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RESEÑA
publicada: 10 de enero de 2019
doi: 10.3389/fimmu.2018.03125

Activación del complemento como ayuda

Mano para patógenos inflamatorios y
cáncer
Marcin Okrój
1*
y Jan Potempa2,3 *
´
1
Departamento de Biotecnología Médica, Facultad Intercolegial de Biotecnología, Universidad de Gdansk y Universidad Médica
´ ´
2
de Gdansk, Gdansk,Polonia, Departamento de Inmunología Oral y Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Louisville
3
Odontología, Louisville, KY, Estados Unidos, Facultad de Bioquímica, Biofísica y Biotecnología, Universidad Jagellónica,
Cracovia, Polonia

El sistema del complemento, un componente evolutivamente antiguo de la inmunidad innata, es

capaz de proteger a los huéspedes de los patógenos invasores, ya sea directamente, mediante la
lisis de las células diana, o indirectamente, mediante la movilización de los mecanismos inmunitarios
del huésped. Sin embargo, esta cascada potencialmente citotóxica debe estar estrictamente
regulada, ya que el complemento mal controlado puede dañar las células y los tejidos sanos. La
importancia práctica de este eje se destaca cuando el deterioro de los reguladores del complemento
o los mecanismos bacterianos de evasión del complemento dan como resultado condiciones
Editado por:
patogénicas. El reconocimiento del complemento como una "espada de doble filo" es ampliamente
Maciej Cedzynski,
Instituto de Biología Médica (PAN), reconocido, pero otro aspecto de la función del complemento, actualmente subestimado, ha surgido
Polonia
como un jugador importante en el equilibrio homeostático: el resultado dual de la inflamación
Revisado por: mediada por el complemento. En la mayoría de los casos, las propiedades proinflamatorias del
Jorge Hajishengallis,
complemento son beneficiosas para el huésped. Sin embargo, ciertos patógenos han desarrollado
Universidad de Pennsylvania,
Estados Unidos la capacidad de utilizar la inflamación local como fuente de nutrientes y como una forma de establecer
Bárbara Bottazzi,
un nicho para una mayor colonización. Tal estrategia se puede ilustrar en el ejemplo de la
Humanitas Clínica e Investigación

Centro, Italia periodontitis. Curiosamente, ciertos tumores también parecen beneficiarse de los productos de
Peter Kraiczy, activación del complemento, que promueven un microambiente proangiogénico e inmunosupresor.
Universidad Goethe de Fráncfort del Meno

Principal, Alemania Palabras clave: inflamación, periodontitis, cáncer, Porphyromonas gingivalis, activación del complemento

*Correspondencia:
Marcin Okrój
marcin.okroj@gumed.edu.pl Jan INTRODUCCIÓN
Potempa
jspote01@louisville.edu El término "inflamo­fílico" (=amoroso o que atrae la inflamación) fue introducido en 2014 por George
Hajishengallis para describir el microbioma disbiótico en la superficie del diente debajo de la línea de las
Sección de especialidades: encías, que prospera en el entorno inflamatorio de las bolsas periodontales (1) . Sorprendentemente, como
Este artículo fue enviado a
se describe en detalle más adelante en esta revisión, las bacterias responsables del inicio y la progresión de
Molecular Innate Immunity, una
la periodontitis (periodontopatógenos) tienen la capacidad única de manipular el sistema del complemento
sección de la revista para desconectar la eliminación bacteriana de la inflamación.
Fronteras en Inmunología
En general, la respuesta inflamatoria local a patógenos bacterianos y fúngicos provocada por la activación
Recibido: 21 Agosto 2018
del complemento es absolutamente esencial para eliminar a los invasores (2, 3). Por lo tanto, todos los
Aceptado: 18 de diciembre de 2018
patógenos exitosos desarrollaron una gran variedad de medios para interferir con la activación del
Publicado: 10 enero 2019
complemento y/o dificultar los mecanismos de eliminación bacteriana dependientes del complemento (2–6)
Citación:
(Tabla 1). Desafortunadamente, si la reacción inflamatoria desencadenada por patógenos escapa al control,
Okrój M y Potempa J (2019)
se vuelve altamente perjudicial para el huésped, como lo ilustran la candidiasis invasiva [Candida albicans
Activación del complemento como ayuda
para los patógenos inflamatorios y el
(7)], la meningitis [Neisseria meningitidis (8)] y la sepsis [N. meningitidis (8), Staphylococcus aureus (9) y
cáncer. Frente. inmunol. 9:3125. Streptococcus pyogenes (10)]. Debe tenerse en cuenta que una respuesta inflamatoria abrumadora y una
dos: 10.3389/fimmu.2018.03125 respuesta inmune desregulada a estas infecciones no es de ninguna manera la manifestación de un

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 1 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125

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Okrój y Potempa Subversión del complemento por patógenos y cáncer

CUADRO 1 | Estrategias ejemplares de evasión del complemento utilizadas por los microbios.

Mecanismo Organismo Proteína o molécula/objetivo huésped

Reclutamiento de inhibidores del complemento solubles del huésped: Streptococcus pyogenes Familia de proteínas M (b)
­> soporte de la escisión proteolítica de C3b y C4b, aceleración de la Factor H

descomposición de las convertasas C4BP

Proteínas de unión a FH: proteína de unión a fibronectina (FbaA) (b) y proteína

estreptocócica similar al colágeno 1 (Scl1) (b)
Factor H

Proteína relacionada con FH 1

Escherichia coli OmpA: proteína de membrana externa (b) C4BP

Moraxella catarrhalisis Usp1, 2: proteína de superficie ubicua 1 y 2 (b)

C4BP

Borrelia burgdorferi BbCRASP­1 (b)

Factor H

Candida albicans Gpm1p (b)

C4BP

steotococos neumonia PspC (b)

Factor H

Barrera física que impide que los receptores Fc de los fagocitos entren en Streptococcus pyogenes cápsula de ácido hialurónico (b)
contacto con las opsoninas derivadas del complemento de las bacterias

Bloqueo del receptor de los componentes del complemento en las células estafilococo aureus Proteína inhibidora de la quimiotaxis de Staphylococcus aureus (CHIPS) (s)
inmunitarias
C5aR

Inactivación proteolítica de los componentes del complemento Streptococcus pyogenes ScpA(s)

C3a, C5a

SpeB(s)
Inhibidor C1, C2, C3, C4, C5a C6, C7, C8, C9

Pseudomonas aeruginosa Elastasa de Pseudomonas (PaE) (s)

C3

estafilococo aureus Estafiloquinasa (s)

C3b

marchitamiento serratia proteasa (s) de 56 kDa

C5a

Porphyromonas gingivalis dolores gingivales (s)

C3, C4, C5

Tannerella forsitia Mirolisina (s)

Lectina de unión a manano (MBL), ficolinas, C4, C5

Bloqueo de la iniciación de la vía clásica Streptococcus pyogenes endopeptidasa O (PepO) (s)

Interacción IgG­C1q

IdeS/Mac­1 (s)
IgG (degradación)

estafilococo aureus Proteína estafilocócica A (SpA) (b)

Ig (unión)

Streptococcus sp. gramo. GRAMO Proteína G (b)

Ig (unión)

Interferencia/bloqueo de funciones de los componentes del complemento Streptococcus pyogenes inhibidor estreptocócico del complemento (SIC) (s)
C5b­7

Proteínas de unión a vitronectina (VnBP) (b)

Vitronectina ­ polimerización C9

(Continuado)

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 2 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125

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Okrój y Potempa
CUADRO 1 | Continuado
Mecanismo
Proteínas pluriempleo
(s), proteína/molécula soluble. (b),
proteína/molécula unida a la superficie. Para consultar las referencias originales, consulte los artículos de revisión con los números de referencia 2–6.
carácter inflamatorio de estos patógenos ya que la inflamación local
controlada es protectora contra estos patógenos (9).
Por tanto, la estrategia patogénica de soportar la inflamación pero al
mismo tiempo aprovecharla, parece estar limitada a los
periodontopatógenos. Es fascinante que el cáncer emplee una
estrategia aparentemente similar y, en ambos casos, la explotación
del sistema del complemento subraya la patología.
SISTEMA COMPLEMENTARIO
El sistema del complemento es uno de los mecanismos de inmunidad
más antiguos. Sus componentes esenciales, como la molécula C3,
han existido durante más de 500 millones de años de evolución (11).
Probablemente apareció un sistema de complemento primitivo en el
ancestro común de los eumetazoos, y su función original se limitó a
la opsonización y la inducción de inflamación.
Eventos genéticos como la aparición basada en la duplicación de
componentes específicos de la vía (p. ej., factor B y C2) y la ganancia
de constituyentes de la vía terminal (C5–C9) permitieron que el
sistema del complemento primordial evolucionara hacia un sistema
de defensa complejo y avanzado capaz no solo de promover la lisis
osmótica de las células diana, la anafilaxia y la fagocitosis, pero
también de la diafonía con otros sistemas (p. ej., coagulación) y vías
de señalización (p. ej., receptores tipo Toll) implicados en el
mantenimiento de la homeostasis corporal (12, 13 ) . Hay tres
cascadas independientes del complemento, la alternativa
evolutivamente más antigua y la vía de la lectina (con elementos
básicos como C3, MASP y factor B existentes en los invertebrados) y
la vía clásica relativamente más joven desarrollada en los vertebrados
con mandíbula (11) . La vía alternativa del complemento es
constitutivamente activa a un nivel bajo debido a la descomposición
espontánea de C3 en anafilatoxina C3a y el fragmento activo C3b,
que activa los pasos posteriores en la cascada. Por lo tanto, la
propagación de la vía alternativa no depende de la activación
específica sino de la falta de inhibición por parte de numerosos reguladores endógenos
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Subversión del complemento por patógenos y cáncer
Organismo Proteína o molécula/objetivo huésped
estafilococo aureus proteína de unión a fibrinógeno extracelular (Efb) (s)
C3
proteína 7 similar al superantígeno estafilocócico (SSL­7) (s)
C5
Inhibidor del complemento estafilocócico (SCIN) (s)
bloqueo de convertasas AP y CP/LP C3
Borrelia burgdorferi Proteína similar a CD59 (b)
C8, C9
Streptococcus pyogenes GAPDH (b), (s)
se une y secuestra C5a
Filifactor alocis Acetilornitina transaminasa (FACIN) (b) unión
a C3 y C3 activado en complejo con factor B
Superficies propias y no propias. Este mecanismo asegura un
monitoreo constante del cuerpo. A diferencia de la vía alternativa, las
vías clásica y de lectina requieren estímulos específicos, como
anticuerpos, proteína C reactiva, fosfatidilserina o ciertos restos de
azúcar, para estar presentes en la superficie de las células diana (14–
16 ) . Los componentes aguas arriba de ambas vías, incluidos C1q,
la proteína de unión a manano (MBL) y las ficolinas, actúan como
sensores y, por lo tanto, pueden considerarse moléculas de
reconocimiento de patrones solubles (PRM) (17, 18 ) . Todas las vías
convergen al nivel de la molécula central del complemento C3. C3 es
procesado por complejos enzimáticos llamados complemento
convertasas en anafilatoxina C3a y el fragmento C3b, que a su vez
forma C5 convertasas. Las convertasas C5 escinden la molécula C5 en
anafilatoxina C5a y el fragmento C5b, que inicia la vía terminal común.
La unión de C6, C7, C8 y C9 conduce a la formación del complejo de
ataque a la membrana (MAC), que se dirige a la membrana celular y
provoca la lisis osmótica. En la Figura 1 se muestra una representación
esquemática del sistema del complemento.
La unión de anticuerpos como estímulo para el inicio de la cascada
del complemento une los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.
Además, las opsoninas como C3b y sus productos de degradación
actúan como adyuvantes naturales, contribuyendo a la adecuada
presentación de antígenos a los linfocitos y proporcionando una señal
coestimuladora y antiapoptótica para las células B (19) .
Las deficiencias del complemento, aunque relativamente raras,
enfatizan la importancia de esta cascada de proteínas multifuncionales (20).
Los síntomas exactos que se desarrollan dependen precisamente de
qué componentes del complemento faltan o están alterados. Las
deficiencias en los componentes esenciales de la vía alternativa y la
vía terminal dan como resultado una mayor susceptibilidad a las
infecciones bacterianas recurrentes, especialmente las causadas por
Neisseriae, y la incidencia alcanza su punto máximo en la primera
infancia (20). La falta de componentes precoces de la vía clásica
predispone al que diferencian
lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad en la que
3 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125
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Okrój y Potempa Subversión del complemento por patógenos y cáncer

FIGURA 1 | Una representación simplificada del sistema del complemento, dividido en moléculas de reconocimiento de patrones (PRM), componentes comunes y específicos de la vía,
así como inhibidores.

la función depuradora del complemento se ve alterada y, por lo tanto,
los restos de las células que mueren persisten y pueden actuar como
fuente de autoantígenos (21). Las enfermedades autoinmunes que se
derivan del daño directo de las células y los tejidos generalmente surgen complemento.
de deficiencias en los inhibidores del complemento que normalmente
protegen al huésped de ataques de complemento excesivos o equivocados (22).
Estos incluyen glomerulopatías C3, síndrome urémico hemolítico atípico
(aHUS), degeneración macular relacionada con la edad (AMD),
hemoglobinuria paroxística nocturna (PHN) y muchos más ( 20).
Paradójicamente, una deficiencia de inhibidores funcionales del
complemento como el factor H (principal inhibidor soluble de la vía
alternativa) también puede provocar una deficiencia en la activación del
complemento. El factor H es el principal inhibidor soluble de la vía
alternativa, que evita la propagación de la cascada más allá de la
descomposición espontánea de C3 y la formación de C3 convertasa
(Figura 1). La falta de dicho inhibidor alimenta un mecanismo de
retroalimentación positiva que agota el complemento de manera
improductiva y deja al huésped sin una importante línea de defensa (23).
Por otro lado, la activación no deseada del complemento es un
mecanismo efector en muchas enfermedades inflamatorias, incluida la
artritis reumatoide (24), la nefropatía diabética (25) y la lesión por
isquemia/reperfusión (26). Todos estos ejemplos respaldan la percepción
del sistema del complemento como un "arma de doble filo", donde un
equilibrio adecuado es fundamental para mantener la protección.
mientras evita la autoinmunidad. Tanto las infecciones microbianas
como los tumores influyen en este equilibrio fisiológico y emplean dos
estrategias principales para sobrevivir en un microambiente saturado de
ESTRATEGIA #1: PARA CONTRARRESTAR
COMPLEMENTAR
La inmunidad innata se basa en el reconocimiento de un espectro de
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), determinantes
moleculares invariables típicos de los invasores más comunes, incluidos
lipopolisacáridos (LPS), ácido lipoteicoico, flagelina, ARN de doble
cadena, β1­3 glucano, N ­formilmetionina péptidos, y muchos más. La
región constante de la cadena pesada del anticuerpo (Fc) también cae
dentro de esta categoría de moléculas.
Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) se unen a
receptores específicos en las células inmunitarias innatas y activan
mecanismos efectores como el complemento o la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC). Las moléculas que detectan los
PAMP y desencadenan la activación del sistema inmunitario se
denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR) e incluyen
receptores tipo Toll (TLR), lectinas tipo C y receptores tipo NOD. Las
moléculas solubles, que ejercen un papel analógico, se denominan PRM y las más ag

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 4 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125

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Okrój y Potempa
los componentes de las vías clásica y de la lectina (complejo C1, MBL y ficolinas)
pertenecen a este grupo (18). Por lo tanto, el complemento es un sistema de
defensa multiespecífico y potente contra los patógenos que, en teoría, es capaz
de eliminar todas las células a menos que esté limitado por inhibidores endógenos
del complemento.
En la práctica, dado que el complemento coevolucionó con los patógenos durante
millones de años, los patógenos han desarrollado varios mecanismos para evadir
el ataque del complemento. Los patógenos emplean una variedad de tácticas para
este propósito, incluida la escisión proteolítica de los componentes del
complemento, la imitación y el secuestro de los inhibidores del complemento del
huésped, la inactivación de la molécula C3, la prevención de la activación de las
células inmunitarias mediada por el complemento, el agotamiento de los
anticuerpos y el agotamiento improductivo del complemento temprano.
componentes [revisados en (2, 4, 27–29)].
En la Tabla 1 se dan ejemplos seleccionados de las estrategias mencionadas
anteriormente.
De manera similar a los patógenos bacterianos, fúngicos o virales que
expresan PAMP, las células tumorales son visibles para el sistema inmunitario
debido a cambios en su estado mutacional o metabólico, que se refleja en cambios
en la expresión de moléculas de la superficie celular. La presentación de epítopos
derivados de proteínas mutadas (los llamados neoantígenos) dentro de las
moléculas MHC I (30)
FIGURA 2 | Un dibujo esquemático de las estrategias utilizadas por las células tumorales y las bacterias inflamamófilas para subvertir la activación del complemento.
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Subversión del complemento por patógenos y cáncer
así como la peroxidación de los lípidos de la membrana o los cambios en los
patrones de glicosilación distinguen las células tumorales de las células normales.
La fijación espontánea del complemento en la superficie de las células
tumorales tiene poca relevancia fisiológica debido al bajo título de anticuerpos
antitumorales naturales y la expresión de inhibidores del complemento por parte
de las células tumorales (31). La introducción de anticuerpos monoclonales
antitumorales, que se considera un gran avance en la inmunología tumoral,
permitió a los investigadores utilizar el potencial citotóxico del sistema del
complemento para combatir el cáncer (32). Las terapias de activación del
complemento como los anticuerpos anti­CD20 rituximab y ofatumumab son
terapias de primera línea en el tratamiento de las neoplasias malignas de células
B. Sin embargo, ciertos pacientes no responden o solo responden parcialmente a
los anticuerpos antitumorales, y una posible explicación es la proporción
desfavorable del objetivo molecular (p. ej., CD20) a los inhibidores del complemento
unidos a la membrana en la superficie de las células tumorales (33, 34 ) . Los
experimentos exitosos en los que se usaron anticuerpos biespecíficos contra CD20
y CD55 (35) o en los que se silenciaron los inhibidores del complemento (36)
respaldan la teoría de que la inhibición del complemento por parte de las células
tumorales es un mecanismo importante de resistencia al cáncer. Expresión de
membrana
5 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125
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Okrój y Potempa
los inhibidores del complemento como CD35 (receptor de complemento 1,
CR1), CD46, CD55 y CD59 son típicos de las células nucleadas, y la mayoría
de los tipos de células expresan al menos una de estas moléculas. Por el
contrario, la producción de inhibidores solubles del complemento como el
factor I, el factor H, la proteína de unión a C4b (C4BP) suele ser dominio de
los hepatocitos hepáticos, y solo hay unas pocas fuentes extrahepáticas de
reguladores del complemento en fase líquida (37) . Sin embargo, se ha
descrito la expresión de inhibidores solubles del complemento por parte de
las células tumorales, y parece proporcionar un nivel adicional de protección,
como se muestra en un modelo in vitro de líneas de células de cáncer de
pulmón no pequeñas (NSCLC) que expresan el factor I, C4BP, y factor H (38).
El efecto de apoyo al tumor del factor H endógeno expresado por las células
de NSCLC se demostró in vivo en un modelo de xenoinjerto de ratón (39, 40).
Otras pruebas del efecto protumoral de los inhibidores solubles del
complemento provienen del análisis de micromatrices de tejidos de muestras
de cáncer de mama. La expresión del factor I se correlacionó positivamente
con el tamaño del tumor, la puntuación de desdiferenciación (escala de
Nottingham) y el mal pronóstico (supervivencia específica del cáncer y
supervivencia libre de recurrencia)
(41). Otros investigadores informaron una correlación entre la expresión del
factor I y la agresividad del tumor en el carcinoma cutáneo de células
escamosas (42). Además de expresar inhibidores solubles del complemento,
las células tumorales también pueden secuestrar estas proteínas del plasma.
Horl et al. demostraron que bloquear la unión del factor H a la superficie de
las células leucémicas aumentaba la citotoxicidad de rituximab (43) y
ofatumumab (44). Aunque el factor H es un inhibidor de la vía alternativa del
complemento, desempeña un papel en la potenciación de la cascada del
complemento cuando se inicia a través de la vía clásica (como los anticuerpos
antitumorales) al nivel de la formación de C3b. C3b da lugar a un bucle de
amplificación (Figura 1) debido a la formación de convertasas alternativas,
que son dianas para el factor H. Los puntos de acción de determinados
inhibidores del complemento se indican en la Figura 1. Otra forma posible de
aumentar la resistencia de las células tumorales al ataque del complemento
es la eliminación del MAC de la superficie, un proceso que depende de la
endocitosis o reordenamiento activo de la membrana celular mediado por la
fosforilación de proteínas de señalización esenciales (45).
La consecuencia lógica de la inhibición del complemento por parte de los
microbios y las células tumorales en varias etapas de la cascada es un
fenotipo más agresivo y más resistente a los medicamentos, como se
mencionó anteriormente. Sin embargo, el panorama no es tan simple como
podría parecer originalmente, y se ha descrito otra estrategia utilizada por los
patógenos y las células tumorales para evadir el complemento.
ESTRATEGIA #2: APROVECHAR LA
SISTEMA COMPLEMENTARIO
La baja concentración de oxígeno es una característica de los tumores sólidos
de crecimiento rápido, que no pueden desarrollar la vasculatura necesaria
para el suministro eficaz de nutrientes a las células neoplásicas en proliferación.
Por lo tanto, la masa tumoral en expansión tarde o temprano desarrolla
núcleos hipóxicos. Las células normales están equipadas con un sensor de
concentración de oxígeno que funciona a nivel transcripcional.
El factor inducible por hipoxia Iα (HIF­1α) puede estabilizar el tumor p53
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
Subversión del complemento por patógenos y cáncer
supresor, desencadenando ya sea la señalización apoptótica o la
reprogramación metabólica de la célula (46). Ambos procesos conducen a
cambios en las moléculas expresadas en la superficie celular, lo que tiene el
efecto de hacer que la célula tumoral sea visible para el sistema inmunitario.
Estudios previos con células endoteliales de la vena umbilical humana
(HUVEC) revelaron que estas células activan la vía clásica del complemento
en respuesta a la hipoxia y también durante la reoxigenación posterior. Al
mismo tiempo, las HUVEC aumentaron la expresión superficial de dos
inhibidores del complemento unidos a la membrana, CD46 y CD55 (47), que
inducen la escisión proteolítica de los componentes del complemento
activados C3b y C4b, respectivamente, y la disociación de las correspondientes
convertasas del complemento. Otro estudio mostró un aumento de 3,6 veces
en la expresión de HUVEC del receptor del complemento 1 (CR1 o CD35)
después de 48 h de hipoxia (48). Estos resultados sugieren que las células
endoteliales contrarrestan activamente la activación del complemento en
condiciones hipóxicas y, por lo tanto, se estudió la expresión de inhibidores
del complemento en células NSCLC hipóxicas (49).
Estas células no solo expresaron inhibidores del complemento unidos a la
membrana, sino que también produjeron inhibidores solubles del complemento,
incluidos C4BP y los factores I y H (38). A diferencia de las HUVEC, los
NSCLC redujeron significativamente la expresión de ARNm de todos los
inhibidores del complemento probados, excepto CD59, después de 24 h de
hipoxia, pero se detectó una caída en la expresión de ARNm de los inhibidores
solubles del complemento tan pronto como 6 h después del desafío hipóxico.
Es importante destacar que esta rápida disminución no se correspondía con
el número de células moribundas, que no aumentó significativamente en las
primeras 24 h (49). La conclusión es que, a diferencia de las células
endoteliales, los NSCLC no utilizan mecanismos de protección que impidan
el depósito de componentes tempranos del complemento durante la hipoxia,
pero mantienen la expresión de CD59, que protege de las etapas terminales
del ataque del complemento (la inserción del MAC en el membrana) (47–49).
A partir de la investigación revisada anteriormente, se ha hecho evidente
que las células de cáncer de pulmón pueden beneficiarse de la propagación
de la inflamación local mediada por C3a y C5a. Los posibles escenarios
incluyen la producción de factores proangiogénicos y de crecimiento por
linfocitos y macrófagos que se infiltran en el tumor, así como la movilización
de células inmunosupresoras que alteran la presentación del antígeno tumoral
(50–53). El apoyo indirecto a esta hipótesis proviene de estudios realizados
por Ajona et al. quienes reportaron un depósito elevado de C4d en tumores
de pulmón y su correlación con una menor supervivencia (54). Además, los
altos niveles de C4d soluble en el plasma podrían discriminar entre pacientes
con nódulos pulmonares benignos y cáncer de pulmón (55), y se asociaron
con una supervivencia reducida de individuos con cáncer de pulmón temprano
y avanzado. Los niveles de C4d en el plasma también se redujeron después
de la extirpación quirúrgica del tumor (54). C4d es un producto de degradación
final de la molécula C4b activada, un sello distintivo de la activación de la vía
clásica del complemento. Por esa razón, se puede suponer que la
supervivencia y el potencial maligno de las células de NSCLC se basan en la
estimulación del complemento. De hecho, la anafilatoxina C5a es uno de los
actores clave en el apoyo del crecimiento del cáncer de pulmón mediado por
el complemento. Corrales et al. encontraron que la deposición de C5 y la
posterior generación de C5a en células de NSCLC era mucho mayor que en
células epiteliales bronquiales no malignas en presencia de suero (56).
Curiosamente, las células tumorales no se transforman pero
6 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125
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Okrój y Potempa
las células produjeron C5 endógeno y la generación de C5a tuvo lugar
incluso en ausencia de suero. También se encontró que los niveles de C5a
en el plasma de pacientes con cáncer de pulmón estaban elevados, de
manera similar a los niveles de C4d. C5a también estimuló la migración y la
formación de tubos por HUVEC in vitro. Finalmente, el impacto de C5a se
probó en un modelo de ratón singénico de cáncer de pulmón 3LL. Se
comparó la densidad de microvasos en tumores 3LL en ratones tratados
con un antagonista del receptor C5a (C5aR). Los tumores en los ratones
concepto
tratados con el antagonista C5aR mostraron significativamente menos microvasos (56). de activación del complemento que respalda el crecimiento tumoral
Además, la señalización de C5a influyó positivamente en el reclutamiento
de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC; CD11b+, Ly6c+), ya
que el bloqueo de C5aR redujo el número de MDSC en ratones portadores
de tumores. Los autores también encontraron una expresión disminuida de
moléculas asociadas con un estado inmunosupresor y silenciamiento de la
respuesta inmune (ARG1, CTLA­4, IL­10, LAG3 y PD­L1) en ratones
tratados con antagonistas de C5aR (57–59) .
Es importante destacar que la primera evidencia del impacto de C5a en
la movilización de MDSC en la masa tumoral fue mostrada por Markiewski
et al. en el modelo de tumor TC­1, una línea celular epitelial de pulmón que
expresa los antígenos E6 y E7 del virus del papiloma humano (VPH) (60).
Los autores encontraron que los ratones deficientes en C5aR desarrollaron
tumores más pequeños que los compañeros de camada de tipo salvaje, y
se observó el mismo efecto cuando se administró un antagonista de C5aR.
Sin embargo, en este modelo, la tasa más lenta de crecimiento tumoral en
los animales tratados con antagonistas de C5aR no dependía de la
proliferación/apoptosis o angiogénesis de las células tumorales, como lo
demuestra el análisis de muestras tumorales de punto final. Por el contrario,
hubo diferencias en la infiltración del tejido tumoral por células T citotóxicas,
los principales efectores de la respuesta inmune antitumoral. El perfilado de
MDSC aisladas de tumores y bazos de animales inoculados con tumores y
deficientes en C5aR confirmó que C5a contribuye a la acumulación de
MDSC en los órganos linfoides periféricos y su migración a los tumores. Es
de destacar que las MDSC aisladas de ratones con señalización C5aR
desactivada fueron menos capaces de suprimir la proliferación de células T
in vitro. Esta deficiencia se relacionó con una menor producción de especies
reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) en
MDSC mononucleares de animales con deficiencia de C5aR.
De manera similar a las células de cáncer de pulmón, más tarde se
informó la generación endógena de C5a por células de cáncer de páncreas
y colon. Estas células procesaron C5 con una serina proteasa expresada en
la superficie celular y expresaron C5aR, lo que sugiere una activación
autocrina del complemento (61). En el cáncer de ovario, se sugirió que la
producción endógena de componentes del complemento y la estimulación
autocrina de los receptores de anafilatoxina C3aR y C5aR son un mecanismo
importante que favorece el crecimiento tumoral (62). El efecto observado
fue independiente de la infiltración por células T citotóxicas, ya que los
experimentos con expresión silenciada de C3 produjeron el mismo resultado
(es decir, crecimiento tumoral reducido) en ratones con suficiente y
deficiencia de células T CD8. También se ha informado un efecto directo de
los agonistas C3aR y C5aR sobre la proliferación, migración e invasión de
células tumorales. Finalmente, la cuantificación de ARNm de C3 en tumores
de pacientes con cáncer de ovario mostró que la supervivencia global en
pacientes con baja expresión tumoral de C3 fue más del doble que la de
pacientes con alta expresión de C3 en el tumor (62) .
En los últimos años, también ha habido una creciente evidencia de la
actividad protumoral de las anafilatoxinas y la anafilatoxina.
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Subversión del complemento por patógenos y cáncer
receptores en las células tumorales o en el estroma tumoral en múltiples
tipos de tumores, incluidos el melanoma, el cáncer de mama, de ovario,
cervical, de colon e intestinal, así como el sarcoma [revisado en (63) ].
Curiosamente, además del trabajo más amplio que se centra en el papel de
C3a y C5a en la promoción del crecimiento tumoral, estudios recientes han
descrito un efecto protumoral del silenciamiento del factor B (64), así como
una mejora del crecimiento tumoral independiente del complemento . ,
adhesión y angiogénesis por C1q producido por el estroma tumoral (65). El
proporcionó la justificación para la inhibición combinada de C5a y PD­1 (66,
67), lo que sugiere que la orientación del complemento puede ser un
tratamiento anticancerígeno eficaz. Estos nuevos descubrimientos pueden
percibirse como contradictorios con la teoría reconocida de que el
complemento inhibe el crecimiento tumoral.
Por ejemplo, las células de NSCLC, que se ha demostrado que se benefician
de la generación de C5a (56), formaron tumores más pequeños en un
modelo de xenoinjerto de ratón cuando se silenció su expresión endógena
del factor inhibidor del complemento H (40). Además, los potentes
activadores del complemento, como los inmunoterapéuticos anti CD20
rituximab y ofatumumab, son terapias de primera línea para el tratamiento
de las neoplasias malignas de células B (33). En particular, los tumores
sólidos y circulantes tienen diferentes requisitos para el crecimiento. Mientras
que los tumores sólidos generalmente dependen de la angiogénesis, la
migración y la degradación de la matriz extracelular, los tumores líquidos se
originan en la médula ósea, la sangre periférica o los ganglios linfáticos, que
son ricos tanto en nutrientes como en complemento. Incluso los tumores
sólidos del mismo origen pueden diferir entre sí en su estado mutacional,
expresión basal de factores de crecimiento y metaloproteinasas y tasa
metabólica. Todos estos parámetros pueden influir en el efecto general de
la activación del complemento sobre la tumorigénesis y/o la progresión
tumoral. Finalmente, las células tumorales a menudo producen tanto
activadores como inhibidores del complemento. Por lo tanto, parece que las
células tumorales regulan activamente el sistema del complemento
dependiendo de las condiciones microambientales, en lugar de simplemente
evitar la inhibición o activación constitutiva del complemento (68).
A pesar de la distancia filogenética extremadamente larga entre las
células eucariotas y las bacterias, algunos procariotas han adquirido
estrategias similares a las de las células tumorales, que utilizan el estado
inflamatorio del huésped para crear condiciones de supervivencia favorables.
El crecimiento bacteriano en el cuerpo humano depende menos de la
neovascularización que del crecimiento tumoral y, a diferencia de las células
tumorales, las bacterias no tienen que superar los mecanismos internos que
controlan la proliferación. Además, la mayoría de las bacterias pueden
soportar condiciones mucho más duras que las células eucariotas en
términos de pH, tensión de oxígeno, temperatura, concentración de metabolitos, etc.
Sin embargo, el rasgo común entre las bacterias y las células tumorales es
la demanda de nutrientes y ciertos microelementos.
Mientras que los tumores sólidos inducen la angiogénesis para adquirir una
fuente de nutrientes, las bacterias pueden utilizar con éxito los productos de
la descomposición del tejido local. Por lo tanto, los procesos de destrucción
de tejidos vinculados a la inflamación local forman condiciones permisivas
para los patógenos procarióticos, que pueden sobrevivir al ataque inmunitario.
Un beneficio adicional de esta estrategia es la eliminación de especies
bacterianas sensibles a la inflamación (comensales humanos o microflora
normal) que normalmente compiten dentro del mismo nicho (69, 70).
7 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125
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CARÁCTER INFLAMOFÍLICO DE
PORPHYROMONAS GINGIVALIS, QUE
IMPULSA LA PERIODONTISIS
Uno de los ejemplos mejor documentados de bacterias que secuestran la
inmunidad del huésped para crear un nicho ambiental ocurre en la
periodontitis, una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por
disbiosis que resulta en la degradación de la encía y el hueso de soporte
del diente y, en última instancia, conduce a la pérdida del diente (1 ) .
La enfermedad periodontal comienza con la placa dental, una matriz
microbiana que coloniza la línea de las encías, generalmente como
resultado de una higiene oral ineficiente (71). La siguiente etapa, la
gingivitis, se caracteriza por una respuesta inflamatoria local a la placa
microbiana. El cambio entre la gingivitis no destructiva y la periodontitis
destructiva implica disbiosis del microbioma oral normal. El proceso
disbiótico resulta de un desequilibrio de la homeostasis causado por los
llamados patógenos clave (72). Un patógeno clave suele ser un
microorganismo de baja abundancia que induce cambios en la
composición de la microflora local al introducir una nueva presión
selectiva, como la inflamación. En la periodontitis, el patógeno clave es
Porphyromonas gingivalis. Sin embargo, como lo demuestran los estudios
en ratones, esta bacteria Gram­negativa no puede establecer la
periodontitis por sí misma, sino que requiere microbios comensales. Estos
microbios luego se convierten de una comunidad simbiótica en una
comunidad disbiótica. Los experimentos fundamentales mostraron que la
pérdida ósea se redujo cuando se inocularon ratones deficientes en C3aR
o C5aR con P. gingivalis y que no se observaron cambios en la microbiota
oral en estos ratones knockout después de la inoculación de P. gingivalis,
en contraste con los ratones de tipo salvaje ( 69). Así como algunas
células tumorales generan C5a a través de sus enzimas de superficie,
también lo hace P. gingivalis. Está equipado con gingipaínas, proteasas
específicas de arginina de la superficie bacteriana ancladas en la
membrana externa con actividad similar a la convertasa C5 (73, 74). Es
importante destacar que las gingipaínas liberan C5a de C5, pero en
concentraciones más altas, degradan el fragmento más grande (C5b), evitandopunto.
Las proteínas del complemento C3 y C4 también son degradadas por
altas concentraciones de gingipaínas. Por lo tanto, el suero humano
preincubado con cepas clínicas de P. gingivalis pero no mutantes que
carecen de gingipaínas carece de actividad bactericida (74, 76). Además,
las gingipaínas interactúan con el complejo C1 y aumentan su depósito
en las superficies de las bacterias (74). Sobre la base de estos hallazgos,
se puede postular un efecto bifásico de las enzimas proteolíticas de P.
gingivalis. Una baja abundancia de bacterias inicia la vía clásica del
complemento, pero un número creciente de bacterias da como resultado
la degradación de componentes cruciales del complemento, lo que lleva
a la lisis osmótica. C5 está presente en el fluido crevicular gingival en una
concentración correspondiente al 70% de la del suero y la anafilatoxina
C5a activa puede ser liberada localmente por convertasas y proteasas
bacterianas (77). C5a es un mediador inflamatorio fuerte que aumenta la
permeabilidad vascular y atrae y modula la función de neutrófilos,
monocitos y mastocitos. Todos estos eventos se consideran eventos
antimicrobianos.
Paradójicamente, la estrategia de P. gingivalis para la subversión inmune
por C5a proinflamatorio implica inmunosupresión dirigida de macrófagos.
C5a afecta la muerte intracelular de P. gingivalis engullida por RNS y
corrompe la diafonía entre C5aR
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y TLR2, uno de los PRM más importantes en la inmunidad innata
antibacteriana (73). Al mismo tiempo, la diafonía C5aR­TLR2 da como
resultado la liberación de citocinas proinflamatorias como IL 1β, IL­6 y
TNF­α, que aceleran la reabsorción ósea y, por lo tanto, contribuyen al
mecanismo patológico de la periodontitis.
De manera similar, P. gingivalis estropea el mecanismo de muerte
intracelular pero no la actividad proinflamatoria de los neutrófilos por la
degradación de la molécula adaptadora de TLR2 MyD88 provocada por
la activación concomitante de TLR2 y C5aR (78).
Otra similitud funcional entre P. gingivalis y las células tumorales, que
producen inhibidores del complemento o componentes del complemento,
es el hecho de que P. gingivalis no solo posee la maquinaria proteolítica
para generar C5a, sino que también expresa una enzima única, la peptidil
arginina deiminasa (PPAD). que puede citrulinar la arginina C­terminal en
C5a, una modificación que da como resultado una pérdida sustancial de
la actividad quimiotáctica de la anafilatoxina (79). Esto sugiere que el
objetivo evolutivo de patógenos como P. gingivalis no es la activación o
inhibición constitutiva del sistema del complemento, sino la capacidad de
controlar activamente el estado del complemento en función de sus
necesidades actuales. Como patógeno clave, P. gingivalis es una especie
de baja abundancia que juega un papel importante en la remodelación
de la comunidad de microbiota local (69). Después del establecimiento
de la infección por P. gingivalis, una sucesión de otras especies disbióticas
prolifera en la placa periodontal. Algunos expresan sus propios inhibidores
del complemento, como Tannerella forsythia, que produce carilysina y
mirolisina (80, 81), Filifactor alocis, que produce FACIN (82), y Prevotella
intermedia, que produce interpain A (83). Es de destacar que interpain A
funciona en concierto con gingipains en las etapas iniciales de la infección,
ya que ambas proteínas activan el complejo C1 y aumentan su depósito
en la superficie celular. Una comunidad bacteriana disbiótica puede
promover una respuesta transcriptómica que mejora aún más la aptitud
bacteriana mediante la regulación de la adquisición de nutrientes y la
expresión de factores de virulencia (84). Este proceso se asemeja a la
diafonía entre las células tumorales y el estroma, al menos hasta cierto
así laLas célulasde
formación tumorales
MAC (75). pueden impulsar la polarización de las
células inmunitarias infiltrantes (p. ej., en macrófagos M2), que a su vez
benefician a las células tumorales, por ejemplo, expresando citoquinas
angiogénicas (85, 86). Además, los fibroblastos asociados al carcinoma
(CAF), que se diferencian de los fibroblastos normales al ser estimulados
por citocinas derivadas del cáncer como el TGF­β, se han convertido en
actores importantes en la progresión del cáncer y la metástasis (87, 88).
OBSERVACIONES FINALES
El papel del sistema del complemento en la lucha contra las bacterias y
el cáncer es más complicado de lo que se creía inicialmente.
Ciertos patógenos han desarrollado la capacidad no solo de evadir el
ataque del complemento sino también de usarlo como una herramienta
para establecer su propio nicho, mientras permanecen protegidos de la
lisis mediada por el complemento. Tal estrategia parece estar muy
extendida en la naturaleza y ha sido adoptada tanto por bacterias como
por células tumorales (Figura 2). Parece probable que aún queden por
descubrir estrategias patogénicas adicionales y, por lo tanto, se debe
tener cuidado al diseñar terapias basadas en el complemento. Por otro lado,
8 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125
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Los enfoques anticomplemento pueden ser efectivos en el tratamiento de infecciones
causadas por microbios inflamatorios.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores enumerados han realizado una contribución sustancial, directa e
intelectual al trabajo y lo aprobaron para su publicación.
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10 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125
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Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigación se realizó
en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un
posible conflicto de intereses.
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11 enero 2019 | Volumen 9 | Artículo 3125