecidas y los estándares de
atención puede ser útil: dado que los mayores efectos secundarios del
tratamiento para el cáncer de testículo se observan en quienes se
someten a múltiples líneas de quimioterapia, la quimioterapia de
primera línea adecuada y el manejo de las masas residuales para
minimizar el riesgo de recaída pueden reducir el necesidad de
quimioterapia de segunda línea. Asegurarse de que los pacientes de
buen riesgo no se sometan a quimioterapia diseñada para pacientes
de riesgo intermedio o alto también puede reducir la exposición a la
quimioterapia. Se necesita investigación adicional sobre cómo mitigar
el impacto a largo plazo de la quimioterapia y otros tratamientos en la
calidad de vida y la supervivencia en esta población.
17
cartilla

Tabla 3 |Necesidades insatisfechas en el manejo de los tumores de células germinales

Gestión Necesidad insatisfecha y preguntas abiertas Proyectos en curso y planificados destinados a

área abordar necesidades insatisfechas

Factores de riesgo • Comprender la etiología de la creciente incidencia de GCT, • Registro del NCI (NCT00034424)
particularmente entre los hombres hispanos • Registro MSKCC (NCT02099734)
• Comprender la genética de los TCG familiares
Mecanismos/ Mejor comprensión de la genética y la • TCGA
fisiopatología epigenética que subyacen al desarrollo y • Captura selectiva de exones, exoma completo y
sensibilidad y resistencia al cisplatino secuenciación del genoma completo de GCT también
como estudios epigenéticos

Enfermedad en estadio I • Identificación de mejores factores de riesgo para la recaída
después de la orquiectomía en no seminoma y
particularmente en seminoma
• Desarrollo de biomarcadores de enfermedades más sensibles y
específicos que βHCG, AFP, LDH y tomografía computarizada
• Evitar el sobretratamiento derivado del uso de marcadores
preorquiectomía para la toma de decisiones y/o la falsa
suposición de que los ganglios linfáticos retroperitoneales
pequeños representan metástasis
• Estudios de cohortes nacionales en
varios países europeos
• Desarrollo de miRNAs como nuevo tumor
marcadores para GCT
• Difusión de resultados de estudios que
demuestran resultados superiores en centros
de gran volumen y con cumplimiento de las
pautas

Avanzado • Mejora de la estratificación del riesgo más allá del IGCCCG
enfermedad • Régimen de tratamiento de primera línea mejorado para
pacientes de riesgo intermedio y alto riesgo más allá de BEPx4
• Determinación de la segunda línea óptima
acercamiento entre CDCT y HDCCT
• Mejor cumplimiento de las guías y derivación a
centros expertos para casos difíciles o cirugía
especializada (por ejemplo, RPLND)
• Desarrollo de nuevos agentes para la enfermedad
recidivante o refractaria
• proyecto IGCCCG-2
• Estudios en curso de TIPx4 frente a
BEPx4 (NCT01873326) y BEPx4 acelerado
frente a BEPx4 (NCT02582697)
• Estudio TIGER (A031102 y NCT02375204)
• Centralización de proyectos de atención de GCT
en algunos países (por ejemplo, Alemania,
Noruega y Suecia)
• Estudios con combinaciones de
inmunoterapia, el conjugado anticuerpo-
fármaco brentuximab y el taxano cabazitaxel
de segunda generación

supervivencia Modelos de predicción de riesgos e identificación de riesgos • El estudio de platino

genómicos individuales para toxicidades específicas para • Investigación de supervivencia en curso en
permitir la posibilidad de adaptar el tratamiento y la muchos países de América del Norte y Europa
intervención temprana después del tratamiento.

AFP, α-fetoproteína; BEP, bleomicina, etopósido y cisplatino; BEPx4, cuatro ciclos de BEP; CDCT, quimioterapia de dosis convencional; GCT, tumor de
células germinales; βHCG, subunidad β de la gonadotropina coriónica humana; HDCT, quimioterapia de dosis alta; IGCCCG, Grupo Colaborativo
Internacional de Cáncer de Células Germinales; LDH, lactato deshidrogenasa; miARN, microARN; MSKCC, Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering;
NCI, Instituto Nacional del Cáncer; RPLND, disección de ganglios linfáticos retroperitoneales; TCGA, Atlas del Genoma del Cáncer; TIP, paclitaxel,
ifosfamida y cisplatino; TIPx4, cuatro ciclos de TIP.

panorama aumento fue de 2.10% en hombres hispanos versus 0.45% en

¿Qué cambios debemos esperar para el manejo del cáncer
de testículo y TGCT en la próxima década? Aunque el futuro
siempre es incierto, es probable que haya algunos avances
notables en las siguientes áreas(Mesa3).
Factores de riesgo
A pesar de la identificación de múltiples SNP de línea germinal
asociados con el desarrollo de TGCT (incluido uno en el gen que
codifica KITLG, que tiene una de las razones de probabilidad más
altas de cualquier tipo de tumor)106,107, estos hallazgos siguen
siendo de utilidad limitada para la población general. Además, los
factores de riesgo distintos de la criptorquidia, la infertilidad y los
antecedentes familiares deben ser la base del aumento
dramático en la incidencia de TGCT en los últimos 40 años.245,246.
Los nuevos factores genéticos y ambientales asociados con el
riesgo de cáncer testicular pueden dilucidarse en la próxima
década; Será interesante ver si estos descubrimientos se
traducen en programas de detección específicos. Además,
aunque tradicionalmente se pensaba que era una enfermedad
predominante en hombres blancos, estudios recientes
demostraron que la mayor tasa de aumento en la incidencia de
cáncer testicular en los Estados Unidos entre 1999 y 2012 fue en
hombres hispanos (la tasa anual estimada
individuos blancos no hispanos)26,245. Se estima que para el 2026,
la incidencia per cápita más alta de cáncer testicular en los
Estados Unidos estará en los hispanos2. Esperamos que la
investigación epidemiológica en la próxima década se centre en
comprender esta tendencia e identificar nuevos factores de
riesgo genéticos y ambientales entre esta población.
Mecanismos/fisiopatología
Se obtienen conocimientos importantes sobre los mecanismos
que impulsan los TGCT del proyecto The Cancer Genome Atlas
(TCGA), que recientemente completó el perfil tumoral más
completo realizado hasta la fecha en una cohorte de 137 TGCT de
133 pacientes.247. Esta evaluación incluyó la evaluación de los
patrones de metilación del ADN, el ARN mensajero, la expresión
de miARN y proteínas, y la secuenciación del ADN de la línea
germinal y del exoma somático completo en pacientes247. Los
nuevos hallazgos incluyeron una mejor comprensión de la base
molecular para el desarrollo de TGCT y de las diferencias
histológicas entre los diferentes tipos, así como de la asociación
entre las alteraciones genéticas y epigenéticas y las
características clínicas. Diferencias drásticas en la metilación
global del ADN y la expresión de miARN entre diferentes subtipos
histológicos (seminoma,

18|ID de cita del artículo: (2018) 4:29 www.nature.com/nrdp


carcinoma embrionario, tumores del saco vitelino y teratoma).
Curiosamente, este estudio también identificó un subconjunto de
seminomas puros definidos por mutaciones en KIT, aumento de
la infiltración inmunitaria, ADN globalmente desmetilado y
disminuciónKRASnúmero de copia247.
Sin embargo, dado que la mayoría de los pacientes en el estudio
TCGA tenían enfermedad en etapa temprana, es poco probable que
estos datos brinden mucha información sobre los determinantes de la
sensibilidad y la resistencia a la quimioterapia. Afortunadamente, esta
es un área activa de investigación y se están realizando
descubrimientos prometedores, como la asociación entre la resistencia
tumoral y alteraciones en la vía p53-MDM2 o la pérdida de los
marcadores de pluripotencia NANOG y OCT4.85,248. Una mejor
comprensión de los determinantes epigenéticos y genéticos de la
sensibilidad y la resistencia de los tumores en la próxima década
también podría traducirse en nuevas estrategias terapéuticas para
pacientes en recaída y refractarios.
Enfermedad en estadio I
El enfoque de manejo óptimo para pacientes con TGCT en estadio
clínico I es actualmente uno de los aspectos más controvertidos
de la atención de TGCT244,249. Tanto en el seminoma como en el no
seminoma, ha habido debate entre la vigilancia activa y las
estrategias adyuvantes adaptadas al riesgo en los últimos años.
244,249; las estrategias adyuvantes, incluido el carboplatino para el
seminoma en estadio clínico I y un ciclo de BEP para el no
seminoma en estadio clínico I, no parecen brindar una ventaja de
supervivencia general y se desconocen sus riesgos a largo plazo.
Es probable que se publiquen datos de toxicidad a largo plazo
sobre estas estrategias adyuvantes en los próximos años, lo que
podría fortalecer las recomendaciones para una estrategia sobre
la otra.
Si pudieran identificarse los factores del tumor o del paciente
asociados con la recaída desde el estadio clínico I, esto permitiría
mejores enfoques adaptados al riesgo. Por ejemplo, en el seminoma,
no existen factores de riesgo confiables (aparte del posible tamaño del
tumor) para la recaída.28,142, y en el no seminoma, el grupo con alto
riesgo de recaída tiene solo un ~50 % de probabilidad de recurrencia27,
244,249. La capacidad de identificar pacientes con un mayor riesgo de
recaída probablemente aumentaría el apoyo para un enfoque
adyuvante adaptado al riesgo, incluso a costa de posibles efectos
tóxicos a largo plazo.
Finalmente, el trabajo en curso está investigando el uso de nuevos
marcadores séricos para la vigilancia. Actualmente, miR-367 y
miR-371-3 parecen ser los marcadores más prometedores, dado que
se expresan en casi todos los TGCT no teratomatosos, incluido el
seminoma.98. Por el contrario, los marcadores tumorales séricos
actuales, AFP y βHCG, a menudo son normales en el seminoma y en
algunos carcinomas embrionarios. Actualmente, los miARN se están
evaluando en cuanto a su sensibilidad y especificidad para diagnosticar
recaídas en un ensayo clínico de pacientes pediátricos en etapa inicial
con TGCT.250. La confianza en la mejora de los marcadores de la
enfermedad puede permitir una reducción en la frecuencia de las
tomografías computarizadas en pacientes con TGCT en estadio clínico
I.
Enfermedad en etapa avanzada
El tratamiento de primera línea de TGCT avanzados se ha
mantenido estable durante más de 20 años. Los pacientes se
estratifican en grupos de riesgo bueno, riesgo intermedio y
riesgo malo según el modelo IGCCCG21(Mesa2). Aunque el modelo
IGCCCG proporciona importante información pronóstica para
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS DE ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2018) 4:29
cartilla
pacientes y médicos y ayuda a dirigir la selección de quimioterapia de
primera línea, se derivó de pacientes tratados en las décadas de 1970,
1980 y principios de 1990, cuando se usaban regímenes de tratamiento
más heterogéneos, y es posible que no refleje los resultados
contemporáneos29,251. Una colaboración retrospectiva dirigida por la
Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del
Cáncer se ha propuesto desarrollar un nuevo modelo de pronóstico y
ya se han identificado >12 000 pacientes elegibles con TGCT en etapa
avanzada. Solo los pacientes tratados con quimioterapia estándar
después de 1990 son elegibles para el nuevo análisis que, a diferencia
del estudio IGCCCG original, puede correlacionar los resultados con
regímenes de tratamiento específicos. Este nuevo sistema de
estratificación podría ser un gran avance en el manejo de TGCT y tiene
como objetivo dirigir la selección de quimioterapia de primera línea.
En la actualidad, dos ensayos aleatorizados de primera línea en
curso están comparando regímenes novedosos con cuatro ciclos de
BEP en pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto. El primero es un
estudio de fase II que se está realizando en seis centros de los Estados
Unidos; este estudio compara cuatro ciclos de BEP con cuatro ciclos de
TIP sobre la base de resultados alentadores logrados con TIP en esta
población en un ensayo de fase II de un solo brazo248. El ensayo ha
completado recientemente la acumulación252. El segundo ensayo, que
se está realizando en Australia y Nueva Zelanda, es un estudio de fase
II/III de BEP acelerado en el que BEP se administra cada 14 días en
lugar de cada 21 días, que es el estándar actual.253. Se espera que los
resultados de ambos estudios se informen dentro de los próximos 2 a
4 años y podrían llevar a que TIP o BEP acelerado se conviertan en una
opción alternativa u preferida a los cuatro ciclos clásicos de BEP
durante 21 días como quimioterapia de primera línea para pacientes
de riesgo intermedio y deficientes. -TGCT de riesgo. Además, con el
estudio del Groupe d'étude des tumeurs urogénitales (GETUG) 13 que
confirma que una disminución inadecuada en los niveles de
marcadores tumorales predice un resultado deficiente para el BEP de
primera línea en pacientes con TGCT avanzados de alto riesgo, los
ensayos futuros en este contexto son probable que incorporen la
disminución de marcadores tumorales en su diseño. Los predictores
genéticos de la resistencia al cisplatino también podrían incorporarse
en dichos ensayos.
Una de las preguntas sin respuesta más importantes en el manejo
de TGCT se refiere al enfoque óptimo de quimioterapia de segunda
línea. Los datos retrospectivos respaldan consistentemente una
supervivencia libre de progresión estadísticamente significativa y una
ventaja de supervivencia general más modesta con el tratamiento con
una dosis alta inicial de quimioterapia de rescate en comparación con
la quimioterapia de dosis convencional201,202,254. Sin embargo, el único
ensayo aleatorizado que abordó esta pregunta, IT-94, no encontró
mejoras en la supervivencia libre de eventos ni en la supervivencia
general.203. El ensayo internacional TIGER de 420 pacientes (que está
en curso en los Estados Unidos y varios países europeos) que compara
el tratamiento de rescate inicial de cuatro ciclos de TIP con dosis altas
de paclitaxel, ifosfamida, carboplatino en dosis altas y etopósido (TI-CE)
abordar esta pregunta255.
Enfermedad recidivante o refractaria
De la pequeña proporción de pacientes con TGCT que no se curan con
quimioterapia de rescate de primera línea o de dosis convencional o de
dosis alta, se espera que casi todos mueran a causa de los TGCT; estas
muertes resultan en la mayor cantidad de años de vida perdidos por
paciente de cualquier neoplasia maligna en adultos256.
19
cartilla

Los TGCT son uno de los pocos tipos de tumores que aún no se
han beneficiado de la terapia dirigida; no se han identificado
nuevos agentes activos para el tratamiento de este cáncer en los
últimos 15 años257. De hecho, varios estudios evaluaron el efecto
de los agentes antiangiogénicos en pacientes con TGCT
recidivantes o refractarios con una eficacia mínima.257. Sunitinib
se estudió en dos ensayos de fase II sin respuestas objetivas
entre 10 pacientes con TGCT refractarios en el primer estudio258y
3 respuestas confirmadas entre 32 pacientes evaluables en el
segundo estudio259; en general, estos estudios dieron una tasa de
respuesta combinada de <10%. La mediana de supervivencia libre
de progresión fue de solo 2 meses en el último estudio259. Del
mismo modo, solo 2 de 43 pacientes con TGCT refractarios
tratados con pazopanib260, y ninguno de los 18 tratados con
sorafenib261, logró respuestas objetivas. Bevacizumab se estudió
en combinación con oxaliplatino en un ensayo de fase II de 29
pacientes con TGCT refractarios y mostró una tasa de respuesta
objetiva del 28 %262, en comparación con una tasa de respuesta
esperada del 6 al 19 % si se administrara oxaliplatino como
agente único263.
Después de que se observaran respuestas anecdóticas con
inhibidores de puntos de control inmunitarios entre algunos
pacientes con TGCT en recaída o refractarios, se realizó un
estudio multicéntrico con el inhibidor de puntos de control
inmunitarios pembrolizumab en esta población de pacientes264.
No se observaron respuestas entre 12 pacientes tratados con
pembrolizumab; 2 pacientes lograron una enfermedad estable
prolongada, a juzgar por las radiografías. Curiosamente, ambos
pacientes con enfermedad estable en la imagen tenían valores de
AFP en constante aumento durante el curso de la terapia.264. Dos
juicios en curso265,266están probando un enfoque de
inmunoterapia que utiliza una combinación de durvalumab más
tremelimumab, ya que esta combinación se ha mostrado
prometedora en otras neoplasias malignas.
Otro estudio en curso267está probando el conjugado de
anticuerpo y fármaco brentuximab vedotina, que se dirige a
CD30, un antígeno expresado por el carcinoma embrionario.
Los resultados anteriores en dos pequeñas cohortes de
pacientes con TGCT refractarios que se tiñeron positivos
para CD30 demostraron una actividad alentadora, con 2 de 9
pacientes logrando respuestas objetivas en un estudio268y 2
de 5 pacientes lograron respuestas objetivas en otro269.
Otros estudios en curso incluyen un ensayo de fase I del
agente hipometilante guadecitabina en combinación con
cisplatino270, y dos estudios de fase II del taxano cabazitaxel
de segunda generación271,272. Debería ser solo cuestión de
tiempo hasta que se identifique una nueva terapia para los
TGCT recidivantes o refractarios.
supervivencia
Dada su corta edad al momento del diagnóstico, alta tasa de
curación y tratamiento bastante homogéneo, los pacientes con
TGCT representan una cohorte ideal para realizar estudios de
supervivencia. Se sabe que la quimioterapia basada en cisplatino
indica un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, factores
de riesgo de enfermedad cardiovascular, neoplasias malignas
secundarias, hipogonadismo, neuropatía, tinnitus y pérdida de
audición en esta población. El estudio Platinum en curso ha
comenzado a arrojar luz sobre por qué algunos pacientes pueden
desarrollar estas toxicidades cuando otros no.273. Por ejemplo, un
SNP en WFS1(que codifica la wolframina), un gen que se ha
implicado en una forma de sordera congénita, se asoció con un
mayor riesgo de ototoxicidad inducida por cisplatino273. Se espera
una mayor comprensión de los efectos de las interacciones entre
el tratamiento y la genética y los hábitos de estilo de vida en el
desarrollo de toxicidades a largo plazo en los próximos años. El
desarrollo de métodos para identificar grupos de alto riesgo
también será importante para el diseño de estudios de
intervención. Hay muchas razones para el entusiasmo con
respecto al campo de los TGCT y los avances que se pueden
esperar durante la próxima década.
Publicado en línea xx xx xxxx

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Agradecimientos
DMB cuenta con el apoyo de una beca de investigación de orquídeas del
Reino Unido (https://orchid-cancer.org.uk).
Contribuciones de autor
Introducción (CL); Epidemiología (GD); Mecanismos/
fisiopatología (LHJL); Diagnóstico, detección y prevención
(DMB); Gestión (AP); Calidad de vida (TG); perspectiva (DRF);
Descripción general de la cartilla (LC).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
www.nature.com/nrdp