HIPERGLUCEMIA

DESEQUILIBRIO
 TRANSPORTE DE GLUCOSA EN EL RIÑON

Hiperglucemia Reabsorción de
Glucosa en TCP

Reabsorción
de Na+ T.C.P.
Arteriola
Eferente
Na+ en M.D. Arteriola
VC
VD Aferente
VC
SRAA M.D
Na+

Luciardi HL Cabrera JC y col.

Temas de Medicina Interna.
2017; 04:90 HIPERFILTRACIÓN
 Vasoconstricción de
Dilatación de a. aferente Arteriola Eferente

Pérdida glom. de
proteínas

Reabsorción en TCP
de proteínas
Túbulo proximal
 i-SGLT2 T.C.
Mecanismo de Acción

T.C.P.
Filtración S1
de Glucosa

SGLT2
SGLT2

T.C.D.

Excreción
Glomérulo de
Glucosa
Reabsorción y
de Glucosa
i-SGLT2 Na+

Modificado de Perez Aguilar Rossana Cristina

Luciardi HL, Cabrera JC y col. Temas de Medicina Interna. 2018; 07:117
i-SGLT2: Vasoconstricción de la arteriola aferente
mediada por adenosina
Imágenes In vivo con Microscopio Multifotónico (MPM) Incremento de Adenosina (U)
de cambios en A.A. antes y después de uso de empagliflozina

Antes de empagliflozina 30 min después

Antagonistas de Adenosina
i-SGLT2: Acción sobre
diámetro de Art. Aferente

Kidokoro K, Cherney DZ et al. Circulation 2019

Wanner et al. N Engl J Med 2016. 375; 4:323
Wiviott SD. N Eng J Med.2019 Jan 24;380(4):347-357
 I-SGLT2
• Vasoconstricción arteriola aferente
• Disminución de la presión intraglomerular
• Aumento de la glucosuria
• Aumento de la natriuresis
• Mejoría del filtrado glomerular
• Protección renal
• Protección cardiovascular
Mecanismos de lesión renal en DBT2

de Na+ en MD

FeedBack GT
HIPERFILTRACIÓN
Reabsorción S.R.A.A.
de Na+ en TCP

ENFERMEDAD RENAL
HIPERGLUCEMIA DIABÉTICA

ESCLEROSIS
Glucotoxicidad
celular Fibrosis

Inflamación

Modificadode: Komala MG. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:113-119

Mecanismos nefroprotectores de los
i-SGLT2
EFECTOS SISTÉMICOS

• Control metabólico
• Peso
• P. A.

EFECTOS RENALES

Mecanismo glomerular Mecanismo Intersticial

• Hiperfiltración • Hipertrofia tubular

• Inflamación y fibrosis
• Reabsorción de Na+ • Mejoría en consumo de O2
• Mejoría de anemia

Lambers Heerspink H.2016;134:752-772

 i-SGLT2

Beneficio en Albuminuria
Porcentaje de pacientes con albuminuria en los estudios
EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE, LEADER

5.621 p 5.135 p 10.384 p 6.824 p

(Irbesartan -2001)
(Losartan -2004)
(Irbesartan-2001)
Cherney DZ et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:610-621
Cherney
 i-SGLT2

Disociación entre beneficio

Metabólico(HbA1c) y beneficio
Cardiovascular y renal
i-SGLT2: Resultados cardiovasculares en pacientes con
enfermedad renal prevalente* (EMPA-REG OUTCOME)
i-SGLT2:Deterioro de nefropatía en pacientes con
enfermedad renal prevalente *(EMPA-REG OUTCOME)
 i-SGLT2

Por qué tanto beneficio

renal y cardiovascular?
Porcentaje de cambios del Media de cambios del
Cociente Alb/Creat (U) Cociente KIM1/Creat (U)
La médula renal tiene alto riesgo por hipoxia
debido a su baja presión de O2 habitual

• Médula renal normal

Flujo, Consumo de O2
• Nefropatía Diabética
Hipoxia medular

i-SGLT2
• Consumo de O2
• Un 30% en corteza
• O2 7% en médula

Vallon V. Physiol Rev 2006;86:901-940

Heyman SN. Diabetes Care 2017 Apr;40(4):e40-e41
Recuperación funcional de los fibroblastos túbulo-intersticiales
con el uso de i-SGLT2
Hay evidencias que la hipoxia
tisular precede a la disfunción
renal en la nefropatía diabética DM-T2
Las células del TCP son sobrecargadas
por la excesiva reabsorción de glucosa

Los cambios en el microambiente

inducen la transformación de
fibroblastos en miofibroblastos

La fibrosis intersticial progresa

Y la producción de EPO declina

Fibroblastos transformados
Recuperación funcional de los fibroblastos túbulo-intersticiales
con el uso de i-SGLT2
Hay evidencias que la hipoxia
tisular precede a la disfunción
renal en la nefropatía diabética DM-T2 DM-T2 con i-SGLT2
Las células del TCP son sobrecargadas Las células del TCP disminuyen
por la excesiva reabsorción de glucosa la reabsorción de glucosa

El daño túbulo-intersticial revierte y los

fibroblastos recuperan producción de EPO
Los cambios en el microambiente
inducen la transformación de
fibroblastos en miofibroblastos

La fibrosis intersticial progresa

Y la producción de EPO declina

EPO
Fibroblastos transformados
Fibroblastos produciendo EPO

i-SGLT2: Disminuyen el consumo excesivo de O2 y

corrigen la hipoxia túbulo-intersticial
i-SGLT2. Acción sobre el Na+
Los i-SGLT2 pueden regular direncialmente el compartimiento intersticial
vs. el Intravascular en comparación con los diuréticos de asa

ICC+iSGLT2 ICC+ Diurético de asa

Intersticial Intersticial
Intravascular

Subodh Verma, John J.V. McMurray.Diabetologia Oct2018;61(10)2108-2117:

 Na+ en los tejidos. Sistema de Contracorriente (renal-like)
MRI Na23

Hofmeister LH, Perisic S et al.Eur J Physiol 2015;467(3):551-558

i-SGLT2: Dapagliflozina reduce el contenido de Na+ de los tejidos

• El contenido de Na+ intercambiable se encuentra

incrementado en los pacientes diabéticos en relación
a los pacientes hipertensos que no son diabéticos

• El i-SGLT2, dapagliflozina produce una significativa

reducción del contenido de sodio de la piel, luego
de seis semanas de tratamiento, corrigiendo la
hipertensión y realizando un control metabólico
adecuado.
 i-SGLT2
Contratransporte Na+/H+
Marcadores de N.D.

BATLLE.Kidney Int:63:2319-30.2003
 Aumento del contratransporte (CT) Na+/Li+
y Na+/H+ en pacientes DBT
El CT Na+/Li+ que es un representante funcional en plasma del
CT Na+/H+ esta aumentado en los eritrocitos de DBT con nefropatía
Carrs NEngJMed 322:500-505. 1990

La actividad de CT Na+/H+(NHE1) está relacionada con el crecimiento

celular.
TAKAWAKI.Cardiol.27:729-42.1995

El CT Na+/H+ (NHE1) esta aumentado en DBT con nefropatía en relación

a los sin nefropatía.
LURBE KidneyInt.50:1684-93.1996

El incremento del CT Na+/H+ esta determinado por la caída de un

inhibidor del mismo (P16) y resulta favorecedor de crecimiento y
proliferación celular por alcalinización del Ph de la célula (imprescindible
para iniciar la división celular)
ZENG.KidneyInt:63:2094-99.2003
 Medicina experimental

«El i-SGLT2 empagliflozina reduce el crecimiento renal y la albuminuria en proporción

a la hiperglucemia y previene la hiperglucemia y la hiperfiltración glomerular en
ratones diabéticos akita»
«La empagliflozina atenuó los aumentos en el peso del riñón»
«La empagliflozina atenuó el aumento del tamaño renal y disminuyó marcadores
moleculares de crecimiento renal con aumento de P16»
Vallon et al. Revista Americana de Fisiología. Fisiología Renal 2014, 306(2):F194-294

«La empagliflozina disminuye el Na+ plasmático miocárdico a través de la inhibición

del contratransporte Na+/H+ en ratas y conejos»
«El efecto inhibitorio de NHE es por acción directa sobre el miocardio, independiente
de la actividad de SGLT2 renal»
Baartchera A, Schumacher CA et al.Diabetología 2017.60:568-573.
CONCLUSIONES

«Los beneficios cardiovasculares que brinda la empagliflozina

están mediados por un efecto aleatorio que consiste en la
inhibición del contratransporte Na+/H+, lo que conduce a una
reducción de la hipertrofia, fibrosis, remodelación y
disfunción sistólica»
Packer M et al. JAMA Cardiol 2017. 2:1025-1029
HIPERACTIVIDAD del contratransporte
Na+/H+

Na+ Ca++

H+

Braunwald et al. Heart Disease 6th Edition

 Bloqueo del contratransporte Na+/H+

Na+ Ca++

Gliflozina

Braunwald et al. Heart Disease 6th Edition

 I-SGLT2
• Regresión de Macro a Micro y a Normoalbuminuria
• Mejoría C.V. en enfermedad renal prevalente
(MDRD<60 ml/min)
• Mejoría renal en enfermedad renal prevalente
(MDRD<60 ml/min)
• Mejoría de la anemia renal
• Pérdida predominante de Na+ intersticial
• Inhibición directa del contratransporte Na+/H+
MAS FRECUENTES POCO FRECUENTES
Cetoacidosis
Infecciones genitales diabética
micóticas

Amputación de miembros
Inferiores. (Canagliflozina)

Infecciones del
COMPLICACIONES Cáncer de vejiga
(dapagliflozina)
Tracto Urinario
DE i-SGLT2

Fracturas óseas
(canagliflozina)

Gangrena de Fournier

Hipoglucemia
(sólo asociados con insulina
o secretagogos de insulina) Injuria Renal Aguda
Deplección de volumen
McGill J, Subramanian S. Am J Cardiol 2019;124:S45-S52
Hacia dónde mirar
en el futuro?
Cherney DZ et al. Circulation 2019
 I-SGLT2
+
Bloqueo Dual?
 Confesión Nefrológica
Sr. Juez:
Me dirijo a ud. y por su intermedio a quien corresponda con el objeto de
pronunciarme en confesión por decisión personal inherente al litigio
establecido.
Debo ser sincero con respecto a los excelentes años que he pasado junto a
quien fue mi pareja inseparable desde los años 80 en que la conocí en base
a los buenos oficios del Dr. Brenner quien fue capaz de abrirme los ojos
para comprender y admirar sus bondades que se mantuvieron inalterables
durante el tiempo en que caminamos juntos con dedicación y entusiasmo
sin igual. Más aún con el tiempo me resultó tanto beneplácito su compañía
que tuve la sensación que se desdoblaba con nombres diferentes para
satisfacer mis necesidades y mitigar mis angustias.
Pero llegamos a estos tiempos y no sabría explicar muy bien cual es la
causa, quizás lo súbito de su llegada, o la simpleza de su accionar, o que la
tuve siempre ante mis ojos sin apreciarla, o su cuádruple apellido, o al
decir de Fito Paez, fue porque « Simplemente La Ví». Debo confesar señor
Juez que YO SOY el de la foto.
MUCHAS GRACIAS!!!