FISIOPATOLOGÍA RENAL

DIABÉTICA
•Factores genéticos

•Factores metabólicos

•Factores hemodinámicos
y morfológicos
Marcadores de N.D. en DBT tipo1

BATLLE.Kidney Int:63:2319-30.2003
 Historia familiar
• Los hermanos diabéticos de pacientes
tipo 1 con nefropatía tienen 4 veces
más probabilidades de desarrollarla.
BORCH.Kidney Int 41:719-22.1992

• Un análisis de EUA en familias con DBT

tipo2 evidenció una mixtura de genes
(con efectos mayores y menores) como
responsables del incremento de la EUA.
FOGARTY D.G.Diabetes 49:1057-63.2000
 Aumento del contratransporte (CT)
Na+/Li+ y Na+/H+ en DBT tipo1
El CT Na+/Li+ que es un representante funcional en plasma del
CT Na+/H+ esta aumentado en los eritrocitos de DBT tipo1
con nefropatía
Carrs NEngJMed 322:500-505. 1990

La actividad de CT Na+/H+(NHE1) está relacionada con el

crecimiento celular.
TAKAWAKI.Cardiol.27:729-42.1995

El CT Na+/H+ (NHE1) esta aumentado en DBT Tipo1con

nefropatía en relación a los sin nefropatía.
LURBE KidneyInt.50:1684-93.1996

El incremento del CT Na+/H+ esta determinado por la caída de un

inhibidor del mismo (P16) y resulta favorecedor de crecimiento y
proliferación celular por alcalinización del Ph de la célula
(imprescindible para iniciar la división celular)
ZENG.KidneyInt:63:2094-99.2003
 Marcadores Genéticos
• Del polimorfismo genético I/D (Inserción
/Delección) de la ECA, el genotipo D/D
confiere riesgo aumentado para el
desarrollo de nefropatía en diabetes
tipo1. Hadjadj y col.J.Am.Soc.Nephrol.12:541-9.2001

• El alelo D de la ECA está relacionado

con mayor producción de la misma, por
tanto con hipertensión intraglomerular,
fundamental en ND.
Fujisawa y col.Diabetología:41;47-53.1998
•Factores genéticos

•Factores metabólicos

•Factores hemodinámicos
y morfológicos
 GLUCOSA E.C.
Medio Extracelular
TRANSPORTE
NO INSULÍNICO GLUT-1
TRANSMEMBRANA Célula
Mesangial
CAPTACIÓN DE GLUCOSA POR
EXCESO E.C. DE OFERTA
Célula
Endotelial
TASA DE METABOLISMO I.C.DE GLUCOSA

DE SÍNTESIS DE
PROTEÍNAS DE MATRIZ

DE MATRIZ EXTRACELULAR
HIPERTROFIA
FIBROSIS
Heilig y col.(1995)-J.Clin.Invest.,96:1802-1814
METABOLISMO I.C. DE LA GLUCOSA. RESUMEN
 FACTORES METABÓLICOS
1.1 Incremento de la glucolisis en
dirección a la vía del
diacilglicerol con activación de la
PKC.
2.2 Incremento de la vía del poliol,
también en igual dirección.
[ ] GLUCOSA 3.3 Activación de la vía de las
hexosaminas
4.4 Aumento de la glicación no
enzimática de proteínas (AGEs)
5.5 Excesiva producción de radicales
libres de oxígeno (ROS)
6.6 Excesivo consumo de Na+
intratubular
 METABOLISMO I.C. DE LA GLUCOSA. RESUMEN

1
Via
DAG

Iglesias-de la Cruz y col.(2003).Ciencia al Día Internacional.Vol 5 N°1.ISSN-3849

 METABOLISMO I.C. DE LA GLUCOSA. RESUMEN

2
Via
Poliol

Iglesias-de la Cruz y col.(2003).Ciencia al Día Internacional.Vol 5 N°1.ISSN-3849

 METABOLISMO I.C. DE LA GLUCOSA. RESUMEN

3
Via
HSM

Iglesias-de la Cruz y col.(2003).Ciencia al Día Internacional.Vol 5 N°1.ISSN-3849

4 GLICACIÓN NO ENZIMÁTICA DE
PROTEÍNAS
 EXCESO DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS)
5 G
HG
HG y ROS
O2

MEMBRANA CELULAR

GLUT-1

NADPH Oxidasa DAG AGEs

POL
HSM

COFACTOR
Tetrahidrobiopterina
NADP+ NADPH +
NOS
O2-
ANTIOX.(SOD- H2O2)
(ox.nit.sintetasa)
FACTORES DE CRECIMIENTO
L-Arg
(TGFβ,PDGF,FGF) Vías de Señalización
MOL.PROINFLAMATORIAS Intracelular
(MCP1,TNFά) PKC
MOL. DE ADHESIÓN
MAPK EPK ONOO
NFkβ (peroxinitrito) ON
(VCAM-1,Integrinas)
REMODELADORES DE MATRIZ EC
(TGFβ, MMP2)
 EXCESO DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS)
5 HG
Ag II
Ag II, HG y ROS
O2

MEMBRANA CELULAR
Ag II

AT 1
GLUT-1

CICLOXIGENASA NADPH Oxidasa DAG AGEs

POL
HSM

COFACTOR
Tetrahidrobiopterina
NADP+ NADPH +
NOS
O2-
ANTIOX.(SOD- H2O2)
(ox.nit.sintetasa)
FACTORES DE CRECIMIENTO
L-Arg
(TGFβ,PDGF,FGF) Vías de Señalización
MOL.PROINFLAMATORIAS Intracelular
(MCP1,TNFά) PKC
MOL. DE ADHESIÓN
MAPK EPK ONOO
NFkβ (peroxinitrito) ON
(VCAM-1,Integrinas)
REMODELADORES DE MATRIZ EC
(TGFβ, MMP2)
6 Excesivo consumo de Na+ intratubular
TRANSPORTE DE GLUCOSA EN EL RIÑON

3 3
2 2

1 1

SGLT2 SGLT1
Baja afinidad Alta afinidad
Alta capacidad Baja capacidad
Reabsorbe 97% Reabsorbe 3%
Mascheroni. Nefrol. Dial, y Traspl. 2014;34(3):130-154
 Cambios hemodinámicos en DBT

VC

VC

Autorregulación Normal Autorregulación Anormal

Hipertensión Intraglomerular
Vasoconstricción preglomerular
con daño glomerular
con protección efectiva
(Genética? Hiperglucemia?)
C.I.N.2003. Cusumano
 TRANSPORTE DE GLUCOSA EN EL RIÑON

Hiperglucemia Reabsorción de
Glucosa en TCP

Reabsorción
de Na+ T.C.P.
Arteriola
Eferente
Na+ en M.D. Arteriola
VC
VD Aferente
VC
SRAA M.D
Na+

Luciardi HL Cabrera JC y col.

Temas de Medicina Interna.
2017; 04:90
HIPERFILTRACIÓN
 Vasoconstricción
Dilatación de a. aferente de
Arteriola Eferente

Pérdida glom. de
proteínas

Reabsorción en TCP
de proteínas
Túbulo proximal
•Factores genéticos

•Factores metabólicos

•Factores hemodinámicos
y morfológicos
 Cambios hemodinámicos ante
enfermedad renal con daño secuelar
Enfermedad renal con VC
daño secuelar >20%

Respuesta compensadora
de glomérulos no dañados
VC

Hiperactividad de S.R.A.A.

Vaso constricción Hiperfiltración

de arteriola eferente Compensadora
(receptores de AgII) Hipertensión Intraglomerular
(daño)
HIPERFILTRACIÓN
 HIPERGLUCEMIA

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
 Hiperglucemia-Disminución de masa renal-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF)
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM)
Infiltración cél. MN
 Hiperglucemia-Predisposición Genética-

Cap

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF)
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM)
Infiltración cél. MN

MESANGIO
 Hiperglucemia-Predisposición Genética-

Cap

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF)
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM)
Infiltración cél. MN

MESANGIO
 Hiperglucemia-Disminución de masa renal-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF) Aumento de tamaño poros
Dismin.cargas (-) Dismin. nefrina
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM) Aumento de proteinuria
Infiltración cél. MN

Proliferación mesangial
 Hiperglucemia-Disminución de masa renal-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF) Aumento de tamaño poros
Dismin. cargas (-) Dismin. nefrina
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM) Aumento de proteinuria
Infiltración cél. MN

Proliferación mesangial
 Hiperglucemia-Disminución de masa renal-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF) Aumento de tamaño poros
Dismin. cargas (-) Dismin. nefrina
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM) Aumento de proteinuria
Infiltración cél. MN

Proliferación mesangial
 Hiperglucemia-Disminución de masa renal-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF) Aumento de tamaño poros
Dismin cargas (-) Dismin. nefrina
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM) Aumento de proteinuria
Infiltración cél. MN

Proliferación mesangial

Aumento Reabs.MM por T.C.P.

FC,Mpinf,Madh,InfMN
Inflamación intersticial
 Hiperglucemia-Disminución de masa renal-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF) Aumento de tamaño poros
Dismin. cargas (-) Dismin. nefrina
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM) Aumento de proteinuria
Infiltración cél. MN

Proliferación mesangial

Nefroesclerosis
Aumento Reabs.MM por T.C.P.
FC,Mpinf,Madh,InfMN

Apoptosis-Muerte celular Inflamación intersticial

 Factores que condicionan la
evolución

• Hipertensión
arterial

• Ingesta proteica
excesiva

• Enfermedad de base
 PROTEINURIA
SINDROME NEFRÓTICO
Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M. Antonia Arbós, M. Teresa Quiles-Pérez et al. Nefrologia 2012;32(5):558-72
PROTEINURIA Y DISFUNCIÓN PODOCITARIA Hiperactividad
de AgII
Agresión a Podocitos
(Inmunológica, R.O.S.etc.)
Proteinuria Pérdida de
cargas negativas

Acumulación de proteínas
intracelulares en Podocitos

Nueva disposición Activación genética de vías

del citoesqueleto Pérdida de de señalización intracelular
diferenciación fenotípica

TGFβ
Disfunción del Pérdida de adherencia
diafragma de hendidura Pérdida y fusión de los de podocitos
pies de los podocitos Proliferación y posterior
fibrosis mesangial

Disfunción de la
permeabilidad selectiva Glomeruloesclerosis
Abbate et al.,Am.J.Pathol.2002
 PROTEINURIA Y ALTERACIONES
MOLECULARES
La restricción al paso de las proteínas se basa en el
tamaño, la carga eléctrica y la configuración estérica
de la partícula proteica.
•PÉRDIDA DE CARGA (-)
PODOCALIXINA O
HEPARÁNSULFATO
ALTERACIÓN DE LA • TAMAÑO DEL PORO
PERMEABILIDAD DE LA
BARRERA DE FILTRACIÓN

PROTEINURIA

INJURIA GLOMERULAR

DISFUNCIÓN
RENAL
PROGRESIVA
D’amico G.Kidney International.Vol 63 (2003) pp 809-825
 PROTEINURIA - S. NEFRÓTICO

F.G. Aumento de tamaño poros

Injuria renal sobre
la barrera de filtración disminución cargas (-)

Aumento de
proteinuria

Nefroesclerosis
Proliferación mesangial

Muerte celular
Aumento Reabs.
de MM en T.C.P.

Inflamación intersticial
 Hiperglucemia-Predisposición Genética-

Ag II - Hiperfiltracion - Aumento P.I.G

Stress de roce vascular
Lib. Fact. de crecimiento
(TGFβ, PDGF,FGF) Aumento de tamaño poros
Dismin. cargas (-) Dismin. nefrina
Mol.pro-inf.(MCP1,TNFά)
Mol. de adhes. (integrinas,VCAM) Aumento de proteinuria
Infiltración cél. MN

Proliferación mesangial

Nefroesclerosis
Aumento Reabs.MM por T.C.P.
FC,Mpinf,Madh,InfMN

Apoptosis-Muerte celular Inflamación intersticial

 RESUMEN FISIOPATOLOGÍA
HIPERGLUCEMIA F. GENÉTICOS

F. METABÓLICOS GLUT-1 F. HEMODINÁMICOS

HTA
Vías alternativas AgII Na+ en MD
(Dag,Ha,Pol,Ages) (VC A.Ef) (VD A.Af)

TGFβ O2- Hiperfiltración

Fibrosis Proteinuria

Disminución de masa
renal funcionante
MUCHAS GRACIAS!