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DOI: 10.3748/wjg.v24.i1.15
Revisión actualizada de los factores inmunitarios en la patogenia de la
enfermedad de Crohn
Na Li, Rui-Hua Shi
Na Li, Rui-Hua Shi,Departamento de Gastroenterología, Hospital
Zhongda, Hospital Afiliado de la Universidad del Sudeste, Nanjing
210009, Provincia de Jiangsu, China
na li,Escuela de Medicina Clínica de la Universidad del Sudeste, Nanjing
210009, provincia de Jiangsu, China
Número ORCiD:Na Li (0000-0003-0926-0697); Rui-Hua Shi
(0000-0003-4977-8801).
Contribuciones de autor:Li N contribuyó principalmente a este trabajo;
Li N escribió el manuscrito y realizó la mayor parte de la lectura de
literatura; Shi RH diseñó el estudio y proporcionó el apoyo financiero
para este trabajo.
Apoyado porla Fundación Nacional de Ciencias Naturales de
China, No. 81570503.
Declaracion de conflicto de interes:Los autores declaran que no tienen
ningún conflicto de intereses con este trabajo.
Acceso abierto:Este artículo es un artículo de acceso abierto que fue
seleccionado por un editor interno y revisado completamente por
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Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite
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Fuente del manuscrito:Manuscrito no solicitado
Correspondencia a: Rui-Hua Shi, DA, MD, PhD, profesor, médico
jefe,Departamento de Gastroenterología, Hospital Zhongda,
Hospital Afiliado de la Universidad del Sudeste, 87 Dingjiaqiao
Road, Nanjing 210009, Provincia de Jiangsu, China.
ruihuashi@126.com Teléfono: +86-25-83272251 Fax: +
86-25-83272251
Recibió:2 de noviembre de 2017 Comenzó la
revisión por pares:3 de noviembre de 2017 Primera
decisión:14 de noviembre de 2017 Revisado:23 de
noviembre de 2017 Aceptado:27 de noviembre de
2017
WJG|www.wjgnet.com
Gastroenterol J Mundial7 de enero de 2018; 24(1): 15-22
ISSN 1007-9327 (impreso) ISSN 2219-2840 (en línea)
MINIREVISIONES
Artículo en prensa:27 de noviembre de
2017 Publicado en línea:7 de enero de 2018
Abstracto
Aunque la incidencia de la enfermedad de Crohn (EC) en
China no es tan alta como en los países europeos y
americanos, ha habido una clara tendencia al alza en los
últimos años. Poco se sabe sobre su patogenia, la causa
del aplazamiento y la gama de complicaciones asociadas
con la enfermedad. Académicos locales e internacionales
han presentado muchas hipótesis sobre la patogenia de
la EC basadas en estudios experimentales y clínicos, que
incluyen susceptibilidad genética, defectos de la función
inmunológica, trastornos de la microflora intestinal,
hipersensibilidad retardada y estimulación con antígenos
alimentarios. Sin embargo, el mecanismo específico que
conduce a este desequilibrio inmunitario, que provoca un
daño persistente de la mucosa intestinal, y el origen de la
reacción en cascada inflamatoria aún no están claros.
Hasta el momento, los resultados de los estudios de
investigación difieren a nivel local e internacional.
Palabras clave:Patogénesis; inmune; inmunoterapia;
inflamación intestinal; Enfermedad de Crohn; citocinas;
linfocitos; linfocitos T
© El(los) autor(es) 2018.Publicado por Baishideng Publishing Group inc.
Reservados todos los derechos.
Consejo básico:ahora está claro que la enfermedad de Crohn (EC) es
una enfermedad autoinmune que involucra al menos el sistema
inmunitario de la mucosa intestinal, cuando el sistema inmunitario de
la mucosa es invadido por alimentos o antígenos bacterianos. Sin
embargo, vale la pena mencionar que el mecanismo sigue sin estar
claro. Si la activación del sistema inmunitario se debe a los defectos
internos (activación constitutiva o trastorno del mecanismo de
regulación) o cambios en la mucosa epitelial
15 7 de enero de 2018|Volumen 24|Número 1|
 li ny otros. factores inmunes en la patogenia de la EC
La barrera que conduce a la estimulación continua aún no está clara.
El mecanismo de la EC es intensamente estudiado por académicos
nacionales y extranjeros sobre la destrucción inmune. Aquí resumimos
el estado de la investigación más reciente sobre los factores
inmunitarios en la patogenia de la EC con respecto a los mecanismos
sobre la inmunidad de los linfocitos T, la inmunidad innata de los
linfocitos, las citocinas y la inmunoterapia.
Li N, Shi RH. Revisión actualizada de los factores inmunitarios en la
patogenia de la enfermedad de Crohn.Gastroenterol J Mundial2018;
24(1): 15-22 Disponible en: URL: http://www.wjgnet.com/1007-9327/
full/v24/i1/15.htm DOI: http://dx.doi.org/10.3748/ wjg.v24.i1.15
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno granulomatoso
crónico inflamatorio que puede afectar cualquier parte del
tracto gastrointestinal, predominantemente el íleon terminal
y el colon adyacente, y se presenta con una distribución
asimétrica y segmentaria de la inflamación granulomatosa.[1].
Los principales síntomas clínicos son dolor abdominal,
diarrea, fístula, lesiones anales y síntomas sistémicos de
diferente gravedad en el organismo. Las tasas de incidencia y
prevalencia de la EC han aumentado rápidamente. Zhengy
otros[2]analizó el estado actual y los cambios en la prevalencia
de la EC en China continental en las últimas décadas y
descubrió que las tasas de incidencia y prevalencia de la EC
en la última década fueron de 1,21 por 100 000 personas/año
y 2,29 por 100 000 personas, respectivamente. Estas tasas
son superiores a las de 1950-2002, 0,28 por 100000 personas/
año y 1,38 por 100000 personas, respectivamente.[2]. Sin
embargo, la patogenia, la causa del aplazamiento y la
variedad de complicaciones no están claras.[3].
Los estudiosos han presentado muchas hipótesis sobre la
patogenia de la EC. Algunos han sugerido que el ambiente está
lleno de patógenos intestinales o patógenos oportunistas, como
patógenosEscherichia coli, que se propaga a través de las células
epiteliales intestinales de los pacientes, y si las células
inmunitarias innatas como los monocitos, los neutrófilos y las
células asesinas naturales (NK) no pueden matar estas bacterias
translocadas, funcionan como antígenos y siguen estimulando las
células de la mucosa intestinal para provocar respuestas
inmunitarias[4], como activación anormal de Th1 y Th17. La
activación de Th17 da como resultado la formación de
granulomas.[5]. Algunos antígenos producidos por bacterias
pueden inducir a las células T CD4+ a diferenciarse en linfocitos T
citotóxicos específicos (CTL), y estas células liberan interleucina
(IL)17 para estimular a las células Th17 a producir factor de
crecimiento transformante e interferón alfa (IFNα), que pueden
causar inflamación y fibrosis[6]. Otra opinión presentada por
Papadakis es que después de que el antígeno temprano ingresa
al cuerpo, se estimulan los tejidos linfoides asociados. Cuando
esto ocurre, el cuerpo se vuelve sensible al antígeno, creando un
estado sensible e inmunidad de la mucosa para el antígeno.
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de las bacterias intestinales normales y, a partir de ese momento,
cualquier daño secundario en la barrera de la mucosa intestinal hace
que el antígeno entre en contacto nuevamente con el tejido linfoide,
estimulando una respuesta inmune local severa[7,8]. Sin embargo, el
daño de la barrera de la mucosa intestinal ocurre todo el tiempo,
aunque, con mayor frecuencia, no hay una respuesta inmune.
Obviamente, esto significa que esta enfermedad también está
relacionada con la susceptibilidad genética del cuerpo y los factores
ambientales.[9].
Estas teorías tienen algunas diferencias relacionadas con
mutaciones genéticas que causan disfunción inmunológica,
hipersensibilidad retardada, alteraciones de la flora intestinal y
activación inducida por algún alimento especial.[10]o antígeno
bacteriano. Sin embargo, cada mecanismo implica en última
instancia la respuesta inmunitaria y la tolerancia inmunitaria
alterada. La inmunidad es ahora una causa universalmente
reconocida de EC y la terapia hormonal puede causar remisión, lo
que demuestra que la CD es una enfermedad relacionada con el
sistema inmunitario. En la actualidad, los procesos específicos
involucrados en la ruptura de la tolerancia inmunológica y la
secuencia asociada de cambios genéticos aún no están claros.[1113].
Además, los mecanismos específicos que conducen a este
desequilibrio inmunitario, que provoca un daño persistente de la
mucosa intestinal, y el origen de la reacción en cascada
inflamatoria siguen sin estar claros. Hasta el momento, los
resultados de los estudios de investigación difieren a nivel local e
internacional. Aquí presentamos la investigación más reciente
sobre los factores inmunitarios en la patogenia de la EC con
respecto a los mecanismos sobre la inmunidad de las células T, la
inmunidad de las células innatas y las citoquinas.
INMUNIDAD CELULAR Y FACTORES
INFLAMATORIOS
linfocitos T
Linfocitos T CD4+/CD8+ y citoquinas (Figuras 1 y 2):
Algunos estudios han encontrado que la EC resulta
principalmente de la inflamación crónica de los linfocitos
T, especialmente las células T CD4+. Como células que
median la inmunidad humoral, los linfocitos B no
participan en la aparición y desarrollo de la EC. Las células
T CD4+ son los principales linfocitos efectores en el tejido
inflamatorio intestinal. Eventualmente, a pesar de las
diferencias en el desarrollo del proceso inflamatorio, el
proceso de inflamación es inducido por células Th1 o Th2.
Los dos subgrupos de citocinas producidas por las células
Th1 o Th2 son antagonistas mutuos. Una vez que un
grupo de citoquinas se produce antes o más que el otro,
inhibirá el otro grupo de citoquinas. Por lo tanto, para una
misma inflamación, los dos tipos de células T CD4+
pueden tener consecuencias diferentes, presentando dos
tipos diferentes de respuesta inmune, la EC y la colitis
ulcerosa (CU).[1416]. Pero para los pacientes con CU en la
mucosa intestinal, las características de los linfocitos Th2
son infiltración y producción atípicas.
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Th3 Secretar TGF-β
Célula Treg
Nativo
linfocitos T CD4+
Th17
linfocitos T CD4+/
macrófago Secretar iL-6
superficie SiL6R
Figura 1 El principal proceso inmunológico de la enfermedad de Crohn.
de IL4, IL5, 1L13 y citocinas del factor de crecimiento
transformante (TGF) β. Por lo tanto, hay más autoanticuerpos
presentes en pacientes con CU que en pacientes con EC,
principalmente anticuerpos relacionados con la respuesta inmune
de tipo Th2. En modelos animales de EC, las bacterias intestinales
y algunos antígenos específicos, como ciertos patógenos
Escherichia coli, puede inducir Th1 en la mucosa intestinal, lo que
induce una respuesta inmunitaria celular. Sin embargo, la
inmunidad celular se puede inducir en un modelo animal
susceptible específico comoIL-10 ratones genéticamente
desactivados, mientras que la inmunidad celular no se puede
inducir en ratones de tipo salvaje[1719]. Esto también sugiere que la
eliminación y mutación de genes causan los defectos de
inmunidad natural que inducen la EC. Sin embargo, existe una
creciente evidencia de que la clasificación Th1-Th2 es demasiado
simple; Se ha cuestionado la hipótesis de las dos vías de exclusión
mutua, y la evidencia creciente muestra que IL4 e IL13 de las
células Th2 participan en la EC ileal. En la EC, hay dos cambios
simultáneos en la etapa inicial de la inflamación: la fase de
inducción y la fase efectora. Tanto Th1 como Th2 pueden
participar en cada fase de forma simultánea o secuencial.
Los estudios han encontrado que las células CD8+ también
existen en la mucosa intestinal. Por ejemplo, se observan muchos
CTL en modelos de CD, lo que indica un efecto mayor que en
otras enfermedades. Cuando se elimina un gen relacionado con
la función de las células T CD8+, no hay influencia en la
inflamación de la EC, mientras que cuando se eliminan los genes
relacionados con la función de las células T CD4+, hay una mejora
en la inflamación de la mucosa intestinal. Por lo tanto, la
respuesta inflamatoria parece estar relacionada con las células T
CD4+ y el papel de las células T CD8+ en la EC sigue sin estar
claro. Sin embargo, el efecto patológico de las células CD8+ no
debe descartarse por completo.[19,20]. Hasta el momento, el papel
de los CTL en la patogenia de la EC se ha investigado en pocos
estudios, pero se cree que los subconjuntos de células CD8+ y los
linfocitos T (CTL, CD8 y CD28+) desempeñan un papel clave en el
reconocimiento y la eliminación de las células mutantes. e
inflamación causada por injerto contra
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li ny otros. factores inmunes en la patogenia de la EC
inhibir las células T CD4+/CD8+ inhibir intestinal
activación respuesta inflamatoria
célula epitelial intestinal Activar
Vía ERK-MAPK inflamatorio
respuesta
Secretar iL-17,
IL-22, TNF-α
Regular intestinal Promover intestinal
célula epitelial JAK-
proliferación de células epiteliales
vía STAT
aumentar STAT3 nuclear
inducir la producción
transporte y expresión causa persistente
macrófago de antiapoptótico
en la lámina intestinal respuesta inmune
genebcl
células T propias
reacciones del huésped. En comparación con los sujetos sanos,
los CTL de los pacientes con CD liberan enzimas, como la
perforina y la telomerasa, y aumentan la actividad de las
proteínas citotóxicas. Los estudios han comparado los cambios
cromosómicos de las células CD8+ en pacientes con CD con los de
pacientes normales. La activación temprana de las células CD8+
puede determinar la proliferación posterior, la producción de
citocinas y la capacidad de reconocimiento de antígenos. Por lo
tanto, una intervención que provoque la activación temprana de
las células CD8 es una opción terapéutica potencial[21]. Se ha
encontrado que la vía del K+ juega un papel importante en la
activación de las células T en la etapa temprana de la EC y en la
expresión de Kv1.3 e IKCa1. Además, muchos académicos han
informado sobre dos tipos de canales de iones de potasio que
desempeñan un papel importante en el desarrollo de la
enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en ratones y humanos. La
función básica de estos canales iónicos es mantener el potencial
negativo intracelular para que la entrada de calcio en los fluidos
corporales active la función inmunológica.[22]. Estos estudios han
demostrado que los efectos de la toxicidad de las células CD8+ y
el agotamiento de las células T sobre la inflamación de la CD son
diferentes, pero diferentes respuestas inflamatorias mediadas
por Th1 juegan un papel importante en la patogénesis de la CD.
Por lo tanto, se altera el equilibrio inmunitario y se produce una
respuesta inflamatoria persistente.
Nuevos subconjuntos de linfocitos T y citoquinas (Figuras 1 y 2)
En los últimos años, los investigadores han encontrado un nuevo
subconjunto de células T, llamados linfocitos T reguladores (Treg).
Cuando se expusieron células T CD4+ humanas o de ratón a
estimulación repetida con IL10in vitro, se indujo un nuevo
subconjunto de células T que secretan un alto nivel de IL10 pero
un bajo nivel de IL2. Las células Treg tienen una capacidad de
proliferación débil.[23], pero su patrón de secreción de citocinas es
bastante estable. Pueden secretar una pequeña cantidad de
TGFβ, inhibir las respuestas inmunitarias específicas de antígeno
y restringir la inflamación intestinal a través de la regulación a la
baja de IL10[24]. Las células Treg son un grupo de T
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Epitelial
celda iL-22

CD4+
Th3 iL-10/TGF-β iAK
CD8+

r
bacterias

gi
rin
st
TGF-β

Re
intestinal
ESTADO

Treg epitelial ESTADO

células

Nativo activar Núcleo

CD4+ iL-22 Proliferación

iL-17 act
iva
r iL-17/iFN- α
iFN- α
Th17 Receptor

GRB2 PAGPAG
iL-6 CD4+ iL-6 RAS
GTP
llamada de socorro

republicano

JAK
PAG Rafa MAPKKK

iL-6
PAGMEK MAPKK
Inflamatorio
factores/Crecimiento
metro
PAGERK MAPK factores
ESTADO

iL-6
ESTADO
CD4+ PAG

Núcleo BENEFICIO
Transcripción
iL-6R

Figura 2 Los principales mecanismos inmunológicos de la enfermedad de Crohn.

subconjuntos de células con efectos inmunosupresores. Pueden
regular negativamente el sistema inmunitario al inhibir la
proliferación y activación de las células T CD4+ y CD8+. Las células
Th17 son un subconjunto de células T auxiliares recientemente
descubierto, llamado así por su citoquina IL17 secretada. Las
células Th17 juegan un papel importante en la inmunidad innata
y la inmunidad adquirida al secretar IL17A/F, IL22 e IL21. El TNFα
es una citoquina inflamatoria en la defensa del huésped contra la
infección bacteriana extracelular, en la inmunidad antiparasitaria
mediada por la inflamación crónica y en el rechazo de trasplantes
de órganos. Las células Th17 han recibido una gran atención en
muchos procesos fisiológicos o patológicos importantes en
enfermedades inmunitarias y cáncer, especialmente en el estudio
de la patogenia de enfermedades autoinmunes.[25]. Los
investigadores han descubierto que las células Th17 y Treg son
subconjuntos de células T CD4+. Las células Th17 promueven la
inflamación intestinal inducida por enfermedades autoinmunes,
mientras que las células Treg inhiben la inflamación de la mucosa
intestinal, lo que significa que tienen funciones opuestas. Un
estudio reciente encontró que TGFβ puede inducir a las células T
vírgenes a la inmunosupresión Treg. En presencia de IL6, TGFβ
promueve la diferenciación de linfocitos T vírgenes a células Th17,
que secretan la citocina proinflamatoria IL17, y la aparición de
autoinmunidad e inflamación.[26]. Las células Treg pueden reparar
la inflamación de la mucosa en pacientes con EII, pero bajo la
influencia de IL-6 o IL-23, las células Treg se diferencian en células
Th17, que secretan grandes cantidades de IL17.[27]. Kinugasa
señaló que la IL17 participa en la regulación de la función de la
barrera epitelial intestinal a través de la vía de la proteína quinasa
activada por mitógeno (MAPK) regulada por señales
extracelulares (ERK), lo que puede ser una causa potencial de
inflamación intestinal[28].
Transportadory otros[29]reportó otro tipo de célula T que
media la tolerancia oral por TGFβ, que se llama células Th3. La
diferencia entre las células Th3 y Treg es principalmente que las
primeras secretan altos niveles de TGFβ, lo que inhibe las
respuestas inmunitarias. Debido a la falta de un efecto
inmunomodulador,IL-10oTGF-α los ratones genéticamente
inactivados sufren fácilmente de colitis autoinmune. Por lo tanto,
se especula que la disfunción de las células Treg y Th3 está
implicada en la patogenia de la EII, especialmente de la EC.
Debido a que los estudios previos de los linfocitos Th1 no pueden
explicar por completo la patogenia de la EC, los nuevos tipos de
células T, como Th17, Treg y Th3, se han convertido en la
corriente principal del sistema de la EII, lo que proporciona una
nueva dirección para el tratamiento y el estudio en profundidad
de la EC.
Linfocitos y citoquinas innatos de la lámina propia
intestinal
Las células NK son un linaje de células linfoides que se considera
parte del sistema inmunitario natural. La inmunidad innata es
una función de defensa inmunitaria natural formada a través del
proceso de evolución y desarrollo del cuerpo. Sin embargo, desde
el descubrimiento de las células de inducción de tejido linfoide
(LTi) en 1997, las poblaciones de linfocitos en el sistema
inmunológico innato se han expandido continuamente.[30]. La
pérdida de células LTi conduce a defectos de expresión de ROR γt,
y los ratones no pueden formar ganglios linfáticos y folículos
linfoides aislados, lo que significa que las células LTi son cruciales
para los tejidos y órganos linfáticos, y estos últimos son la base
de la barrera inmunitaria de la mucosa intestinal. y la
homeostasis inmune intestinal. En los últimos años, los
investigadores han encontrado algunas células inmunitarias
nuevas en el tejido mucoso humano y de ratón. Estas células
pertenecen al linaje de las células linfáticas en forma y grado de
desarrollo, pero no expresan receptores de reconocimiento de
antígenos específicos en la superficie de la

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linfocitos maduros. Son similares a las células NK. Debido
a las características de las células LTi, se denominan
células linfoides innatas (ILC)[31]. Numerosos estudios han
demostrado que las CLI participan en la regulación de la
homeostasis de la mucosa intestinal y juegan un papel
importante en la patogénesis de la EII a través de
múltiples vías. Con base en los factores secretados y el
patrón de expresión del factor de transcripción de
diferentes células, la familia de ILC se divide en tres
categorías: (1) ILC1, incluidas las células NK clásicas, las
células NK que residen en tejidos y las ILC1 mucosas, que
expresan el factor de transcripción T box ( T bet) y/o
Eomes. Bajo el estímulo de IL-12 e IL-18, ILC1 produce
IFNγ, que es el principal responsable de las infecciones
antivirales, bacterianas y de toxoplasma y también
desempeña un papel en la memoria inmunitaria; (2) ILC2,
incluidas las células auxiliares naturales (NH), que
producen citocinas Th2, como IL5 e IL13, y desempeñan
un papel importante en la infección por parásitos, la
alergia y el asma; y (3) CDI3,[32,33]. Un estudio[34]utilizando
ratones modelo infectados concitrobacter yCandida
albicansmostró que ILC3 secreta IL17 e IL22, que pueden
promover que las células de Paneth secreten péptidos
antimicrobianos (como RegⅢβy registroⅢγ). Estos
péptidos pueden bloquear el contacto entre las bacterias
y las células epiteliales e inhibir la inflamación intestinal.
Algunos estudios han demostrado que la reducción de
IL22
+ ILC3 en la mucosa intestinal se asocia con la aparición de EII
[35]. IL22 promueve la proliferación de células epiteliales a
través de la vía JAKSTAT, preservando así la integridad de la
barrera epitelial y obstaculizando la invasión microbiana
intestinal[36]. La deficiencia de IL22 provoca daños en la
barrera de la mucosa intestinal, lo que conduce a la
exposición del tejido intestinal a muchos antígenos e induce
una respuesta inmunitaria anormal en el huésped
genéticamente susceptible a provocar la aparición de EII.[37].
Mientras tanto, los macrófagos y la secreción intestinal de
IL1β pueden estimular a ILC3 para producir factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-
CSF), que desempeña un papel en la proliferación de células
T.[38]. La inhibición de GM-CSF puede conducir a una
disminución en el número de células T reguladoras y un
defecto de tolerancia inmunológica, que también desempeña
un papel en la aparición y el desarrollo de la EII.
Los estudios han encontrado que el aumento de ILC3 puede
sobreexpresar el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) II
[39,40]. ILC3 como células presentadoras de antígenos puede,a
través deMHCII, inducen la apoptosis de las células T CD4+, y así
evitan que la respuesta de las células T produzca intolerancia a las
bacterias simbióticas intestinales. Otros estudios de pacientes con
EII en comparación con pacientes sin EII encontraron que la
expresión de MHCII por ILC3, que puede inducir la apoptosis de
las células T CD4+, se redujo significativamente en pacientes con
EII, lo que provocó una reacción inmunitaria contra las bacterias
comensales y dañó la mucosa intestinal. Por lo tanto, la
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li ny otros. factores inmunes en la patogenia de la EC
El daño de la barrera de la mucosa intestinal y los defectos de
tolerancia inmune provocan un trastorno en la homeostasis
intestinal, que juega un papel importante en la patogénesis de la
EII, el mantenimiento de la homeostasis del cuerpo y la
coordinación entre los diferentes subtipos que trabajan juntos.
Con respecto a la EC, un número creciente de estudios han
confirmado que el desequilibrio en la regulación de ILC rompe la
tolerancia intestinal a los alimentos y los antígenos bacterianos
en el intestino que conducen a la EC, siendo ILC3 el más
importante.[29,34,36,41]. Un estudio encontró que la eliminación de
IL22+ ILC3 causó la propagación deAlcaligenes sp.en el tejido
linfático intestinal e indujo una respuesta inmunitaria sistémica,
que puede estar estrechamente relacionada con la aparición de
EC[42]. Los mastocitos estimulan la proliferación de fibroblastos y
la síntesis de colágeno, y promueven la actividad de agregación
de proteínas de colágeno y la expresión del receptor c-kit al
mismo tiempo. Los mastocitos también estimulan la quimiotaxis a
través del receptor del factor de células madre (ckit) y estimulan
la proliferación de células testinales y fibroblastos.[43]. En un
estudio anterior, un Salmonella typhise usó la cepa para inducir a
los ratones C57/B16 a producir fibrosis grave y persistente de la
pared intestinal. En este modelo animal, la infección crónica fue
causada por la flora intestinal; Se observó una gran acumulación
de matriz extracelular (MEC) en la región ileocecal y el colon, y la
fibrosis y la inflamación transmural extensa se extendieron al
colon.[44], pero la fibrosis más grave y extensa se encontró en la
válvula ileocecal[45]. Un estudio demostró que ILC3 provocaba una
sobreexpresión de IL22, que activa monocitos, macrófagos y
mastocitos durante la reparación inflamatoria de la mucosa.
Finalmente, los linfocitos innatos en el tejido dan como resultado
fibrosis. Muchos estudios sobre factores inflamatorios han
revelado que la IL22 posiblemente secretada por ILC3 puede
promover que las células de Paneth secreten péptidos
antimicrobianos.p.ej., registroⅢβy registroⅢγ).Estos péptidos
pueden restringir el contacto bacteriano con las células epiteliales
e inhibir la inflamación intestinal al mismo tiempo, y la IL22
promueve la proliferación de células epitelialesa través dela vía
JAK STAT para mantener la integridad de la barrera epitelial y
prevenir la invasión microbiana intestinal. Además, la deleción de
IL-22 provoca daños en la barrera de la mucosa intestinal y el
tejido intestinal queda expuesto a muchos antígenos, lo que
induce una susceptibilidad genética anormal a la respuesta
inmunitaria del huésped y conduce a la EC.[34,36,37]. Los estudiosos
creen que las células Th17,a través de Las citoquinas
inflamatorias como IL17, IL22, IL21 y TNFα están involucradas en
la defensa del cuerpo contra la infección bacteriana extracelular y
la resistencia inmune parasitaria, y median la inflamación crónica,
pero la expresión excesiva de marcadores inflamatorios conduce
a la EC.[25]. Dado que los resultados de este estudio fueron
inconsistentes, se necesitan más estudios que examinen el papel
de IL22 en la patogénesis de la EC.
ImmUNOTheRapy
La opinión tradicional es que el CD se debe a la adquisición
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 li ny otros. factores inmunes en la patogenia de la EC

los trastornos del sistema inmunitario y las citoquinas Th1 son los principales factores en el desarrollo de la EC. Sin embargo, solo algunos de la flora y otros factores también pueden estar involucrados.
ellos pueden usarse en el tratamiento de la EC, incluidos IL1, 2, 6, 12, 18, IFNα y TNFγ. Pueden actuar sobre las células epiteliales intestinales Aunque existe una variedad de antagonistas de citoquinas en
y provocar la apoptosis de las células epiteliales mediante la activación de los linfocitos. Hasta el momento, el ejemplo más exitoso es el uso aplicación clínica, los resultados no son satisfactorios. Hasta el
de anticuerpos antiTNFα para el tratamiento de EC refractaria con fístula. mannon y otros[46]informaron la seguridad del anticuerpo momento, no hemos encontrado la principal vía de respuesta
monoclonal antiIL12 subcutáneo durante 7 semanas y, a pesar del pequeño número de casos estudiados, la respuesta clínica fue inmune implicada en la EC. Por lo tanto, es necesario llevar a cabo
significativa cuando se administró una dosis más alta de terapia con anticuerpos monoclonales IL12 (3 mg/kg de peso corporal). La un cribado a gran escala de importantes citoquinas inflamatorias
seguridad a largo plazo es un problema particularmente importante porque las citocinas Th1 son importantes factores antiinfecciosos. Por y células inflamatorias en poblaciones asiáticas, para encontrar la
ejemplo, la inhibición a largo plazo de la respuesta del huésped a la tuberculosis (TB) mediante el tratamiento de anticuerpos anti TNFalfa causa principal de la vía de respuesta inmune de la EC.
puede conducir a la recurrencia de la TB latente en el paciente; Se debe considerar el tratamiento antiIL12 ante la posibilidad de asma

REFERENCIAS
recurrente. Además, la etiología de la EC es compleja, especialmente en la enfermedad en múltiples etapas. En algunos casos, es probable

que las citoquinas sean más dañinas que beneficiosas. En algunos pacientes, El tratamiento con anticuerpos antiTNFα (infliximab) no reduce

la progresión de la EC, lo que demuestra que no solo se debe a la vía Th1 sino también a diferentes mecanismos en los diferentes períodos
1 estroboscópica w, Fuss I, Mannon P. La base fundamental de la
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inducción de la enfermedad; Las células congénitas del sistema inmunitario son un importante generador de citoquinas, como IL1, TNFα, IL6
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y otras citoquinas, y estos factores juegan un papel importante en la inflamación de la mucosa intestinal. Los genes de susceptibilidad a la EC de incidencia y prevalencia de la enfermedad de Crohn 7S en China
que codifican proteínas intracelulares (como NOD2/CARD15) se encontraron primero en el sistema inmunitario innato, que puede activar continental en diferentes períodos.Zhonghua Neike Zazhi2011;50:

ciertas citoquinas dependientes de NFkappa B para hacer que las bacterias intestinales rompan la tolerancia inmunitaria de la mucosa
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intestinal. lo que demuestra que no solo se debe a la vía Th1 sino también a diferentes mecanismos en los diferentes períodos de progresión
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que demuestra que no solo se debe a la vía Th1 sino también a diferentes mecanismos en los diferentes períodos de progresión de la
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enfermedad. Sin embargo, el sistema inmunológico innato también es importante, especialmente en la etapa de inducción de la Planell N, Esteller M, Gallego M, Martí M, García-Martín
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