Machine Translated by Google

Revista Europea de Fisiología Aplicada https://

doi.org/10.1007/s00421­017­3795­6

REVISIÓN INVITADA

Metabolismo del lactato: contexto histórico, interpretaciones erróneas

previas y comprensión actual

Brian S. Ferguson1 ∙ Matthew J. Rogatzki2 ∙ Matthew L. Goodwin3,4 ∙ Daniel A. Kane5 ∙ Zachary Rightmire6 ∙ L. Bruce
Gladden6

Recibido: 4 de agosto de 2017 / Aceptado: 22 de diciembre de 2017

© Springer­Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature 2018

Abstracto
El lactato (La­) ha estado durante mucho tiempo en el centro de la controversia en entornos de investigación, clínicos y deportivos. Desde su
descubrimiento en 1780, el La­ ha sido a menudo visto erróneamente como simplemente un producto de desecho hipóxico con múltiples efectos
nocivos. No fue hasta la década de 1980, con la introducción de la lanzadera de lactato de célula a célula, que comenzó un cambio de paradigma en
nuestra comprensión del papel del La­ en el metabolismo. Desde entonces , la evidencia de que La− es un actor importante en la coordinación del
metabolismo de todo el cuerpo ha crecido rápidamente. El La­ es un combustible de fácil combustión que se transporta por todo el cuerpo y es una
potente señal para la angiogénesis independientemente de la tensión de oxígeno. A pesar de esto, muchos descubrimientos fundamentales sobre La−
todavía se están abriendo camino en la investigación, la atención clínica y la práctica convencionales. El propósito de esta revisión es sintetizar la
comprensión actual del metabolismo del La­ a través de una evaluación de su sólida historia experimental, particularmente en fisiología del ejercicio.
Que la producción de La− aumenta durante la disoxia está fuera de debate, pero esta condición es la excepción y no la regla. Las fluctuaciones en la
sangre [La­] en la salud y la enfermedad no se deben típicamente a una baja tensión de oxígeno, un principio demostrado por primera vez con el
ejercicio y ahora comprendido en diversos grados en todas las disciplinas. Desde su papel en la coordinación del metabolismo de todo el cuerpo como
combustible hasta su papel como molécula de señalización en tumores, el estudio del metabolismo del La­ continúa expandiéndose y tiene potencial para múltiples apl
Esta revisión destaca el papel central del La­ en el metabolismo y amplía nuestra comprensión de investigaciones anteriores.

Palabras clave Metabolismo del lactato ∙ Lanzadera de lactato ∙ Hipoxia ∙ Glucólisis ∙ Metabolismo del cáncer ∙ Lanzadera de lactato
astrocito­neurona ∙ Umbral de lactato ∙ Mitocondrias ∙ Fatiga y acidosis láctica ∙ Redox citosólico

Abreviaturas C Citocromo c
ADP Difosfato de adenosina CD147 Proteína chaperona para MCT1
ANLS Lanzadera de lactato astrocito­neurona cLDH L­lactato deshidrogenasa citosólica
atp Trifosfato de adenosina CO2 Dióxido de carbono
CoA coenzima A;
Comunicado por Michael Lindinger.
COXIV Complejo IV de citocromo oxidasa
Dmáx. Método para determinar el umbral de lactato.
* L. Bruce Gladden EAAT Transportadores de aminoácidos excitadores
gladdlb@auburn.edu CONSEGUIR
Umbral de intercambio de gases

1 GLUT Transportador de glucosa

Facultad de Ciencias de la Salud Aplicadas, Universidad de Illinois en
Chicago, Chicago, IL, EE. UU. GPR81 HCA1 Receptor 81 acoplado a proteína G
2
GS Complejo muscular flexor digital superficial
Departamento de Salud y Ciencias del Ejercicio, Apalaches
Universidad Estatal, Boone, Carolina del Norte, EE. UU. gastrocnemio
H+ ion hidrógeno, protón
3
Departamento de Ortopedia, Universidad de Utah, 1
Salt Lake City, Utah, EE.UU. Espectroscopia de resonancia magnética de protones H­MRS
4
Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT, EE. UU.
H13CO3 − Bicarbonato isotópico
HIF­1 Factor 1 inducible por hipoxia
5
Departamento de Cinética Humana, Universidad St. Francis
I Complejo I/NADH oxidorreductasa del sistema
Xavier, Antigonish, Canadá
6
electrónico mitocondrial
Escuela de Kinesiología, Universidad de Auburn, 301 Wire Road,
Auburn, AL 36849, EE. UU.

Vol.:(0123456789) 1 3
Machine Translated by Google

Revista Europea de Fisiología Aplicada

III Complejo III del sistema de transporte de electrones director de operaciones ­ director de operaciones­

mitocondrial.
Complejo IV/COX IV/citocromo c oxidasa
Constante de Michaelis­Menten para la concentración
kilómetros
HO C h h C OH
de sustrato a la mitad de la velocidad máxima de una
reacción o proceso de transporte
La­ anión lactato
[La­] Concentración de anión lactato CH3 CH3
LDH Lactato deshidrogenasa
LPH Hipoglucemia protegida por lactato
LT Umbral de lactato L(+)lactato D(­)lactato
LIMITADO Umbral de lactato determinado por el Dmax
método Fig. 1 Enantiómeros del lactato. Los enantiómeros son un par de
Lanzadera MAS malato­aspartato estereosomeros que son imágenes especulares entre sí. Si bien hay
algo de d(­)La­ en los tejidos y la sangre humanos de fuentes tanto
Transportador de monocarboxilato MCT
endógenas como exógenas, la forma l(+) es, con mucho, la más
mLDH Lactato deshidrogenasa mitocondrial predominante y la producida por la actividad glucolítica.
MLSS Lactato máximo en estado estacionario
MPC Portador de piruvato mitocondrial
NAD+ Dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado es asimétrico (Chen et al. 2015), lo que lleva a enantiómeros que a
NADH Dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido veces se designan como l(+)La− y d(−)La−, aunque quizás más
NADPH Dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido correctamente como (S)­La− y (R)­.
fosfato La−, respectivamente (Cahn et al. 1956). Si bien hay algo de d(­)La− en
O2 Oxígeno los tejidos y la sangre humanos de fuentes tanto endógenas como
OBLA Inicio de la acumulación de lactato en sangre. exógenas, la forma l(+) es, con diferencia, la más predominante y la
PDH Piruvato deshidrogenasa producida por la actividad glucolítica.
PDK1 Piruvato deshidrogenasa quinasa 1 La concentración sérica de d(­)La− está entre 0,013 y 0,2 mM en
PGC­1 αCoactivador­1α del receptor gamma activado por proliferador humanos sanos (Hasegawa et al. 2003; Filiz et al. 2010) en comparación
de peroxisomas con la concentración de l(+)La− del orden de 1,0 mM en reposo y más.
Pi fosfato inorgánico de 15,0 mM después de un ejercicio de esfuerzo máximo de corta

PiO2 _ Presión parcial intracelular de oxígeno. duración.

Pyr­ piruvato Las creencias persistentes y a menudo ensalzadas que rodean a La­
q Quinona se pueden encontrar en numerosos lugares, incluidas revistas populares
SLC16 Familia de portadores de solutos 16 proteínas de fitness, literatura científica, la comunidad atlética y de entrenadores
TCA ciclo del ácido tricarboxílico y el tratamiento clínico. Con demasiada frecuencia, el marco de
UCP3 Proteína desacopladora 3 comprensión se deriva de conclusiones centenarias que inicialmente
V Complejo V/ATP sintasa encontraron una [La­] elevada tanto en los tejidos como en la sangre
V CO2 _ Producción de dióxido de carbono por minuto cuando los niveles de O2 eran más bajos de lo normal.
VO2 _ Consumo de oxígeno por minuto En el camino, se ha acusado a La− de desempeñar un papel en el dolor
V O2LT Consumo de oxígeno por minuto en el umbral de muscular y la fatiga, algunos de los cuales son discutibles o
lactato demostrablemente incorrectos. En situaciones de cuidados agudos, [La­]
VO2max Consumo máximo de oxígeno por minuto sigue siendo una herramienta de pronóstico utilizada con frecuencia para
VO2pico Consumo máximo de oxígeno por minuto estratificar a los pacientes traumatizados (Parsikia et al. 2014) , así como
para identificar el riesgo de mortalidad en los enfermos críticos (Nichol
et al. 2010), y muchos médicos consideran La­ como producto de
Introducción desecho de la hipoxia. Esta interpretación errónea sobre el origen y/o la
causa de la hiperlactatemia puede tener profundas implicaciones. Estos
Dentro del rango de pH fisiológico del músculo y la sangre, el ácido conceptos erróneos surgen de afirmaciones de larga data que han
láctico (HLa) está disociado en más del 99% en aniones lactato (La­) y impregnado la literatura científica durante más de un siglo. El paradigma
protones (H+). Por lo tanto, en esta revisión generalmente se lo de que “ un O2 bajo evoca un La­ alto” llevó a una deducción inversa
denominará "La­" . A menos que se especifique lo contrario, el simplista de que “La­ alto denota un O2 bajo”, una posición que se formó
enantiómero l(+) de La− está implícito. Los enantiómeros son un par de a partir de la investigación de los premios Nobel Fletcher y Hopkins
estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí. En el caso de (1907), Hill et al. Alabama. (1924) y Meyer hof (1930b, 1942) a principios
La− (Fig. 1), el carbono C2 del siglo XX. Porque

13
Machine Translated by Google

Revista Europea de Fisiología Aplicada

El La­ se acumula durante el ejercicio extenuante, pero el estudio del

metabolismo del La­ ha estado históricamente estrechamente vinculado
a la investigación sobre la energía del ejercicio y la fatiga. El concepto
del “viejo umbral anaeróbico” (Wasserman y McIlroy 1964) reforzó este
enfoque, así como el paradigma de alto La­bajo O2 . Hoy en día, a pesar
de numerosos estudios que demuestran el papel del La­ como combustible
metabólico y del descubrimiento de muchos factores causantes de la
acumulación de La­ además del bajo nivel de O2, el lactato­O2
El dogma persiste en varios enclaves de investigación.
El objetivo de este artículo es revisar La− a través de una lente
histórica, ganando así contexto para un conjunto cada vez más amplio de
investigaciones y comprensión modernas. En muchos casos, la
investigación fundamental que ha llevado nuestra comprensión hasta este
punto y ha ampliado esa comprensión a numerosas disciplinas, se
originó en los experimentos de los fisiólogos del ejercicio que investigaban
la energía muscular, sobre todo el trabajo del laboratorio de George
Brooks. Esta revisión incluirá: (1) una reevaluación de la opinión
recalcitrante de que La­ es siempre producto de una insuficiencia tisular
o de O2 celular; (2) destacar trabajos recientes que reconocen al La­
como un metabolito viable para el cerebro; (3) un resumen de la elegante
vinculación entre la utilización del sustrato y el metabolismo, ahora
conocida como lanzadera de lactato astrocito­neurona, que se basa en la
lanzadera de lactato original de célula a célula compuesta por Brooks
(1985b) ; (4) un examen de funciones adicionales que elevan a La− más
allá de un simple metabolito para incluir funciones de señalización como Fig. 2 Carl Wilhelm Scheele (1742­1786), descubridor del ácido láctico y el
una "Lactormona"; y (5) evaluación del resurgimiento del interés en el oxígeno. Obtenido de (Lundgren 2014). Enciclopedia Británica, https://
papel del La− en el cáncer, la tumorigénesis y el metabolismo tumoral. www.britannica.com/biography/Carl­Wilhelm­Scheele.
Datos de acceso 04 agosto 2017

En contraste con el dogma que ha plagado al La­ como un producto
de desecho sin salida que causa fatiga, proporcionaremos evidencia del
La­ como un intermediario energético que puede formarse en tejidos
sometidos a glucólisis acelerada y posteriormente distribuirse por todo
el cuerpo para ser absorbido como sustrato combustible mediante la
oxidación de tejidos, o como precursor de la gluconeogénesis (p. ej., en
el hígado) o la glucogénesis (p. ej., en el hígado o en el músculo
esquelético glucolítico en reposo). Nuestro conocimiento actual es que
La­ es un intermediario metabólico ubicuo que opera simultáneamente
como producto terminal del metabolismo glucolítico y como intermediario
para completar la oxidación de los carbohidratos mediante fosforilación
oxidativa. Un hallazgo clave y consistente que esperamos transmitir a
partir de estos diversos estudios es la centralidad del La­ como
intermediario metabólico dentro y entre las células. Una contribución
particularmente única de esta revisión es la inclusión de desarrollos
históricos clave y malas interpretaciones en el estudio del metabolismo
del La­, así como una evaluación crítica de las investigaciones actuales y
de vanguardia en esta área.
Historia temprana del lactato
En 1780, un boticario y químico sueco de habla alemana, Carl Wilhelm
Scheele (Fig. 2) descubrió HLa/
La− en leche agria (Benninga 1990). El nuevo ácido se denominó
"Mjölksyra", que significa "ácido de la leche" (Benninga 1990).
Scheele también descubrió cloro, manganeso, ácido arsénico, bario,
molibdeno, tungsteno y flúor junto con muchos otros compuestos (West
2014). Sin embargo, Scheele probablemente será mejor recordado como
el primer descubridor “moderno” del oxígeno (O2), al que primero llamó
“aire vitriolo”.
(West 2014), y más tarde “aire de fuego” (Scheele y Bergman 1777;
Scheele et al. 1780; Severinghaus 2016). De hecho, descubrió el O2 ya
en 1772, más de un año antes que Joseph Priestley. Desafortunadamente,
sus experimentos no se publicaron hasta 1777, probablemente debido a
la dilación de Scheele y de su amigo y defensor, Torbern Bergman, quien
escribió una introducción al libro (Williams y Moyer 1982) . También hay
un subtexto más intrigante en la historia. En su Traité élementaire de
chimie (Lavoisier 1789), Lavoisier afirmó falsamente que el O2 fue
descubierto casi al mismo tiempo “por el Sr. Priestley, el Sr. Scheele y
yo”.
(Severinghaus 2016). Esto era una mentira, no solo porque Joseph
Priestley había comunicado personalmente su descubrimiento a Lavoisier
en 1774, sino también porque Scheele le había enviado a Lavoisier una
carta ese mismo año describiendo su descubrimiento del O2 en 1771
(Grimaux 1890 ; Severinghaus 2016 ) . Esta carta de Scheele a Lavoisier
fue ocultada por Lavoisier y luego

13
Machine Translated by Google
por los descendientes del hermano de la esposa de Lavoisier durante
219 años (Severinghaus 2016)! Sorprendentemente, Scheele hizo
descubrimientos emblemáticos en una vida corta y murió a la edad de
43 años (West 2014). Severinghaus (2006) especula que murió como
resultado de probar sus descubrimientos, incluido uno que se vendió
ampliamente como glaseado de pastel verde de Scheele. El color
verde se debía al arsénico, uno de los descubrimientos de Scheele.
A pesar de que von Muralt (1950) llamó a los años intermedios
entre el descubrimiento del La­ en 1780 y los estudios musculares de
Fletcher y Hopkins en 1907 (Fletcher y Hopkins 1907) “la era del ácido
preláctico”, hubo algunos cambios notables. Descubrimientos
relacionados con La durante este período (Brooks y Gladden 2003).
Ciertamente, el hallazgo más relevante para la fisiología del ejercicio
fue el resultado de Berzelius en 1807 (Berzelius 1848; Needham 1971)
de que la concentración de La− ([La−]) estaba elevada en “los
músculos de los ciervos cazados”.
(Gladden 2008a). Citando a Berzelius (Berzelius 1848), "Ya en 1807,
analicé la carne de animales recién sacrificados y encontré un ácido
libre en los líquidos extraídos de ella".
Aparentemente, Berzelius también se convenció a sí mismo de que la
[La−] en un músculo era proporcional a la cantidad de ejercicio que
había realizado el músculo (Needham 1971). Berzelius y otros creían
que el La− encontrado en el músculo era el mismo
como el que Scheele encontró en la leche agria en 1780 (Brin 1965).
Sin embargo, en 1848, Engelhardt (1848), y más tarde Wislice nus
(1873) informaron diferentes propiedades del La− del músculo versus
la leche (Brin 1965). Por supuesto, ahora sabemos que los tejidos
animales producen casi exclusivamente l(+)lactato, mientras que los
microorganismos pueden producir d(­)lactato o, a veces, una
combinación de d(­) y l(+); Esto puede conducir a mezclas racémicas
en, por ejemplo, leche fermentada (Lockwood et al.
1965; Caplice y Fitzgerald 1999).
Como lo detalla Kompanje et al. (2007), la presencia de La− en la
sangre humana en condiciones patológicas después de la muerte fue
observada por primera vez en 1843 y nuevamente en 1851 por Scherer
(1843, 1851). Mosler y Körner (1862; Kompanje et al. 2007) señalan
que Folwarczny informó que la sangre de un paciente vivo con
leucemia era positiva para La− en 1858; Cinco años más tarde, se
informaron datos similares sobre sangre de pacientes vivos con
diversas afecciones médicas (Fol warczny 1863; Kompanje et al.
2007). Sin reconocer las investigaciones anteriores, Gaglio (1866)
detectó La­ en sangre arterial recién extraída de perros y conejos.
Además, ignorando trabajos anteriores, Berlinerblau (1887) confirmó
el informe de Gaglio en sangre venosa de mamíferos y humanos
(Kompanje et al. 2007).
El siglo XIX vio avances en la comprensión de las fuentes
metabólicas de La− en los animales. En 1845, Hermann von Helmholtz
(1845) informó hallazgos que eran consistentes con la formación de
La­ a expensas del glucógeno (von Muralt 1950). En 1847, el químico
alemán von Liebig (1847), fundador de la primera escuela de química
del mundo, notó la inevitable presencia de La− en el tejido muscular
de organismos muertos.
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
(Kompanje et al. 2007). Curiosamente, Claude Bernard (Ber nard
1855), el descubridor del glucógeno en 1859 (Bernard 1877; Needham
1971), descubrió la liberación de La­ de músculos extirpados de fetos
de pantorrilla y colocados en agua a 15­20 °C y discutió su posible
origen. (Needham 1971). Poco después, como describen Fletcher y
Hopkins (1907), Kompanje et al. (2007) y Needham (1971), du Bois
Reymond (en varias publicaciones de 1859) observaron que la
actividad hacía que los músculos se volvieran ácidos y de hecho
relacionaron este hallazgo con el aumento de [La­] informado por
Berzelius. Poco después (1864), Heidenhain (von Muralt 1950) informó
que la cantidad de La− aumentaba con la cantidad de trabajo realizado.
Al año siguiente, como informaron Fletcher y Hopkins (1907), Ranke
concluyó que el músculo en reposo es alcalino pero se vuelve ácido
después de la escisión. Basándose en sus experimentos de 1877 y
1879, Nasse finalmente concluyó que el La− se deriva del glucógeno
(Nasse 1877, 1879; Needham 1971).
Lo que aparece arriba como una progresión lógica y relativamente
lineal en el estudio del músculo esquelético La­in se crea mediante
una retrospectiva selectiva vista a través de la lente de nuestra
comprensión actual. Citando el estudio clásico de Fletcher y Hopkins
(1907), tal como lo hizo Needham (Needham 1971) : “apenas hay
ningún hecho importante sobre la formación de ácido láctico en el
músculo que, propuesto por un observador, no haya sido contradicho
por algún otro. .” Como apoyo a esta evaluación, Fletcher y Hopkins
(1907) citan numerosos estudios que informan que La− no se formó
en respuesta ni a la contracción ni al rigor muscular, y no acompañó a
la fatiga muscular. El artículo de Fletcher y Hopkins (1907) es un
clásico histórico que se analizará en la siguiente sección sobre la
relación entre La− y la hipoxia. Fletcher fue mentor de AV Hill y en
1929 Hopkins recibió el Premio Nobel por “su descubrimiento de las
vitaminas estimulantes del crecimiento” (Levinovitz y Ringertz 2001).
El paradigma “alto La− denota bajo O2”
La investigación sobre tipos de células dispares estableció el concepto
fundamental de que la fermentación aumentaba notablemente en
ausencia de O2. En 1861, Louis Pasteur observó que el crecimiento
de la levadura por gramo de azúcar consumido era mucho mayor en
condiciones aeróbicas que anaeróbicas (Pasteur 1861; Racker 1974;
Barnett 2003). Posteriormente, la mayoría de los investigadores se
centraron en la medición de los productos de fermentación (alcohol
para la levadura y La­ para el músculo esquelético) en condiciones
de O2 versus sin O2 (Racker 1974). En la levadura, la disminución del
consumo de azúcar tras la introducción de O2 estuvo acompañada de
una disminución de la fermentación y, por tanto, de la producción de
alcohol. En el músculo esquelético, este mismo fenómeno fue
posteriormente reconocido como una disminución en la descomposición
del glucógeno y una disminución en la formación de La­ en condiciones
aeróbicas en comparación con condiciones anaeróbicas (Meyerhof
1930b; Barnett 2003). A pesar de
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
El descubrimiento inicial de Pasteur ocurrió en 1861, no fue hasta
1926 que Warburg le dio su nombre a este fenómeno, el “Efecto
Pasteur” (Warburg 1926; Krebs 1972). La mezcla de investigaciones
metabólicas en diferentes tipos de células en la década de 1920 se
ilustra por el hecho de que Meyerhof y Warburg, por mencionar dos
gigantes en este campo, examinaron este efecto Pasteur en
levaduras, músculos y otros tejidos (Barnett y Entian 2005) . . Como
lo cita Barnett (2003), von Euler y sus colegas escribieron en 1925,
“…durante algún tiempo hemos estado ocupados desarrollando la
analogía entre el catabolismo fermentativo en la levadura y el
catabolismo anaeróbico de los carbohidratos en el músculo” (von
Euler et al. 1925 ) .
La visión de principios del siglo XX de que la hipoxia era la causa
necesaria de la acumulación de La fue promovida y reforzada por
varias contribuciones notables. Gran parte de la incertidumbre que
rodeaba la formación de La­ en el músculo a finales del siglo XIX se
debió a problemas metodológicos asociados principalmente con la
glucogenólisis muscular que ocurría durante el proceso de muestreo
y preparación del músculo, antes del estudio experimental. En el
estudio histórico antes mencionado, Fletcher y Hopkins (1907)
desarrollaron un método que evitó la formación significativa de La­
en los músculos en reposo antes de la extracción y análisis del La­.
Posteriormente, pudieron demostrar que: (1) el músculo en reposo
recién extirpado contiene una [La­] baja; (2) aumentos de [La­] en
músculos anaeróbicos extirpados, en reposo; (3) La− se acumula y
[La−] aumenta a niveles altos durante la estimulación de los músculos
hasta la fatiga; y (4) lo más importante en el contexto actual, cuando
los músculos fatigados se colocan en ambientes ricos en O2, el La­
desaparece (Brooks y Gladden 2003). Como se señaló anteriormente,
el premio Nobel Otto Meyerhof también observó la acumulación de
La− en ausencia de O2 y su eliminación al regresar el O2 .
(Meyerhof 1930a; Krebs 1972). Por lo tanto, era probable que en el
contexto del efecto Pasteur en el músculo esquelético, Hill et al.
(1924) postuló que el La­ aumentaba durante el ejercicio muscular
debido a la falta de O2 para eliminar el La­ requerido producido por
los músculos en contracción. Esta visión de la hipoxia como causa
de la acumulación de La­ probablemente fue reforzada por los
estudios anteriores de Araki y también de Zillessen [citado por
(Kompanje et al. 2007)] quienes habían demostrado que la
interrupción del suministro de O2 a los músculos de los mamíferos y
las aves promovieron un aumento de [La−].
Para ser justos, debemos señalar que los investigadores de
aquella época pensaban que la formación de La− era necesariamente
un proceso anaeróbico. Específicamente, se creía que se necesitaba
O2 para quemar parte del La­ que se producía durante la actividad
muscular y convertirlo en alguna forma de carbohidrato. Si no hubiera
O2 disponible para esta combustión, entonces [La−] aumentaría. La
visión más moderna del metabolismo del La− en humanos en el
finales de la década de 1920 queda ejemplificado en los experimentos
de Jervell (Jervell 1928). Él (Jervell 1928) informó numerosos
experimentos en los que investigó la concentración de "ácido láctico"
en sangre y orina bajo condiciones tanto fisiológicas como patológicas.
condiciones. Dos citas sirven para ilustrar la idea predominante de
que la falta de O2 era la razón del aumento de [La−]:
“Durante mi trabajo clínico, naturalmente, me vi obligado a
complementar las investigaciones experimentales con el
examen del comportamiento del ácido láctico en diversas
condiciones patológicas. Entonces se consideró necesario
limitar estos exámenes a aquellas condiciones en las que,
debido a la ingesta impedida de oxígeno, podríamos esperar
encontrar hiperlactacidemia”. Y "si el suministro de oxígeno...
es demasiado pequeño por una u otra razón, podemos esperar
encontrar un aumento en la cantidad de ácido láctico en los
músculos".
De la idea de que la producción y acumulación de La­ se debía a
un suministro inadecuado de O2 , fue sólo una deducción simple e
intuitiva llegar a la conclusión inversa de que el aumento de la
producción y concentración de La­ eran resultados e indicadores de
hipoxia/disoxia.
Umbral "anaeróbico"
Unos 40 años después, la idea de que una cantidad insuficiente de
O2 causa acumulación de La fue la pieza central del concepto de
“umbral anaeróbico” propuesto por Wasserman y McIlroy (1964;
Wasserman et al. 1973). Aunque eclipsadas por los esfuerzos de
Wasserman, Hollman, Kinderman, Keul y otros propusieron ideas
similares de forma independiente (Kindermann et al. 1979; Stegmann
et al. 1981; Hollmann 1985). En una carta del 21 de febrero de 2000
a GA Brooks, Wasserman describió sus motivaciones para investigar
el “umbral anaeróbico” y, específicamente, las técnicas de evaluación
no invasivas para la medicina pulmonar (Brooks y Gladden 2003) .
En 1959, Wasserman fue becario postdoctoral con Julius H. Comroe
en el Instituto de Investigación de Cardiología de la Universidad de
California, San Francisco (UCSF). Al reconocer la “epidemia” de
enfermedades cardiovasculares, en noviembre de 1960 Comroe
desafió a Wasserman a desarrollar procedimientos para la detección
temprana de enfermedades cardíacas. La respuesta de Wasserman
fue que la evaluación “sería mejor realizarla durante el ejercicio,
cuando el corazón estaba bajo estrés…. El primer signo de
insuficiencia cardíaca se reflejaría en la falla de la circulación para
entregar suficiente O2 a los tejidos metabolizadores (músculos que
ejercitan). Dado que el requerimiento muscular de O2 aumentaría
notablemente con el ejercicio, la incapacidad del corazón para
transportar O2 adecuadamente resultaría en acidosis láctica (efecto
Pasteur)”. (Carta de Wasserman del 21/02/2000 a Brooks).
Consciente de los informes anteriores de Harrison y Pilcher (1930a,
b ) que mostraron una mayor producción de CO2 y una reducción
de la absorción de O2 en pacientes con insuficiencia cardíaca,
Wasserman pensó que “es posible investigar cómo detectar el VO2
al cual se desarrolla la acidosis láctica durante el ejercicio, utilizando
técnicas de intercambio de gases no invasivas”. Su experiencia en
UCSF lo llevó a un nombramiento en Stanford, donde Wasserman fue coautor de un
13
Machine Translated by Google

Revista Europea de Fisiología Aplicada

Malcolm B. McIlroy (Wasserman y McIlroy 1964) en el que el “umbral

anaeróbico” se determinó como el VO2 al cual la relación de intercambio
respiratorio (R) aumentó abruptamente durante una prueba de ejercicio
incremental progresivo . Es informativo observar que Wasserman discutió
su investigación con

DB Dill y le da crédito a Dill por haber inspirado el término "umbral

anaeróbico". Wasserman le mostró a Dill sus datos y el método.

del intercambio gaseoso que estaba utilizando para "detectar el ritmo de

trabajo al que el transporte de O2 era inadecuado para prevenir una acidosis
láctica durante el ejercicio". Wasserman afirma además: “Hasta donde puedo
recordar, su comentario [de Dill] fue que estaba detectando el umbral del
metabolismo anaeróbico durante el ejercicio midiendo el intercambio de
gases durante el ejercicio. Por lo tanto, puso en palabras de manera sucinta
lo que yo estaba tratando de medir” (carta de Wasserman del 21 de febrero
de 2000 a Brooks), (Brooks y Gladden 2003).
Un aspecto fascinante de la explicación personal de Wasserman sobre el
concepto de “umbral anaeróbico” es su conexión con el concepto de la Fig. 3 Método de pendiente en V para determinar el umbral de intercambio de
década de 1920 del efecto Pasteur y con la persona de D. gases, rediseñado con permiso de (Beaver et al. 1986). La producción de dióxido
de carbono (V CO2 ) se compara con la absorción de oxígeno (V O2 )
B. Dill, quien dirigió el Laboratorio de Fatiga de Harvard de 1927 a 1947. En
determinada simultáneamente en una prueba de ejercicio incremental progresivo.
1973, Wasserman et al. (1973) refinaron el concepto en su artículo clásico,
El umbral de intercambio de gases se detecta mediante un algoritmo matemático
definiendo el “umbral anaeróbico” como el “nivel de trabajo o consumo de que determina la intersección de las dos líneas rectas que proporcionan el mejor
ajuste al conjunto de datos general.
O2 justo por debajo de aquel en el que se produce la acidosis metabólica y
los cambios asociados en el intercambio de gases”. A su vez , se afirmó que
esta medida no invasiva correspondía a la tasa de trabajo o VO2 por encima
del cual el lactato aumentaba sistemáticamente en respuesta a un aumento 10
1 = LT
en la tasa de trabajo. Este artículo de 1973 (Wasserman et al. 1973) generó
2 = LTD
un gran interés que continúa hasta el día de hoy con más de 2200 citas
8 3 = OBLA
según Google Scholar al 2 de agosto de 2017.

6
a]L(­
)Mm

Durante las siguientes tres décadas, Wasserman y sus colegas buscaron

vigorosamente el desarrollo de tecnologías no invasivas para identificar la
4
ergnaLS[

presencia de acidosis láctica en protocolos de ejercicio clínico graduado. A

lo largo de los años se han utilizado numerosas medidas de intercambio de 2
1 23
gases y una discusión completa está más allá del alcance de la presente
revisión. 0
En resumen, el llamado método de pendiente en V (Beaver et al. 1986) se 0 0,5 0 0
5 11 1 5 2 2,5
1,5 2 5 3 3,5
354
ha convertido en el método preferido para determinar lo que actualmente se Consumo de oxígeno (l/min)
conoce más apropiadamente como umbral de intercambio de gases (GET).
Para el método de pendiente V de detección de umbral, la producción de
Fig. 4 Respuesta idealizada de la sangre [La−] al ejercicio incremental progresivo
dióxido de carbono (V CO2 ) se representa gráficamente en función del V O2 . representada en función del consumo de oxígeno (V O2 ). También se ilustran
y un análisis de regresión computarizado detecta el punto de ruptura en la tres medidas de un solo punto que se utilizan a menudo para describir la
respuesta: el umbral de lactato (LT) determinado visualmente (Gladden et al.
relación (Fig. 3). La coincidencia del GET con el umbral de lactato (ver más
1985), el LT determinado por el método Dmax (LTD) (Cheng et al. 1992), y el
abajo) determinado directamente a partir del patrón sanguíneo [La−] ha sido
inicio de la acumulación de La en sangre (OBLA = 4 mM) (Heck et al. 1985).
fuertemente debatida (Caiozzo et al. 1982; Davis et al. 1983; Green et al. Reimpreso con autorización de Gladden (2004a) Metabolismo del lactato durante
el ejercicio. En Principios de bioquímica del ejercicio, 3.ª ed., ed.
1983; Simón y col. 1983; Yeh et al. 1983; Gladden et al. Poortmans JR, págs. 152­196. Karger, Basilea

1985; Platón y otros. 2008) y también está fuera del alcance de la presente
revisión.
Mientras que el laboratorio Wasserman hizo hincapié en la medición no
invasiva del "umbral anaeróbico", muchos otros investigadores se centraron
en una evaluación directa de la respuesta del La en sangre al ejercicio de
diferentes intensidades. Como se presagiaba
Según Owles (1930), durante el ejercicio progresivo e incremental, la [La−]
sanguínea aumenta gradualmente al principio y luego más rápidamente a
medida que el ejercicio se vuelve más intenso; Esta respuesta idealizada se
muestra en la Fig. 4. Una cuestión principal en el estudio de datos de este
tipo ha sido la identificación e interpretación de un único

13
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
valor que mejor representa este perfil curvilíneo de La­ en sangre.
Como ejemplos, la Fig. 4 ilustra tres de estos métodos; el umbral de
lactato (LT), el inicio de la acumulación de La en sangre (OBLA) y
Dmax (Wasserman et al. 1973, 1986; Gladden et al. 1985; Heck et al.
1985; Cheng et al. 1992; Bishop et al. ( 1998; Jones y Doust 1998;
Nicholson y Sleiv ert 2001; Gladden 2004a; Faude et al. 2009). Si
bien estos métodos a menudo no proporcionan el mismo valor
cuantitativo, generalmente se correlacionan bien entre sí y cada uno
está altamente correlacionado con el rendimiento de resistencia
(Bishop et al.
1998; Jones y Doust 1998; Nicholson y Sleivert 2001).
Dependiendo del protocolo particular, el patrón de aumento de [La­]
en sangre puede diferir de la respuesta idealizada que se muestra en
la Fig. 4. Como ejemplo, algunos investigadores informan de un
segundo "punto de interrupción" en la respuesta (p. ej., Skinner y
McLellan 1980 ). Sin embargo, sostenemos que los diversos
indicadores están correlacionados entre sí.
Las biopsias de músculos en ejercicio han demostrado que el
músculo [La­] muestra patrones similares a los de la sangre [La­] ,
aunque el músculo en ejercicio [La­] es generalmente más alto que el
de la sangre (Green et al. 1983; Gollnick et al. 1986).
La respuesta de [La­] en sangre al ejercicio progresivo se ha
relacionado a su vez con los niveles de [La­] en sangre que se miden
en ejercicios de ritmo de trabajo constante más prolongados
(Wasserman et al. 1967; Pringle y Jones 2002), y son, por lo tanto,
está más estrechamente relacionado con la capacidad de rendimiento
de resistencia. La figura 5 proporciona una vista esquematizada de
esta respuesta. Las intensidades de ejercicio que están por debajo del
LT generalmente resultan en una elevación transitoria de la [La­]
implica
sanguínea que luego disminuye a un nivel más bajo, volviendo a veces a cerca del que
Durante el ejercicio que provoca tasas metabólicas entre LT (V
O2LT) y el 50% de la diferencia entre VO2LT y VO2pico
{50%Δ = VO2LT +0,5 (V O2pico − VO2LT )}, muchos sujetos
alcanzan su estado estacionario de lactato máximo (MLSS) (Pringle y
Jones 2002). MLSS se define como la intensidad más alta de ejercicio
que se puede realizar mientras se mantiene una [La­] sanguínea
constante pero elevada (Beneke y von Duvillard 1996; Jones y Doust
1998). Operacionalmente, las intensidades de ejercicio que son
mayores que el MLSS se identifican como tasas metabólicas que
resultan en un aumento de más de 1,0 mM en la sangre [La­] durante
los últimos 20 minutos de una prueba de ritmo de trabajo constante
de 30 minutos (Beneke y von Duvillard). 1996; Jones y Doust 1998;
Pringle y Jones 2002; Gladden 2004a). A ritmos de trabajo que
exceden el MLSS, tanto la [La­] sanguínea como el VO2 aumentan
hasta que se produce el agotamiento. Aunque las derivas en [La−] y
VO2 comparten un curso temporal similar, aparentemente no existe
una relación de causa y efecto entre los dos (Poole et al .
1994; Gaesser y Poole 1996; Billat et al. 1998). A pesar de la
representación idealizada en la Fig. 5, hay un rango sorprendente de
[La­] en sangre en el MLSS; por ejemplo, 1,5–6,3 mM (Pedersen et
al. 2001). Varios índices de umbrales fisiológicos de intensidad del
ejercicio ocurren a la misma tasa metabólica (es decir, VO2 ) (Keir et
al. 2015) o al menos están altamente correlacionados.
8
7 >MLSS
6
5
­a(
)M]m
4 =MLSS
3
ergnasl[
2
<MLSS
1
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo (minutos)
Fig. 5 Respuesta de [La­] en sangre al ejercicio con ritmo de trabajo
constante a diferentes intensidades. Datos idealizados basados en los
informes de Wasserman et al. (1967, 1986) y Pringle y Jones (Pringle y
Jones 2002) . Se muestran las respuestas de [La−] en sangre para tasas de
trabajo inferiores (<MLSS), a (=MLSS) y superiores a (>MLSS) la intensidad
máxima del lactato en estado estacionario. Aunque la [La­] sanguínea
habitual en el MLSS es aproximadamente 4 mM, esta concentración puede
variar ampliamente entre individuos (Pedersen et al. 2001). Reimpreso con
autorización de Gladden (2004a) Metabolismo del lactato durante el
ejercicio. En Principios de bioquímica del ejercicio, 3ª ed., ed. Poortmans JR, págs. 152–
196. Karger, Basilea
(Pringle y Jones 2002); estos incluyen el poder crítico, el punto de
ruptura de la desoxihemoglobina muscular y el MLSS.
Esencialmente, la hipótesis del umbral anaeróbico de Wasserman
[La­]laenacumulación
reposo. de La− durante el ejercicio muscular se
debe a la “disoxia”. Disoxia según la definición de Connett et al. (1990)
es un nivel suficientemente bajo de O2, de modo que el recambio del
citocromo es limitado y, por lo tanto, hay fosforilación oxidativa
limitada por O2. Como se detallará en las siguientes secciones, la
preponderancia de la evidencia va en contra de este paradigma y, por
lo tanto, ya sea que se determinen de manera invasiva a través de la
sangre [La­] o de manera no invasiva a través del intercambio de
gases, las medidas de umbral no deben denominarse “anaeróbicas”.
Principales pruebas de factores causales distintos del bajo
O2
Hoy en día, está bien establecido que cualquier aumento de [La−]
normalmente representa algo más que una limitación de O2 ; La
acumulación de La− impulsada por la hipoxia es en gran medida la
excepción y no la regla. Como revisaron Barnard y Holloszy (2003),
los resultados de los experimentos realizados en 1885 por Rubner y
Frey deberían haber planteado preguntas sobre la relación entre La−
y O2. Estos investigadores perfundieron músculos de mamíferos con
sangre oxigenada y observaron la liberación de La­ a pesar de la
presencia de O2 aparentemente suficiente . Zuntz (1911; Barnard y
Holloszy 2003) en realidad discutieron estos resultados en 1911, pero
seguían convencidos de que
13
Machine Translated by Google
Las condiciones hipóxicas eran un requisito previo para la acumulación
de La­. Curiosamente, Zuntz propuso que algunas partes de los músculos
podrían haber estado hipóxicas debido a coágulos sanguíneos arteriales
o al estrechamiento de los vasos sanguíneos (Zuntz 1911; Barnard y
Holloszy 2003); quizás, una sugerencia temprana de “hipoperfusión
oculta” (ver más abajo). En un campo de investigación diferente en la
década de 1920, los Cori (Cori y Cori 1925) y Warburg (Warburg et al.
1927) llevaron a cabo experimentos con animales completos,
demostrando que las extremidades que tenían tumores tenían [La­]
venosa alta a pesar de las supuestas condiciones normóxicas. Los
tumores productores de La , ávidos de glucosa, en condiciones
normóxicas, finalmente fueron etiquetados como demostrativos de un
“efecto Warburg”. El interés reciente en el metabolismo tumoral ha
demostrado que esto es mucho menos sencillo de lo que se describió
originalmente, ya que ahora se propone que puede haber miles de
genotipos de cáncer (Lundberg 2011) que producen un número mucho
menor pero aún grande de fenotipos de cáncer, e incluso entre los En el
mismo tipo de tumor, la captación o producción de La­ puede variar
notablemente con la [La­] arterial (Sauer y Dauchy 1985). Sin embargo,
los Cori y Warburg (Cori y Cori 1925; Warburg et al. 1927) proporcionaron
pruebas experimentales tempranas en animales de que la producción
y/o acumulación de La− no necesitan vincularse obligatoriamente con la
hipoxia. Se pensaba que el efecto Warburg era característico de
algunos tumores, pero no reflejaba ninguna fisiología normal (después
de todo, ¿por qué habría un aumento de [La­] en la normoxia?). Como
resultado de este pensamiento y quizás del aislamiento de la investigación
en silos, los intrigantes resultados de Cori y Warburg nunca fueron
transpuestos al campo del metabolismo del ejercicio como un desafío
al dogma prevaleciente durante los siguientes 60 años.
No fue hasta la década de 1960 que comenzaron a ganar fuerza las
pruebas en contra de la noción de niveles bajos de O2 como requisito
previo para la producción y acumulación de La­. Durante la misma
época, cuando Was Serman y sus colegas detallaban el “umbral
anaeróbico”, se estaban llevando a cabo otras investigaciones que
argumentaban en contra de una limitación de O2 como factor causante
de la acumulación de La­. Utilizando un complejo gastrocnemio­flexor
digital superficial (GS) canino in situ, Stainsby y Welch (Stainsby y Welch
1966) se propusieron investigar la producción de La­ en respuesta a
varias tasas de contracción constantes. Sorprendentemente, encontraron
que la producción neta de La− por parte del GS en contracción era
siempre transitoria (Fig. 6). Durante las contracciones durante períodos
de 40 a 60 minutos, la producción neta de La­ alcanzó su punto máximo
y disminuyó en 15 a 20 minutos, incluso convirtiéndose en una
absorción neta de La­ a medida que las contracciones continuaron a una
tasa de estimulación constante. Si la hipoxia fuera la causa de la
producción de La­ en el músculo en contracción, entonces ¿por qué la
producción neta de La­ disminuiría a casi cero o incluso volvería a la
absorción neta de La­ con contracciones continuas a una tasa metabólica
sin cambios y con un suministro de O2 sin cambios (Brooks y Gladden 2003)?(PiO2
? ). Dado que un nivel de O2 suficientemente bajo que produzca
Para responder a esta pregunta, Stainsby forjó una colaboración con
Frans Jöbsis quien, con Britton Chance, había inventado el método de
fluorescencia de superficie para la detección de NAD+/NADH.
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Recuperación de las contracciones en reposo
2
1.6
)1­
1.2
0,8
0,4
imk
aN
etronEL
a
( n­g
0
lo1m
hct­exn
­0,4
0 20 40 60 80 100
Tiempo (minutos)
Fig. 6 Salida y captación neta de La− a través de un músculo esquelético aislado, perfundido
con sangre y en contracción (complejo gastrocnemio canino­flexor digital superficial; N = 5) en
reposo y durante las contracciones a 5 contracciones por segundo durante un período de 1
hora. seguido de 30 min de recuperación. La producción neta de La− es positiva en el eje y y
la absorción neta de La− es negativa.
Obsérvese que la producción neta de La− durante las contracciones alcanza su punto máximo
aproximadamente a los 10 min y luego disminuye y a menudo se convierte en absorción neta
a medida que continúan las contracciones. Consulte el texto para obtener detalles adicionales.
Redibujado con la misión de Welch y Stainsby (1967)
(Brooks y Gladden 2003). Utilizando esta técnica de fluorescencia
NAD+/NADH en el canino GS aislado, Jöbsis y Stainsby (1968)
encontraron que el par redox estaba muy reducido en reposo pero se
oxidaba mucho rápidamente después del inicio de las contracciones, lo
que sugiere un suministro adecuado de O2 para la fosforilación oxidativa.
Si el O2 es inadecuado, la fosforilación oxidativa se verá restringida y
la cadena de transporte de electrones “retrocederá”, provocando así una
reducción en el par redox NAD+/NADH. Por lo tanto, la producción neta
de La­ al inicio de la contracción que Stainsby y Welch habían observado
previamente no podía explicarse por la estimulación hipóxica/disóxica
de la glucólisis anaeróbica (Jöbsis y Stainsby 1968). Ciertamente, estos
experimentos están sujetos a críticas por varios motivos (Gladden
1996) , incluido el hecho de que la técnica de fluorometría de superficie
es incapaz de distinguir entre NADH y NADPH (Akerboom et al. 1979;
Unkefer et al. 1983; Katz y Sahlin 1988). o para distinguir entre cambios
redox dentro de las mitocondrias versus el citosol (Kushmerick 1983;
Paddle 1985; Katz y Sahlin 1988), siendo los primeros mucho más
reducidos (Williamson et al. 1967; Jones y Sies 2015). Sin embargo, la
totalidad de los estudios de Stainsby promovieron una reconsideración
de la relación entre la producción de La− y la hipoxia.
Los siguientes grandes golpes contra la disoxia como causa de la
producción de La­ al contraer/ejercitar el músculo esquelético involucraron
medidas de presión parcial intracelular de O2 .
disoxia limitará la fosforilación oxidativa mitocondrial, surge una pregunta
fundamental: ¿cuánto O2 es suficiente para prevenir la inhibición y
permitir la función mitocondrial normal? Estudios
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
en mitocondrias aisladas y células enteras sostienen que PiO2
en el rango de 0,5 a 2,0 Torr es suficiente para la fosforilación oxidativa
mitocondrial máxima (Chance y Williams 1956; Wilson et al. 1988;
Connett et al. 1990; Gnaiger et al.
1995; Gnaiger y Kuznetsov 2002). La exploración directa de la posible
producción de La− en el músculo limitada por O2 se proporcionó
inicialmente midiendo la saturación de mioglobina (y por lo tanto Pi O2)
mediante criomicroespectroscopia combinada con medidas de [La−]
de aproximadamente las mismas poblaciones de células en músculo
gracilis de perro aislado y perfundido (Connett et al. otros 1984).
En reposo y durante las contracciones submáximas, que se aproximan
al 10 y al 70 % del VO2 pico de contracción en este músculo, la
saturación de mioglobina no disminuyó en los primeros segundos de
estimulación y se mantuvo por encima de 5 mmHg en todos los lugares
de muestreo durante la transición del reposo al contracción y se
mantuvo por encima de 2 mmHg en el estado estacionario (Connett et
al. 1984). Durante el mismo periodo de tiempo, la [La−] muscular
aumentó de 1,2 mmol kg−1 en reposo a 2,0 mmol kg−1 con una V del 10%.
Tasa de contracción pico de O2 y hasta 5,7 mmol kg­1 al 70% V
Tasa de contracción de O2pico . Si bien las limitaciones técnicas de
este método de criomicrospectroscopia se revelaron más plenamente
en trabajos posteriores (Voter y Gayeski 1995), las conclusiones siguen
siendo válidas. A partir de sus resultados, Connett et al. (1983, 1984,
1986) concluyeron que la acumulación de La­ totalmente aeróbica
ocurre en el músculo rojo y que la acumulación resulta de causas otras.
que la limitación de O2 de la producción de ATP mitocondrial.
Más recientemente, se utilizó la espectroscopia de resonancia
( 1magnética de protones (H­MRS) para determinar la saturación de
mioglobina durante las contracciones del cuádriceps con una sola
pierna, esfuerzo máximo, y se concluyó de manera similar que el
aumento del flujo de La­ del músculo en ejercicio no fue el resultado de
una PiO2 muscular inadecuada ( Richardson y otros 1998). Incluso al
respirar gas hipóxico (12% O2), la tensión local de O2 nunca fue lo
suficientemente baja como para limitar inequívocamente la fosforilación
oxidativa (Richardson et al. 1998). Además, no hubo correlación entre
el flujo sanguíneo neto de La­ del cuádriceps en ejercicio y la PiO2.
en un rango de tasas metabólicas del 50 al 100% del VO2 máx.
Los datos de PiO2 de este estudio se analizan con más detalle a
continuación.
Esta evidencia sugiere fuertemente que la disoxia franca no es una
de las causas de un aumento en los niveles musculares y sanguíneos.
els a intensidades de ejercicio submáximas. Los principales
mecanismos subyacentes legítimos para el aumento de [La­] con el
aumento de la intensidad del ejercicio se han discutido en detalle en
otra parte (Gladden 1996, 2004a, b) e incluyen la aceleración de la
glucólisis, la incapacidad de la eliminación de La­ para seguir el ritmo
de La­ producción [por ejemplo, (Brooks 1985a)] y reclutamiento de
fibras musculares de contracción rápida (Ivy et al. 1980; Armstrong 1988).
La glucólisis acelerada siempre dará como resultado un aumento en la
producción de La­ debido a la naturaleza cercana al equilibrio de la
reacción de la lactato deshidrogenasa (LDH) y porque la LDH tiene una
actividad mucho mayor que las enzimas reguladoras clave de las vías
glucolítica y oxidativa; por lo tanto, La− es siempre
el producto final de la glucólisis (Kane 2014; Rogatzki et al.
2015; Schurr 2017).
¿Tiene algún papel la hipoxia en el aumento de [La­]
al aumentar la intensidad del ejercicio?
A pesar de que la acumulación de La­ se ha observado consistentemente
en ausencia de disoxia, persiste una pregunta importante: ¿ desempeña
el O2 algún papel en el aumento de [La­] al aumentar la intensidad
metabólica? La respuesta corta es que la producción de La­ no está
asociada con una condición disóxica claramente definida en el músculo
esquelético, pero en una aparente inconsistencia, la acumulación de
La­ durante el ejercicio se ve significativamente afectada por
perturbaciones en el suministro de O2 durante el ejercicio intenso. A
continuación se ofrece una respuesta más completa a la pregunta.
Aunque al ejercitar el músculo esquelético, el Pi O2 no disminuye
hasta el nivel de inhibición absoluta del metabolismo mitocondrial.
función de fosforilación oxidativa, no obstante, es cierto que el Pi O2
del músculo esquelético disminuye al aumentar la intensidad del
ejercicio. Pi O2 es una medición difícil de realizar durante el ejercicio.
Los datos más convincentes se basan en valores derivados de la
desaturación de mioglobina determinados mediante espectroscopia de
resonancia magnética nuclear de protones (1 H NMRS) junto con
valores precisos de mioglobina P50. Utilizando la mejor evidencia de
esta técnica, ¿cómo cambia el Pi O2 en función de la intensidad del
ejercicio? En estudios de ejercicio de flexión plantar en el laboratorio
de Jue (Molé et al. 1999; Chung et al. 2005), se informó que Pi O2
disminuía progresiva y linealmente con el aumento de la tasa de
trabajo, hasta ≈3,1 Torr. Sin embargo, en la mayoría de los estudios, la
mayoría dirigidos por Richardson y colegas, que emplean ejercicios
de extensión de rodilla con una sola pierna, que limitan la actividad del
grupo de músculos cuádriceps femoral, el nadir se alcanza
aproximadamente entre el 50% y el 60% del VO2máx y permanece
allí . con mayores aumentos en la intensidad del ejercicio (Richardson
et al. 1998, 1999, 2001, 2002). Vanderthommen et al. han informado
datos similares. (2003). La figura 7 (Clanton et al. 2013) combina
datos de Molé et al. (1999) con los de Richardson et al. (2001) ,
incluidos los datos más fiables disponibles para Pi O2 en reposo , en
los que Richardson, en colaboración con Carlier (Richardson et al.
2006), empleó un imán de 4,0 T para medir la desaturación de
mioglobina. En particular, considerando los diferentes grupos de
músculos estudiados y los diferentes protocolos empleados, los
resultados son mucho más congruentes de lo esperado entre
laboratorios y técnicas. En general, estos datos demuestran que las
mayores reducciones en Pi O2 ocurren relativamente temprano en el
ejercicio incremental, pero alcanzan una meseta relativa en el ejercicio
de moderado a intenso. Dado que sabemos que se produce una
producción muscular significativa de La­ en niveles de ejercicio por
encima de un umbral metabólico de aproximadamente 50­60% del
VO2máx , parece que la producción de La­ no está asociada con una
condición disóxica claramente definida en el músculo esquelético, al
menos durante un solo ejercicio. Ejercicio del grupo muscular.
13
Machine Translated by Google
Fig. 7 PO2 intracelular (Pi O2) versus tasa metabólica utilizando datos combinados
de Molé et al. [(1999); cuadrados sólidos] y Richardson et al. [(2001); círculos
sólidos]. Datos de Richardson et al. (2006) que trabajan en el laboratorio de Carlier
se utilizaron como valor en reposo para ambos conjuntos de datos, por lo que el
cuadrado está superpuesto a un círculo. Además, tenga en cuenta que el valor de
Pi O2 informado al 100 % del VO2 máx. fue el mismo para ambos conjuntos de
datos, por lo que nuevamente el cuadrado está superpuesto al círculo. Reimpreso
con autorización de Clanton et al. (2013)
Sin embargo, paradójicamente, la acumulación de La­ durante el
ejercicio intenso de todo el cuerpo se ve significativamente afectada
por perturbaciones en el suministro de O2 . Wasserman revisó esta
evidencia (Wasserman 1984; Wasserman y Koike 1992), gran parte
de la cual data de mucho antes del cambio de siglo. Cuando los
sujetos inspiran gas con una PO2 más baja, los niveles de La en
sangre se elevan durante el ejercicio [por ejemplo, (Lundin y Ström 1947)]. mecanismo de respuestas agudas a la hipoxia. Esta idea se ilustra en
Para el mismo ritmo de trabajo pesado, la [La­] en sangre es mayor
en la anemia isovolémica en comparación con el estado de control
normal [por ejemplo, (Woodson et al. 1978)]. Agregar monóxido de
carbono (CO) al gas inspirado en cantidad suficiente para unir entre
el 15 y el 20% de los sitios de unión de O2 en la hemoglobina también
aumenta la [La­] sanguínea durante el ejercicio (Vogel y Gleser
1972). Una reducción en el volumen de sangre circulante en sujetos
normales da como resultado un aumento en el ejercicio [La­] [por
ejemplo, (Fortney et al. 1981)]. Los pacientes con un gasto cardíaco
bajo debido a una enfermedad (Huckabee y Judson 1958), así como
los sujetos normales sometidos a betabloqueantes mediante
propranolol (Twentyman et al. 1981) también muestran una respuesta
sanguínea [La­] exagerada al ejercicio. La administración de un
fármaco inotrópico a pacientes cardíacos con baja tolerancia al
ejercicio reduce el aumento de [La­] en sangre durante el ejercicio
(Siskind et al. 1981). Finalmente, se ha demostrado bien que respirar
gases hiperóxicos provocará una reducción de la [La­] en sangre
durante el ejercicio [por ejemplo, (Hogan et al. 1983)].
Por lo tanto, incluso en ausencia de disoxia aparente, el
metabolismo glucolítico y la producción de La son al menos algo
dependientes de O2 . ¿Cómo podría ser esto? Ciertamente, una
posibilidad es que las concentraciones de catecolaminas en sangre
sean más altas durante condiciones hipóxicas (Mazzeo et al. 1991;
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Fig. 8 Patrón hipotético de dependencia metabólica ( producción de La−) de la
PO2 intracelular (PiO2) durante la transición de un ritmo de ejercicio a otro. Con el
aumento de la tasa de trabajo (flecha 1), aumenta [ADP]∙[Pi]/[ATP]. Sin embargo,
es probable que la PO2 intracelular también disminuya al aumentar la tasa de
trabajo (flecha 2). Como resultado, el O2
la absorción sería transitoriamente insuficiente para suministrar ATP a la velocidad
requerida, lo que llevaría a un aumento adicional de [ADP]∙[Pi]/[ATP] (flecha 3, del
círculo abierto al cuadrado sólido) para una estimulación adecuada de la
fosforilación oxidativa. La conexión con el metabolismo del La­ es que los aumentos
de [ADP]∙[Pi]/[ATP] aceleran simultáneamente la glucólisis y, por lo tanto, la
producción de La­ (consulte el texto para obtener detalles adicionales).
Reimpreso con autorización de Clanton et al. (2013)
Richardson y cols. 1998; Mazzeo y Reeves 2003). Sin embargo, una
hipótesis adicional se basa en los cambios celulares en la relación
[ADP]∙[Pi]/[ATP] que ocurren en estados metabólicos elevados como
el ejemplo hipotético que se muestra en la Fig. 8 (Clanton et al. 2013).
Supongamos que un individuo hace ejercicio a aproximadamente el
55% del VO2máx (círculo sólido) y luego hace la transición a un ritmo
de trabajo más alto, justo por encima del 70% del VO2máx .
O2máx. Abundante evidencia demuestra que a un ritmo de trabajo
más alto, el [ADP] y la [Pi] citosólicos se elevarán, mientras que el
[ATP] tal vez disminuirá ligeramente, lo que conducirá a un aumento
de [ADP]∙[Pi]/[ATP]. Como tal, el VO2 ­Pi O2
La curva se desplazará hacia arriba, como lo indica la flecha 1 y fue
ampliamente informado por Wilson y colegas (Wilson et al. 1979,
1988; Wilson 1994). Sin embargo, según los resultados de Molé et al.
(1999) y Richardson et al. (2001), también habrá una disminución de
Pi O2 (flecha 2). Esta pequeña reducción en Pi O2 daría como
resultado un movimiento hacia abajo en la curva VO O2­Pi O2 ,
reduciendo así el VO O2 (círculo abierto).
Esta reducción del VO2 por debajo del nivel requerido daría como
resultado una acumulación adicional de ADP y Pi, elevando aún más
[ADP]∙[Pi]/[ATP], desplazando las mitocondrias a una curva VO2 ­Pi
O2 aún mayor (flecha 3). ). En última instancia, los cambios a
relaciones [ADP]∙[Pi]/[ATP] más altas a medida que aumenta el
consumo de energía podrían llevar a un estado de equilibrio, donde
Pi O2 permanece relativamente constante, pero el VO2 puede continuar.
para aumentar. Esto es consistente con las observaciones de la
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Pi O2 relativamente constante en ejercicio de moderado a severo, como
se muestra en la Fig. 7.
¿Qué conecta la discusión anterior con el aumento de la glucólisis y
la producción de La− en el músculo no disóxico? El vínculo es que
cualquier aumento de [ADP]∙[Pi]/[ATP] necesario para elevar el VO2 es
un estímulo muy potente para la actividad glucolítica, independientemente
de cualquier cambio en Pi O2. Además, a medida que uno avanza hacia
niveles más altos de [ADP]∙[Pi]/[ATP], la dependencia del O2 de la
curva VO2 ­Pi O2 se vuelve mayor, como lo revisaron Gnaiger et al.
(2001) y Scandurra y Gnaiger (2010).
Con cambios en el Pi O2 disponible, el sistema puede mantener un VO2
constante , pero habrá elevaciones resultantes en [ADP]∙[Pi]/[ATP] que,
a su vez, estimulan la glucólisis. El sistema es sensible al O2 , porque a
medida que el O2 disponible disminuye o aumenta, puede aumentar o
disminuir las elevaciones necesarias en [ADP]∙[Pi]/[ATP] y así también
aumentar o disminuir la tasa glucolítica. Existe evidencia experimental
que apoya esta hipótesis como un mecanismo para la dependencia del
O2 en la producción de La− [por ejemplo, (Hogan et al. 1992a, b; Haseler
et al.
1998; Richardson y cols. 1998)]. Estos datos apoyan la hipótesis de que
no es una fosforilación oxidativa limitada engendrada por un PiO2
disóxico bajo lo que impulsa la producción de La−, sino más bien las
elevaciones en [ADP]∙[Pi]/[ATP] necesarias para mantener la tasa
metabólica e impulsar la producción de La. respiración mitocondrial al
nivel bajo existente de Pi O2.
Cabría preguntarse si este aumento necesario en la producción de
La− y en la [La−] sanguínea representa un gasto energético adicional
y, por tanto, una disminución de la eficiencia. La cuantificación del gasto
energético debido a la acumulación de La− está plagada de dificultades
(Gladden 2004a). La [La­] varía entre los músculos debido a los
diferentes grados de reclutamiento para una actividad determinada y la
[La­] sanguínea varía según el tejido que se drena. Incluso si se pudiera
determinar una [La−] promedio , el espacio de dilución no está definido
y no es uniforme. Sin embargo, utilizando una serie de suposiciones,
los cálculos basados en los resultados de Bransford y Howley (1977)
para tener en cuenta la energía proporcionada por la glucólisis anaeróbica
(es decir, la acumulación neta de La−) conducen a una disminución
estimada en la eficiencia de alrededor del 2% en aproximadamente el
90% del VO2max . Tenga en cuenta, sin embargo, que este cálculo no
significa que el uso de ATP sintetizado a través de vías anaeróbicas
sea inherentemente menos eficiente que el uso de ATP sintetizado
aeróbicamente (Gladden y Welch 1978 ). Medidas cuidadosas de la
eficiencia delta (Gaesser y Brooks 1975) a tasas de trabajo submáximas
(casi completamente aeróbicas) versus tasas de trabajo muy pesadas
(contribución anaeróbica significativa) sugieren que la eficiencia delta
disminuye al aumentar la tasa de trabajo, independientemente de la
contribución de las vías de energía anaeróbicas ( Gladden y Welch 1978).
Es muy importante señalar aquí que si un individuo se encuentra en
un estado estable en el que [La−] no cambia, no se proporciona energía
adicional por encima de la determinada a través del consumo de O2
(Brooks 2012). Aunque el La− se forma continuamente a partir de la
glucólisis, se quema en gran medida como
combustible, por lo que se tiene en cuenta la medición de O2
consumo (Brooks 2012).
Lactato y fatiga
El ejercicio y la fatiga del músculo esquelético son procesos complejos
con numerosas causas potenciales que van desde la función del sistema
nervioso central hasta la actividad de la miosina a nivel de puente
cruzado individual (Gladden 2016 ). Sin embargo, durante el ejercicio o
las contracciones musculares intensas, la [La­] aumenta drásticamente
y contribuye significativamente a una disminución del pH en los músculos
activos y, en el caso del ejercicio de todo el cuerpo, en la sangre.
Durante el ejercicio dinámico intenso, el agua intracelular [La­] puede
alcanzar 30 mM y el pH intracelular puede disminuir al rango de 6,2 a
6,5 (Sahlin et al. 1976; Debold et al. 2016).
Para una discusión sobre el papel del La­ en la acidosis, consulte la
siguiente sección de esta revisión. Una discusión completa del papel
potencial del La­ y el pH en la fatiga requeriría una revisión completa,
por lo que aquí solo ofrecemos una discusión abreviada.
El apoyo clásico a la acidosis láctica como causa de fatiga en el
ejercicio humano fue proporcionado por estudios imperfectos que
emplearon ejercicio previo para elevar [La­] y disminuir el pH [por
ejemplo, (Klausen et al. 1972; Karlsson et al. 1975; Bangsbo y Juel
2006)]. Como ejemplo detallado, Yates, Gladden y Cresanta (Yates et
al. 1983) hicieron que los participantes realizaran una tarea de esfuerzo
máximo de 1 minuto en cicloergómetro antes de mantener
isométricamente el 40% de la fuerza de contracción voluntaria máxima
(MVC) hasta el agotamiento con el codo. flexores. El ejercicio anterior
elevó la [La­] sanguínea a 11 mM y disminuyó el pH de la sangre
arterializada a 7,20. Como resultado, la resistencia isométrica se redujo
en un 25%, aunque no hubo efecto del ejercicio previo sobre la MVC, la
tasa máxima de aumento de la fuerza, la tasa máxima de disminución
de la fuerza, la mitad del tiempo de contracción o la mitad del tiempo de
relajación.
Ciertamente, el anión lactato (La−) podría ser un agente de fatiga.
Por ejemplo, Hogan et al. (1995) informaron que la infusión de músculos
gastrocnemios caninos aislados con sangre [La­] a 12­15 mM causó una
disminución del 15% en la tensión de contracción, a pesar de que el pH
del músculo no se alteró con respecto a las condiciones de control.
Se han publicado hallazgos de apoyo para músculos aislados in vitro
(Spangenburg et al. 1998), fibras musculares desolladas (Andrews et al.
1996) y vesículas del retículo sarcoplásmico [p. ej., (Favero et al. 1995;
Spangenburg et al. 1998) ].
Además, Samaja et al. (1999) encontraron que La­ aparentemente
deprimido desarrolló presión irreversiblemente en corazones de rata
perfundidos con Langendorff; En general, los efectos de la [La­] elevada
fueron más perjudiciales que los efectos de la [H+] alta. Por el contrario,
otros investigadores han informado efectos del 5% o menos sobre la
contractilidad muscular en fibras musculares de mamíferos desolladas
[por ejemplo, (Posterino et al. 2001)]. De hecho, Allen et al. (2008)
resumieron la evidencia en contra del La­ y descartaron su papel
potencial como agente de fatiga, en gran medida sobre la base de
estudios con fibras musculares desolladas. Nuestra opinión es que si bien el impacto de
13
Machine Translated by Google
El alto [La­] per se en el fenómeno de la fatiga ha sido fuertemente
cuestionado por investigaciones in vitro, sigue siendo factible que el anión
La­ tenga un efecto nocivo pequeño pero potencialmente significativo en
sistemas intactos como el músculo esquelético y el corazón perfundidos y
en humanos intactos. . También observamos que, si bien un efecto de
fatiga del 5% no aboga por un papel central en el proceso de fatiga,
tampoco es insignificante.
¿Qué pasa con la acidosis y la fatiga? En 2006 (Bangsbo y Juel 2006;
Lamb y Stephenson 2006) y nuevamente en 2016 (Fitts 2016; Westerblad
2016), se debatió directamente el papel de la disminución del pH en la
fatiga. Históricamente, el ácido láctico se consideraba una de las
principales causas de fatiga muscular y de ejercicio (Fitts 1994). Ya en
1929, Hill y Kupalov (Hill y Kupalov 1929) propusieron la acumulación de
ácido láctico como la causa de la fatiga durante las contracciones de los
sartorios de rana a temperaturas en el rango de 14 a 20 °C. Más
recientemente, se ha observado que los efectos negativos del pH bajo
sobre la fuerza isométrica máxima en estudios de fibras musculares
aisladas son mucho menores a temperaturas más altas, como 30 °C [ver
(Fitts 2016)] . Sin embargo, una investigación del laboratorio Fitts (Knuth
et al. 2006; Nelson et al. 2014; Fitts 2016) ha descubierto que un pH bajo
(hasta 6,2) a 30 °C reducía la velocidad y la potencia de las fibras
musculares peladas en un 30­35%. ! Estos efectos nocivos fueron aún
mayores en presencia de una concentración de fosfato inorgánico ([Pi])
elevada al nivel observado durante el ejercicio intenso. El efecto fatigante
de la combinación de un pH bajo y un [Pi] alto puede aumentar aún más
en presencia de un [Ca2+] subóptimo , como ocurre durante la fatiga (Fitts
2016).
Debold et al. (2016) han revisado recientemente los efectos fatigantes de
niveles elevados de [H+], niveles elevados de [Pi] y niveles bajos de Ca2+.
La sensibilidad se determina tanto a partir de estudios de fibras
musculares aisladas como de investigaciones a nivel de la proteína
contráctil, miosina, y de las proteínas reguladoras musculares, troponina
y tropomiosina.
A pesar de la evidencia descrita en el párrafo anterior y el dogma
anterior de que la acidosis es una causa importante de fatiga, existe una
gran cantidad de datos que se oponen a esta posición (Lamb y Stephenson
2006; Westerblad 2016). Westerblad (2016) señaló que hay varios
estudios (Sahlin y Ren 1989; Westerblad y Allen 1992; Degroot et al.
1993) que no lograron encontrar una correlación temporal entre la acidosis
y una disminución de la función muscular y observaron que la fatiga puede
ocurrir en el ausencia de acidosis. Otro estudio del laboratorio de
Westerblad (Bruton et al. 1998) informó que las fibras musculares de ratón
no se fatigaban más rápidamente cuando habían sido preacidificadas con
0,4 unidades de pH. Sin embargo, el mayor desafío a la noción del ácido
láctico como agente de fatiga proviene de estudios de músculos sóleo
aislados de rata (Nielsen et al. 2001; De Paoli et al. 2007) y fibras
musculares del extensor largo de los dedos (EDL) de rata desolladas
mecánicamente. (Pedersen et al. 2004); [ver (Lamb y Stephenson 2006)
para referencias adicionales]. Estos estudios proponen que el aumento de
[La­] en realidad contrarresta la fatiga. Estas investigaciones señalan en
primer lugar que
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
en un tipo de fatiga, el K+ se acumula en el sistema tubular transversal (t)
y en el microambiente de las fibras musculares estimuladas. Este
aumento de [K+] conduce a la despolarización sarcolemal que puede
retardar o incluso impedir la recuperación de los canales de Na+ tras su
inactivación. Este escenario conduciría a una amplitud reducida de los
potenciales de acción o tal vez a un fallo, reduciendo así la producción
de fuerza muscular (Lamb y Stephenson 2006). En 2001, Nielsen et al.
(2001) observaron que la incubación de músculos sóleo aislados de rata
en 11 mM K+
redujo la fuerza tetánica en un 75%, pero este déficit se eliminó
completamente tras la adición de ácido láctico 20 mM. En 2004, Pedersen
et al. (2004) realizaron un estudio sofisticado de fibras musculares EDL de
rata despellejadas mecánicamente y encontraron que en presencia de Cl­,
la acidosis disminuía la permeabilidad del Cl­, preservando así la
propagación de los potenciales de acción hacia los túbulos T a pesar de
la inactivación del canal de Na+. Posteriormente, de Paoli et al. (De Paoli
et al. 2007) informaron que una combinación de ácido láctico 20 mM y
epinefrina compensó una reducción del 85% en la producción de fuerza
por los músculos sóleo de rata en presencia de un [K+ ] externo de 15
mM. La conclusión general de estos investigadores y otros es que la
acidosis láctica
en realidad es beneficioso para retrasar la aparición de la fatiga (Lamb y
Stephenson 2006).
¿Cuál es el resultado final? Durante intensidades de ejercicio hasta el
estado estacionario máximo de lactato (aproximadamente 4 mM en sangre
[La­]), el La­ probablemente proporciona una ventaja, ya que ofrece un
medio para distribuir el sustrato y tal vez coordinar el estado redox entre
los tejidos (ver discusión en una sección posterior). ) con pocos cambios
en el pH (Gladden y Hogan 2006).
La capacidad de producir y acumular La− también es fundamental para el
desempeño del esfuerzo máximo, particularmente durante períodos de
aproximadamente 30 a 90 s (Gladden 2004a; Brooks 2012).
En este contexto, la formación de La− más NAD+ a partir de piruvato y
NADH a través de la reacción de LDH regenera el sustrato requerido
(NAD+) para la reacción de gliceraldehído deshidrogenasa, lo que permite
una glucólisis rápida y continua con la producción de 1,5 ATP por unidad
de glucosilo derivada del glucógeno. Sin embargo, ¿qué pasa con los
efectos de fatiga del La­ y su acidosis concomitante? En nuestra opinión,
muchos estudios de músculos y fibras aislados, aunque no todos, no
están de acuerdo no sobre si la acidosis láctica es un factor negativo para
la función muscular sino sobre la primacía de la acidosis como causa de
fatiga durante las contracciones de alta intensidad. En otras palabras, la
acidosis láctica probablemente no sea la causa principal de la fatiga, pero
sigue siendo un factor importante. Por ejemplo, aunque argumenta en
contra del papel de la acidosis en la fatiga del músculo esquelético,
Westerblad (2016) observa disminuciones de aproximadamente el 10 %
en la fuerza isométrica máxima en estudios de fibras desolladas debido
a la acidosis.
Como han señalado Cairns y Lindinger (Cairns y Lindinger 2008) , la fatiga
de alta intensidad probablemente se deba a múltiples interacciones
iónicas. Quizás, un resumen del K+ transsarcolemal
El gradiente es el factor principal (Cairns y Lindinger 2008), pero es
probable que H+ e incluso La­ tengan efectos negativos, particularmente en
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
combinación con otros metabolitos como Pi (Debold et al.
2016; Fitts 2016). Además, aunque existen opiniones en sentido contrario,
existe evidencia de que la acidosis inhibe la glucólisis (Parolin et al.
1999). A nivel de todo el cuerpo, es posible que el pH tisular bajo cause
dolor y que la acidosis sanguínea estimule la desaturación de la
hemoglobina arterial, lo que puede disminuir el rendimiento aeróbico
(Gladden y Hogan 2006 ). Finalmente, la alcalosis a través de la
suplementación con bicarbonato de sodio generalmente mejora el
rendimiento de alta intensidad entre un 2 y un 3% (Siegler et al.
2016). En conjunto, nuestra conclusión es que tanto La− como H+
probablemente tengan algún efecto negativo sobre el rendimiento del
ejercicio, aunque no son necesariamente las principales causas de fatiga.
Lanzadera de lactato de célula a célula
Con la creciente evidencia de que la hipoxia no era la causa principal de
la producción de La­, y que el La­ de hecho podría ser utilizado como
combustible por numerosos tejidos, incluido el músculo esquelético tanto
en reposo como en contracción, se produjo un cambio de paradigma en
la conceptualización del metabolismo del La­ durante ejercicio.
Este cambio de paradigma fue impulsado (Brooks 1985b) y expuesto por
Brooks (2007, 2009, 2016), a partir de 1985 (Brooks 1985b) cuando
introdujo la lanzadera de lactato, ahora conocida como lanzadera de
lactato intercelular o de célula a célula. El apoyo clave para el transporte
de lactato de célula a célula provino de una gran cantidad de estudios de
trazadores isotópicos realizados por el laboratorio Brooks que rastrearon
el flujo de intermediarios de carbono durante el descanso, el ejercicio y
la recuperación en combinación con medidas arteriovenosas del
intercambio neto de La­ y el metabolismo muscular . biopsias (Bergman
et al. 1999, 2000; Brooks 2002). En contraste con el dogma del siglo XIX
y la mayor parte del XX, que veía al La­ como un producto de desecho
sin salida que causa fatiga, el principio ahora bien respaldado del
transbordador de lactato de célula a célula enfatiza al La­ como un
Intermedio energético que puede formarse en tejidos sometidos a
glucólisis acelerada y posteriormente distribuirse por todo el cuerpo para
ser absorbido como sustrato energético mediante la oxidación de tejidos
o como precursor de la gluconeogénesis o glucogénesis.
Toda la evidencia obtenida de los estudios sobre el metabolismo del
ejercicio apoya abrumadoramente esta teoría, y ahora es el marco dentro
del cual se desarrolla el metabolismo del La­.
se estudia. Tanto la evidencia como el concepto han sido revisados
exhaustivamente anteriormente (Gladden 1996, 2004a, b, 2008b; Brooks
2000, 2002, 2007, 2009, 2016; Brooks y Gladden 2003) y, por lo tanto,
solo se resumirán aquí. Como lo ensalza Brooks (2007) y se enfatiza
aquí, esta teoría se basa en los intercambios de La­: (a) entre fibras
musculares esqueléticas de baja y alta oxidación, lo que permite que
La­ se oxide dentro de los músculos que trabajan individualmente; (b)
entre los músculos esqueléticos en contracción que producen La­ y otros
músculos esqueléticos distantes que tienen un nivel metabólico más bajo
frecuencia (reposo o ejercicio submáximo); (c) entre contratos
músculos esqueléticos y corazón; y (d) entre tejidos de liberación neta
de La− y gluconeogénesis o gluconeogénesis. Esencialmente, el La−
se intercambia por los tejidos de todo el cuerpo, incluido el cerebro (ver
más abajo), como se ilustra en la Fig. 9.
Aproximadamente 30 años después del trabajo de Stainsby, Welch y
Jöbsis (Stainsby y Welch 1966; Welch y Stainsby 1967; Jöbsis y Stainsby
1968), Pagliassotti y Donovan (1990) y Gladden et al. (Gladden y Yates
1983; Gladden 1991; Gladden et al. 1992, 1994; Hamann et al. 2001;
Kelley et al. 2002) proporcionaron evidencia clara de la absorción neta
de La­ y el metabolismo por músculo esquelético aislado y perfundido
tanto en reposo como en contracción. condiciones. Entre muchos
estudios en humanos que también muestran una liberación neta de La­
por parte de algunos músculos con una absorción neta de La­ por otros
músculos, los de Richter et al. (1988) y van Hall et al. (2003) son
ilustrativos. En el músculo en contracción que muestra una absorción
neta de La­, la gran mayoría del La­ se oxida como combustible (Mazzeo
et al. 1986; Stanley et al. 1986; Bergman et al. 2000; Kelley et al. 2002).
Los estudios de La­ clamp en humanos ilustraron aún más la
importancia del La­ como combustible y sustrato gluconeogénico.
Utilizando una combinación de trazadores de lactato [3­13C], H13CO3 −
y [6,6­2 H2]glucosa, Miller et al. (2002a, b) mantuvieron el plasma
venoso arterializado [La­] en aproximadamente 4 mM en sujetos que
hacían ejercicio a una intensidad de ejercicio moderada (~ 55%
V O2pico ). En general, (Miller et al. 2002a) encontraron un aumento
significativo en la oxidación del La­ acompañado de una disminución en
la oxidación de la glucosa, lo que sugiere que el La­ compite exitosamente
con la glucosa como fuente de combustible de carbohidratos. Además,
los datos de La­clamp de Miller et al. (2002b) y Roef et al. (2003) tomados
en conjunto demostraron que La­ era un precursor gluconeogénico
importante tanto en intensidades de ejercicio bajas como moderadas.
Estos estudios de La­clamp, junto con muchas otras investigaciones de
diferentes tipos, enfatizan el papel del La­ como posiblemente el sustrato
más importante para la gluconeogénesis y, por supuesto, el papel clave
del hígado [por ejemplo, (Connor y Woods 1982; Nielsen et al. 2002)]
como un actor importante en el transporte de lactato de célula a célula.
Los estudios del músculo cardíaco, un tejido altamente oxidativo,
muestran que en condiciones de [La­] sanguínea elevada , flujo
sanguíneo miocárdico elevado y tasa metabólica miocárdica elevada; El
La­ puede convertirse en el combustible preferido, representando hasta
el 60% del sustrato miocárdico (Gertz et al. 1988; Stanley 1991).
Esencialmente, todo este La­ absorbido por el corazón se oxida como
combustible (Stanley 1991). La importancia primordial del La­ como
fuente de combustible para el corazón se ve aún más cuando el corazón
está estresado mediante estimulación β­adrenérgica (Lopaschuk et al.
2010), aumento de la poscarga (Wyatt et al. 1977), desafío cronotrópico
(Camici et al. .
1989; Bagger et al. 2000) y shock (Kline et al. 2000).
13
Machine Translated by Google
Fig. 9 Lanzadera de lactato de célula a célula y lanzadera de lactato astrocito­
neurona. Basado en (Pellerin et al. 1998, Brooks 2002). A medida que aumenta la
tasa de demanda de ATP en el músculo esquelético en ejercicio, La− se acumula
y el flujo de salida de las fibras musculares aumenta por medio de los MCT (abajo
a la izquierda). Dentro del músculo en ejercicio, el La­ se transporta entre tipos de
fibras heterogéneas, desde fibras glucolíticas hasta fibras oxidativas a través de
MCT (pequeños cuadrados azules en la parte inferior derecha). Alternativamente,
el La­ puede transportarse en circulación hasta el músculo esquelético menos
activo o ligeramente activo, donde se oxida (CO2+H2O) en fibras oxidativas. En
las fibras musculares esqueléticas glucolíticas inactivas, el La­ se convierte
principalmente en glucógeno, y una parte se oxida en las fibras oxidativas. El La­
también se transporta en la sangre al hígado, donde se oxida o se convierte en glucosa a través de gluco.
El cerebro: parte de la lanzadera de lactato entre
células y sitio de la lanzadera de lactato astrocito­neurona
Si bien durante mucho tiempo se ha considerado que el tejido miocárdico
es un omnívoro metabólico, capaz de utilizar fácilmente una variedad de
sustratos, el modelo de larga data para el metabolismo cerebral identifica a
la glucosa como el sustrato energético predominante en el cerebro adulto
(Sokoloff 1989) . Sin embargo, se ha demostrado que el cerebro de los
mamíferos recién nacidos utiliza niveles elevados de La­ en sangre como
sustrato y, además, consume cetonas circulantes durante la lactancia para
satisfacer una porción sustancial de energía.
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
neogénesis. La glucosa recién formada se almacena como glucógeno o se libera
de nuevo a la circulación (ciclo de Cori), donde puede volver, por ejemplo, a
ejercitar los músculos. El La­ circulante también se oxida fácilmente en las fibras
cardíacas y el cerebro. Dentro del cerebro, la lanzadera de lactato astrocito­neurona
(panel superior derecho) es el proceso mediante el cual los astrocitos absorben
glucosa de la microcirculación y la convierten en La­ mediante glucólisis. Este La­
astrocítico se difunde desde el astrocito a una neurona adyacente mediante MCT.
En la neurona, el La− se oxida en las mitocondrias (CO2+H2O) para resintetizar
ATP y/o se utiliza para la producción cataplerótica de neurotransmisores de
aminoácidos (NT; p. ej., glutamato, aspartato y GABA).
requisitos (Pellerin 2010). Investigaciones posteriores con espectroscopía
de resonancia magnética nuclear de 13C exploraron el metabolismo del La­
en el cerebro en reposo y descubrieron que con la línea base de sangre
fisiológica [La­], aproximadamente el 10% de las necesidades de energía
del cerebro se satisfacen mediante la oxidación del La­, con la capacidad
de oxidarse. más a medida que aumentan los niveles de La­ circulante
(Boumezbeur et al. 2010).
En retrospectiva, la capacidad del tejido neuronal para funcionar en
sustratos alternativos parece intuitiva para el éxito del organismo.
Como lo sugirió por primera vez el laboratorio de Holmes y Holmes en la
década de 1920 (Holmes y Holmes 1925a, b, 1926, 1927;
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Holmes 1930), incluido posteriormente Ashford y Holmes (1929), y
revisado recientemente por Schurr (2017), ahora también está claro
que, además de glucosa, el cerebro absorbe La−. Sin embargo, sólo
recientemente se ha logrado una apreciación completa del La­ como
un sustrato viable para el cerebro. En este contexto, el reciclaje de La­
al ejercitar el músculo esquelético sirvió como un modelo importante
para la exploración dentro del cerebro. La absorción cerebral global de
La­ durante el ejercicio se informó ya al menos en 1972 (Ahlborg y
Wahren 1972). Casi 30 años después, Ide et al. observaron un aumento
en la absorción de La­ por el cerebro tanto durante el ejercicio (Ide et
al. 1999) como durante la recuperación del ejercicio (Ide et al. 2000).
Ahora está bien establecido que con el ejercicio intenso, el cerebro se
activa y esto, junto con el aumento de [La­] en sangre arterial que lo
acompaña, conduce a un gran aumento en la captación neta de La­
que, de hecho, llega a ser mayor que la captación de glucosa ( Ide y
Secher 2000; Quistorff et al.
2008). Al finalizar el ejercicio hasta el agotamiento, se demostró que la
[La­] en sangre estaba aumentada, mientras que las concentraciones
dentro del líquido cefalorraquídeo y el cerebro eran equivalentes a los
niveles iniciales, descartando la acumulación de La­ e indicando la
utilización de La­ como sustrato (Dalsgaard et al. 2004).
En hombres adultos euglucémicos, la infusión de sodio La­ a niveles
que imitaban el ejercicio suave provocó la captación neta de La­, con
una reducción concomitante en la captación de glucosa del 17% versus
el control (Smith et al. 2003). Claramente, el metabolismo cerebral
global del La­ es parte del transporte de lactato de célula a célula.
También hay evidencia de que la actividad física regular frena el
deterioro de la memoria relacionado con la edad (Tsai et al. 2016) y la
pérdida de tejido cerebral con el envejecimiento (Colcombe et al. 2003),
lo que lleva a la idea de que La­ puede servir como vínculo entre el
ejercicio y la mejora. de las funciones cognitivas (Proia et al. 2016).
Recientemente, Hashi moto et al. (2017) observaron una correlación
significativa entre la función ejecutiva y la extracción de La­ por parte
del cerebro después de un ejercicio en intervalos de alta intensidad.
Sobre la base de sus hallazgos, (Hashimoto et al. 2017) propusieron
que el entrenamiento físico debería estar por encima del LT para fomentar laliberan
En términos generales, dos obstáculos conceptuales obstaculizaron
la consideración del La­ como combustible para el cerebro. En primer
lugar, una apreciación limitada de que la glucólisis aeróbica,
específicamente la glucólisis cerebral, termina en la formación de La­,
y en segundo lugar, que La­ es un sustrato importante para el cerebro.
Teniendo en cuenta el primer punto, el trabajo de investigadores tanto
en tejido esquelético como cardíaco proporcionó un marco al definir la
hipótesis del transbordador de lactato de célula a célula, afirmando que
el La­ es transportado desde su lugar de formación a sitios distantes
para la oxidación mitocondrial. (Brooks 1985b, 1998; Brooks et al.
1999b; Van Hall 2000; Chatham et al. 2001; Gladden 2004b). Otras
contribuciones del campo del metabolismo muscular afirmaron que el
La­ es siempre el producto final de la glucólisis (Gladden 2004b;
Rogatzki et al. 2015) y, como lo resume elegantemente Schurr, es el
camino más factible cuando se considera termodinámica y
químicamente. y espacialmente (Schurr 2006). Un segundo obstáculo
a superar fue el desarrollo de un método experimental
marco apoyado para explicar cómo La­ podría utilizarse en el cerebro.
Siguiendo los pasos del transbordador de lactato de célula a célula
formulado por Brooks (ver discusión arriba), este marco conceptual ha
surgido como la hipótesis del transbordador de lactato astrocito­neurona
(ANLS) (Fig. 9), y en las últimas décadas un cuerpo Ha aumentado la
evidencia que respalda al La­ como un sustrato oxidable que no sólo
se absorbe de la sangre sino que también se transporta al cerebro.
Este es un campo importante de descubrimientos científicos para el
cual los estudios del metabolismo durante el ejercicio allanaron el
camino.
Tras la introducción del transporte de La­ por parte del grupo
Brooks, las primeras evidencias sugirieron que el La­ podría apoyar
tanto la función sináptica normal como reactivar la quiescencia sináptica
agotada en glucosa en cortes del hipocampo (Schurr et al.
1988). Esto se llevó a la conclusión de que el La­, en lugar de la
glucosa (Schurr et al. 1997b), se transporta a las neuronas posthipóxicas
para recuperar su función (Schurr et al. 1997c) y que el La­ se produce
en las células gliales (Schurr et al. 1997b). otros 1997a).
Aproximadamente al mismo tiempo que se aclaraba el papel de apoyo
del La− en el cerebro, se postuló el marco ANLS para la visión
contemporánea de la neuroenergética (Magistretti y Pellerin 1996).
Esta hipótesis sugiere que, en apoyo del aumento de la actividad
neuronal, los astrocitos aumentan su tasa de captación de glucosa,
glucólisis y la posterior liberación de La­ al espacio extracelular, donde
luego las neuronas lo captan para su oxidación.
La evolución conceptual del transporte de La­ en las células
cerebrales ha aumentado en complejidad durante las últimas dos
décadas. La teoría metabólica convencional sugiere que los potenciales
de acción de las neuronas dan como resultado una entrada de iones
Na+ y una salida de iones K+ que activan las bombas Na+­K+­ATPasa.
Esto consume ATP mientras produce ADP, fosfato inorgánico y AMP,
cada uno de los cuales estimula aún más la glucólisis, el ciclo del TCA
y la fosforilación oxidativa. Por el contrario, la hipótesis ANLS describe
un entorno metabólico de apoyo en el que las neuronas estimuladas
actividad
glutamato
cerebral.
como un neurotransmisor excitador (Pellerin y
Magistretti 1994, 2003; Pellerin 2003; Bélanger et al. 2011). El aumento
de la actividad en las sinapsis glutaminérgicas conduce a la absorción
de glutamato por los astrocitos a través de un mecanismo
cotransportador que transporta un glutamato, tres Na+ y un H+ hacia
el interior, mientras que un solo K+
se exporta fuera de la célula (Attwell 2000; Tsacopoulos 2002).
En el nuevo modelo, es esta actividad de transporte la que desencadena
la actividad Na+­K+­ATPasa para restablecer el equilibrio iónico,
consumiendo así ATP y desencadenando el metabolismo de los
astrocitos. En el espacio intracelular, el glutamato se convierte en
glutamina en una reacción dependiente de ATP que es catalizada por
una glutamina sintetasa específica de astrocitos (Mason 2017). La
glutamina se libera de regreso al espacio extracelular, donde las
neuronas la absorben y la glutaminasa la reconvierte en glutamato
(Bélanger et al. 2011). Este proceso repone la reserva de
neurotransmisores excitadores, mientras que el coste energético de las
bombas de ATPasa y la síntesis de glutamina generan el
13
Machine Translated by Google
Estímulos clásicos para la glucólisis y la posterior producción de La− :
disminución de [ATP], aumento de [ADP], aumento de [Pi] y aumento
de [AMP].
Dentro de la hipótesis ANLS, existe una división del trabajo, según
la cual el astrocito puede verse como un tipo de célula de apoyo
responsable de la producción glucolítica de La­, que posteriormente
las neuronas procesan de forma oxidativa cuando aumentan las
demandas de energía. Varios principios de la hipótesis ANLS se ven
corroborados por la identificación de actores clave en el mecanismo
de traslado. En primer lugar, la liberación neuronal de glutamato es
facilitada por los transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT),
con EAAT3 expresado exclusivamente en neuronas y la absorción de
glutamato a través de los transportadores EAAT1 y EAAT2 específicos
de la glía (Bélanger et al. 2011; Mason 2017 ) .
Este tráfico neuroestimulador de glutamato proporciona el impulso
para un mayor metabolismo y el transporte de La­ dentro del cerebro.
La lactato deshidrogenasa (LDH), la enzima responsable de la
interconversión de piruvato y La­, se expresa en cinco isoenzimas que
van desde la oxidativa (LDH­1) hasta la glicolítica (LDH­5). La
subunidad LDH­5 posee una velocidad máxima más alta (Vmax) y se
expresa más comúnmente en tejidos glucolíticos, a menudo
denominados "tipo muscular". La LDH­1 es inhibida por el piruvato; por
lo tanto, se postula que el aumento de La− en presencia de la isoenzima
LDH­1 favorece el retorno al piruvato y, en última instancia, la
oxidación; esta isoenzima a menudo se denomina “tipo corazón”. La
distribución de la isoenzima LDH se correlaciona con la utilización del
sustrato, predominando la isoenzima LDH­5 en los astrocitos, mientras
que la LDH­1 es más prevalente en las neuronas (Bittar et al. 1996)
[tenga en cuenta que el papel causal de las formas iso de LDH sigue
siendo un tema de debate ( Rogatzki et al.2015 )].
Se observa un apoyo adicional en la distribución de los transportadores
de monocarboxilato (MCT) en el cerebro. Los MCT permiten el
movimiento de monocarboxilato a través de las barreras celulares a
favor de sus gradientes de concentración (consulte la discusión a continuación).
Los transportadores MCT2 están localizados en las neuronas y se
asocian con la captación neta de La­, mientras que el subtipo MCT4
se expresa en astrocitos y se asocia con la liberación neta de La­. Los
métodos inmunocitoquímicos de alta resolución de estudios con
roedores exploraron la distribución de MCT en compartimentos
claramente oxidativos versus glicolíticos y corroboraron esta
distribución de MCT, lo que respalda el transporte de La­ producido
glicolíticamente desde el astrocito a la neurona oxidativa (Bergersen
2007). Sin embargo, para repetir una advertencia anterior, estas
relaciones metabólicas y de ubicación son correlativas y no
necesariamente causales.
Se ha generado una gran cantidad de apoyo experimental para la
hipótesis del metabolismo cerebral del ANLS; sin embargo, no ha sido
aceptado unánimemente (Chih et al. 2001; Chih y Roberts 2003).
Pellerin y Magistretti proporcionaron un resumen detallado (Pellerin y
Magistretti 2011) con una revisión de investigaciones críticas y de
apoyo sobre la hipótesis del ANLS, concluyendo que el ANLS
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
El modelo es un marco útil para futuras investigaciones que permitan
comprender mejor el acoplamiento de la actividad neuronal y la energía.
Transmisión de lactato y volumen.
En el SNC, la acción sináptica focalizada mediante la transmisión “por
cable” de señales electroquímicas es un medio bien descrito por el
cual las células se comunican rápidamente. Otra forma generalizada
de comunicación entre el SNC implica la activación de sistemas de
neurotransmisores en volúmenes y distancias del cerebro relativamente
grandes (Agnati et al. 1995; Zoli y Agnati 1996). Denominado
“transmisión de volumen” por Agnati y Fuxe en 1986 (Fuxe et al. 2010),
este modo de comunicación se basa en la difusión y convección de
moduladores químicos.
a través del líquido extracelular y el líquido cefalorraquídeo del cerebro.
Como tal, la transmisión de volumen es conceptualmente similar a la
señalización paracrina/autocrina y tiende a provocar cambios más
lentamente que la transmisión por cable.
La lista de agentes potenciales de transmisión de volumen es larga
e incluye monoaminas (Fuxe et al. 2010), glutamato (Okubo e Iino
2011) y l­DOPA (Gjedde et al. 1993; Ugrumov 2009). La evidencia
también sugiere que La− puede actuar como transmisor de volumen
(Lauritzen et al. 2013; Tang et al. 2014; Morland et al. 2015). Bergersen
y Gjedde (Bergersen y Gjedde 2012) propusieron la idea de que al
actuar como un transmisor de volumen a través del receptor GPR81 (y
posteriormente alterar los niveles intracelulares de AMPc), o al ajustar
las proporciones redox intracelulares de NAD+/NADH (consulte la
sección sobre El acoplamiento redox citosólico del cuerpo a través de
La­), La­ podría vincular el mantenimiento del estado energético del
cerebro con el flujo sanguíneo cerebral. De esta manera, La­ sería
visto como un mediador de información metabólica en lugar de, o
quizás además de, un sustrato metabólico.
Transporte de lactato a través de membranas.
Ahora entendemos al La­ como un intermedio metabólico ubicuo que
funciona como producto terminal del metabolismo glucolítico y como
intermediario para completar la oxidación de la glucosa mediante
fosforilación oxidativa. En este marco, es importante comprender cómo
el La­ se moviliza rápidamente desde los sitios de producción y se
absorbe como fuente de sustrato oxidable o gluconeogénico/
gliconogénico en tejidos remotos. Durante gran parte del siglo pasado,
se pensó que el La­ entraba y salía del músculo mediante difusión
simple [ver (Gladden 1989) para una revisión]. Sin embargo: (1)
grandes diferencias en [La­] entre la sangre y el músculo durante el
ejercicio y la infusión; (2) saturación del flujo transmembrana en
respuesta a un gradiente [La­] creciente ; y (3) la inhibición del
transporte de La­ por agentes químicos [ver (Gladden 1989) para una
revisión] estimuló la búsqueda de un transportador. En la década de
1970, el laboratorio Halestrap informó que el cianohidroxicinamato
(CHC)
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
inhibió específicamente el transporte ligado a protones de La­ y
piruvato a los glóbulos rojos humanos (Halestrap y Denton 1974;
Halestrap 1976). Durante los años siguientes, los grupos Deuticke
(Deuticke 1982) y Halestrap (Poole y Halestrap 1993) caracterizaron
en detalle la cinética del transportador, así como las especificidades
del sustrato y del inhibidor . En 1990, Roth y Brooks (Roth y Brooks
1990a, b) fueron los primeros en estudiar el flujo de La­ en vesículas
sarcolemales en el músculo esquelético. Demostraron que el
transporte sarcolemal de La­ dependía de la concentración, era
saturable, estereoespecífico, inhibido competitivamente por otros
monocarboxilatos, bloqueado por inhibidores conocidos del transporte
de monocarboxilatos, sensible a la temperatura y estimulado por
gradientes de [H+] . Sus estudios estuvieron a la vanguardia de un
aumento exponencial de la investigación sobre el transporte de La­
por membrana.
Abundantes investigaciones han revelado que las transmembranas
El movimiento La− se logra en gran medida mediante las proteínas
Solute Carrier Family 16 (SLC16), una de las 52 familias SLC (Jones
y Morris 2016) con más de 300 miembros (Merezhin skaya y
Fishbein 2009). Específicamente, los MCT son una familia de
transportadores que incluye 14 proteínas relacionadas, de las cuales
solo las cuatro primeras son particularmente importantes en el
transporte de La­, piruvato y cuerpos cetónicos (Halestrap y Wilson
2012; Halestrap 2013). La rapidez del intercambio de La se ve
dramáticamente aumentada por la actividad de los MCT. Los MCT 1
a 4 son independientes de la energía (es decir, pasivos) y facilitan el
flujo de metabolitos hacia abajo en gradientes de concentración junto con H+.
iones (Halestrap y Wilson 2012). Los avances simultáneos en nuestra
comprensión de la familia MCT permitieron el cambio conceptual en
nuestra comprensión del La­ como intermediario en el metabolismo.
Gran parte de lo que se sabe sobre el transporte de piruvato y La­
dentro y fuera de las células proviene de investigaciones con glóbulos
rojos (RBC) (Skelton et al. 1995, 1998), en particular del trabajo del
laboratorio de Halestrap (Halestrap 1976, 2012; Poole y Halestrap
1992, 1993; Juel y Halestrap 1999; Halestrap y Meredith 2004; Ullah
et al. 2006; Halestrap y Wilson 2012).
Los MCT 1 a 4 son responsables del intercambio de MCT ligado
a protones a través de las membranas plasmáticas a lo largo de sus
gradientes de concentración. monocarboxilatos; L­La­, piruvato, d­β
hidroxibutirato y acetoacetato entran o salen de las células según
sus gradientes de concentración, así como la distribución de iones
H+ (es decir, desde un pH bajo hacia un pH alto).
(Halestrap y Wilson 2012). Es importante tener en cuenta que las
isoformas de MCT no son responsables independientemente de la
entrada o salida, sino que facilitan el transporte impulsado por la
concentración con una regulación guiada por la expresión, la
distribución tisular y la ubicación celular. MCT1 tiene la distribución
tisular más amplia (Merezhinskaya y Fishbein 2009) y a menudo,
pero no siempre, se expresa más altamente en ubicaciones celulares
donde se produce la absorción neta de La­, como el corazón y el
músculo esquelético oxidativo. Como señalaron Halestrap y Wilson
(2012), las principales diferencias entre los MCT 1 a 4 son su sustrato e inhibidor.
afinidades, los tejidos en los que se expresan y dónde se encuentran
dentro de las células. El isómero predominante de La− que se
encuentra en los humanos es L –La− para el cual MCT1 es estéreo.
oselectivo con Km que se aproxima a 3–5 mM para L –La− y diez
veces mayor para d­lactato (Poole y Halestrap 1993). En comparación
con MCT1, MCT2 tiene una mayor afinidad tanto por el piruvato (Km
= 0,1 mM) como por L – La− (Km = 0,74 mM).
(Bröer et al. 1998). MCT3 tiene propiedades cinéticas similares a las
de MCT1; sin embargo, está restringido a la membrana basal del
epitelio pigmentario de la retina y al epitelio del plexo coroideo
(Bergersen et al. 1999; Philp et al. 2001). MCT4 también se expresa
ampliamente en tejidos y tiene una mayor expresión en tejidos
asociados con la exportación neta de La­, como el músculo
esquelético glucolítico rápido, astrocitos, glóbulos blancos y
condrocitos (Juel y Halestrap 1999; Bonen 2001; Halestrap y Meredith
2004 ). ). La diferencia funcional entre MCT4 y MCT1 se puede
apreciar por los valores de Km para piruvato y L­La­ de
aproximadamente 150 y 28 mM, respectivamente (Bröer et al. 1998;
Halestrap y Wilson 2012), lo que presumiblemente ayuda en la
retención celular de piruvato. y limita la pérdida de La− a
concentraciones fisiológicas más altas.
En general, la expresión de MCT1 está altamente correlacionada
con índices de metabolismo oxidativo en el músculo esquelético,
mientras que la expresión de MCT4 está correlacionada con índices
de metabolismo glucolítico (Juel y Halestrap 1999; Brooks 2000 ;
Halestrap y Wilson 2012). También es cierto en general que los
cambios crónicos en la actividad muscular provocan cambios
correspondientes en el transporte de La­. El entrenamiento con
ejercicios de resistencia y la actividad eléctrica crónica aumentan la
capacidad de transporte de La­, mientras que la inactividad, debido
a la denervación o la suspensión de las extremidades posteriores,
por ejemplo, causa una disminución en la capacidad de transporte
de La­ [ver (Juel y Halestrap 1999; Bonen 2001; Gladden 2004a;
Halestrap y Wilson 2012) para revisión]. El principal cambio en el
perfil de isoformas de MCT con el entrenamiento físico o un estímulo
de alta demanda de energía es un aumento en MCT1, siendo los
cambios de MCT4 mucho menores (Gladden 2004a; Halestrap y
Wilson 2012; Thomas et al. 2012). Sin embargo, en algunas
investigaciones, la hipoxia parece ser un estímulo para una mayor
expresión de proteínas y ARNm de MCT4 en una variedad de
células, un efecto que probablemente esté regulado por HIF­1α
(Ullah et al. 2006; Halestrap y Wilson 2012 ) . La respuesta de los
MCT a una serie de ejercicio agudo es menos clara; algunos estudios
informan un aumento en el contenido de MCT (Green et al. 2002,
2008; Coles et al. 2004; Bickham et al. 2006), mientras que otros han
informado que no cambio o disminución en el contenido de MCT
(Tonouchi et al. 2002; Bishop et al. 2007). En general, Thomas et
al. (2012) proponen que hay una rápida disminución en el contenido
de MCT1 y MCT4 de la membrana entre 45 s y 10 min después del
inicio del ejercicio, ningún cambio de 30 a 80 min y un aumento en
el contenido de MCT1 2 h después del inicio del ejercicio. Sin
embargo, ellos (Thomas et al. 2012) señalan correctamente que
estas respuestas de los MCT al ejercicio agudo se basan solo en una pequeña canti
13
Machine Translated by Google
Hay alguna evidencia de que el contenido de MCT y la capacidad
máxima de transporte de La­ no siempre están en perfecta
concordancia y pueden regularse de forma independiente (Thomas
et al. 2012). Cuando se considera la distribución de las isoformas de
MCT y los cambios en su densidad y distribución con diversos
estímulos, siempre se deben considerar dos advertencias: (1) los
MCT no son factores causales independientes en el transporte de La­,
porque son facilitadores pasivos, independientemente de de isoforma
y (2) las células con preponderancia de MCT1, como las fibras
musculares esqueléticas oxidativas, tienden a tener una tasa máxima
de transporte de La− mucho mayor que las células con preponderancia
de MCT4, como las fibras musculares esqueléticas glucolíticas (Juel
et al. 1991; Bonen 2001; Juel 2001; Gladden 2004a). En este
contexto, cabe señalar que, si bien MCT4 está asociado con el flujo
de salida de La­, sus propiedades cinéticas son tales que
probablemente limitará la transferencia transmembrana, lo que
provocará un gradiente de [La­] de un lado al otro (p. ej., intracelular
a extracelular en una célula productora de La).
Lanzadera de lactato del citosol a las mitocondrias
La lanzadera de lactato del citosol a las mitocondrias (Rogatzki et al.
2015) describe la producción glucolítica continua y la oxidación
mitocondrial de La­ dentro de la célula de su origen (Fig. 10) (Stainsby
y Brooks 1990; Hashimoto et al.
2006; Me alegro 2008a; Rogatzki et al. 2015). En este modelo, las ejemplo, se ha utilizado repetidamente en el estudio del metabolismo
mitocondrias oxidan La− en o cerca de la membrana mitocondrial interna. del La­ en mitocondrias de diversos orígenes (Val enti et al. 2002; De
membrana, posiblemente por un complejo de oxidación de La­
(Hashimoto et al. 2006), pero no en la matriz mitocondrial. El NADH
producido por la LDH mitocondrial (mLDH) es reoxidado por la
lanzadera malato­aspartato (MAS) (Kane 2014), o posiblemente por
otras lanzaderas de electrones (ver más abajo). Si bien la evidencia
de MCT1 mitocondrial (según un complejo de oxidación La­) no se
acepta unánimemente (Halestrap y Wilson 2012), el transporte de
piruvato podría lograrse de manera similar a través del transportador
de piruvato mitocondrial. Como se mencionó anteriormente, debido a
la alta actividad de la LDH en una diversidad de tejidos, así como a
que la constante de equilibrio de la LDH favorece en gran medida al
La­, el resultado predominante de la glucólisis es el La­ (Kane 2014;
Rogatzki et al. 2015; Schurr 2017 ). ). Sin embargo, cabe señalar que
la formación de La− no es sinónimo de acumulación de La− y aumento
de [La−]. De manera análoga a las distribuciones subcelulares de la
creatina quinasa citosólica versus mitocondrial de la lanzadera de
fosfocreatina, el retículo mitocondrial (Glancy et al. 2015) ( y su
intermembrana residente o membrana yuxta­interna LDH) sirve como
sumidero para La −, manteniendo el flujo de La− independientemente
de la acumulación (Kane 2014; Rogatzki et al. 2015).
A pesar del concepto aparentemente sencillo de transporte de La
del citosol a las mitocondrias, la naturaleza de las
El metabolismo del La­ sigue siendo un tema al que podría aplicarse
igualmente hoy la siguiente cita de Fletcher y Hopkins (1907), citada
anteriormente: “apenas hay cambios importantes
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
hecho relativo a la formación de ácido láctico en el músculo que,
propuesto por un observador, no ha sido contradicho por ningún otro”.
Un tratamiento integral de este tema polémico está más allá del
alcance de esta revisión (Brandt et al. 1987; Brooks et al. 1999b;
Rasmussen et al. 2002; Sahlin et al.
2002; Ponsot et al. 2005; Hashimoto et al. 2006; Atlante et al. 2007;
Schurr y Payne 2007; Yoshida et al. 2007; Lemire et al. 2008;
Passarella et al. 2008, 2014; Gallagher et al. 2009; Elustondo et al.
2013; Jacobs y cols. 2013; Schurr 2014; Herbst y cols. 2017; Paventi
et al. 2017). Baste decir que en la actualidad existe discordia sobre la
ubicación funcional precisa de la LDH mitocondrial, pero que la
mayoría de la evidencia indica que la LDH no está en el mitocón.
matriz seca (Baba y Sharma 1971; Brandt et al. 1987; Rasmussen et
al. 2002; Sahlin et al. 2002; Ponsot et al. 2005; Hashimoto et al. 2006,
2008; Yoshida et al. 2007; Hashimoto y Brooks 2008 ; Elustondo et al.
2013; Jacobs et al. 2013; Herbst et al. 2017), y por lo tanto, la
evidencia no favorece una lanzadera de lactato intracelular como se
conceptualizó originalmente (Brooks et al. 1999a, b).
Sin embargo, es importante reconocer que el progreso en torno al
metabolismo del La­ mitocondrial ha sido complicado por dos razones
principales: (1) limitaciones técnicas en los estudios subcelulares/
celulares y (2) las posibles diferencias entre los tipos de tejidos y
células. El monitoreo espectrofotométrico del cambio de NADH, por
Bari et al. 2004, 2010; Atlante et al.
2007; Pizzuto et al. 2012; Passarella et al. 2014; Paventi et al. 2017).
Este enfoque es problemático, entre otras cosas porque el NAD(H) es
un cofactor en una infinidad de reacciones bioquímicas (Ying 2008),
pero también porque el par redox La­/piruvato está muy estrechamente
relacionado con la matriz NAD+ citosólica, y no mitocondrial. /NADH;
sin mencionar que este último es mucho más reducido en relación
con el citosol (William son et al. 1967; Jones y Sies 2015); véase
Sahlin et al. 2002
para discusión (Sahlin et al. 2002). Además, la capacidad de las
mitocondrias intactas para oxidar el NADH exógeno (al que la
membrana mitocondrial interna es impermeable) es una observación
consistente, reportada por primera vez por Lehninger hace más de 65
años (Lehninger 1951) . De manera similar, la monitorización
espectrofotométrica del cambio de NADH se ha utilizado para estudiar
la reoxidación aeróbica, insensible a la rotenona, del NADH citosólico
a través de la citocromo b5 reductasa en células granulares del
cerebelo (Atlante et al. 1999) y las membranas mitocondriales
externas del hígado (Bernardi y Azzone 1981; Abbrescia et al. 2012),
así como el “sistema exo­NADH oxidasa” sensible a la rotenona en
pacientes cardíacos aislados (Rasmussen 1969; Jørgensen et al.
1985; Rasmussen y Rasmussen 1985; Nohl 1987) y mitocondrias del
músculo esquelético (Szczesna­Kaczmarek et al.
1984; Rasmussen et al. 2001, 2003a, b). La interpretación de los
cambios de NADH en un sistema en el que la LDH no es la NADH
oxidorreductasa exclusiva se complica aún más en el estudio.
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Fig. 10 Lanzadera de lactato del citosol a las mitocondrias (Rogatzki et al. (ETS). Luego, los electrones pasan al transportador de electrones móvil
2015). Basado en (Stainsby y Brooks 1990; Hashimoto et al. 2006;
Gladden 2008a; Rogatzki et al. 2015) y combinado de (Kane 2014;
Rogatzki et al. 2015). La destacada actividad de la LDH cercana al
equilibrio garantiza la formación de La− citosólico durante la mayoría de
las condiciones, con tasas que aumentan en paralelo con el aumento de
la actividad glucolítica. La figura representa un músculo esquelético y no
todas las células necesariamente presentan todos los procesos
representados en la parte superior derecha. Los compartimentos con
actividad glucolítica incluyen asociación con la Na+/K+ ATPasa
sarcolemal, reacciones relacionadas con la glucólisis y la Ca2+­ATPasa
del retículo sarcoplásmico. La­ ingresa al espacio intermembrana
mitocondrial a través de porinas en la membrana mitocondrial externa.
Aquí, mLDH oxida La­ a Pyr­, reduciendo NAD+ a NADH. Pyr− cruza la
membrana interna mitocondrial a través del MPC y/o MCT1, estabilizado
por CD147. Nota: se han presentado argumentos en contra del MCT mitocondrial;
El NADH generado por la mLDH es reoxidado por el MAS, que transporta
el poder reductor a través de la membrana mitocondrial interna.
Esto es necesario porque la membrana mitocondrial interna es
impermeable al NAD+ y al NADH. En la matriz, la PDH oxida el Pyr­ a
acetil coA, que ingresa al ciclo del TCA, generando NADH adicional. La
oxidación del NADH en el Complejo I es el principal punto de entrada de
los electrones al sistema de transporte de electrones mitocondrial.
del metabolismo del La­ mitocondrial mediante el empleo liberal
del inhibidor de LDH oxamato, que también inhibe el transporte
de piruvato (Martin­Requero et al. 1986) y el aspartato.
Q, se transportan a través del Complejo III y luego al Complejo IV/COX a
través del citocromo c. El aceptor final de electrones en el Complejo IV
en este esquema es el O2 molecular. Las caídas de energía libre que se
producen a través del ETS en los complejos I, III y IV son suficientes
para impulsar la extrusión de H+ desde la matriz hacia el espacio
intermembrana, generando la fuerza motriz de protones necesaria para
impulsar la síntesis de ATP en el Complejo V/. ATP sintasa. Omitido para
mayor claridad: complejo II/succinato deshidrogenasa del TCA/ETS, la
lanzadera de glicerol 3­fosfato, la NAD(P) transhidrogenasa y
estequiometrías de reactivos y productos para todas las reacciones. ADP
adenosina difosfato, ATP adenosina trifosfato, citocromo C C , proteína
chaperona CD147 para MCT1, l­lactato deshidrogenasa citosólica cLDH , dióxido de carbo
coenzima A, ion hidrógeno H+ , agua H2O , I Complejo I/NADH
oxidorreductasa del sistema electrónico mitocondrial, III Complejo III del
ver (Halestrap
sistema y Wilson
de transporte 2012). mitocondrial, IV/ complejo COX IV/
de electrones
citocromo c oxidasa, La­ l­lactato; Lanzadera MAS malato­aspartato,
transportador de monocarboxilato MCT , l­lactato deshidrogenasa
mitocondrial mLDH , portador de piruvato mitocondrial MPC , dinucleótido
de nicotinamida adenina oxidado NAD+ , dinucleótido de nicotinamida
adenina reducido NADH , oxígeno molecular O2 , complejo de piruvato
deshidrogenasa PDH , piruvato Pyr­ , Q quinona , ciclo del ácido
tricarboxílico TCA , complejo V V/ATP sintasa
aminotransferasa de la lanzadera malato­aspartato (Rej 1979;
Thornburg et al. 2008). Entre los efectos potencialmente no
deseados de otros agentes utilizados, mersalyl es un inhibidor de la
13
Machine Translated by Google
citocromo b5 reductasa de membrana mitocondrial (Bernardi y
Azzone 1981); la digitonina aumenta la oxidación del NADH
mitocondrial exógeno en el hígado de rata (Bodrova et al. 1998); y
Triton X­100 aumenta la oxidación de NADH mitocondrial exógeno
en el corazón de paloma (Rasmussen y Rasmussen 1985).
Irónicamente, Szczesna­Kaczmarek et al. (Szczesna­Kaczmarek et
al. 1984) incluso sugirieron una relación entre la oxidación
extramatriz de La− y la vía de oxidación mitocondrial externa de
NADH en el músculo; Tal sistema ayudaría a explicar la estimulación
de la oxidación de La− dependiente de NAD+ con citocromo c
exógeno agregado después (Elustondo et al. 2013), pero no antes
(Jacobs et al. 2013) , agregando La− a las fibras del músculo
esquelético permeabilizadas, como citocromo c. Puede transferir
electrones entre la citocromo b5 reductasa de la membrana
mitocondrial externa y la citocromo c oxidasa (Complejo IV) del
sistema de transporte de electrones.
Recientemente, Patti y asociados (Chen et al. 2016) adoptaron
un enfoque más directo, utilizando espectrometría de masas de
alta resolución para estudiar el metabolismo mitocondrial de La−
en cultivos de células inmortalizadas derivadas de cáncer de cuello
uterino (HeLa) y de pulmón (H460), como así como fibroblastos
3T3­L1. Su trabajo (Chen et al. 2016) respalda la afirmación de que
La− desempeña un papel predominantemente anaplerótico/
cataplerótico en las células en proliferación [frente a los efectos
Warburg/Warburg inverso; (Warburg 1926)] y es consistente con
las nociones de matriz LDH y un portador de La mitocondrial
(Taylor 2017). Sin embargo, incluso ellos (Chen et al. 2016)
admitieron que no pudieron resolver exactamente dónde ocurre la
oxidación de La­ en las mitocondrias. Debido a que gran parte de
la investigación previa no respalda la oxidación de la matriz La­,
será necesario realizar más investigaciones para conciliar estudios
ambiguos. Sin embargo, como se analiza con mayor detalle a
continuación (ver “Lactato y cáncer”), el cáncer y otras células en
proliferación exhiben fenotipos metabólicos distintos del tejido
normal o diferenciado (Lunt y Vander Heiden 2011; San­Millán y
Brooks 2017), y condiciones de cultivo. no replican completamente
el microentorno del tumor in vivo (Goodwin et al. 2014). Sin
embargo, un hallazgo consistente y clave que surge entre estos
diversos estudios es la centralidad del La­ como intermediario
metabólico dentro y entre las células.
Acoplamiento redox citosólico de todo el cuerpo a través de La­
Recientemente, el laboratorio Rabinowitz (Hui et al. 2017), utilizando
técnicas de isótopos estables, redescubrió y volvió a enfatizar la
lanzadera de lactato de célula a célula. Ellos (Hui et al. 2017)
midieron el flujo de recambio de 16 metabolitos de carbono diferentes en
ratones en condiciones sin ejercicio. Su principal contribución fue
la observación de que el flujo de recambio circulatorio de La­
excede al de todos los demás metabolitos, siendo entre un 10 y un
150% mayor que la tasa de flujo de recambio de glucosa,
dependiendo de si los ratones fueron alimentados o post­absorbidos.
Además, estos investigadores postulan que la rápida translocación de
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
El La­ a través de las membranas celulares (ver discusión anterior)
y su circulación masiva en la sangre posicionan al La­ para que
sirva como un medio para igualar las proporciones citosólicas de
NAD+/NADH en los tejidos de todo el cuerpo. Este es un concepto
intrigante, aunque no novedoso (Brooks 2009; Halestrap 2013; San­
Millán y Brooks 2017) . El grupo Rabinowitz (Hui et al. 2017) postula
además que esta función redox del transportador de lactato entre
células permitiría el uso de energía derivada de carbohidratos sin
la necesidad de glucólisis en algunos tejidos, mientras que otros
tejidos podrían modular la actividad glucolítica para respaldan
otras necesidades como la proliferación celular, la producción de
NADPH a través de la vía de las pentosas fosfato, la actividad de
las neuronas cerebrales y la homeostasis sistémica de la glucosa
(Vander Heiden et al. 2009). Halestrap (Halestrap 2013) explica
que este proceso es posible debido a la ubicación exclusivamente
citosólica de la LDH y al hecho de que la reacción de la LDH está
cerca del equilibrio en la mayoría de las células. Además, debido a
estas relaciones, los cambios en la relación La­/piruvato citosólico
pueden provocar cambios en la relación NAD+/NADH y viceversa
(Halestrap 2013).
Vemos mérito en estas propuestas, pero observamos dos
factores adicionales importantes. En primer lugar, aunque el La−
se intercambia rápidamente por todo el cuerpo, se equilibra a
través de las membranas permeables de acuerdo con el gradiente
[H+] (pH) (Roos 1975; Gladden y Yates 1983; Roth y Brooks 1990a).
El pH sistémico, a su vez, está regulado por una serie de otros
factores [por ejemplo, (Gladden 2008a; Stickland et al. 2013)]. En
segundo lugar, si bien la lanzadera de lactato de célula a célula
podría coordinar el equilibrio redox citosólico entre los tejidos, no
afectará directamente el redox mitocondrial. Esto se debe a que los
estados redox de la matriz citosólica y mitocondrial no están en
equilibrio entre sí (Sahlin et al. 2002). La principal razón subyacente
para las proporciones separadas de NAD+/NADH entre estos dos
compartimentos es que existen pasos de desequilibrio para la
transferencia de electrones a través de la membrana mitocondrial interna.
Para la lanzadera malato­aspartato, el paso de desequilibrio es el
intercambio de glutamato más un protón del exterior de la membrana
mitocondrial interna por aspartato de la matriz mitocondrial (Nicholls
y Ferguson 2013). Para la lanzadera s,n­glicerofosfato, el paso de
desequilibrio se produce en la reacción de la sn­glicerofosfato
deshidrogenasa unida a flavoproteína dentro de la membrana
mitocondrial interna (Nicholls y Ferguson 2013). Con respecto al
intercambio de La­ a través de la membrana mitocondrial interna,
este no es un mecanismo para el equilibrio redox debido a la
ausencia de LDH en la matriz mitocondrial, como se analizó en la
sección anterior.
El lactato como molécula de señalización.
La relación lactato/piruvato es el par redox citosólico predominante
para NAD+/NADH. Por lo tanto, no debería sorprender que los
marcados aumentos de [La−] durante momentos de estrés celular
constituyan una molécula de señalización: una “lactormona”.
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
(Brooks 2009; San­Millán y Brooks 2017). Además de servir como
combustible oxidable, el La­ también inhibe la lipólisis (Gold et al. 1963)
y regula proporcionalmente a la baja la oxidación y eliminación de la
glucosa [(Miller et al. 2002a, b); ver discusión anterior]. Se cree que La­
logra esta regulación del metabolismo similar a la lactormona al interactuar
con el receptor acoplado a proteína G GPR81 (también conocido como
HCA1) en las células grasas para inhibir la lipólisis (Liu et al. 2009) .
Aunque en comparación, su nivel de expresión es mucho mayor en la
postura adiposa (Cai et al. 2008; Ahmed et al. 2010), la expresión de
GPR81 en el cerebro (Bergersen y Gjedde 2012; Lauritzen et al. 2014), el
músculo esquelético (Ge et al. al. 2008; Kuei et al. 2011; Rooney y
Trayhurn 2011), el corazón y otros tejidos (Liu et al. 2009), sin embargo,
sugiere importantes funciones de señalización de La­ en estos tejidos que
esperan una descripción completa.
La­ también puede provocar una influencia a largo plazo sobre la
expresión génica a través del factor 1 inducible por hipoxia (HIF­1), un
factor de transcripción considerado como el regulador maestro de la
ostasis domiciliaria de O2 (Semenza 2004). Cuando se activa por hipoxia,
HIF­1 regula la expresión de varios genes que codifican proteínas
involucradas en la glucólisis, el manejo de La− y el metabolismo. Por
ejemplo, la activación de HIF­1 aumenta el contenido de piruvato
deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1) en fibroblastos de embriones de ratón
(Kim et al. 2006), que inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH), y detiene
el flujo que se aleja de la oxidación del piruvato en la PDH, lo que conduce
a LDH. ­Acumulación dependiente de La− . HIF­1 también aumenta el
contenido de algunos transportadores de glucosa de la membrana celular
(Wood et al. 1998; Chen et al. 2001; Mobasheri et al.
2005; Sakagami et al. 2014), y 11 enzimas de la glucólisis (Semenza
2001), incluida la principal enzima controladora de la velocidad, la
fosfofructoquinasa (PFK). El aumento del transporte de glucosa y la
actividad glucolítica promueven la formación y acumulación de La­. HIF­1
también aumenta el contenido de MCT4 (Ullah et al. 2006), la isoforma
asociada con la salida de La­ del músculo esquelético glucolítico. Por lo
tanto, la activación de HIF­1 conduce tanto a una formación mejorada
como a una salida efectiva de La­.
Curiosamente, HIF­1 y La­ exhiben activación recíproca, por lo que La­
puede activar HIF­1 y HIF­1 puede promover la producción de La­. Se ha
propuesto que las especies reactivas de oxígeno pueden mediar en la
activación recíproca de la producción de HIF­1 y La­ (Nalbandian y Takeda
2016).
El coactivador gamma­1 α del receptor activado por proliferador de
peroxisomas (PGC­1 α), un coactivador de la transcripción ampliamente
considerado como el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial,
también desempeña un papel en la regulación del metabolismo del La­ .
Al unirse al receptor α relacionado con el estrógeno en un ldhb
promotor, PGC­1 α promueve la transcripción de la isoforma B de lactato
deshidrogenasa (LDHB). Recientemente, Liang et al. (2016) demostraron
no solo que el ejercicio estimulaba la expresión de LDHB del músculo
esquelético, sino que la sobreexpresión de LDHB en ratones actúa aguas
abajo de PGC­1α/
Circuito regulador del receptor nuclear para aumentar los marcadores de
contenido mitocondrial. Al igual que con HIF­1, se ha teorizado
que las especies reactivas de oxígeno (ROS) asociadas a La­median
estas adaptaciones dependientes de PGC­1 α (Nalbandian y Takeda
2016); aunque a diferencia de la regulación positiva de PFK con La­ en
hipoxia, La­ parece regular negativamente PFK en condiciones normóxicas
(Leite et al. 2007, 2011). En lo que puede ser otro ejemplo de activación
recíproca, La­ también parece regular positivamente la expresión y el
contenido de algunas de las mismas proteínas reguladas positivamente
por PGC­1 α, incluida MCT1 (Hashimoto et al. 2007 ; Hoshino et al. 2014)
y COXIV ( Hashimoto et al. 2007), así como PDK4 y UCP3 (Kita oka et al.
2016).
La función lactormona de La− se suma a la larga y creciente lista de
formas en que la naturaleza ha integrado esta sencilla molécula en una
diversidad de procesos fisiológicos.
No debería sorprender que a medida que avancen las herramientas de la
investigación científica, el La­ siga ocupando un lugar destacado tanto en
áreas de fisiología como de fisiopatología (p. ej., véase la sección sobre
el papel del La­ en el cáncer).
Regulación del lactato y del volumen celular.
También hay evidencia de un papel del La− en la regulación del volumen
de líquidos durante el ejercicio intenso. Durante el ejercicio de moderado
a intenso, el líquido hipotónico se desplaza fuera del compartimento
vascular, lo que provoca un aumento de la osmolaridad plasmática (Mack
2012). Una de las principales razones de este cambio de líquido implica el
movimiento neto de agua hacia los músculos en contracción debido al
aumento de la osmolaridad intracelular e intersticial causado por el
aumento del líquido intracelular y extracelular del músculo esquelético
[La­]. Por ejemplo, en humanos que hacen ejercicio al 75% de V
O2pico hasta el agotamiento, se observa un patrón de tres fases de
cambios en el volumen plasmático, el primero de los cuales (primeros 2
minutos de ejercicio) se cree que se debe a aumentos en la presión capilar
y las presiones osmóticas dentro del músculo en contracción (Lindinger et
al. 1994 ). La segunda fase de disminución del volumen plasmático se
asocia con un aumento de metabolitos musculares como el La­ debido al
aumento de las tasas de glucólisis (Lindinger et al.
1994). El aumento de la osmolaridad extracelular da como resultado una
pérdida de volumen en las células que no se contraen; Se plantea la
hipótesis de que esto atenúa las pérdidas de líquido plasmático al principio
del ejercicio (Lindinger et al. 2011). En oposición a esta pérdida de líquido,
las fibras del músculo esquelético inactivo exhiben un aumento de volumen
regulador mediado por el transporte de iones utilizando el cotransportador
electroneutral Na­K­2Cl (Lindinger et al. 2011) ; sin embargo, el transporte
interno de La− a través de MCT1 también contribuye (Lindinger et al. 2013).
Hasta donde sabemos, no se ha abordado si existe un papel similar para
La­ como mediador de la regulación del volumen celular en las células del
sistema nervioso central. Posiblemente tal papel podría existir debido a la
facilidad con la que Laperme atraviesa la barrera hematoencefálica y la
ubicuidad de los MCT en las células cerebrales.
En el ojo, se ha sugerido que los MCT 1 y 3 facilitan el volumen del
espacio subretiniano mediante el transporte.
13
Machine Translated by Google
del lactato y su tonicidad (Halestrap 2013), y la evidencia también
respalda el transporte directo de agua con lactato (Zeuthen et al. 1996;
Hamann et al. 2003; Li et al. 2016).
Lactato y cáncer
La historia del cáncer es complicada y está plagada de descripciones
de masas que se remontan al año 1600 a. C. (The History of Cancer
2002). Sin embargo, no fue hasta la década de 1920 que se informaron
por primera vez experimentos detallados sobre el metabolismo de los
tumores. Según lo revisado por Otto (Otto 2016), Warburg y Minami
(Warburg y Minami 1923) colocaron tumores en una solución de Ringer
y observaron acidificación al agregar glucosa. La acidificación se indicó
mediante el cambio de color de los indicadores de pH orgánicos,
mientras que el La­ se midió químicamente en la solución.
Posteriormente, Warburg colocó cortes de un hepatoma de rata en un
manómetro modificado y calculó La­ a partir del aumento en la
formación de CO2 durante 30 minutos de incubación. Sorprendentemente, simbiótica entre ¿Células cancerosas aeróbicas e hipóxicas? Por
el corte del tumor produjo La­ a un ritmo 70 veces mayor que el del
tejido normal de hígado, riñón y corazón (Otto 2016). Esta alta tasa
de producción de La− fue independiente de la presencia de O2. En
1925, los Cori (Cori y Cori 1925) informaron que la sangre venosa de
un ala de pollo con un sarcoma implantado tenía mayor [La­] y menor
[glucosa] que la sangre venosa del ala contralateral, no tumoral.
Warburg (Warburg et al. 1927) utilizó a continuación un modelo de
rata para demostrar que la arteria que alimentaba el tumor siempre
tenía [La­] más baja y [glucosa] más alta que la vena que lo drenaba,
lo que concuerda con la producción de La­ por un tumor en un estado
presumiblemente normóxico. condiciones. En 1972, Efraim Racker
llamó a este comportamiento ávido de glucosa y productor de La de
las células tumorales en presencia de un suministro adecuado de O2 ,
el “Efecto Warburg” (Racker 1972). Este efecto ahora es bien conocido
en el estudio del cáncer, y la investigación sobre el tema se ha
disparado desde aproximadamente el año 2000. También ha
despertado el interés entre investigadores y médicos como objetivo
del tratamiento (Nijsten y van Dam 2009; Goodwin et al . 2015 ;
Martínez Outschoorn et al. 2017).
Nuestro conocimiento actual del metabolismo tumoral se ejemplifica
en un informe de Sonveaux et al. (Sonveaux et al.
2008). Estos investigadores (Sonveaux et al. 2008) determinaron las
características metabólicas de dos líneas tumorales midiendo el
consumo de O2 , la utilización de glucosa y la producción de La­. Una
línea, las células de carcinoma escamoso de cuello uterino humano
SiHa, consumieron O2 rápidamente, usaron glucosa más lentamente,
produjeron La­ más lentamente y oxidaron La­ tan fácilmente como la
glucosa. La segunda línea, las células de adenocarcinoma colorrectal
humano WiDr se comportaron de manera inversa a las células SiHa
en que consumieron O2 lentamente, usaron glucosa más rápidamente,
produjeron La­ más rápidamente y fueron mucho menos efectivas para
oxidar La­. Además, las líneas tumorales diferían en términos de
expresión de MCT en que las células SiHa expresaban preferentemente
MCT1, mientras que las células WiDr expresaban MCT4. Siguiente
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Sobre estos resultados in vitro, Sonveaux et al. (2008) obtuvieron
biopsias de tumores SiHa y WiDr de tumores cultivados en ratones a
partir de las correspondientes células cancerosas inyectadas por vía
intramuscular en la pata trasera. Los tumores SiHa fueron
particularmente interesantes. Dentro de los tumores SiHa, se
documentaron dos subpoblaciones de células tumorales; un grupo
estaba ubicado en un área del tumor bien vascularizada y bien
oxigenada y el otro estaba ubicado en un área hipóxica y poco vascularizada.
MCT1 se expresó en las células oxigenadas pero no en las células
hipóxicas. Nuevamente, siguiendo los pasos de la investigación sobre
el metabolismo del ejercicio, Sonveaux et al. Vio la totalidad de sus
resultados y planteó la hipótesis de una lanzadera de La­ en la que el
La­ es producido por los sitios del tumor hipóxico y se oxida como
combustible en los sitios normóxicos. En un comentario que detalla las
posibles facetas de dicho transbordador, Greg Semenza, el descubridor
de HIF1­α (Semenza y Wang 1992), afirmó: “¿Hubo algún precedente
que debería habernos alertado sobre la existencia de esta relación
supuesto: el conocido reciclaje del lactato en el ejercicio
muscular” (Semenza 2008). Esto inició la incorporación del
conocimiento adquirido al estudiar el metabolismo del La­ en la
fisiología del ejercicio, particularmente el trabajo de GA Brooks, en la
fisiología tumoral.
El perfil de las células cancerosas de Warburg se caracteriza por
varias características. En primer lugar, hay un aumento de las enzimas
glicolíticas, a veces hasta 500 veces (Moreno­Sánchez et al.
2007; San­Millán y Brooks 2017). El amplio suministro de combustible
de carbohidratos que es crítico para las células de Warburg se ve
favorecido por una mayor expresión de transportadores de glucosa,
particularmente GLUT1, un fenómeno que se asocia con tumores
agresivos y un mal pronóstico [por ejemplo, (Kunkel et al. 2003; San
Millán y Arroyos 2017)]. Tenga en cuenta que la base de la técnica
de exploración PET no invasiva de todo el cuerpo (tomografía por
emisión de positrones con 18F­fluorodesoxiglucosa) para diagnosticar
y monitorear la progresión del cáncer se basa en la alta absorción de
glucosa por parte de las células tumorales (Jadvar et al. 2009 ). Dado
que La− es el producto final terminal, no es sorprendente que los
transportadores MCT1 y MCT4 a menudo se sobreexpresen en
muchos tipos de cánceres [por ejemplo, (Kennedy y Dewhirst 2010;
San­Millán y Brooks 2017)] y, de hecho, lo sean. se correlaciona con
un mal pronóstico y una alta mortalidad (Pértega­Gomes et al. 2011).
Las causas subyacentes de estos cambios y del cáncer en sí son
numerosas, complicadas y no se comprenden completamente [p. ej.,
(San­Millán y Brooks 2017)]. Curiosamente, Sán Millan y Brooks
(2017) incluso han propuesto que la elevada producción de La− y el
posterior aumento de [La−] (hasta 40 veces) son actores centrales de
la señalización en la generación del perfil celular de Warburg. La
isoforma primaria de LDH en las células de Warburg es la LDHA
(Semenza et al. 1996; Vander Heiden et al.
2009; Granchi et al. 2010; San­Millán y Brooks 2017) que, según se
ha argumentado, promueve la producción de La− [por ejemplo, (Everse
y Kaplan 1973; Granchi et al. 2010)] y tiene un impacto negativo en
el pronóstico [por ejemplo, (Sheng et al. 2012; Shi et al. 2017) . Alabama.
Machine Translated by Google

Revista Europea de Fisiología Aplicada

2014; Huang et al. 2016)]. La eliminación de LDHA ha sido un habitación con lo que generalmente se considera hipoglucemia no
enfoque experimental para el tratamiento del cáncer y ha tenido superable (0,7 mM); sin embargo, su [La­] arterial fue de 25 mM.
cierto éxito [por ejemplo, (Fantin et al. 2006; Vander Heiden 2011; El paciente, que padecía insuficiencia hepática aguda inducida por
Wang et al. 2015)]. Sin embargo, no está claro que la LDHA se haya paracetamol, caminaba y hablaba, presumiblemente debido al uso
inhibido independientemente de la actividad total de la LDH. de La­ como combustible por sus tejidos vitales, particularmente el
Anteriormente hemos expresado nuestro escepticismo respecto de cerebro. Posteriormente, Goodwin et al. (Goodwin ML, Rogatzki MJ,
que el perfil de isoformas de LDH sea un factor determinante en la Sun Y, McDonald JR, Lee K, Oldenbeuving G, Nijsten MWN, Gladden
producción y acumulación neta de La­ (Rogatzki et al. 2015). Esta LB, resultados no publicados) intentaron LPH en un modelo canino
reprogramación del metabolismo celular en muchas, quizás en la anestesiado. Como se muestra en la Fig. 11, Panel A, tres animales
mayoría de las células cancerosas, es tan dramática y generalizada sufrieron hipoglucemia grave mediante una combinación de insulina,
que se ha propuesto como una nueva característica del cáncer (Hanahan ypropranolol y etanol/fenformina; Una vez que se alcanzó una
Weinberg 2011).
Uno podría preguntarse por qué las células cancerosas se hipoglucemia grave, los animales anestesiados sobrevivieron en
atiborran de glucosa y sólo alcanzan parcialmente todo su potencial promedio unos 30 minutos, como lo indica la isoelectricidad en el
energético al enfatizar la producción de La­ en lugar de la oxidación electroencefalograma. Por el contrario, dos animales se volvieron
total. Una idea más antigua (Potter 1958) que se ha vuelto a derivar hiperlactatémicos ([La­] = ≈10 mM; Fig. 11B) antes de iniciar la
(Vander Heiden et al. 2009; Hanahan y Weinberg 2011; Martinez­ hipoglucemia grave. Esos dos animales sobrevivieron al menos 5 h
Out schoorn et al. 2017) es que este esquema metabólico proporciona antes de que ocurriera la isoelectricidad cerebral. Estos resultados
los componentes básicos para la proliferación. Debido a que el ofrecen la tentadora posibilidad de que el cerebro pueda sobrevivir a
organismo absorbe la carga de regular la concentración de glucosa una hipoglucemia grave durante al menos varias horas en presencia
en sangre, las células tumorales están inundadas de combustible, de hiperlactatemia.
anulando así cualquier limitación de sustrato. Después del rápido Desafortunadamente, es posible, quizás probable, que la idea de
uso de la glucosa, los intermediarios glucolíticos se desvían hacia tratar el cáncer con LPH sea demasiado simplista. El trabajo del
numerosas vías biosintéticas. En estas vías proliferativas se incluye laboratorio de Lisanti (Pavlides et al. 2009; Gladden et al. 2011;
la generación de nucleósidos y aminoácidos, que proporcionan los Whitaker­Menezes et al. 2011) encontró que cuando las células de
materiales fundamentales para macromoléculas y orgánulos que, en cáncer de mama MCF7 se cultivaban conjuntamente con fibroblastos
última instancia, pueden constituir nuevas células mediante una normales, los fibroblastos comenzaban a expresar MCT4, algo que
rápida división celular. Una conversión más rápida de combustible en biomasa
no semaximiza
pudo hacerla cuando se cultivó solo. Además, las células de
tasa de crecimiento; la proliferación en lugar de la eficiencia puede cáncer de mama en este cocultivo demostraron una regulación
ser el “objetivo” de la célula cancerosa (Vander Heiden et al. 2009). positiva de MCT1. Este grupo (Pavlides et al. 2009; Whitaker­Men
Un beneficio adicional del aumento de la producción y el flujo de La­ ezes et al. 2011; Witkiewicz et al. 2012) ha propuesto que estos
a la célula cancerosa podría ser la acidificación del medio extracelular, resultados son parte de una lanzadera entre fibroblastos estromales
que se cree que facilita la invasión celular del tejido circundante y la que muestran glucólisis aeróbica, produciendo La­, que posteriormente
metástasis (Gatenby y Gillies 2004; Gillies y Gatenby 2007). se toma absorbido por las células cancerosas vecinas y oxidado
como combustible. El comportamiento de las células cancerosas en
Dada la dependencia de las células de Warburg de la glucosa este escenario se describió como "Warburg inverso" (Pavlides et al.
como combustible, una idea inteligente es privar a los tumores de 2009). En general, estos resultados son una advertencia para
glucosa y así matarlos, debilitarlos o aumentar su susceptibilidad a recordar que los tumores son una colección heterogénea de células
otros tratamientos (Nijsten y van Dam 2009) . Es bien sabido que de tejido normal, células inmunitarias, vasos sanguíneos y células
privar de glucosa a las células cancerosas cultivadas es cancerosas, algunas de las cuales pueden ser de un fenotipo de
frecuentemente perjudicial para el crecimiento [por ejemplo, (Aykin­Burns et
Warburg,
al. mientras que otras son de un tipo de Warburg inverso
2009; Choo et al. 2010; Graham y cols. 2012)]. Sin embargo, ¿cómo ( Hanahan y Weinberg 2011; Martínez­Outschoorn et al. 2017; Potter
puede el organismo sobrevivir a la privación de glucosa necesaria et al. 2016; Lytovchenko y Kunji 2017). Algunas áreas del tumor
para dañar las células cancerosas? Nijsten y van Dam (Nijsten y van pueden estar hipóxicas, mientras que otras reciben abundante
Dam 2009) propusieron provocar hipoglucemia grave en los pacientes oxígeno. Otras áreas son ricas o deficientes en nutrientes, y es
mientras utilizaban La­ como combustible alternativo; es decir, probable que este panorama cambie a medida que el tumor se infiltre
hipoglucemia protegida por lactato (LPH) (Goodwin et al. 2015). y prolifere (Hanahan y Weinberg 2011; Martinez­Outschoorn et al.
Como se revela en el transbordador de lactato de célula a célula, la 2016; Potter et al. 2016; Lytovchenko y Kunji 2017 ) .
mayoría de las células normales (pero no las de Warburg) pueden Como resultado, se debe enfatizar aquí que los experimentos de
utilizar fácilmente La­ como combustible. Una preocupación particular, cultivo celular in vitro pueden permitir un excelente control del
a pesar de los estudios que muestran que el cerebro puede oxidar ambiente local, pero también pueden ser bastante engañosos, ya
La­, es si el cerebro puede sobrevivir ante una hipoglucemia grave que gran parte del comportamiento de las células cancerosas
(<1 mM). Un estudio de caso alentó esta idea. Oldenbeuving et al. depende de un microambiente tumoral complejo y poco comprendido (Goodwin et al
(Oldenbeuving et al. 2014) informaron el caso de un paciente que llegó a urgencias
2015). Además, una deficiencia a menudo no reconocida de

13
Machine Translated by Google
Fig. 11 Demostración de hipoglucemia protegida por lactato (LPH) en
perros anestesiados. Una manipulación experimental de [glucosa] en
perros anestesiados (n = 3) como se describe en el texto. Una vez que
la sangre [glucosa] se redujo a <1 mM, el tiempo hasta la isoelectricidad
cerebral (muerte) fue de ~0,5 h. En B, se repitió el mismo protocolo (n =
2) pero con una infusión previa y continua de La­ exógena casi diez veces
lo normal y se fijó allí (~10 mM). Posteriormente, el tiempo hasta la
isoelectricidad se multiplicó por 10 (>5,5 h), corroborando por primera vez
en animales enteros lo que se había sospechado a partir de informes de
casos clínicos (Oldenbeuving et al. 2014) y décadas de datos que
demostraban la capacidad de La­. ser transportado y utilizado como
combustible en casi todos los tejidos del cuerpo (Gladden 2004b). Este
LPH propuesto (Nijsten y van Dam 2009; Goodwin et al. 2015) podría
funcionar durante al menos un período de horas. Observe las diferentes
escalas en los ejes x e y en los paneles A versus B. Los datos provienen
de resultados no publicados de Goodwin ML, Rogatzki MJ, Sun Y,
McDonald JR, Lee K, Oldenbeuving G, Nijsten MWN, Gladden LB
estudios celulares in vitro es que las células normalmente están
expuestas a niveles ambientales de O2 ; estos niveles son
extremadamente hiperóxicos en comparación con las condiciones
observadas in vivo. En consecuencia, los estudios que utilizan
miembros enteros o animales probablemente proporcionen una
comprensión más matizada de cómo interactúa el tumor con su
microambiente, incluida su producción y/o consumo de La­. Sauer y Dauchyconsiderado
(1985) midieron
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
diferencias arteriovenosas entre tumores en su modelo de rata
y demostró que la mayoría de los tumores eran productores netos de
La­ cuando la [La­] arterial estaba por debajo de 2,5 mM;
posteriormente utilizaron La­ como combustible cuando la [La­] arterial
estaba por encima de 2,5 mM (Sauer y Dauchy 1985). Es probable
que el grado en que los tumores utilicen globalmente La­ como
combustible dependa en última instancia del tipo de célula, el sustrato
disponible y el microambiente específico. ¡Apuntar a este metabolismo
notablemente flexible como medio para combatir el cáncer es un desafío formidable!
Si bien abordar el metabolismo del La­ per se puede resultar
bastante difícil, trabajos recientes sugieren que el La­ también es una
potente molécula de señalización (ver también arriba), que impulsa
HIF1­α, VEGF y, en última instancia, angiogénesis (Goodwin et al. 2014). .
El papel del lactato como molécula de señalización se describió por
primera vez como un metabolito glicolítico que podría,
independientemente del O2, inducir la angiogénesis (Murray y Wilson
2001); esto ahora se ha expandido con apoyo tanto teórico como
experimental en la literatura sobre el cáncer. Una revisión reciente
(Goodwin et al. 2015) destaca esta vía de lactato a angiogénesis.
Brevemente, la LDH está casi en equilibrio y cualquier aumento en la
glicólisis aumentará tanto [La­] como [piruvato]. El aumento de [piruvato]
inhibe la formación de 2­oxoglutarato, la molécula típicamente
responsable de la degradación de HIF1­α. Por lo tanto, los aumentos
de [La­] y [piruvato], independientemente de la tensión de O2 , pueden
impulsar la estabilización de HIF1­α y conducir a la angiogénesis.
Esto se ha demostrado en varios diseños experimentales, pero aún no
se ha implementado clínicamente. Más recientemente, el laboratorio
Kevin B. Jones de Utah introdujo un nuevo modelo de sarcoma de
ratón transgénico que dio como resultado tumores en ratones que
eran indistinguibles del tumor humano (Goodwin et al. 2014). Estos
tumores se formaron en áreas de [La­] alta y expresaron grandes
cantidades de HIF1­α a pesar de las condiciones normóxicas. Como
confirmación adicional del potente papel del La­ como señal, la
administración diaria exógena de La­ condujo a una espectacular
regulación positiva de la vascularidad de estos tumores ya bien
vascularizados.
La investigación en el músculo esquelético proporcionó el marco
inicial a partir del cual ahora ha comenzado la aplicación clínica tanto
en el sistema nervioso central como en la investigación de tumores. Si
bien actualmente se están investigando muchas áreas clínicas activas
(consulte la sección “El lactato en aplicaciones clínicas”), la
investigación que amplía lo que se sabe sobre el metabolismo del La−
en el músculo para incluir ahora al cerebro y los tumores ha planteado
tantas preguntas como respuestas. Dado el papel central del La­ como
metabolito mediante el cual se coordina el metabolismo de todo el
cuerpo (Gladden 2004b), las oportunidades para la aplicación clínica son numerosas.
Lactato en aplicaciones clínicas.
Dada la confusión que rodea a la investigación sobre el lactato durante
los últimos 100 años, no es sorprendente que en muchos sentidos la
aplicación clínica se haya quedado aún más rezagada. Originalmente
como un “producto de desecho hipóxico”, muchos médicos
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Todavía veo a La­ de esta manera. [La­] se utiliza con mayor frecuencia
en los hospitales de hoy en día en situaciones de trauma como indicador
de "reanimación". Si bien la disoxia franca necesariamente engendrará
una [La­] elevada, una [La­] elevada claramente no suele indicar hipoxia
clínica o hipoperfusión, un punto que continúa nublando la interpretación
clínica. Para complicar las cosas, la [La­] durante las primeras 48 h en
el hospital sigue siendo uno de los mejores indicadores de resultados
clínicos, siendo la [La­] persistentemente elevada un predictor
relativamente bueno de complicaciones quirúrgicas e incluso de
mortalidad (Clar idge et al. 2000). Aunque normalmente se informa
como “aclaramiento” en múltiples artículos (¡e incluso en sus títulos!)
(Odom et al. 2013), la concentración y no el aclaramiento es casi
exclusivamente lo que realmente se mide en el ámbito de traumatología
y cuidados intensivos (Goodwin y Rothberg 2014) . ).
Muchos ensayos clínicos de gran tamaño han examinado la [La­] y
los resultados clínicos en el ámbito de traumatología y cuidados intensivos.
Sin embargo, una revisión cuidadosa de la literatura pone en duda la
justificación del tratamiento guiado por La en la práctica clínica. Pölönen
et al. (Pölönen et al. 2000) utilizaron objetivos de [La­]<2,0 mM y
SvO2>70% en las 8 h postoperatorias en 403 pacientes con bypass,
utilizando líquidos intravenosos adicionales y dobutamina en un intento
de alcanzar estos objetivos. Si bien el grupo de tratamiento tuvo menos
disfunción orgánica y una estancia hospitalaria más corta de 1 día, sólo
el 57% cumplió realmente los objetivos (frente al 42% en el grupo de
control) y la [La­] no fue diferente entre los grupos en ningún momento
de muestreo, lo que sugiere que la reanimación insuficiente/hipoperfusión
probablemente no sea la razón para la elevación continua de La− en
este contexto (Pölönen et al.
2000). Este tipo de terapia basada en objetivos se ha repetido en
pacientes con shock séptico, lo que indica algunas mejoras con los
tratamientos adicionales, pero poca o ninguna diferencia en [La­] entre
los grupos (Rivers et al. 2001; ProCESS 2014).
Quizás el estudio citado con más frecuencia sea el de los Países Bajos
(Jansen et al. 2010), en el que 348 pacientes de la UCI se sometieron a
una terapia dirigida a objetivos en un ensayo controlado aleatorio con el
objetivo de disminuir [La­] en un 20% cada 2 h durante 8 h utilizando
líquidos y vasodilatadores. El grupo de tratamiento recibió
significativamente más líquidos y medicamentos, con un ligero cambio
en la mortalidad ajustada hospitalaria y en la UCI (pero no a los 28 días).
Sin embargo, [La­] no fue significativamente diferente entre los dos
grupos en ningún momento. A pesar de estos resultados, los autores
concluyen que "la monitorización del lactato durante las primeras 8 h de
ingreso en la UCI, destinada a reducir los niveles de lactato en un 20%
cada 2 h, redujo significativamente la duración de la estancia en la UCI y
también la mortalidad hospitalaria y en la UCI..." A pesar de que no hubo
cambios en [La­] entre los grupos, este estudio (Jansen et al. 2010)
continúa citándose como una razón por la que se debe utilizar el
tratamiento guiado por La­.
La pregunta que se cierne sobre estos ensayos es por qué la [La­]
permanece elevada a pesar de las intervenciones que aumentan el
índice cardíaco y/o la perfusión y, por lo tanto, el suministro global de
O2 . Esto ha llevado a muchos médicos a utilizar la frase "ocultismo".
hipoperfusión”, en referencia a la [La­] elevada observada en pacientes
en los que no se puede encontrar déficit de perfusión y los intentos de
aumentar la perfusión no alteran la [La­]. Los médicos suelen citar los
órganos viscerales como el lugar de la isquemia, aunque esto ha sido
difícil de demostrar en traumatismos normales o
entornos de cuidados críticos. Por ejemplo, pinzar la arteria mesentérica
superior en animales, haciendo que gran parte del intestino sea
isquémico, no logra inducir suficiente producción de La­ para aumentar
la [La­] arterial a un nivel significativamente diferente (Heino et al.
1997; Tenhunen et al. 2001). De acuerdo con esto, mejorar la
microcirculación de órganos críticos en pacientes críticamente enfermos
no altera la [La­] arterial (Trzeciak et al. 2008).
Somos muy escépticos respecto de la “hipoperfusión oculta” en estos
casos y, en cambio, proponemos que el aumento de [La­] se debe a
mecanismos no hipóxicos. Clínicamente, los aumentos de [La­] en sangre
debido a la hipoxia son probablemente la excepción y no la regla. La
disoxia es difícil de provocar, incluso durante el ejercicio intenso.
Richardson y cols. (1995), citado anteriormente, hicieron que los sujetos
inspiraran 12% de O2, pero el Pi O2 del músculo permaneció por encima
del nivel de función mitocondrial limitada por O2. Además, incluso en
condiciones de [La­] muy alta después del ejercicio o convulsiones, una
vez que se elimina el estímulo, [La­] vuelve rápidamente a los niveles
normales en unas pocas horas. En el contexto de un traumatismo, la
[La­] puede permanecer elevada durante varios días en pacientes que
finalmente tienen malos resultados clínicos, lo que sugiere algún trastorno
metabólico subyacente. Si bien está más allá del alcance de esta revisión,
esta elevación persistente de [La­] puede deberse a la respuesta de
estrés subyacente del trauma o cuidados críticos, ya que las
catecolaminas estimulan los receptores β­adrenérgicos en el músculo
esquelético, liberando glucógeno del músculo esquelético como La­
( Clutter y otros, 1980; Stainsby y otros, 1987). Esta respuesta se ha
descrito previamente en pacientes quemados (Gore et al. 1991), y
numerosas líneas de estudios en animales y humanos apoyan esta
hipótesis como el mecanismo para la elevación de La­ en muchos
pacientes traumatizados y de cuidados críticos (Irving 1968; Daniel et
al. . 1976a, b, 1978; Benedict y Grahame­Smith 1978; Liddell et al. 1979;
James et al. 1996, 1999a, b; Luchette et al. 2002; García­Alvarez et al.
2014).
Dado el papel ahora bien respaldado del La­ como combustible y
molécula de señalización, vale la pena señalar que su elevación
prolongada en caso de trauma o enfermedad crítica puede simplemente
representar al cuerpo en un estado de estrés prolongado, y la elevación
de La­ como resultado de elevación prolongada de catecolaminas en un
esfuerzo por montar una respuesta de “lucha o huida”. No obstante, la
[La­] elevada prolongada sigue siendo un marcador clínico útil en
múltiples disciplinas, y siempre es prudente garantizar una oxigenación
adecuada. Venkatesan et al. (Venkatesan et al. 2015) demostraron que
los pacientes con fractura de cadera con [La­]>3,0 mM al llegar tienen
cuatro veces más mortalidad a 30 días que aquellos con [La­]<3,0 mM al
llegar. Claridge y cols. (Claridge et al. 2000) siguieron la [La­] durante 24
h después del ingreso a la UCI por traumatismo; aquellos que tenían
[La­] que permaneció >2,5 mM a las 12 h tuvieron seis veces más
mortalidad y cuatro veces más infección
13
Machine Translated by Google
tasa de los que se normalizaron antes de las 12 h. En la literatura clínica se
encuentran múltiples ejemplos de esto, y sigue siendo un buen predictor de
cómo le irá a un paciente, a pesar de la grave interpretación mecanicista
errónea por parte de muchos médicos. Finalmente, los estudios que
simplemente alteran la [La­] no cambian el mal pronóstico de estos pacientes
[p. ej., con DCA para activar el complejo PDH e impulsar una mayor formación
de acetil CoA (Stacpoole et al. 1992)], destacando aún más la naturaleza
indirecta de la relación entre [La­] y los resultados clínicos. Es evidente que
los mecanismos subyacentes a una [La−] elevada deben ser el problema.
En oposición a las consecuencias negativas asociadas con la [La­] elevada
en muchas situaciones de trauma y cuidados críticos, existe una evidencia
creciente de que la inducción deliberada de hiperlactatemia puede ser
beneficiosa en algunas condiciones. Como lo resumen Ichai et al. (2014), la
infusión de La− ha mejorado la función miocárdica en pacientes con shock
séptico, después de una cirugía cardíaca y con insuficiencia cardíaca aguda
(Nalos et al. 2014). También se han encontrado resultados positivos para la
infusión de La­ en lesiones cerebrales traumáticas (Ichai et al. 2013, 2014;
Brooks y Martin 2014; Quintard et al. 2016). Además, el La­ se ha propuesto
como combustible de rescate en el uso de hipoglucemia grave como terapia
potencial en el tratamiento de tumores que exhiben el efecto Warburg (Nijsten
y van Dam 2009) , como se analizó anteriormente.
Sí, Virginia, hay acidosis láctica.
Si bien el ácido láctico se conoce desde hace mucho tiempo como un ácido
biológico fuerte (pKa=3,86), las hipótesis centradas en su formación y efectos
in vivo parecen haber nublado el panorama. Siguiendo una propuesta anterior
de Hochachka y Mommsen (1983), Robergs et al. (2004, 2005, 2006; Robergs
2008) han afirmado que no hay acidosis láctica durante el ejercicio (o quizás
cualquier otra condición). Esta afirmación se hace sobre la base de una
explicación detallada de las reacciones de la glucólisis, concluyendo que (1)
La­ es el producto final bioquímico de la glucólisis, no HLa, (2) la reacción de
LDH del piruvato a La­ “consume protones” (H+), y (3) la acidosis que
normalmente se observa junto con el aumento de [La−] se debe a la hidrólisis
de ATP que no se produjo por fosforilación oxidativa dentro de las mitocondrias;
es decir, ATP no mitocondrial. Sin embargo, sin tener en cuenta la cuestión
de si el La­ es o no el único contribuyente fisicoquímico a la acidosis del
ejercicio (probablemente no lo sea) (Böning y Maassen 2008a, b; Lindinger y
Heigenhauser 2008a, b; Gladden 2008c), existen importantes errores en las
afirmaciones de Robergs. En primer lugar, el argumento de que la principal
fuente de protones es la hidrólisis del ATP no producido mitocondrialmente
(glicolítico) depende de una concentración decreciente de ATP. De hecho, la
concentración de ATP cambia relativamente poco en la mayoría de las
condiciones. Los estudios sobre la concentración de fosfágenos en el músculo
esquelético durante el ejercicio se remontan a los de Hultman y
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
colegas (Hultman et al. 1967; Gollnick y Hermansen 1973) quienes demostraron
que mientras la concentración de fosfocreatina disminuía linealmente con los
aumentos en la intensidad del ejercicio, los cambios en [ATP] eran
comparativamente menores. En segundo lugar, aunque se acepta que el La­,
no el HLa, se produce mediante glucólisis (Jones 1980; Robergs et al. 2004),
el La­ no puede existir de forma aislada. La− debe estar inmediatamente en
equilibrio con el mismo pH que todos los demás ácidos en solución; este es el
principio isohídrico.
Entonces, ya sea que el HLa se considere (1) un ácido biológico fuerte
que está casi completamente disociado en los valores habituales de pH
muscular y sanguíneo, o (2) un contribuyente significativo a la fuerte diferencia
de iones [SID; (Stewart 1981; Kellum y Elbers 2009)], ambas construcciones
implican un efecto acidificante de la acumulación de La­. Aparte de los
principios básicos, Marcinek et al. (2010) han descubierto que existe una
estrecha relación entre la disminución del pH y la acumulación de La­ con
[ATP] constante en pruebas experimentales directas. Específicamente,
(Marcinek et al. 2010) midieron el pH y la [ATP] en músculo de ratón isquémico
utilizando 31P­MRS y la [La­] intracelular químicamente. Incluso sin cambios
en [ATP], su H+ calculado
La generación estuvo estrechamente de acuerdo con el aumento de [La­]
durante el transcurso del período isquémico.
Ciertamente, se podría argumentar que si se acumulara piruvato en lugar
de La− durante el ejercicio o algún otro estímulo glucolítico, entonces la [H+]
aumentaría más, porque el ácido pirúvico es un ácido más fuerte que el HLa.
Sin embargo, es el La­ en lugar del piruvato el que aumenta dramáticamente
debido a una constante de equilibrio para la reacción de LDH que favorece
fuertemente al La­ (Lambeth y Kushmerick 2002). De hecho, la relación La− a
piruvato varía desde aproximadamente 10:1 en reposo hasta valores tan altos
como 159:1 en el músculo esquelético inmediatamente después de un ejercicio
dinámico exhaustivo (Sahlin et al. 1976; Rogatzki et al. 2015). En conclusión,
los aumentos de [La−] tienen un efecto acidificante.
Conclusión
Prebble (2010) ha documentado que fue una investigación centrada en el
metabolismo muscular realizada por un grupo de bioquímicos la que condujo
al descubrimiento de la vía glucolítica y al mismo tiempo sentó las bases para
el descubrimiento de los orígenes de la fosforilación aeróbica. La mayoría de
estos bioquímicos tenían la influencia común del laboratorio Otto Meyerhof
(Prebble 2010).
Por supuesto, la búsqueda de una comprensión de la producción y eliminación
de La­ en el músculo fue un eje importante de la investigación glicolítica.
Allchin (2002) afirma, y estamos de acuerdo, que comprender el metabolismo
celular y la bioenergía es un gran logro del siglo XX que no ha sido aclamado
en la misma medida que los avances.
en evolución, genética y biología molecular (Prebble 2010), pero debería serlo.
Dentro de esta maravillosa red de celulares
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
En bioenergética, la pequeña molécula de tres carbonos de Scheele
parece ganar importancia. ¿Debería ser esto sorprendente? No.
Para la mayoría de los vertebrados, y ciertamente los mamíferos,
existen dos sistemas generadores de ATP: la glucólisis y la
fosforilación oxidativa. La glucólisis no requiere O2 y tiene La­
como producto final, porque el equilibrio de la reacción de LDH
está marcadamente a favor del La­. La­, entonces, es un reservorio
inmediato que suministra piruvato a las mitocondrias para una
combustión oxidativa completa. Por lo tanto, La− se encuentra en
la intersección del metabolismo anaeróbico y aeróbico del
combustible de carbohidratos. La­ también puede coordinar el
estado redox citosólico entre los tejidos de todo el cuerpo. No es
de extrañar, entonces, que encontremos que el La− participa en
todo el metabolismo intermediario, incluido tanto el intercambio
extraorgánico global como el intercambio intratisular.
Cumplimiento de estándares éticos
Conflicto de intereses No existen conflictos de intereses.
Referencias
Abbrescia DI, La Piana G, Lofrumento NE (2012) Lanzadera de malato­aspartato y vía
exógena de transporte de electrones NADH/citocromo c como dos sistemas de
transferencia equivalentes reductores citosólicos independientes. Arch Biochem
Biophys 518(2):157–163. https://doi.
org/10.1016/j.abb.2011.12.021
Agnati LF, Zoli M, Strömberg I, Fuxe K (1995) Comunicación intercelular en el cerebro:
cableado versus transmisión de volumen. Neurociencias 69(3):711–726
Ahlborg G, Wahren J (1972) Utilización del sustrato cerebral durante el ejercicio
prolongado. Scand J Clin Lab Invest 29(4):397–402
Ahmed K, Tunaru S, Tang C, Müller M, Gille A, Sassmann A, Hanson J, Offermanns S
(2010) Un bucle de lactato autocrino media la inhibición de la lipólisis dependiente
de insulina a través de GPR81. Metab celular 11 (4): 311–319. https://doi.org/
10.1016/j.cmet.2010.02.012
Akerboom TPM, Tager JM, Van der Meer R (1979) Técnicas para la investigación de la
compartimentación intracelular. En: Komberg H, Metcalfe J, Northcote D (eds) En:
Técnicas en las ciencias biológicas.
Bioquímica, técnicas en la investigación metabólica. Elsevier (Holanda
Septentrional), Ámsterdam
Allchin D (2002) Err y ganar un premio Nobel: Paul Boyer, ATP sintasa y el surgimiento de
la bioenergética. J Hist Biol 35(1):149–172
Allen DG, Lamb GD, Westerblad H (2008) Fatiga del músculo esquelético: mecanismos
celulares. Physiol Rev. 88(1):287–332
Andrews MA, Godt RE, Nosek TM (1996) Influencia de las concentraciones fisiológicas de
L (+) ­lactato sobre la contractilidad de las fibras musculares estriadas de conejo.
J Appl Physiol 80(6):2060–2065
Armstrong RB (1988) Patrones de reclutamiento de fibras musculares y sus correlatos
metabólicos. En: Horton E, Terjung R (eds) Ejercicio, nutrición y metabolismo
energético. MacMillan Publishing Co., Nueva York, págs. 9­26
Ashford CA, Holmes EG (1929) Contribuciones al estudio del metabolismo cerebral. V.
Papel de los fosfatos en la producción de ácido láctico.
Bioquímica J 23:748–759
Atlante A, Gagliardi S, Marra E, Calissano P, Passarella S (1999)
La neurotoxicidad del glutamato en células granulares cerebelosas de rata implica
la liberación de citocromo c de las mitocondrias y las células mitocondriales.
deterioro del transbordador. J Neurochem 73 (1): 237–246. https://doi.
org/10.1046/j.1471­4159.1999.0730237.x
Atlante A, de Bari L, Bobba A, Marra E, Passarella S (2007) El transporte y el metabolismo
del l­lactato ocurren en las mitocondrias de las células granulares del cerebelo y
se modifican en las células que experimentan apoptosis dependiente de potasio
bajo. Biochim Biophys Acta Bioenerg 1767(11):1285–1299. https://doi.org/10.1016/
j.
bbabio.2007.08.003
Attwell D (2000) Captación cerebral de glutamato: materia de reflexión. J Nutr
130(4):1023S­1025S
Aykin­Burns N, Ahmad Iman M, Zhu Y, Oberley Larry W, Spitz Doug las R (2009) Los
niveles elevados de superóxido y H2O2 median la susceptibilidad diferencial de
las células cancerosas frente a las células normales a la privación de glucosa.
Bioquímica J 418(1):29–37
Baba N, Sharma HM (1971) Histoquímica de la deshidrogenasa láctica en los músculos
cardíacos y pectorales de rata. J Cell Biol 51(3):621–635
Bagger JP, Thomassen A, Nielsen TT (2000) Metabolismo de la energía cardíaca en
pacientes con dolor en el pecho y angiografías coronarias normales.
Soy J Cardiol 85(3):315–320
Bangsbo J, Juel C (2006) Contrapunto: la acumulación de ácido láctico es una desventaja
durante la actividad muscular. J Appl Physiol 100(4):1410–1414
Barnard RJ, Holloszy JO (2003) Los sistemas metabólicos: metabolismo aeróbico y
utilización de sustratos en el ejercicio del músculo esquelético. En: Tipton CM
(ed) Fisiología del ejercicio: personas e ideas. Springer, Nueva York, págs. 292–
321. https://doi.
org/10.1007/978­1­4614­7543­9_7
Barnett JA (2003) Una historia de la investigación sobre levaduras 5: la vía de fermentación.
Levadura 20(6):509–543
Barnett JA, Entian KD (2005) Una historia de la investigación sobre levaduras 9: regulación
del metabolismo del azúcar. Levadura 22(11):835–894
Beaver WL, Wasserman K, Whipp BJ (1986) Un nuevo método para detectar el umbral
anaeróbico mediante intercambio de gases. J Appl Physiol 60(6):2020­2027
Bélanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Metabolismo de la energía cerebral: enfoque
en la cooperación metabólica astrocito­neurona. Metab celular 14(6):724–738
Benedict CR, Grahame­Smith DG (1978) Concentraciones plasmáticas de noradrenalina
y adrenalina y actividad de dopamina­β­hidroxilasa en pacientes con shock debido
a septicemia, traumatismo y hemorragia hemorrágica. QJM: Int J Med 47(1):1–
20. https://doi.org/10.1093/
Oxfordjournals.qjmed.a067525
Beneke R, von Duvillard SP (1996) Determinación de la respuesta máxima de lactato en
estado estacionario en eventos deportivos seleccionados. Ejercicio deportivo de
ciencia médica 28 (2): 241–246
Benninga H (1990) Una historia de la producción de ácido láctico: un capítulo en la historia
de la biotecnología, vol 11. Kluwer Academic Publishers, Boston
Bergersen LH (2007) ¿Es el lactato alimento para las neuronas? Comparación de subtipos
de transportadores de monocarboxilato en cerebro y músculo. Neurociencia
145(1):11–19
Bergersen LH, Gjedde A (2012) ¿Es el lactato un transmisor de volumen de los estados
metabólicos del cerebro? Frente Neuroenergética 4(5). https://
doi.org/10.3389/fnene.2012.00005
Bergersen LH, Johannsson E, Veruki ML, Nagelhus EA, Halestrap A, Sejersted OM,
Ottersen OP (1999) Expresión celular y subcelular de transportadores de
monocarboxilato en el epitelio pigmentario y la retina de la rata. Neurociencia
90(1):319–331
Bergman BC, Wolfel EE, Butterfield GE, Lopaschuk GD, Casazza GA, Horning MA, Brooks
GA (1999) Cinética del lactato activo en músculos y todo el cuerpo después del
entrenamiento de resistencia en hombres. J. Appl Physiol 87(5):1684–1696
Bergman BC, Horning MA, Casazza GA, Wolfel EE, Butterfield GE, Brooks GA (2000) El
entrenamiento de resistencia aumenta la gluconeogénesis durante el descanso y
el ejercicio en hombres. Am J Physiol Endocrinol Metab 278(2):E244–E251
13
Machine Translated by Google
Berlinerblau M (1887) Über das Vorkommen der Milchsäure im Blute und ihre
Entstehung im Organismus. Arch Pharmacol de Naunyn­Schmiedeberg
23(5):333–346
Bernard C (1855) Lecons de physiologie experimentale appliquee a la medecine,
faites au College de France par M. Claude Bernard: Cours du semestre
d'hiver 1854–1855, vol 1. Baillière, París
Bernard C (1877) De la matière glicogène considerada como condición de desarrollo
de ciertos tejidos, chez le fetus, antes de la aparición de la función glicogénica
del foie: In Leçons sur le diabète. Extrait de Compt rend des séances de
l'Acad des Sci 48, 1859. Baillière, París
Bernardi P, Azzone GF (1981) El citocromo c como lanzadera de electrones entre las
membranas mitocondriales externa e interna. J Biol Chem. 256(14):7187–7192
Berzelius JJ (1848) Jahres­bericht über die fortschritte der chemie und mineralogie,
vol 3. Laupp' sche Buchhandlung, Tübingen
Bickham DC, Bentley DJ, Le Rossignol PF, Cameron­Smith D (2006)
Los efectos del entrenamiento de sprint a corto plazo sobre la expresión de
MCT en corredores moderadamente entrenados en resistencia. Eur J Appl
Physiol 96(6):636–643
Billat VL, Richard R, Binsse VM, Koralsztein JP, Haouzi P (1998)
El componente lento del VO2 para el ejercicio intenso depende del tipo de
ejercicio y no se correlaciona con el tiempo hasta la fatiga. J Appl Physiol
85(6):2118–2124
Bishop DJ, Jenkins DG, Mackinnon LT (1998) La relación entre los parámetros de
lactato plasmático, Wpico y el rendimiento de ciclismo de 1 h en mujeres.
Ejercicio deportivo de ciencia médica 30 (8): 1270–1275
Bishop DJ, Edge J, Thomas C, Mercier J (2007) El ejercicio de alta intensidad
disminuye drásticamente el contenido de membrana de MCT1 y MCT4 y la
capacidad amortiguadora en el músculo esquelético humano. J Appl Physiol
102(2):616–621
Bittar PG, Charnay Y, Pellerin L, Bouras C, Magistretti PJ (1996)
Distribución selectiva de isoenzimas lactato deshidrogenasa en neuronas y
astrocitos del cerebro humano. J Cereb Blood Flow Metab 16(6):1079–1089
Bodrova ME, Dedukhova VI, Mokhova EN, Skulachev VP (1998)
Generación de potencial de membrana acoplada a la oxidación de NADH
externo en las mitocondrias del hígado. FEBS Lett 435(2–3):269–274
Bonen A (2001) La expresión de los transportadores de lactato (MCT1 y MCT4) en
el corazón y el músculo. Eur J Appl Physiol 86(1):6–11
Böning D, Maassen N (2008a) Punto: contrapunto: el ácido láctico es/no es el único
contribuyente fisicoquímico a la acidosis del ejercicio.
J Appl Physiol 105(1):358–359
Böning D, Maassen N (2008b) Punto: el ácido láctico es el único contribuyente
fisioquímico a la acidosis del ejercicio. Refutación J Appl Physiol 105(1):368
Boumezbeur F, Petersen KF, Cline GW, Mason GF, Behar KL, Shul man GI,
Rothman DL (2010) La contribución del lactato en sangre al metabolismo
energético del cerebro en humanos medida mediante espectroscopia dinámica
de resonancia magnética nuclear de 13C . J Neurosci 30(42):13983–13991
Brandt RB, Laux JE, Spainhour SE, Kline ES (1987) Lactato deshidrogenasa en
mitocondrias de rata. Arch Biochem Biophys 259(2):412–
422. https://doi.org/10.1016/0003­9861(87)90507­8
Bransford DR, Howley ET (1977) Costo de oxígeno al correr en hombres y mujeres
entrenados y no entrenados. Deportes de ciencia médica 9 (1): 41–44
Brin M (1965) La síntesis y metabolismo de los isómeros del ácido láctico.
Ann NY Acad Sci 119(1):942–956
Bröer S, Schneider HP, Bröer A, Rahman B, Hamprecht B, Deitmer JW (1998)
Caracterización del transportador de monocarboxilato 1 expresado en ovocitos
de Xenopus laevis mediante cambios en el pH citosólico. Bioquímica J
333(1):167–174
Brooks GA (1985a) Umbral anaeróbico: revisión del concepto y direcciones para
futuras investigaciones. Ejercicio deportivo de ciencia médica 17 (1): 22–34
Brooks GA (1985b) Lactato: producto final glicolítico y sustrato oxidativo durante el
ejercicio sostenido en mamíferos: el “Lactato
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Lanzadera". En: Gilles R (ed) Circulación, respiración y metabolismo:
enfoques comparativos actuales. Springer, Berlín, págs. 208–218. https://
doi.org/10.1007/978­3­642­70610­3_15
Brooks GA (1998) Utilización de combustible de mamíferos durante el ejercicio
sostenido. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 120(1):89–107
Brooks GA (2000) Lanzaderas de lactato intra y extracelular. Ejercicio deportivo de
ciencia médica 32 (4): 790–799
Brooks GA (2002) Lanzaderas de lactato en la naturaleza. Biochem Soc Trans
30(2):258–264
Brooks GA (2007) Lactato: vínculo entre el metabolismo glucolítico y oxidativo.
Medicina deportiva 37 (4–5): 341–343
Brooks GA (2009) Lanzaderas de lactato intracelular y célula­célula. J Physiol
587(23):5591–5600
Brooks GA (2012) Bioenergética de humanos en ejercicio. Compr Physiol (2): 537–
562
Brooks GA (2016) Flujo de energía, transporte de lactato, dinámica mitocondrial e
hipoxia. En: Roach RC, Hackett PH, Wagner PD (eds) Hipoxia: traducción en
progreso. Springer EE. UU., Boston, págs. 439–455. https://doi.org/
10.1007/978­1­4899­7678­9_29
Brooks GA, Gladden LB (2003) Los sistemas metabólicos: metabolismo anaeróbico
(glicolítico y fosfágeno). En: Tipton CE (ed) Fisiología del ejercicio. personas
e ideas. Oxford University Press, Nueva York, págs. 322–360
Brooks GA, Martin NA (2014) Metabolismo cerebral después de una lesión cerebral
traumática: nuevos descubrimientos con implicaciones para el tratamiento.
Neurociencias frontales 8:408. https://doi.org/10.3389/
fnins.2014.00408
Brooks GA, Brown MA, Butz C, Sicurello JP, Dubouchaud H (1999a)
Las mitocondrias del músculo cardíaco y esquelético tienen un transportador
monocarboxilato MCT1. J. Appl Physiol 87(5):1713–1718
Brooks GA, Dubouchaud H, Brown M, Sicurello JP, Butz CE (1999b)
Papel de la lactato deshidrogenasa mitocondrial y la oxidación del lactato en
la lanzadera de lactato intracelular. Proc Natl Acad Sci USA 96(3):1129–1134.
https://doi.org/10.1073/pnas.96.3.1129
Bruton JD, Lännergren J, Westerblad H (1998) Efectos de la acidificación inducida
por CO2 sobre la resistencia a la fatiga de fibras musculares individuales de
ratón a 28 C. J Appl Physiol 85(2):478–483
Cahn RS, Ingold CK, Prelog V (1956) La especificación de la configuración
asimétrica en química orgánica. Experiencia 12(3):81–94
Cai TQ, Ren N, Jin L, Cheng K, Kash S, Chen R, Wright SD, Taggart AKP, Waters
MG (2008) Papel de GPR81 en la reducción de la lipólisis adiposa mediada
por lactato. Biochem Biophys Res Commun 377(3):987–991. https://doi.org/
10.1016/j.bbrc.2008.10.088
Caiozzo VJ, Davis JA, Ellis JF, Azus JL, Vandagriff R, Prietto CA, McMaster WC
(1982) Una comparación de los índices de intercambio de gases utilizados
para detectar el umbral anaeróbico. J Appl Physiol 53(5):1184–1189
Cairns SP, Lindinger MI (2008) ¿Contribuyen las múltiples interacciones iónicas a
la fatiga del músculo esquelético? J Physiol 586(17):4039–4054
Camici P, Marraccini P, Marzilli M, Lorenzoni R, Buzzigoli G, Pun toni R, Boni C,
Bellina CR, Klassen GA, L'Abbate A (1989)
Hemodinámica coronaria y metabolismo miocárdico durante y después del
estrés de estimulación en humanos normales. Am J Physiol Endocrinol
Metab 257(3):E309–E317
Caplice E, Fitzgerald GF (1999) Fermentaciones de alimentos: papel de los
microorganismos en la producción y conservación de alimentos. Int J Microbiol
alimentario 50(1):131–149
Chance B, Williams GR (1956) La cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa.
Áreas relacionadas con enzimas avanzadas Mol Biol 17:65–134
Chatham JC, Des Rosiers C, Forder JR (2001) Evidencia de vías separadas para la
absorción y liberación de lactato por el corazón de rata perfundido.
Soy J Physiol Endocrinol Metab 281(4):E794–E802
Chen Y Jr, Mahieu NG, Huang X, Singh M, Crawford PA, Johnson SL, Gross RW,
Schaefer J, Patti GJ (2016) Metabolismo del lactato
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Está asociado con las mitocondrias de los mamíferos. Nat Chem Biol 12(11):937–
943. https://doi.org/10.1038/nchembio.2172
Chen C, Pore N, Behrooz A, Ismail­Beigi F, Maity A (2001) Regulación del ARNm de
glut1 mediante la interacción del factor 1 inducible por hipoxia entre H­ras y la
hipoxia. J Biol Chem. 276(12):9519–9525
Chen CM, Chen SM, Chien PJ, Yu HY (2015) Desarrollo de un sistema de ensayo
enzimático de d­lactato utilizando d­lactato deshidrogenasa y un espectrómetro
fluorescente UV­LED. J Pharm Biomed Anal 116:150–155
Cheng B, Kuipers H, Snyder AC, Keizer HA, Jeukendrup A, Hesselink M (1992) Un
nuevo enfoque para la determinación de los umbrales ventilatorios y de lactato.
Medicina deportiva internacional J 13(07):518–522
Chih CP, Roberts EL Jr (2003) Sustratos energéticos para las neuronas durante la
actividad neuronal: una revisión crítica de la hipótesis del transbordador de
lactato astrocito­neurona. J Cereb Blood Flow Metab 23(11):1263–1281
Chih CP, Lipton P, Roberts EL (2001) ¿Las neuronas cerebrales activas realmente
utilizan lactato en lugar de glucosa? Tendencias Neurosci 24(10):573–578
Choo AY, Kim SG, Vander Heiden MG, Mahoney SJ, Vu H, Yoon SO, Cantley LC,
Blenis J (2010) La adicción a la glucosa de las células nulas de TSC es causada
por un equilibrio fallido dependiente de mTORC1 entre la demanda metabólica
y la oferta. Mol Cell 38(4):487–499. https://doi.
org/10.1016/j.molcel.2010.05.007
Chung Y, Molé PA, Sailasuta N, Tran TK, Hurd R, Jue T (2005)
Control de la respiración y bioenergética durante la contracción muscular. Am
J Physiol Cell Physiol 288(3):C730–C738. https://doi.
org/10.1152/ajpcell.00138.2004
Clanton T, Hogan M, Gladden L (2013) Regulación del intercambio celular de gases,
detección de oxígeno y control metabólico. Compr Physiol 3(3):1135–1190
Claridge JA, Crabtree TD, Pelletier SJ, Butler K, Sawyer RG, Young JS (2000) La
hipoperfusión oculta persistente se asocia con un aumento significativo en la
tasa de infección y mortalidad en pacientes con traumatismos mayores. J
Cirugía de cuidados intensivos de traumatismos 48(1):8–14
Clutter WE, Bier DM, Shah SD, Cryer PE (1980) Tasas de aclaramiento metabólico
plasmático de epinefrina y umbrales fisiológicos para acciones metabólicas y
hemodinámicas en el hombre. J. Clin Invest 66(1):94
Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, Webb AG, Cohen NJ, McAuley E, Kramer AF (2003)
La aptitud aeróbica reduce la pérdida de tejido cerebral en humanos que
envejecen. J Gerentol A Biol Sci Med Sci 58(2):M176–M180
Coles L, Litt J, Hatta H, Bonen A (2004) El ejercicio aumenta rápidamente la expresión
de los transportadores de monocarboxilato MCT1 y MCT4 en el músculo de
rata. J Physiol 561(1):253–261
Connett RJ, Gayeski TEJ, Honig CR (1983) Producción de lactato en un músculo rojo
puro en ausencia de mecanismos de anoxia y significancia. En: Bicher HI,
Bruley DF (eds) Transporte de oxígeno al tejido—IV. Avances en medicina y
biología experimentales, vol 159. Springer, Boston, MA, págs. 327–335
Connett RJ, Gayeski TEJ, Honig CR (1984) Acumulación de lactato en el músculo
gracilis del perro, totalmente aeróbico y en funcionamiento. Am J Physiol Heart
Circ Physiol 246(1):H120–H128
Connett RJ, Gayeski TEJ, Honig CR (1986) El flujo de lactato no está relacionado con
la PO2 intracelular en un músculo rojo activo in situ. J Appl Physiol 61(2):402–
408
Connett RJ, Honig CR, Gayeski TEJ, Brooks GA (1990) Definición de hipoxia: una
visión sistémica del VO2, la glucólisis, la energía y la PO2 intracelular. J Appl
Physiol 68(3):833–842
Connor H, Woods HF (1982) Aspectos cuantitativos del metabolismo del L (+) ­lactato
en seres humanos. En: Porter R, Lawrenson G (eds)
Acidosis metabólica (Simposio Fundación Ciba 87). Pitman Books Ltd, Londres,
págs. 214–234
Cori CF, Cori GT (1925) El metabolismo de los carbohidratos de los tumores II.
Cambios en el azúcar, el ácido láctico y el CO2, que combinan el poder de la
sangre al atravesar un tumor. J Biol Chem. 65(2):397–405
Dalsgaard MK, Quistorff B, Danielsen ER, Selmer C, Vogelsang T, Secher NH (2004)
Una proporción metabólica cerebral reducida en
El ejercicio refleja el metabolismo y no la acumulación de lactato en el cerebro
humano. J Physiol 554(2):571–578
Daniel AM, Pierce CH, MacLean LD, Shizgal HM (1976a) Metabolismo del lactato en el
perro durante el shock por hemorragia, taponamiento cardíaco o endotoxina.
Cirugía Ginecol Obstet 143(4):581–586
Daniel AM, Shizgal HM, MacLean LD (1976b) Combustibles endógenos en shock
experimental. Foro quirúrgico 27(62):32–33
Daniel AM, Shizgal HM, MacLean LD (1978) La fuente anatómica y metabólica de
lactato en estado de shock. Cirugía Ginecol Obstet 147(5):697–700
Davis JA, Caiozzo VJ, Lamarra N, Ellis JF, Vandagriff R, Prietto CA, McMaster WC
(1983) ¿Se produce el umbral anaeróbico de intercambio de gases a una
concentración fija de lactato en sangre de 2 o 4 mM? Medicina deportiva
internacional J 4 (2): 89–93
De Bari L, Atlante A, Valenti D, Passarella S (2004) Reconstrucción parcial de la
gluconeogénesis in vitro que surge de la captación/metabolismo mitocondrial
de l­lactato y la exportación de oxalacetato a través de nuevos translocadores
de l­lactato. Biochem J 380(1):231–242. https://doi.org/10.1042/BJ20031981
De Paoli FV, Overgaard K, Pedersen TH, Nielsen OB (2007)
Efectos protectores aditivos de la adición de ácido láctico y adrenalina sobre la
excitabilidad y la fuerza en el músculo esquelético de rata aislado deprimido por
K+ extracelular elevado. J Physiol 581(2):829–839
De Bari L, Chieppa G, Marra E, Passarella S (2010) El metabolismo del l­lactato puede
ocurrir en células normales y cancerosas de la próstata a través de la nueva l­
lactato deshidrogenasa mitocondrial. Int J Oncol 37(6):1607–
1620. https://doi.org/10.3892/ijo­00000815
Debold EP, Fitts RH, Sundberg C, Nosek TM (2016) Fatiga muscular desde la
perspectiva de un solo puente cruzado. Ejercicio deportivo de ciencia médica
48 (11): 2270–2280
Degroot M, Massie BM, Boska M, Gober J, Miller RG, Weiner MW (1993) Disociación
de [H+] de la fatiga en el músculo humano detectada mediante 31P­NMR de
alta resolución temporal. Nervio muscular 16(1):91–98
Deuticke B (1982) Transporte de monocarboxilato en eritrocitos. J Miembro Biol
70(2):89–103
Elustondo PA, White AE, Hughes ME, Brebner K, Pavlov E, Kane DA (2013) Asociación
física y funcional de la lactato deshidrogenasa (LDH) con las mitocondrias del
músculo esquelético. J. Biol Chem. 288(35):25309–25317
Engelhardt H (1848) Ueber die Verschiedenheit der durch Gährung aus dem Zucker
erzeugten und der in der Fleischflüssigkeit enthaltenen Milchsäure. Eur J Org
Chem. 65(3):359–367
Everse J, Kaplan NO (1973) Lactato deshidrogenasas: estructura y función. Áreas
relacionadas con enzimas avanzadas Mol Biol 37:61–133
Fantin VR, St­Pierre J, Leder P (2006) La atenuación de la expresión de LDH­A
descubre un vínculo entre la glucólisis, la fisiología mitocondrial y el
mantenimiento del tumor. Célula cancerosa 9(6):425–434
Faude O, Kindermann W, Meyer T (2009) Conceptos de umbral de lactato.
Medicina deportiva 39(6):469–490
Favero TG, Zable AC, Bowman MB, Thompson A, Abramson JJ (1995) Los productos
finales metabólicos inhiben la liberación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico
y la unión de [3H]rianodina. J. Appl Physiol 78(5):1665–1672
Filiz AI, Aladag H, Akin ML, Sucullu I, Kurt Y, Yucel E, Uluutku AH (2010) El papel del
d­lactato en el diagnóstico diferencial de la apendicitis aguda. J Invest Surg
23(4):218–223
Fitts RH (1994) Mecanismos celulares de fatiga muscular. Physiol Rev. 74(1):49–94
Fitts RH (2016) El papel de la acidosis en la fatiga: perspectiva profesional. Medicina
Ejercicio deportivo de ciencia 48 (11): 2335–2338
Fletcher WM, Hopkins FG (1907) Ácido láctico en músculo de anfibios. J Physiol
35(4):247–309
Folwarczny C (1863) Handbuch der psychologischen Chemie mit Rücksicht auf
pathologische Chemie und analytische
13
Machine Translated by Google
Método: Mit vier Tabellen. Ejemplar en Holanda. Papel.
Sallmayr y Comp, Viena
Fortney SM, Nadel ER, Wenger CB, Bove JR (1981) Efecto del volumen sanguíneo
sobre la tasa de sudoración y los fluidos corporales en humanos que hacen ejercicio. Gladden LB, Welch HG (1978) Eficiencia del trabajo anaeróbico. J Appl Physiol
J Appl Physiol 51(6):1594–1600
Fuxe K, Dahlström AB, Jonsson G, Marcellino D, Guescini M, Dam M, Manger P, Agnati
L (2010) El descubrimiento de neuronas monoaminas centrales proporcionó
transmisión de volumen al cerebro cableado.
Prog. Neurobiol 90(2):82–100
Gaesser GA, Brooks GA (1975) Eficiencia muscular durante el ejercicio a ritmo
constante: efectos de la velocidad y el ritmo de trabajo. J Appl Physiol
38(6):1132­1139
Gaesser GA, Poole DC (1996) El componente lento de la cinética de absorción de
oxígeno en humanos. Ejercicio, deporte, ciencia Rev 24 (1): 35–70
Gaglio G (1866) Die Milchsäure des Blutes und ihre Ursprungsstat ten. Arco Anat
Physiol Abt 10:400–414
Gallagher CN, Carpenter KLH, Grice P, Howe DJ, Mason A, Timo Feev I, Menon DK,
Kirkpatrick PJ, Pickard JD, Sutherland GR, Hutchinson PJ (2009) El cerebro
humano utiliza el lactato a través del ciclo del ácido tricarboxílico: A 13C­
Microdiálisis marcada y estudio de resonancia magnética nuclear de alta
resolución. Cerebro 132(10):2839–2849. https://doi.org/10.1093/brain/awp202
García­Álvarez M, Marik P, Bellomo R (2014) Hiperlactatemia por estrés: comprensión
actual y controversia. Lancet Dia betes Endocrinol 2(4):339–347. https://doi.org/
10.1016/
S2213­8587(13)70154­2
Gatenby RA, Gillies RJ (2004) ¿Por qué los cánceres tienen una glucólisis aeróbica
alta? Cáncer Nat Rev 4(11):891–899
Ge H, Weiszmann J, Reagan JD, Gupte J, Baribault H, Gyuris T, Chen Jl, Tian H, Li Y
(2008) Aclaración de la señalización y las actividades funcionales de un GPCR
huérfano, GPR81. J Lipid Res 49(4):797–803. https://doi.org/10.1194/jlr.M700513­
JLR200
Gertz EW, Wisneski JA, Stanley WC, Neese RA (1988) Utilización del sustrato Myocar
Dial durante el ejercicio en humanos. Experimentos de isótopos de carbohidratos
marcados con carbono dual. J Clin Invest 82(6):2017–2025
Gillies RJ, Gatenby RA (2007) Paisajes adaptativos y fenotipos emergentes: ¿por qué
los cánceres tienen una glucólisis alta? J Bioenerg Biomembr 39(3):251–257
Gjedde A, Léger GC, Cumming P, Yasuhara Y, Evans AC, Guttman M, Kuwabara H
(1993) Actividad de la l­DOPA descarboxilasa estriatal en la enfermedad de
Parkinson in vivo: implicaciones para la regulación de la síntesis de dopamina. J
Neurochem 61 (4): 1538­1541
Gladden LB (1989) Absorción de lactato por el músculo esquelético. Ejercicio Deporte
Ciencia Rev 17:115–155
Gladden LB (1991) Absorción neta de lactato durante contracciones progresivas de
nivel constante en el músculo esquelético canino. J Appl Physiol 71(2):514–520
Gladden LB (1996) Transporte e intercambio de lactato durante el ejercicio.
En: Rowell LB, Shepherd JT (eds) Manual de fisiología, Sección 12: Ejercicio:
regulación e integración de múltiples sistemas. Oxford University Press, Nueva
York, págs. 614–648
Gladden LB (2004a) Metabolismo del lactato durante el ejercicio. En: Poort mans JR
(ed) Principios de bioquímica del ejercicio, vol 46.
Karger Publishers, Basilea, págs. 152­196
Gladden LB (2004b) Metabolismo del lactato: un nuevo paradigma para el tercer milenio.
J Physiol 558(1):5–30
Gladden LB (2008a) 200 aniversario de la investigación del lactato en el músculo.
Ejercicio, deporte, ciencia Rev 36 (3): 109–115
Gladden LB (2008b) Una perspectiva lactática sobre el metabolismo. Ejercicio deportivo
de ciencia médica 40 (3): 477–485
Gladden LB (2008c) ¿Causa y efecto? J Appl Physiol 105(1):364
Gladden LB (2016) La ciencia básica de la fatiga por ejercicio. ciencia médica
Ejercicio deportivo 48(11):2222–2223
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Gladden L, Hogan M (2006) Punto: contrapunto: comentarios sobre 'La acumulación de
ácido láctico es una ventaja/desventaja durante la actividad muscular'. J Appl
Physiol 100(4):2100–2101
44(4):564–570
Gladden LB, Yates JW (1983) Infusión de ácido láctico en perros: efectos de variar el
pH de la infusión. J Appl Physiol 54(5):1254–1260
Gladden LB, Yates JW, Stremel RW, Stamford BA (1985) Intercambio de gases y
umbrales anaeróbicos de lactato: acuerdo inter e intraevaluador. J Appl Physiol
58(6):2082–2089
Gladden LB, Crawford RE, Webster MJ (1992) Efecto del flujo sanguíneo sobre la
absorción neta de lactato durante las contracciones de nivel constante en el
músculo esquelético canino. J Appl Physiol 72(5):1826–1830
Gladden LB, Crawford RE, Webster MJ (1994) Efecto de la concentración de lactato y
la tasa metabólica sobre la absorción neta de lactato por el músculo esquelético
canino. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 266(4):R1095–R1101
Gladden LB, Goodwin ML, McDonald JR, Nijsten MWN (2011)
¿Combustible para las células cancerosas? Ciclo celular 10(15):2422–2422. https://
doi.org/10.4161/cc.10.15.16387
Glancy B, Hartnell LM, Malide D, Yu ZX, Combs CA, Con nelly PS, Subramaniam S,
Balaban RS (2015) Retículo mitocondrial para la distribución de energía celular
en el músculo. Naturaleza 523(7562):617
Gnaiger E (2001) Bioenergética con poco oxígeno: dependencia de la respiración y
fosforilación del suministro de oxígeno y difosfato de adenosina. Respir Physiol
128(3):277–297
Gnaiger E, Kuznetsov AV (2002) Respiración mitocondrial con niveles bajos de oxígeno
y citocromo c. Biochem Soc Trans 30(2):252–258
Gnaiger E, Steinlechner­Maran R, Méndez G, Eberl T, Margreiter R (1995) Control de la
respiración mitocondrial y celular por oxígeno. J Bioenerg Biomembr 27(6):583–
596
Gold M, Miller HI, Issekutz B, Spitzer JJ (1963) Efecto del ejercicio y la infusión de ácido
láctico sobre los ácidos grasos libres individuales del plasma. Soy J Physiol
205(5):902–904
Gollnick PD, Hermansen L (1973) Adaptaciones bioquímicas al ejercicio.
Metabolismo anaeróbico. Ejercicio, deporte, ciencia Rev 1(1):1–44
Gollnick PD, Bayly WM, Hodgson DR (1986) Intensidad del ejercicio, entrenamiento,
dieta y concentración de lactato en músculos y sangre. Ejercicio deportivo de
ciencia médica 18 (3): 334–340
Goodwin ML, Rothberg DL (2014) Metabolismo del lactato en trauma. J Cirugía de
cuidados intensivos de traumatismos 77(1):182–183
Goodwin ML, Jin H, Straessler K, Smith­Fry K, Zhu J, Monument MJ, Grossmann AH,
Randall RL, Capecchi MR, Jones KB (2014)
Modelado de la sarcomagénesis alveolar de partes blandas en el ratón: el papel
del lactato en el microambiente tumoral. Célula cancerosa 26(6):851–862
Goodwin ML, Gladden LB, Nijsten, MWN, Jones KB (2015) Lactato y cáncer: revisando
el efecto Warburg en una era de traslado de lactato. Nuez delantera 1:27. https://
doi.org/10.3389/
fnut.2014.00027
Gore DC, Honeycutt D, Jahoor F, Barrow RE, Wolfe RR, Herndon DN (1991) El
propranolol disminuye el flujo sanguíneo de las extremidades en pacientes
quemados. Ann Surg 213(6):568–574
Graham NA, Tahmasian M, Kohli B, Komisopoulou E, Zhu M, Viv anco I, Teitell MA,
Wu H, Ribas A, Lo RS, Mellinghoff IK, Mischel PS, Graeber TG (2012) La
privación de glucosa activa una amplificación metabólica y de señalización. bucle
que conduce a la muerte celular.
Mol Syst Biol 8:589. https://doi.org/10.1038/msb.2012.20
Granchi C, Bertini S, Macchia M, Minutolo F (2010) Inhibidores de las isoformas de
lactato deshidrogenasa y sus potenciales terapéuticos.
Curr Med Chem. 17(7):672–697
Green HJ, Hughson RL, Orr GW, Ranney DA (1983) Umbral anaeróbico, lactato en
sangre y metabolitos musculares en ejercicio progresivo. J Appl Physiol
54(4):1032–1038
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Green HJ, Halestrap A, Mockett C, O'Toole D, Grant S, Ouyang J (2002) Los aumentos
en el MCT muscular se asocian con reducciones en el lactato muscular
después de una única sesión de ejercicio en humanos. Am J Physiol Endocrinol
Metab 282(1):E154–E160
Green HJ, Duhamel TA, Holloway GP, Moule JW, Ranney DW, Tupling AR, Ouyang
J (2008) Regulación positiva rápida de la expresión de GLUT­4 y MCT­4
durante 16 h de ejercicio intenso en bicicleta intermitente. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 294(2):R594–R600
Grimaux E (1890) Une lettre inédite de Scheele à Lavoisier [Una carta inédita de
Scheele a Lavoisier]. Revue générale des sci ences pures et appliqués, vol 1,
págs. 1–2
Halestrap AP (1976) Transporte de piruvato y lactato a eritrocitos humanos. Evidencia
de la participación del portador de cloruro y un portador independiente de
cloruro. Bioquímica J 156(2):193–207
Halestrap AP (2012) La familia de transportadores de monocarboxilato: estructura y
caracterización funcional. IUBMB Vida 64(1):1–9
Halestrap AP (2013) Transporte de ácido monocarboxílico. Compr Physiol
3:1611–1643
Halestrap AP, Denton RM (1974) Inhibición específica del transporte de piruvato en
mitocondrias de hígado de rata y eritrocitos humanos mediante α­ciano­4­
hidroxicinamato. Bioquímica J 138(2):313–316
Halestrap AP, Meredith D (2004) La familia de genes SLC16: desde transportadores
de monocarboxilatos (MCT) hasta transportadores de aminoácidos aromáticos
y más. Archivo Pflügers 447(5):619–628
Halestrap AP, Wilson MC (2012) La familia de transportadores de monocarboxilato:
función y regulación. Vida IUBMB 64(2):101–109
Hamann JJ, Kelley KM, Gladden LB (2001) Efecto de la epinefrina sobre la absorción
neta de lactato al contraer el músculo esquelético. J Appl Physiol 91(6):2635–
2641
Hamann S, Kiilgaard JF, la Cour M, Prause JU, Zeuthen T (2003)
Cotransporte de H+, lactato y H2O en células epiteliales pigmentarias de la
retina porcina. Exp Eye Res 76(4):493–504
Hanahan D, Weinberg Robert A (2011) Características del cáncer: la próxima
generación. Celda 144(5):646–674. https://doi.org/10.1016/j.
celular.2011.02.013
Harrison TR, Pilcher C (1930a) Estudios sobre insuficiencia cardíaca congestiva: I. El
efecto del edema sobre la utilización de oxígeno. J. Clin Invest 8(2):259–290
Harrison TR, Pilcher C (1930b) Estudios sobre insuficiencia cardíaca congestiva: II.
El intercambio respiratorio durante y después del ejercicio. J Clin Invest
8(3):291–315
Hasegawa H, Fukushima T, Lee JA, Tsukamoto K, Moriya K, Ono Y, Imai K (2003)
Determinación de los ácidos séricos d­láctico y l­láctico en sujetos normales y
pacientes diabéticos mediante HPLC de cambio de columna con fluorescencia
previa a la columna derivatización. Anal Bioanal Química 377(5):886–891
Haseler LJ, Richardson RS, Videen JS, Hogan MC (1998) Hidrólisis
de fosfocreatina durante el ejercicio submáximo: el efecto del FI O2.
J. Appl Physiol 85(4):1457–1463
Hashimoto T, Brooks GA (2008) Complejo de oxidación de lactato mitocondrial y
función adaptativa de la producción de lactato. Ejercicio deportivo de ciencia
médica 40 (3): 486–494
Hashimoto T, Hussien R, Brooks G (2006) Colocalización de MCT1, CD147 y LDH en
la membrana interna mitocondrial de las células musculares L6: evidencia de
un complejo de oxidación de lactato mitocondrial.
Am J Physiol Endocrinol Metab 290(6):E1237–E1244. https://
doi.org/10.1152/ajpendo.00594.2005
Hashimoto T, Hussien R, Oommen S, Gohil K, Brooks GA (2007)
Red de factores de transcripción sensibles al lactato en células L6: activación
de MCT1 y biogénesis mitocondrial. FASEB J 21(10):2602–2612
Hashimoto T, Hussien R, Cho HS, Kaufer D, Brooks GA (2008) Evidencia del
complejo de oxidación de lactato mitocondrial en neuronas de rata:
demostración de un componente esencial de las lanzaderas de lactato cerebral.
Más uno 3(8):e2915
Hashimoto T, Tsukamoto H, Takenaka S, Olesen ND, Petersen LG, Sørensen H,
Nielsen HB, Secher NH, Ogoh S (2017) Función ejecutiva cerebral mejorada
con ejercicio mantenida relacionada con el metabolismo del lactato cerebral
en hombres. FASEB J. https://doi.org/10.1096/
fj.201700381RR
Heck H, Mader A, Hess G, Mücke S, Müller R, Hollmann W (1985)
Justificación del umbral de lactato de 4 mmol/l. Medicina deportiva internacional
J 6(3):117–130
Heino A, Hartikainen J, Merasto ME, Koski EMJ, Alhava E, Takala J (1997) Efectos
sistémicos y regionales de la isquemia esplácnica gradual experimental. J
Cuidado crítico 12(2):92–98
Helmholtz HV (1845) Über den Stoffverbrauch bei der Muskelaktion.
Arco Anat Physiol (72): 72–83
Herbst E, George M, Brebner K, Holloway G, Kane D (2017) El lactato se oxida fuera
de la matriz mitocondrial en el cerebro de roedores. Appl Physiol Nutr Metab.
https://doi.org/10.1139/
apnm­2017­0450
Hill AV, Kupalov P (1929) Actividad anaeróbica y aeróbica en músculos aislados. Proc
Roy Soc Londres Serie B 105(737):313–322
Hill AV, Long CNH, Lupton H (1924) Ejercicio muscular, ácido láctico y suministro y
utilización de oxígeno. Proc R Soc Lond Serie B, contiene documentos Biol
Character 97(681):84–138
Hochachka PW, Mommsen TP (1983) Protones y anaerobiosis. Ciencia
219(4591):1391–1397
Hogan MC, Cox RH, Welch HG (1983) Acumulación de lactato durante el ejercicio
incremental con fracciones inspiradas de oxígeno variadas.
J Appl Physiol 55(4):1134–1140
Hogan MC, Arthur PG, Bebout DE, Hochachka PW, Wagner PD (1992a) Papel del O2
en la regulación de la respiración del tejido en los músculos del perro que
trabajan in situ. J Appl Physiol 73(2):728–736
Hogan MC, Nioka S, Brechue WF, Chance B (1992b) Un estudio de 31P­NMR de la
respiración del tejido en el músculo de un perro de trabajo durante condiciones
de suministro reducido de O2 . J. Appl Physiol 73(4):1662–1670
Hogan MC, Gladden LB, Kurdak SS, Poole DC (1995) El aumento de [lacto] en el
músculo del perro de trabajo reduce el desarrollo de tensión independientemente
del pH. Ejercicio deportivo de ciencia médica 27 (3): 371–377
Hollmann W (1985) Comentarios históricos sobre el desarrollo del umbral aeróbico­
anaeróbico hasta 1966. Int J Sports Med 6(03):109–116
Holmes EG (1930) Oxidaciones en el tejido nervioso central y periférico.
Bioquímica J 24:914–925
Holmes BE, Holmes EG (1925a) Contribuciones al estudio del metabolismo cerebral.
I. Metabolismo de los carbohidratos. Documento preliminar.
Bioquímica J 19:492–499
Holmes EG, Holmes BE (1925b) Contribuciones al estudio del metabolismo cerebral.
II. Metabolismo de los carbohidratos. Bioquímica J 19:836–839
Holmes EG, Holmes BE (1926) Contribuciones al estudio del metabolismo cerebral.
III. Relación del metabolismo de los carbohidratos del gli cogen y el ácido
láctico. Bioquímica J 20:1196–1203
Holmes EG, Holmes BE (1927) Contribuciones al estudio del metabolismo cerebral.
IV. Metabolismo de carbohidratos del tejido cerebral de gatos despancreatizados.
Bioquímica J 21:412–418
Hoshino D, Hanawa T, TakAhashi Y, Masuda H, Kato M, Hatta H (2014) La
administración crónica de lactato post­ejercicio con entrenamiento de
resistencia aumenta la concentración de glucógeno y la proteína transportadora
1 de monocarboxilato en el músculo blanco del ratón. J Nutr Sci Vitaminol
60(6):413–419
Huang X, Li X, Xie X, Ye F, Chen B, Song C, Tang H, Xie X (2016)
Altas expresiones de LDHA y AMPK como biomarcadores pronósticos del
cáncer de mama. Pecho 30:39–46. https://doi.org/10.1016/j.
mama.2016.08.014
Huckabee WE, Judson WE (1958) El papel del metabolismo anaeróbico en la
realización de trabajo muscular leve. I. Relación con el consumo de oxígeno
y el gasto cardíaco y el efecto de la insuficiencia cardíaca congestiva. J. Clin
Invest 37(11):1577–1592
13
Machine Translated by Google
Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ, Jang C, Teng X, Lu W, Esparza LA, Reya T,
Yanxiang GJ, White E (2017) La glucosa alimenta el ciclo del TCA a través
del lactato circulante. Naturaleza 551 (7678): 115­118
Hultman E, Bergström J, Anderson NM (1967) Descomposición y resíntesis de
fosforilcreatina y trifosfato de adenosina en relación con el trabajo muscular
en el hombre. Scand J Clin Lab Invest 19(1):56–66
Ichai C, Payen JF, Orban JC, Quintard H, Roth H, Legrand R, Francony G, Leverve
X (2013) Lactato de sodio medio molar para prevenir episodios de
hipertensión intracraneal en pacientes con lesión cerebral traumática grave:
un ensayo controlado aleatorio. Medicina de cuidados intensivos 39(8):1413–
1422. https://doi.org/10.1007/s00134­013­2978­9
Ichai C, Orban JC, Fontaine E (2014) Lactato de sodio para la reanimación con
líquidos: ¿la solución preferida para las próximas décadas? Cuidado crítico
18(4):163. https://doi.org/10.1186/cc13973
Ide K, Secher NH (2000) Flujo sanguíneo cerebral y metabolismo durante el
ejercicio. Prog. Neurobiol 61(4):397–414
Ide K, Horn A, Secher NH (1999) Respuesta metabólica cerebral al ejercicio
submáximo. J. Appl Physiol 87(5):1604–1608
Ide K, Schmalbruch IK, Quistorff B, Horn A, Secher NH (2000) Absorción de
lactato, glucosa y O2 en el cerebro humano durante la recuperación del
ejercicio máximo. J Physiol 522(1):159–164
Irving MH (1968) El factor simpatico­suprarrenal en el shock hemorrágico.
Ann R Coll Surg Engl 42(6):367–386
Ivy JL, Withers RT, Van Handel PJ, Elger DH, Costill DL (1980) La capacidad
respiratoria muscular y el tipo de fibra como determinantes del umbral de
lactato. J Appl Physiol 48(3):523–527
Jacobs RA, Meinild AK, Nordsborg NB, Lundby C (2013) Oxidación de lactato en
mitocondrias del músculo esquelético humano. Am J Physiol Endocrinol
Metab 304(7):E686–E694. https://doi.org/10.1152/
ajpendo.00476.2012
Jadvar H, Alavi A, Gambhir SS (2009) Captación de 18F­FDG en cánceres de
pulmón, mama y colon: correlatos de biología molecular y caracterización
de la enfermedad. J. Nucl Med 50(11):1820–1827
James JH, Fang CH, Schrantz SJ, Hasselgren PO, Paul RJ, Fischer JE (1996)
Vinculación de la glucólisis aeróbica con el transporte de sodio­potasio en el
músculo esquelético de rata. Implicaciones para el aumento de la
producción de lactato muscular en la sepsis. J Clin Invest 98(10):2388–2397
James JH, Luchette FA, McCarter FD, Fischer JE (1999a) El lactato es un indicador
poco fiable de hipoxia tisular en lesiones o sepsis. Lanceta 354(9177):505–
508
James JH, Wagner KR, King JK, Leffler RE, Upputuri RK, Bal asubramaniam A,
Friend LA, Shelly DA, Paul RJ, Fischer JE (1999b) Estimulación de la
glucólisis aeróbica y Na+­K+­
Actividad de ATPasa en el músculo esquelético por epinefrina o amilina. Am
J Physiol Endocrinol Metab 277(1):E176–E186
Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, Sleeswijk Visser SJ, van der
Klooster JM, Lima AP, Willemsen SP, Bakker J (2010)
Terapia temprana guiada por lactato en pacientes de la unidad de cuidados
intensivos: un ensayo controlado aleatorio, multicéntrico y abierto. Am J
Respir Crit Care Med 182(6):752–761
Jervell O (1928) Investigación de la concentración de ácido láctico en sangre y
orina en condiciones fisiológicas y patológicas.
Acta Med Scand Suppl XXIV:1–135
Jöbsis FF, Stainsby WN (1968) Oxidación de NADH durante las contracciones del
músculo esquelético de mamíferos circulados. Respir Physiol 4(3):292–300
Jones NL (1980) Equilibrio de iones de hidrógeno durante el ejercicio. Clin Sci
59(2):85–91
Jones AM, Doust JH (1998) La validez de la prueba mínima de lactato para la
determinación del estado estacionario máximo de lactato. Ejercicio deportivo
de ciencia médica 30 (8): 1304–1313
Jones RS, Morris ME (2016) Transportadores de monocarboxilato: objetivos
terapéuticos y factores pronósticos en la enfermedad. Clin Pharmacol Ther
100(5):454–463
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Jones DP, Sies H (2015) El código redox. Señal redox de Antiox 23(9):734–746
Jørgensen BM, Rasmussen HN, Rasmussen UF (1985) Patrón de reducción de
ubiquinona en las mitocondrias del corazón de paloma. Identificación de tres
grupos distintos de ubiquinona. Biochem J 229(3):621–629. https://doi.org/
10.1042/bj2290621
Juel C (2001) Aspectos actuales del intercambio de lactato: transporte de lactato/
H+ en el músculo esquelético humano. Eur J Appl Physiol 86(1):12–16
Juel C, Halestrap AP (1999) Transporte de lactato en el músculo esquelético.
Papel y regulación del transportador de monocarboxilato. J Physiol
517(3):633–642
Juel C, Honig A, Pilegaard H (1991) Transporte de lactato muscular estudiado en
vesículas gigantes sarcolemales: dependencia del tipo de fibra y la edad.
Acta Physiol 143(4):361–366
Kane DA (2014) Oxidación del lactato en las mitocondrias: una lanzadera de
lactato malato­aspartato en funcionamiento. Frente Neurosci 8:366. https://
doi.org/10.3389/fnins.2014.00366
Karlsson J, Bonde­Petersen F, Henriksson J, Knuttgen HG (1975)
Efectos del ejercicio previo con brazos o piernas sobre el metabolismo y el
rendimiento en ejercicio exhaustivo. J Appl Physiol 38(5):763–767
Katz A, Sahlin K (1988) Regulación de la producción de ácido láctico durante el
ejercicio. J Appl Physiol 65(2):509–518
Keir DA, Fontana FY, Robertson TC, Murias JM, Paterson DH, Kow alchuk JM,
Pogliaghi S (2015) Umbrales de intensidad del ejercicio: identificación de
los límites del desempeño sostenible. Ejercicio deportivo de ciencia médica
47 (9): 1932­1940
Kelley KM, Hamann JJ, Navarre C, Gladden LB (2002) Metabolismo del lactato en
el músculo esquelético canino en reposo y en contracción con concentración
elevada de lactato. J Appl Physiol 93(3):865–872
Kellum JA, Elbers PWG (eds) (2009) Libro de texto ácido­base de Stewart.
AcidBase.org, Ámsterdam
Kennedy KM, Dewhirst MW (2010) Metabolismo tumoral del lactato: la influencia y
el potencial terapéutico para la regulación de MCT y CD147. Oncol futuro
6(1):127–148
Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV (2006) Expresión mediada por
HIF­1 de la piruvato deshidrogenasa quinasa: un interruptor metabólico
necesario para la adaptación celular a la hipoxia. Metab celular 3(3):177–185
Kindermann W, Simon G, Keul J (1979) La importancia de la transición aeróbica­
anaeróbica para la determinación de las intensidades de la carga de trabajo
durante el entrenamiento de resistencia. Eur J Appl Physiol Ocupación
Physiol 42(1):25–34
Kitaoka Y, Takeda K, Tamura Y, Hatta H (2016) La administración de lactato
aumenta la expresión de ARNm de PGC­1α y UCP3 en el músculo
esquelético de ratón. Appl Physiol Nutr Metab 41(6):695–698
Klausen K, Knuttgen HG, Forster HV (1972) Efecto de una concentración alta de
lactato en sangre preexistente sobre el rendimiento máximo del ejercicio.
Scand J Clin Lab Invest 30(4):415–419
Kline JA, Thornton LR, Lopaschuk GD, Barbee WR, Watts JA (2000)
El lactato mejora la eficiencia cardíaca después del shock hemorrágico.
Choque 14(2):215–221
Knuth ST, Dave H, Peters JR, Fitts RH (2006) El pH celular bajo deprime la potencia
máxima en las fibras del músculo esquelético de rata tanto a 30 C como a
15 C: implicaciones para la fatiga muscular. J Physiol 575(3):887–899
Kompanje E, Jansen T, van der Hoven B, Bakker J (2007) La primera demostración
de ácido láctico en sangre humana en estado de shock por Johann Joseph
Scherer (1814–1869) en enero de 1843. Intensive Care Med 33(11):1967–
1971
Krebs HA (1972) El efecto Pasteur y las relaciones entre respiración y fermentación.
Ensayos Bioquímica 8:1–34
Kuei C, Yu J, Zhu J, Wu J, Zhang L, Shih A, Mirzadegan T, Loven berg T, Liu C
(2011) El estudio de GPR81, el receptor de lactato, de especies distantes
identifica residuos y motivos críticos para las funciones de GPR81. Mol
Pharmacol 80(5):848–858
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Kunkel M, Reichert TE, Benz P, Lehr HA, Jeong JH, Wieand S, Bartenstein P,
Wagner W, Whiteside TL (2003) La sobreexpresión de Glut­1 y el aumento
del metabolismo de la glucosa en tumores se asocian con un mal
pronóstico en pacientes con carcinoma oral de células escamosas. Cáncer
97(4):1015–1024
Kushmerick J (1983) Energética de la contracción muscular. En: Peachey LD (ed)
Manual de fisiología, músculo esquelético. Sociedad Estadounidense de
Fisiología, Bethesda, MD, págs. 189–236
Lamb GD, Stephenson DG (2006) Punto: La acumulación de ácido láctico es
una ventaja durante la actividad muscular. J Appl Physiol 100(4):1410–
1412
Lambeth MJ, Kushmerick MJ (2002) Un modelo computacional para la cogenólisis
de gly en músculo esquelético. Ann Biomed Eng 30(6):808–827
Lauritzen KH, Morland C, Puchades M, Holm­Hansen S, Hagelin EM, Lauritzen
F, Attramadal H, Storm­Mathisen J, Gjedde A, Bergersen LH (2013) Los
sitios receptores de lactato vinculan la neurotransmisión, el acoplamiento
neurovascular y el metabolismo energético del cerebro. . Corteza cerebral
24(10):2784–2795
Lauritzen KH, Morland C, Puchades M, Holm­Hansen S, Hagelin EM, Lauritzen
F, Attramadal H, Storm­Mathisen J, Gjedde A, Bergersen LH (2014) Los
sitios receptores de lactato vinculan la neurotransmisión, el acoplamiento
neurovascular y el metabolismo energético del cerebro. . Corteza cerebral
24(10):2784–2795. https://doi.org/10.1093/cercor/bht136
Lavoisier AL (1789) Traité élémentaire de chimie. Chez Cuchet, París
Lehninger AL (1951) Fosforilación acoplada a oxidación de nucleótidos de
dihidrodifosfopiridina. J Biol Chem. 190(1):345–359
Leite TC, Da Silva D, Coelho RG, Zancan P, Sola­Penna M (2007)
El lactato favorece la disociación de los tetrámeros de 6­fosfo­ructo­1­
quinasa del músculo esquelético, regulando negativamente la enzima y la
glucólisis muscular. Bioquímica J 408(1):123–130
Leite TC, Coelho RG, Da Silva D, Coelho WS, Marinho­Carvalho MM, Sola­Penna
M (2011) El lactato regula negativamente las enzimas glucolíticas
hexoquinasa y fosfofructocinasa en diversos tejidos de ratones. FEBS Lett
585(1):92–98
Lemire J, Mailloux RJ, Appanna VD (2008) La lactato deshidrogenasa mitocondrial
participa en el metabolismo de la energía oxidativa en células de
astrocitoma humano (CCF­STTG1). MÁS UNO, 3(2):e1550. https://doi.org/
10.1371/journal.pone.0001550
Levinovitz AW, Ringertz N (2001) El premio Nobel: los primeros 100 años.
Prensa del Imperial College, Londres
Li S, Kim E, Bonanno JA (2016) El transporte de líquidos por el endotelio de la
córnea depende de la amortiguación del eflujo de ácido láctico. Am J
Physiol Cell Physiol 311(1):C116–C126
Liang X, Liu L, Fu T, Zhou Q, Zhou D, Xiao L, Liu J, Kong Y, Xie H, Yi F (2016) La
lactato deshidrogenasa B inducible por ejercicio regula la función
mitocondrial en el músculo esquelético. J. Biol Chem. 291 (49): 25306–
25318
Liddell MJ, Daniel AM, MacLean LD, Shizgal HM (1979) El papel de las hormonas
del estrés en el metabolismo catabólico del shock. Cirugía Ginecol Obstet
149(6):822–830
Lindinger MI, Spriet LL, Hultman E, Putman T, McKelvie RS, Lands LC, Jones
NL, Heigenhauser GJ (1994) Volumen plasmático y regulación de iones
durante el ejercicio después de dietas bajas y altas en carbohidratos.
Soy J Physiol 266 (6 partes 2): R1896–R1906
Lindinger M, Heigenhauser G (2008a) Contrapunto: el ácido láctico no es el único
contribuyente fisicoquímico a la acidosis del ejercicio Refutación. J Appl
Physiol 105(1):359–361
Lindinger M, Heigenhauser G (2008b) Contrapunto: el ácido láctico no es el único
contribuyente fisicoquímico a la acidosis del ejercicio.
Refutación J Appl Physiol 105(1):361–362
Lindinger MI, Leung M, Trajcevski KE, Hawke TJ (2011) Regulación del volumen
en el músculo esquelético de mamíferos: el papel de los cotransportadores
de cloruro de sodio y potasio durante la exposición a soluciones
hipertónicas. J Physiol 589 (Parte 11): 2887–2899
Lindinger MI, Leung MJ, Hawke TJ (2013) El flujo interno de lactato a través de
transportadores de monocarboxilato contribuye a
Aumento del volumen regulador en las fibras musculares del ratón. MÁS
UNO 8(12):e84451. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084451
Liu C, Wu J, Zhu J, Kuei C, Yu J, Shelton J, Sutton SW, Li X, Su JY, Mirzadegan
T, Mazur C, Kamme F, Lovenberg TW (2009) El lactato inhibe la lipólisis
en las células grasas mediante la activación de un receptor huérfano
acoplado a proteína G, GPR81. J Biol Chem 284(5):2811–2822. https://
doi.org/10.1074/jbc.M806409200
Lockwood LB, Yoder DE, Zienty M (1965) Ácido láctico. ann ny
Ciencias Acad 119(1):854–867
Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CDL, Jaswal JS, Stanley WC (2010)
Metabolismo de los ácidos grasos del miocardio en la salud y la enfermedad.
Physiol Rev. 90(1):207–258
Luchette FA, Jenkins WA, Friend LA, Su C, Fischer JE, James JH (2002) La
hipoxia no es la única causa de la producción de lactato durante el shock.
J Trauma Acute Care Surg 52(3):415–419
Lundberg GD (2011) Publicaciones médicas para una N de nuevas tecnologías
y mentalidades necesarias para la entrega de información en la era de la
genómica. Científico 25(4):31
Lundgren A (2014) Carl Wilhelm Scheele. Enciclopedia Británica, Inc. https://
www.britannica.com/biography/Carl­Wil helm­Scheele. Consultado el 2
de agosto de 2017.
Lundin G, Ström G (1947) La concentración de ácido láctico en sangre en el
hombre durante el trabajo muscular en relación con la presión parcial de
oxígeno del aire inspirado. Acta Physiol 13(3):253–266
Lunt SY, Vander Heiden MG (2011) Glucólisis aeróbica: satisfacer los requisitos
metabólicos de la proliferación celular. Annu Rev Cell Dev Biol 27(1):441–
464. https://doi.org/10.1146/
annurev­cellbio­092910­154237
Lytovchenko O, Kunji ERS (2017) Expresión y papel putativo de las proteínas de
transporte mitocondrial en el cáncer. Biochim Biophys Acta Bioenerg
1858(8):641–654. https://doi.org/10.1016/j.
bbabio.2017.03.006
Mack GW (2012) Los fluidos corporales y los sistemas hematopoyéticos. En: Far
rell PA, Joyner MJ, Caiozzo VJ (eds) Fisiología avanzada del ejercicio del
ACSM, segunda edición. Lippincott Williams & Wilkins, Nueva York, págs.
535–536
Magistretti PJ, Pellerin L (1996) Bases celulares del metabolismo energético del
cerebro y su relevancia para las imágenes cerebrales funcionales:
evidencia de un papel destacado de los astrocitos. Corteza cerebral
6(1):50–61
Marcinek DJ, Kushmerick MJ, Conley KE (2010) Ácido láctico sis in vivo: prueba
del vínculo entre la generación de lactato y la acumulación de H + en
músculo de ratón isquémico. J. Appl Physiol 108(6):1479–1486
Martinez­Outschoorn UE, Peiris­Pages M, Pestell RG, Sotgia F, Lisanti MP (2017)
Metabolismo del cáncer: una perspectiva terapéutica. Nat Rev Clin Oncol
14(1):11–31. https://doi.org/10.1038/
nrclinonc.2016.60
Martín­Requero A, Ayuso MS, Parilla R (1986) Pasos limitantes de la velocidad
de la gluconeogénesis hepática. Mecanismos de inhibición del oxamato
del metabolismo del piruvato mitocondrial. J. Biol Chem. 261(30):13973–
13978
Mason S (2017) Lanzaderas de lactato en neuroenergética: homeostasis,
alostasis y más. Neurociencia frontal 11:43
Mazzeo RS, Reeves JT (2003) Contribución adrenérgica durante la aclimatación
a gran altitud: perspectivas desde Pikes Peak. Ejercicio, deporte, ciencia
Rev 31 (1): 13–18
Mazzeo RS, Brooks GA, Schoeller DA, Budinger TF (1986) Eliminación de lactato
[1–13C] en sangre en humanos durante el descanso y el ejercicio. J Appl
Physiol 60(1):232–241
Mazzeo RS, Bender PR, Brooks GA, Butterfield GE, Groves BM, Sutton JR,
Wolfel EE, Reeves JT (1991) Respuestas de catecolaminas arteriales
durante el ejercicio con exposición aguda y crónica a gran altitud. Soy J
Physiol Endocrinol Metab 261(4):E419–E424
Merezhinskaya N, Fishbein WN (2009) Transportadores de monocarboxilato:
pasado, presente y futuro. Histol Histopathol 24(2):243–264
13
Machine Translated by Google
Meyerhof O (1930a) Die chemischen Vorgänge im Zusammenhang mit der
Wärmebildung. Die chemischen Vorgänge im Muskel und ihr
Zusammenhang mit Arbeitsleistung und Wärmebildung.
Springer, Berlín, Heidelberg
Meyerhof O (1930b) La química de la contracción muscular. Lanceta 216 (5600):
1415­1422
Meyerhof O (1942) Metabolismo de carbohidratos intermedios. En: Simposio
sobre enzimas respiratorias. Prensa de la Universidad de Wisconsin,
Madison, págs. 3­15
Miller BF, Fattor Ja J, Ka H, Ma Navazio F, Lindinger MI, Brooks Ga (2002a)
Interacciones de lactato y glucosa durante el descanso y el ejercicio en
hombres: efecto de la infusión de lactato exógeno. J Physiol 544 (3): 963–
975. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2002.027128
Miller BF, Fattor JA, Jacobs KA, Horning MA, Suh SH, Navazio F, Brooks GA
(2002b) Respuestas metabólicas y cardiorrespiratorias a "la pinza de
lactato". Soy J Physiol Endocrinol Metab 283(5):E889–E898
Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA (2005)
Factor 1 inducible por hipoxia y transportadores facilitadores de glucosa
GLUT1 y GLUT3: componentes moleculares putativos del aparato sensor
de oxígeno y glucosa en los condrocitos articulares. Histol Histopathol
20(4):1327–1338
Molé PA, Chung Y, Tran TK, Sailasuta N, Hurd R, Jue T (1999)
Desaturación de mioglobina con intensidad de ejercicio en el músculo
trocnemio gaseoso humano. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
277(1):R173–R180
Moreno­Sánchez R, Rodríguez­Enríquez S, Marín­Hernández A, Saavedra E
(2007) Metabolismo energético en células tumorales. FEBS J 274(6):1393–
1418
Morland C, Lauritzen KH, Puchades M, Holm­Hansen S, Anders son K, Gjedde
A, Attramadal H, Storm­Mathisen J, Bergersen LH (2015) El receptor de
lactato, receptor acoplado a proteína G 81/
Receptor 1 del ácido hidroxicarboxílico: expresión y acción en el cerebro.
J Neurosci Res 93(7):1045–1055
Mosler F, Körner W (1862) Zur Blut­ und Harnanalyse bei Leu kämie. Arco de
Virchows 25(1):142–150. https://doi.org/10.1007/
BF01879718
Murray B, Wilson DJ (2001) Un estudio de metabolitos como efectores
intermedios en la angiogénesis. Angiogénesis 4(1):71–77
Nalbandian M, Takeda M (2016) El lactato como molécula de señalización que
regula las adaptaciones inducidas por el ejercicio. Biología 5(4):38. https://
doi.org/10.3390/biology5040038
Nalos M, Leverve XM, Huang SJ, Weisbrodt L, Parkin R, Seppelt IM, Ting I,
McLean AS (2014) La infusión de lactato de sodio medio molar mejora el
rendimiento cardíaco en la insuficiencia cardíaca aguda: un piloto realizó
un ensayo clínico controlado controlado. Cuidado crítico 18(2):R48. https://
doi.org/10.1186/cc13793
Nasse OJF (1877) Bemerkungen zur Physiologie der Kohlehidrato.
Archivo Pflügers Euro J Physiol 14(1):473–484
Nasse OJF (1879) Chemie und Stoffwechsel der Muskeln, vol 1. En: Handbuch
der Physiologie [de Hermann]. Der Bewegungsappa tasa, FCW Vogel,
Leipzig
Needham DM (1971) Machina carnis: la bioquímica de la contracción muscular
en su desarrollo histórico. Prensa de la Universidad de Cambridge,
Cambridge
Nelson CR, Debold EP, Fitts RH (2014) El fosfato y la acidosis actúan
sinérgicamente para deprimir la potencia máxima en las fibras musculares
de rata. Soy J Physiol Cell Physiol 307(10):C939–C950
Nichol AD, Egi M, Pettila V, Bellomo R, French C, Hart G, Davies A, Stachowski
E, Reade MC, Bailey M (2010) Hiperlactatemia relativa y mortalidad
hospitalaria en pacientes críticamente enfermos: un estudio retrospectivo
multicéntrico . Cuidado crítico 14(1):R25. https://doi.
org/10.1186/cc8888
Nicholls DG, Ferguson SJ (2013) Bioenergética. 4ª ed. Prensa académica,
Londres
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Nicholson RM, Sleivert GG (2001) Índices de umbral de lactato y su relación
con la velocidad de carrera de 10 km. Ejercicio deportivo de ciencia
médica 33 (2): 339–342
Nielsen OB, Paoli F, Overgaard K (2001) Efectos protectores del ácido láctico
sobre la producción de fuerza en el músculo esquelético de rata. J Physiol
536(1):161–166
Nielsen HB, Clemmesen JO, Skak C, Ott P, Secher NH (2002) Absorción
hepatoesplácnica atenuada de lactato durante el ejercicio intenso en
humanos. J. Appl Physiol 92(4):1677–1683
Nijsten MWN, van Dam GM (2009) Hipótesis: utilizar el efecto Warburg contra
el cáncer reduciendo la glucosa y aportando lactato.
Hipótesis médicas 73(1):48–51
Nohl H (1987) Demostración de la existencia de una NADH deshidrogenasa
organoespecífica en las mitocondrias del corazón. Eur J Biochem
169(3):585–591. https://doi.org/10.1111/j.1432­1033.1987.
tb13649.x
Odom SR, Howell MD, Silva GS, Nielsen VM, Gupta A, Shapiro NI, Talmor D
(2013) El aclaramiento de lactato como predictor de mortalidad en
pacientes traumatizados. J Trauma Acute Care Surg 74(4):999–1004
Okubo Y, Iino M (2011) Visualización del glutamato como un volumen trans
mitra. J Physiol 589(3):481–488
Oldenbeuving G, McDonald JR, Goodwin ML, Sayilir R, Reijngoud DJ, Gladden
LB, Nijsten MWN (2014) Un paciente con insuficiencia hepática aguda e
hipoglucemia extrema con acidosis láctica que no estaba en coma:
causas y consecuencias de la hipoglucemia protegida por lactato .
Cuidados intensivos de Anaesth 42(4):507–511
Otto AM (2016) Efecto(s) de Warburg: un bosquejo biográfico de Otto Warburg
y su impacto en el metabolismo de los tumores. Cáncer Metab 4(1):5.
https://doi.org/10.1186/s40170­016­0145­9
Owles WH (1930) Alteraciones en el contenido de ácido láctico de la sangre
como resultado del ejercicio ligero y cambios asociados en el poder de
combinación de CO2 de la sangre y en la presión alveolar de CO2. J
Physiol 69(2):214–237
Paddle BM (1985) Un componente citoplasmático de la fluorescencia del
nucleótido de piridina en el diafragma de rata: evidencia de comparaciones
con la fluorescencia de flavoproteínas. Archivo Pflügers 404(4):326–331
Pagliassotti MJ, Donovan CM (1990) Papel del tipo de célula en la eliminación
neta de lactato por el músculo esquelético. Soy J Physiol Endocrinol
Metab 258(4):E635–E642
Parolin ML, Chesley A, Matsos MP, Spriet LL, Jones NL, Heigen hauser GJF
(1999) Regulación de la glucógeno fosforilasa del músculo esquelético
y la PDH durante el ejercicio intermitente máximo. Am J Physiol Endocrinol
Metab 277(5):E890–E900
Parsikia A, Bones K, Kaplan M, Strain J, Leung PS, Ortiz J, Joshi ART (2014) El
valor predictivo del lactato sérico inicial en pacientes traumatizados.
Choque 42(3):199–204
Passarella S, de Bari L, Valenti D, Pizzuto R, Paventi G, Atlante A (2008)
Mitocondrias y metabolismo del l­lactato. FEBS Lett 582(25–26):3569–
3576. https://doi.org/10.1016/j.
febslet.2008.09.042
Passarella S, Paventi G, Pizzuto R (2014) El asunto de la l­lactato
deshidrogenasa mitocondrial. Neurociencias frontales 8:407. https://doi.
org/10.3389/fnins.2014.00407
Pasteur L (1861) Experiencias y nuevas experiencias sobre la naturaleza de
las fermentaciones. Comptes Rendus Hebdomadaires des Séances de
l'Académie des Sciences, París 53:1260–1264
Paventi G, Pizzuto R, Passarella S (2017) La aparición de l­lactato
deshidrogenasa en el compartimento mitocondrial interno del hígado de
cerdo. Biochem Biophys Res Commun 489:255–261
Pavlides S, Whitaker­Menezes D, Castello­Cros R, Flomenberg N, Witkiewicz
AK, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Fortina P, Addya S, Pestell RG,
Martinez­Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (2009) El efecto Warburg
inverso: glucólisis aeróbica en fibroblastos asociados al cáncer y el
estroma tumoral. Ciclo celular 8(23):3984–4001. https://doi.org/10.4161/
cc.8.23.10238
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Pedersen PK, Sj G, Juel C (2001) Estado ácido­base del plasma e hiperventilación
durante el ciclismo en MAXLASS en respondedores de lactato alto y bajo.
Ejercicio deportivo de ciencia médica 33 (5): S314
Pedersen TH, Nielsen OB, Lamb GD, Stephenson DG (2004) La acidosis
intracelular mejora la excitabilidad del músculo que trabaja.
Ciencia 305 (5687): 1144–1147
Pellerin L (2003) El lactato como elemento fundamental en la cooperación
metabólica entre neurona y glía. Neuroquímica 43(4):331–338
Pellerin L (2010) Motivo de reflexión: la importancia de la glucosa y otros sustratos
energéticos para mantener la función cerebral en diferentes niveles de
actividad. Diabetes Metab 36:S59­S63
Pellerin L, Magistretti PJ (1994) La absorción de glutamato en los astrocitos
estimula la glucólisis aeróbica: un mecanismo que acopla la actividad
neuronal a la utilización de glucosa. Proc Natl Acad Sci 91(22):10625–10629
Pellerin L, Magistretti PJ (2003) Cómo equilibrar el presupuesto energético del
cerebro mientras se gasta la glucosa de manera diferente. J Physiol
546(2):325–325
Pellerin L, Magistretti PJ (2011) Dulces dieciséis para ANLS. J Cereb Blood Flow
Metab 32(7):1152–1166
Pellerin L, Pellegri G, Bittar PG, Charnay Y, Bouras C, Martin JL, Stella N,
Magistretti PJ (1998) Evidencia que respalda la existencia de una lanzadera
de lactato astrocito­neurona dependiente de la actividad. Dev Neurosci
20(4–5):291–299
Pértega­Gomes N, Vizcaíno JR, Miranda­Gonçalves V, Pinheiro C, Silva J, Pereira
H, Monteiro P, Henrique RM, Reis RM, Lopes C, Baltazar F (2011) La
sobreexpresión del transportador monocarboxilato 4 (MCT4) y CD147 está
asociada con mal pronóstico en cáncer de próstata. BMC Cáncer 11(1):312.
https://doi.
org/10.1186/1471­2407­11­312
Philp NJ, Yoon H, Lombardi L (2001) El gen MCT3 de ratón se expresa
preferentemente en el pigmento de la retina y en los epitelios del plexo
coroideo. Soy J Physiol Cell Physiol 280(5):C1319–C1326
Pizzuto R, Paventi G, Porcile C, Sarnataro D, Daniele A, Passarella S (2012) El
metabolismo del l­lactato en las mitocondrias de las células HEP G2 debido
a la l­lactato deshidrogenasa determina la aparición de la lanzadera lactato/
piruvato y la aparición de oxaloacetato. , malato y citrato fuera de las
mitocondrias. Biochim Biophys Acta Bioenerg 1817(9):1679–1690
Plato PA, McNulty M, Crunk SM, Ergun AT (2008) Predicción del umbral de lactato
mediante el umbral ventilatorio. Medicina deportiva internacional J 29 (09):
732–737
Pölönen P, Ruokonen E, Hippeläinen M, Pöyhönen M, Takala J (2000) Un estudio
prospectivo y aleatorizado de terapia hemodinámica orientada a objetivos
en pacientes de cirugía cardíaca. Anesth Analgésico 90(5):1052–1059
Ponsot E, Zoll J, N'Guessan B, Ribera F, Lampert E, Richard R, Vek sler V,
Ventura­Clapier R, Mettauer B (2005) Especificidad del tejido mitocondrial
de la utilización de sustratos en músculos cardíacos y esqueléticos de rata.
J Cell Physiol 203(3):479–486. https://doi.org/10.1002/
jcp.20245
Poole RC, Halestrap AP (1992) Identificación y purificación parcial del transportador
de l­lactato de eritrocitos. Bioquímica J 283(3):855–862
Poole RC, Halestrap AP (1993) Transporte de lactato y otros monocarboxilatos a
través de las membranas plasmáticas de los mamíferos. Soy J Physiol Cell
Physiol 264(4):C761–C782
Poole DC, Gladden LB, Kurdak S, Hogan MC (1994) Infusión de l­(+)­lactato en
gastrocnemios de perros de trabajo: no hay evidencia de que el lactato per
se medie el componente lento de V . J Appl Physiol 76(2):787–792
2 Posterino GS, Dutka TL, Lamb GD (2001) El L (+)­lactato no afecta las respuestas
tetánicas ni de contracción en las fibras musculares de mamíferos
desolladas mecánicamente. Arco de Pflügers 442(2):197–203
Potter VR (1958) El enfoque bioquímico del problema del cáncer.
Procedimiento de la Reserva Federal 17(2):691–697
Potter M, Newport E, Morten KJ (2016) El efecto Warburg: 80 años después.
Biochem Soc Trans 44(5):1499–1505
Prebble JN (2010) El descubrimiento de la fosforilación oxidativa: una rama
conceptual del estudio de la glucólisis. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci
41(3):253–262
Pringle JS, Jones AM (2002) Estado estacionario de lactato máximo, potencia
crítica y EMG durante el ciclismo. Eur J Appl Physiol 88(3):214–
226. https://doi.org/10.1007/s00421­002­0703­4
ProCESS (2014) Un ensayo aleatorio de atención basada en protocolos para el
shock séptico temprano. N Engl J Med 2014(370):1683–1693
Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I (2016)
El lactato como metabolito y regulador del sistema nervioso central. Int. J
Mol Sci 17(9):1450­1470
Quintard H, Patet C, Zerlauth JB, Suys T, Bouzat P, Pellerin L, Meuli R, Magistretti
PJ, Oddo M (2016) La mejora de la neuroenergética mediante la terapia
con lactato hipertónico en pacientes con lesión cerebral traumática
depende del lactato cerebral basal /
proporción de piruvato. J Neurotrauma 33(7):681–687
Quistorff B, Secher NH, Van Lieshout JJ (2008) El lactato alimenta el cerebro
humano durante el ejercicio. FASEB J 22(10):3443–3449
Racker E (1972) La bioenergética y el problema del crecimiento tumoral: una
comprensión del mecanismo de generación y control de la energía biológica
puede arrojar luz sobre el problema del crecimiento tumoral. Soy ciencia
60(1):56–63
Racker E (1974) Historia del efecto Pasteur y su patobiología.
Mol Cell Biochem 5 (1–2): 17–23
Rasmussen UF (1969) La oxidación del NADH añadido por las mitocondrias
cardíacas intactas. FEBS Lett 2(3):157–162
Rasmussen UF, Rasmussen HN (1985) El sistema NADH oxidasa (externo) de las
mitocondrias musculares y su papel en la oxidación del NADH citoplasmático.
Bioquímica J 229(3):631–641
Rasmussen UF, Krustrup P, Bangsbo J, Rasmussen HN (2001) El efecto del
ejercicio exhaustivo de alta intensidad estudiado en mitocondrias aisladas
del músculo esquelético humano. Archivo Pflügers 443(2):180–187. https://
doi.org/10.1007/s004240100689
Rasmussen HN, van Hall G, Rasmussen UF (2002) La lactato deshidrogenasa no
es una enzima mitocondrial en el músculo vasto lateral humano y de ratón.
J Physiol 541(2):575–580. https://doi.
org/10.1113/jphysiol.2002.019216
Rasmussen UF, Krustrup P, Kjaer M, Rasmussen HN (2003a) Metabolismo
mitocondrial del músculo esquelético humano en la juventud y senescencia:
no hay signos de cambios funcionales en la formación de ATP y la
capacidad oxidativa mitocondrial. Archivo Pflügers 446:270–278
Rasmussen UF, Krustrup P, Kjær M, Rasmussen HN (2003b)
Evidencia experimental contra la teoría mitocondrial del envejecimiento. Un
estudio de mitocondrias aisladas del músculo esquelético humano. Exp
Gerontol 38(8):877–886. https://doi.org/10.1016/
S0531­5565(03)00092­5
Rej R (1979) Medición de la actividad de la aspartato aminotransferasa: efectos
del oxamato. Clin Chem. 25(4):555–559
Richardson R, Noyszewski E, Kendrick K, Leigh J, Wagner P (1995)
Desaturación de mioglobina O2 durante el ejercicio. Evidencia de transporte
limitado de O2 . J. Clin Invest 96(4):1916­1926
Richardson RS, Noyszewski EA, Leigh JS, Wagner PD (1998) Salida de lactato
del músculo esquelético humano en ejercicio: papel de la PO2 intracelular .
J Appl Physiol 85(2):627–634
Richardson RS, Leigh JS, Wagner PD, Noyszewski EA (1999) La PO2 celular
como determinante del consumo máximo de O2 mitocondrial en el músculo
esquelético humano entrenado. J Appl Physiol 87(1):325–331
Richardson RS, Newcomer SC, Noyszewski EA (2001) PO2 intracelular del
músculo esquelético evaluada por desaturación de mioglobina: respuesta
al ejercicio gradual. J Appl Physiol 91(6):2679–2685
Richardson RS, Noyszewski EA, Saltin B, González­Alonso J (2002)
Efecto de la carboxihemoglobina leve sobre el músculo esquelético en
ejercicio: evidencia intravascular e intracelular. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 283(5):R1131–R1139
13
Machine Translated by Google
Richardson RS, Duteil S, Wary C, Wray DW, Hoff J, Carlier PG (2006) Oxigenación
intracelular del músculo esquelético humano: el impacto de la disponibilidad de
oxígeno ambiental. J Physiol 571(2):415–424
Richter EA, Kiens B, Saltin B, Christensen Nueva Jersey, Savard G (1988)
Captación de glucosa del músculo esquelético durante el ejercicio dinámico en
humanos: papel de la masa muscular. Am J Physiol Endocrinol Metab
254(5):E555–E561
Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E,
Tomlanovich M (2001) Terapia temprana dirigida a objetivos en el tratamiento
de la sepsis grave y el shock séptico. N Engl J Med 345(19):1368–1377
Robergs RA (2008) Ciencia frente a prejuicios personales en la fisiología ácido­base.
J Appl Physiol 105(1):363
Robergs RA, Ghiasvand F, Parker D (2004) Bioquímica de la acidosis metabólica
inducida por el ejercicio. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287(3):R502–
R516
Robergs RA, Ghiasvand F, Parker D (2005) Construcción persistente de acidosis láctica.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289(3):R904–R910
Robergs RA, Ghiasvand F, Parker D (2006) Respuesta: el argumento errante a favor
de una acidosis láctica. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291(1):R238–
R239
Roef MJ, De Meer K, Kalhan SC, Straver H, Berger R, Reijngoud DJ (2003)
Gluconeogénesis en humanos con hiperlactatemia inducida durante el ejercicio
de baja intensidad. Soy J Physiol Endocrinol Metab 284(6):E1162–E1171
Rogatzki MJ, Ferguson BS, Goodwin ML, Gladden LB (2015) El lactato es siempre el
producto final de la glucólisis. Frente Neurosci 9:22. https://doi.org/10.3389/
fnins.2015.00022
Rooney K, Trayhurn P (2011) El lactato y el receptor GPR81 en la regulación metabólica:
implicaciones para la función del tejido adiposo y la utilización de ácidos grasos
por parte de los músculos durante el ejercicio. Hno. J Nutr 106(9):1310–1316.
https://doi.org/10.1017/S0007114511004673
Roos A (1975) pH intracelular y distribución de ácidos débiles a través de las membranas
celulares. Un estudio de d­y l­lactato y de DMO en diafragma de rata. J Physiol
249(1):1–25
Roth DA, Brooks GA (1990a) El transporte de lactato y piruvato está dominado por un
portador sensible al gradiente de pH en vesículas sarcolemales del músculo
esquelético de rata. Arch Biochem Biophys 279(2):386–394. https://doi.org/
10.1016/0003­9861(90)90506­T
Roth DA, Brooks GA (1990b) El transporte de lactato está mediado por un transportador
unido a membrana en vesículas sarcolemales del músculo esquelético de rata.
Arch Biochem Biophys 279(2):377–385
Sahlin K, Ren JM (1989) Relación de la capacidad de contracción con los cambios
metabólicos durante la recuperación de una contracción fatigante. J Appl Physiol
67(2):648–654
Sahlin K, Harris R, Nylind B, Hultman E (1976) Contenido de lactato y pH en muestras
musculares obtenidas después del ejercicio dinámico. Archivo Pflügers
367(2):143–149
Sahlin K, Fernström M, Svensson M, Tonkonogi M (2002) No hay evidencia de una
lanzadera de lactato intracelular en el músculo esquelético de rata. J Physiol
541(2):569–574. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2002.016683
Sakagami H, Makino Y, Mizumoto K, Isoe T, Takeda Y, Watanabe J, Fujita Y, Takiyama
Y, Abiko A, Haneda M (2014) La pérdida de HIF­1α afecta la translocación de
GLUT4 y la absorción de glucosa por parte de las células del músculo
esquelético. Soy J Physiol Endocrinol Metab 306(9):E1065–E1076
Samaja M, Allibardi S, Milano G, Neri G, Grassi B, Gladden LB, Hogan MC (1999)
Depresión diferencial de la función y el metabolismo del miocardio por lactato
y H+. Soy J Physiol Heart Circ Physiol 276(1):H3–H8
San­Millán I, Brooks GA (2017) Reexaminando el metabolismo del cáncer: la producción
de lactato para la carcinogénesis podría ser el propósito y la explicación del
efecto Warburg. Carcinogénesis 38(2):119–
133. https://doi.org/10.1093/carcin/bgw127
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Sauer LA, Dauchy RT (1985) Regulación de la producción y utilización de lactato en
tumores de rata in vivo. J. Biol Chem. 260(12): 7496–7501
Scandurra FM, Gnaiger E (2010) Respiración celular bajo hipoxia: hechos y artefactos
en la cinética del oxígeno mitocondrial. En: Takahashi E, Bruley DF (eds)
Transporte de oxígeno al tejido XXXI, Adv Exp Med Biol, vol 662. Springer US,
Boston, págs. 7–25. https://doi.
org/10.1007/978­1­4419­1241­1_2
Scheele CW, Bergman T (1777) Chemische Abhandlung von der Luft und dem Feuer:
nebst einem Vorbericht. Verlegt von Magnus Swederus. SL Crusius, Upsalla,
Leipzig
Scheele CW, Forster JR, Priestley J, Kirwan R, Bergman T (1780)
Observaciones químicas y experimentos sobre el aire y el fuego, traducido por
Forster JR. Johnson, Londres
Scherer JJ (1843) Chemische und mikroskopische Untersuchungen zur Pathologie:
angestellt an den Kliniken des Julius­Hospitales zu Würzburg. Kessinger Legacy
Reprints Publishing, Whitefish
Scherer JJ (1851) Eine Untersuchung des Blutes bei Leukämie. Ver handlungen der
Physikalisch­Medicinischen Gesellschaft im Würzburg 2:321–325
Schurr A (2006) Lactato: ¿el sustrato energético oxidativo cerebral definitivo? J Cereb
Blood Flow Metab 26(1):142–152
Schurr A (2014) Glucólisis cerebral: un siglo de persistentes malentendidos y conceptos
erróneos. Neurociencias frontales 8 (360). https://doi.
org/10.3389/fnins.2014.00360
Schurr A (2017) El lactato, no el piruvato, es el producto final del metabolismo de la
glucosa mediante glucólisis. En: Caliskan M, Kavakli HI, Oz GC (eds) Biochem
Genet Mol Biol. InTech, Rijeka, pág. 2. https://doi.
org/10.5772/66699
Schurr A, Payne RS (2007) El lactato, no el piruvato, es el producto final de la glucólisis
aeróbica neuronal: un estudio electrofisiológico in vitro. Neurociencia 147(3):613–
619. https://doi.org/10.1016/j.
neurociencia.2007.05.002
Schurr A, West CA, Rigor BM (1988) Función sináptica apoyada por lactato en la
preparación de cortes de hipocampo de rata. Ciencia 240 (4857): 1326­1328
Schurr A, Payne RS, Miller JJ, Rigor BM (1997a) El lactato cerebral es un sustrato
energético aeróbico obligatorio para la recuperación funcional después de la
hipoxia: validación adicional in vitro . J Neurochem 69 (1): 423–426
Schurr A, Payne RS, Miller JJ, Rigor BM (1997b) El lactato cerebral, no la glucosa,
impulsa la recuperación de la función sináptica de la hipoxia tras la reoxigenación:
un estudio in vitro . Res. cerebral 744(1):105–111
Schurr A, Payne RS, Miller JJ, Rigor BM (1997c) La glía es la principal fuente de lactato
utilizada por las neuronas para la recuperación de la función posthipoxia. Res.
cerebral 774(1):221–224
Semenza GL (2001) HIF­1, O2 y los 3 PHD: cómo las células animales envían señales
de hipoxia al núcleo. Celda 107(1):1–3
Semenza GL (2004) Hidroxilación de HIF­1: detección de oxígeno a nivel molecular.
Fisiol 19(4):176–182
Semenza GL (2008) Metabolismo tumoral: las células cancerosas dan y toman lactato.
J Clin Invest 118(12):3835–3837
Semenza GL, Wang GL (1992) Un factor nuclear inducido por hipoxia mediante la
síntesis de proteínas de novo se une al potenciador del gen de la eritropoyetina
humana en un sitio requerido para la activación transcripcional.
Mol Cell Biol 12(12):5447–5454
Semenza GL, Jiang BH, Leung SW, Passantino R, Concordet JP, Maire P, Giallongo A
(1996) Los elementos de respuesta a la hipoxia en los promotores de los genes
aldolasa A, enolasa 1 y lactato deshidrogenasa A contienen sitios de unión
esenciales para el factor inducible por hipoxia. 1.
J. Biol Chem. 271 (51): 32529–32537
Severinghaus JW (2006) La búsqueda sin aliento del gas que sustenta la combustión.
Phys hoy 59(8):51. https://doi.
org/10.1063/1.2349733
Severinghaus JW (2016) Ocho sabios a lo largo de cinco siglos comparten el
descubrimiento del oxígeno. Adv Physiol Edu 40(3):370–376
Sheng SL, Liu JJ, Dai YH, Sun XG, Xiong XP, Huang G (2012)
La eliminación de la lactato deshidrogenasa A suprime el crecimiento tumoral
Machine Translated by Google
Revista Europea de Fisiología Aplicada
y metástasis de carcinoma hepatocelular humano. FEBS J 279(20):3898–3910
Shi M, Cui J, Du J, Wei D, Jia Z, Zhang J, Zhu Z, Gao Y, Xie K (2014)
Una nueva vía de señalización KLF4/LDHA regula la glucólisis aeróbica y la
progresión del cáncer de páncreas. Clin Cancer Res 20(16):4370–4380
Siegler JC, Marshall PWM, Bishop D, Shaw G, Green S (2016) Conocimientos
mecánicos sobre la eficacia de la suplementación con bicarbonato de sodio
para mejorar el rendimiento deportivo. Abierto Médico Deportivo 2(1):41
Simon J, Young JL, Gutin B, Blood DK, Case RB (1983) Acumulación de lactato en
relación con los umbrales de compensación anaeróbica y respiratoria. J Appl
Physiol 54(1):13–17
Siskind SJ, Sonnenblick EH, Forman R, Scheuer J, Lejemtel TH (1981)
Beneficio sustancial agudo de la terapia inotrópica con amrinona sobre la
hemodinámica y el metabolismo del ejercicio en la insuficiencia cardíaca
congestiva grave. Circulación 64(5):966–973
Skelton MS, Kremer DE, Smith EW, Gladden LB (1995) Influencia de lactato en los
glóbulos rojos de especies atléticas y no atléticas. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 268(5):R1121–R1128
Skelton MS, Kremer DE, Smith EW, Gladden LB (1998) Influencia de lactato en los
glóbulos rojos de sujetos humanos entrenados y no entrenados.
Ejercicio deportivo de ciencia médica 30 (4): 536–542
Smith D, Pernet A, Hallett WA, Bingham E, Marsden PK, Amiel SA (2003) Lactato: un
combustible preferido para el metabolismo del cerebro humano in vivo. J
Cereb Blood Flow Metab 23(6):658–664
Sokoloff L (1989) Circulación y metabolismo energético del cerebro.
Neuroquímica básica 2:338–413
Sonveaux P, Végran F, Schroeder T, Wergin MC, Verrax J, Rab bani ZN, De
Saedeleer CJ, Kennedy KM, Diepart C, Jordan BF (2008) Dirigirse a la
respiración alimentada por lactato mata selectivamente las células tumorales
hipóxicas en ratones. J Clin Invest 118(12):3930–3942
Spangenburg EE, Ward CW, Williams JH (1998) Efectos del lactato sobre la
producción de fuerza por el músculo EDL de ratón: implicaciones para el
desarrollo de la fatiga. Can J Physiol Pharmacol 76(6):642–648
Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG, Bersin RM, Buchalter S, Curry SH,
Duncan CA, Harman EM, Henderson GN, Jenkinson S, Lachin JM, Lorenz A,
Schneider SH, Siegel JH, Summer WR, Thompson D, Wolfe CL , Zorovich B
(1992) Un ensayo clínico controlado de dicloroacetato para el tratamiento de
la acidosis láctica en adultos.
N Engl J Med 327(22):1564–1569. https://doi.org/10.1056/
NEJM199211263272204
Stainsby WN, Brooks GA (1990) Control del metabolismo del ácido láctico en los
músculos en contracción y durante el ejercicio. Ejercicio, deporte, ciencia Rev.
18 (1): 29–64
Stainsby WN, Welch HG (1966) Metabolismo del lactato del músculo esquelético del
perro en contracción in situ. Soy J Physiol 211(1):177–183.
Stainsby WN, Sumners C, Eitzman PD (1987) Efectos de los agonistas y antagonistas
adrenérgicos sobre la captación muscular de O2 y el metabolismo del lactato.
J Appl Physiol 62(5):1845–1851
Stanley WC (1991) Metabolismo del lactato miocárdico durante el ejercicio.
Ejercicio deportivo de ciencia médica 23 (8): 920–924
Stanley WC, Gertz EW, Wisneski JA, Neese RA, Morris DL, Brooks GA (1986)
Extracción de lactato durante la liberación neta de lactato en piernas de
humanos durante el ejercicio. J Appl Physiol 60(4):1116–1120
Stegmann H, Kindermann W, Schnabel A (1981) Cinética del lactato y umbral
anaeróbico individual. Medicina deportiva internacional J 2 (3): 160–165
Stewart PA (1981) Cómo entender el ácido­base: una introducción cuantitativa ácido­
base para la biología y la medicina. Elsevier, Nueva York
Stickland MK, Lindinger MI, Olfert IM, Heigenhauser GJF, Hopkins SR (2013)
Intercambio de gases pulmonares y equilibrio ácido­base durante el ejercicio.
Compr Physiol (3): 693–739
Szczesna­Kaczmarek A, Litwinska D, Popinigis J (1984) Oxidación de NADH a través
de una vía "externa" en las mitocondrias del músculo esquelético y su posible
papel en el pago de la deuda de oxígeno lactácido. Int. J. Biochem 16(12):1231–
1235
Tang F, Lane S, Korsak A, Paton JFR, Gourine AV, Kasparov S, Teschemacher AG
(2014) Señalización neuroglia­neuronal mediada por lactato en el cerebro de
los mamíferos. Nat Commun 5:3284. https://
doi.org/10.1038/ncomms4284
Taylor EB (2017) Propiedades funcionales del sistema portador mitocondrial.
Tendencias Cell Biol 27(9):633–644
Tenhunen JJ, Jakob SM, Takala JA (2001) Liberación de lactato luminal intestinal
durante la isquemia intestinal gradual. Medicina de cuidados intensivos
27(12):1916–1922
La historia del cáncer (2002) https://www.cancer.org/cancer/cancer basics/history­of­
cancer.html. Consultado el 9 de enero de 2018.
Thomas C, Bishop DJ, Lambert K, Mercier J, Brooks GA (2012)
Efectos del ejercicio agudo y crónico sobre los contenidos sarcolemales de
MCT1 y MCT4 en músculos esqueléticos humanos: estado actual. Am J
Physiol Integr Comp Physiol 302(1):R1–R14
Thornburg JM, Nelson KK, Clem BF, Lane AN, Arumugam S, Sim mons A, Eaton
JW, Telang S, Chesney J (2008) Dirigirse a la aspartato aminotransferasa en
el cáncer de mama. Cáncer de mama Res 10(5):R84–R84. https://doi.org/
10.1186/bcr2154
Tonouchi M, Hatta H, Bonen A (2002) La contracción muscular aumenta el transporte
de lactato al tiempo que reduce el MCT4 sarcolemal, pero no el MCT1. Soy J
Physiol Endocrinol Metab 282(5):E1062–E1069
Trzeciak S, McCoy JV, Dellinger RP, Arnold RC, Rizzuto M, Abate NL, Shapiro NI,
Parrillo JE, Hollenberg SM (2008) Los aumentos tempranos en la perfusión
microcirculatoria durante la reanimación dirigida por el protocolo se asocian
con una reducción de la insuficiencia multiorgánica a las 24 h en pacientes
con sepsis. Medicina de cuidados intensivos 34(12):2210–2217
Tsacopoulos M (2002) Señalización metabólica entre neuronas y células gliales: una
breve reseña. J Physiol (París) 96(3):283–288
Tsai SF, Chen PC, Calkins MJ, Wu SY, Kuo YM (2016) El ejercicio contrarresta el
deterioro de la memoria relacionado con el envejecimiento: un papel potencial
para el transbordador metabólico astrocítico. Neurociencias del envejecimiento
frontal 8:57. https://doi.org/10.3389/fnagi.2016.00057
Twentyman OP, Disley A, Gribbin HR, Alberti KG, Tattersfield AE (1981) Efecto del
bloqueo beta­adrenérgico sobre las respuestas respiratorias y metabólicas al
ejercicio. J Appl Physiol 51(4):788–793
Ugrumov MV (2009) Neuronas no dopaminérgicas que expresan parcialmente el
fenotipo dopaminérgico: distribución en el cerebro, desarrollo y significado
funcional. J Chem Neuroanat 38(4):241–256
Ullah MS, Davies AJ, Halestrap AP (2006) El transportador de lactato de la membrana
plasmática MCT4, pero no MCT1, está regulado positivamente por la hipoxia
a través de un mecanismo dependiente de HIF­1 α. J Biol Chem 281(14):9030–
9037. https://doi.org/10.1074/jbc.M511397200
Unkefer CJ, Blazer RM, London RE (1983) Determinación in vivo de la carga de
reducción de nucleótidos de piridina mediante espectroscopia de resonancia
magnética nuclear de carbono­13. Ciencia 222 (4619): 62–65
Valenti D, di Bari L, Atlante A, Passarella S (2002) Transporte de l­lactato a las
mitocondrias del corazón de rata y reconstrucción del l­lactato/
lanzadera de piruvato. Bioquímica J 364(1):101–104
Van Hall G (2000) El lactato como combustible para la respiración mitocondrial. Acta
Physiol Scand 168(4):643–656
Van Hall G, Jensen­Urstad M, Rosdahl H, Holmberg HC, Saltin B, Cal bet JAL (2003)
Cinética del sustrato y lactato de piernas y brazos durante el ejercicio. Am J
Physiol Endocrinol Metab 284(1):E193–E205
Vander Heiden MG (2011) Dirigirse al metabolismo del cáncer: se abre una ventana
terapéutica. Nat Rev Drug Discov 10(9):671–684
Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (2009) Comprensión del efecto
Warburg: los requisitos metabólicos de la proliferación celular. Ciencia
324(5930):1029–1033
Vanderthommen M, Duteil S, Wary C, Raynaud JS, Leroy­Willig A, Crielaard JM,
Carlier PG (2003) Una comparación de contracciones voluntarias e inducidas
eléctricamente mediante H­ y 31P­NMRS entrelazados en humanos.1J Appl
Physiol 94(3):1012–1024
Venkatesan M, Smith RP, Balasubramanian S, Khan A, Uzoigwe CE, Coats TJ,
Godsiff S (2015) El lactato sérico como marcador de
13
Machine Translated by Google
Mortalidad en pacientes con fractura de cadera: un estudio prospectivo. Lesión
46(11):2201–2205
Vogel JA, Gleser MA (1972) Efecto del monóxido de carbono sobre el transporte de
oxígeno durante el ejercicio. J Appl Physiol 32(2):234–239
von Liebig J (1847) Investigación de chimeneas animales. CR Hebdom Sesiones
espiritistas Acad Sci 24:69–73
von Muralt A (1950) El desarrollo de la química muscular, una lección de neurofisiología.
Biochim Biophys Acta 4:126–129
von Euler H, Myrbäck K, Karlsson S (1925) Enzymatischer Abbau und Aufbau der
Kohlehidrato. I. Phosphatumsatz und Glyko genspaltung en Muskel und Hefe.
Zeitschrift für psychologische Chemie de Hoppe­Seyler 143(4–6):243–264
Voter WA, Gayeski TE (1995) Determinación de la saturación de mioglobina de
muestras congeladas utilizando un crioespectrofotómetro reflectante.
Soy J Physiol Heart Circ Physiol 269(4):H1328–H1341
Wang J, Wang H, Liu A, Fang C, Hao J, Wang Z (2015) La lactato deshidrogenasa A
regulada negativamente por miARN promueve la glucólisis aeróbica y
aumenta en el cáncer colorrectal. Oncoobjetivo 6(23):19456–19468
Warburg O (1926) Über den Stoffwechsel der Tumoren. Arbeiten aus dem Kaiser
Wilhelm­Institut für Biologie ­ Berlín­Dahlem Julius Springer, Berlín
Warburg O, Minami S (1923) Versuche an überlebendem carci nomgewebe. Klin
Wochenschr 2(17):776–777. https://doi.
org/10.1007/BF01712130
Warburg O, Wind F, Negelein E (1927) El metabolismo de los tumores en el cuerpo. J
Gen Physiol 8(6):519–530
Wasserman K (1984) La medición del umbral anaeróbico para evaluar el rendimiento
del ejercicio. Am Rev Respir Dis 129(2P2):S35–S40
Wasserman K, Koike A (1992) ¿Es el umbral anaeróbico verdaderamente anaeróbico?
Pecho 101(5):211S–218S. https://doi.org/10.1378/
pecho.101.5_Suplemento.211S
Wasserman K, McIlroy MB (1964) Detección del umbral del metabolismo anaeróbico
en pacientes cardíacos durante el ejercicio. Soy J Cardiol 14(6):844–852
Wasserman K, Van Kessel AL, Burton GG (1967) Interacción de mecanismos
fisiológicos durante el ejercicio. J Appl Physiol 22(1):71–85
Wasserman K, Whipp BJ, Koyl SN, Beaver WL (1973) Umbral anaeróbico e intercambio
de gases respiratorios durante el ejercicio. J Appl Physiol 35(2):236–243
Wasserman K, Beaver WL, Whipp BJ (1986) Mecanismos y patrones de aumento del
lactato en sangre durante el ejercicio en el hombre. Ejercicio deportivo de
ciencia médica 18 (3): 344–352
Welch HG, Stainsby WN (1967) Deuda de oxígeno en la contracción del músculo
esquelético de perro in situ. Respir Physiol 3(2):229–242. https://doi.
org/10.1016/0034­5687(67)90013­8
West JB (2014) Carl Wilhelm Scheele, el descubridor del oxígeno y un químico muy
productivo. Am J Physiol Célula pulmonar Mol Physiol 307(11):L811–L816
Westerblad H (2016) La acidosis no es una causa importante de fatiga del músculo
esquelético. Ejercicio deportivo de ciencia médica 48 (11): 2339–2342
Westerblad H, Allen DG (1992) Cambios del pH intracelular debido a la estimulación
repetitiva de fibras individuales del músculo esquelético del ratón. J Physiol
449(1):49–71
Whitaker­Menezes D, Martinez­Outschoorn UE, Lin Z, Ertel A, Flomenberg N,
Witkiewicz AK, Birbe R, Howell A, Pavlides S, Gandara R, Pestell RG, Sotgia
F, Philp NJ, Lisanti MP (2011)
Evidencia de una “lanzadera de lactato” estromal­epitelial en tumores humanos.
Ciclo celular 10(11):1772–1783. https://doi.org/10.4161/
cc.10.11.15659
Williams TI, Moyer AE (1982) Un diccionario biográfico de científicos,
3.ª ed., vol 2. Wiley, Nueva York
13
Revista Europea de Fisiología Aplicada
Williamson DH, Lund P, Krebs Ha (1967) El estado redox del dinucleótido de
nicotinamida­adenina libre en el citoplasma y las mitocondrias del hígado de
rata. Biochem J 103(2):514–527. https://doi.
org/10.1042/bj1030514
Wilson DF (1994) Factores que afectan la tasa y la energía de la fosforilación
oxidativa mitocondrial. Ejercicio deportivo de ciencia médica 26 (1): 37–43
Wilson DF, Owen CS, Erecińska M (1979) Dependencia cuantitativa de la fosforilación
oxidativa mitocondrial de la concentración de oxígeno: un modelo matemático.
Arch Biochem Biophys 195(2):494–
504. https://doi.org/10.1016/0003­9861(79)90376­X
Wilson DF, Rumsey WL, Green TJ, Vanderkooi JM (1988) La dependencia del oxígeno
de la fosforilación oxidativa mitocondrial medida mediante un nuevo método
óptico para medir la concentración de oxígeno. J Biol Chem. 263(6):2712–
2718
Wislicenus J (1873) Ueber die optisch­active Milchsäure der Fleis chflussigkeit, die
Paramilchsäure. Justus Liebigs Ann Chem 167:302–346
Witkiewicz AK, Whitaker­Menezes D, Dasgupta A, Philp NJ, Lin Z, Gandara R,
Sneddon S, Martinez­Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (2012) Uso del
“efecto Warburg inverso” para identificar el cáncer de mama de alto riesgo
Pacientes: el MCT4 estromal predice un resultado clínico deficiente en cánceres
de mama triple negativos. Ciclo celular 11(6):1108–1117
Wood SM, Wiesener MS, Yeates KM, Okada N, Pugh CW, Max well PH, Ratcliffe PJ
(1998) Selección y análisis de una línea celular mutante defectuosa en la
caracterización de la subunidad α del factor 1 inducible por hipoxia (HIF­1α) de
la expresión génica inducible por hipoxia independiente y dependiente de
HIF­1α. J. Biol Chem. 273(14):8360–8368
Woodson RD, Wills RE, Lenfant C (1978) Efecto de la anemia aguda y establecida
sobre el transporte de O2 en reposo, trabajo submáximo y máximo. J Appl
Physiol 44(1):36–43
Wyatt HL, Da Luz PL, Waters DD, Swan HJ, Forrester JS (1977) Influencias
contrastantes de las alteraciones en la precarga y poscarga ventricular sobre
la hemodinámica sistémica, la función y el metabolismo del miocardio
isquémico. Circulación 55(2):318–324
Yates JW, Gladden LB, Cresanta MK (1983) Efectos del ejercicio dinámico previo de
las piernas sobre el esfuerzo estático de los flexores del codo. J Appl Physiol
55(3):891–896
Yeh MP, Gardner RM, Adams TD, Yanowitz FG, Crapo RO (1983)
“Umbral anaeróbico”: problemas de determinación y validación.
J Appl Physiol 55(4):1178–1186
Ying W (2008) NAD+/NADH y NADP+/NADPH en funciones celulares y muerte
celular: regulación y consecuencias biológicas.
Señal redox de antioxidantes 10(2):179–206. https://doi.org/10.1089/
ars.2007.1672
Yoshida Y, Holloway GP, Ljubicic V, Hatta H, Spriet LL, Hood DA, Bonen A (2007)
Oxidación directa insignificante de lactato en mitocondrias colemales e
intermiofibrilares subsar obtenidas del músculo esquelético de ratas rojas y
blancas. J Physiol 582 (parte 3): 1317–1335. https://doi.org/10.1113/
jphysiol.2007.135095
Zeuthen T, Hamann S, la Cour M (1996) Cotransporte de H+, lactato y H2O por
proteínas de membrana en el epitelio pigmentario de la retina de la rana toro.
J Physiol 497(1):3–17
Zoli M, Agnati LF (1996) Cableado y transmisión de volumen en el sistema nervioso
central: el concepto de sinapsis cerradas y abiertas.
Prog. Neurobiol 49(4):363–380
Zuntz VN (1911) Umsatz der nahrstoffe. XI. Betrachtungen uber die beziehungen
zwischen nahrstoffen und leistungen des korpers.
En: Oppenheimer K (ed) Handbuch der Biochemie des Menschen und der
Tiere. págs. 826–855