Organización Cromosómica Mitótica - Las Reglas Generales Cumplen Con La Variabilidad Específica de La Especie - PMC

8/19/23, 11:16 PM Organización cromosómica mitótica: las reglas generales cumplen con la variabilidad específica de la especie - PMC
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Comput Struct Biotechnol J. 2020; 18: 1311-1319. PMCID: PMC7305364

Publicado en línea el 3 de febrero de 2020. doi: 10.1016/j.csbj.2020.01.006 PMID: 32612754
Organizació n cromosó mica mitó tica: las reglas generales cumplen con la variabilidad
específica de la especie
Tomáš Beseda , a Petr Cápal , a Ivona Kubalová , b Veit Schubert , b Jaroslav Doležel , a, ⁎ y Hana Šimková a
Abstracto
La investigació n sobre la formació n de cromosomas mitó ticos a partir de dominios de cromatina

en interfase, en curso durante varias dé cadas, logró avances significativos en los ú ltimos añ os. Fue
estimulado por el desarrollo de té cnicas microscó picas avanzadas y la implementació n de
mé todos de captura de la conformació n de la cromatina que brindan nuevos conocimientos sobre
la ultraestructura cromosó mica. Esta revisió n tiene como objetivo resumir y comparar varios
modelos de plegamiento de fibras de cromatina para formar cromosomas mitó ticos y los analiza a
la luz de los nuevos hallazgos. Los estudios de genó mica funcional en varios organismos confir‐
maron que las condensinas y las cohesinas son los principales actores en la condensació n
cromosó mica. Aquí comparamos los datos disponibles sobre el papel de estas proteínas en los eu‐
cariotas inferiores y superiores y señ alamos las diferencias que indican diferentes vías evolutivas
para dar forma a los cromosomas mitó ticos. Ademá s,
Palabras clave: plegamiento de la fibra de cromatina, cavidades cromosó micas, condensació n

cromosó mica, captura de conformació n cromosó mica, andamiaje cromosó mico, mantenimiento
estructural de proteínas cromosó micas
1. Introducció n
La capacidad de transmitir informació n gené tica a las nuevas generaciones es una de las caracte‐
rísticas fundamentales de los organismos vivos. En los eucariotas, este proceso se asegura a nivel
celular plegando largas molé culas de ADN en cromosomas condensados. Estos consisten en pares
de cromá tidas gené ticamente idé nticas cuya separació n y movimiento hacia los polos opuestos del
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7305364/ 1/21
huso mitó tico dan como resultado dos nú cleos y cé lulas hijas gené ticamente idé nticas. De manera
similar, el estado condensado y la presencia de cromá tidas hermanas es importante durante la
meiosis, cuando se forman gametos haploides con nuevas combinaciones de alelos parentales
como consecuencia de la distribució n independiente y el entrecruzamiento.
Aunque el fenó meno de la condensació n cromosó mica se ha estudiado durante má s de cien añ os,
la estructura interna de los cromosomas y los mecanismos moleculares que subyacen al proceso
de condensació n en sí aú n no se han aclarado por completo. Sin embargo, la ú ltima dé cada marcó
un avance significativo y el conocimiento de la estructura cromosó mica interna aumentó conside‐
rablemente. Este desarrollo ha sido estimulado principalmente por los avances en las té cnicas mi‐
croscó picas, como la microscopía de sú per resolució n [1] , [2] , [3] , la microscopía electró nica
(EM) [3] , [4] , y por el aná lisis de los datos obtenidos mediante té cnicas de captura de conforma‐
ció n cromosó mica como Hi-C [5] , [6]. Las mejoras continuas en la preparació n de muestras y el
sondeo para microscopía electró nica permiten observar los cromosomas en un estado cercano al
nativo con una resolució n má s alta y un etiquetado de proteína/ADN específico [7] , [8] , [9] , [10]
.
La mayor parte del conocimiento de la ultraestructura de los cromosomas mitó ticos se origina en
estudios sobre vertebrados y levaduras, pero tambié n se dispone de una cantidad considerable
de datos para organismos modelo, como Drosophila y Caenorhabditis. Por otro lado, la informa‐
ció n sobre los cromosomas de las plantas se limita predominantemente a las observaciones utili‐
zando EM. Los datos disponibles sugieren que aunque los principios bá sicos del plegamiento de la
cromatina se conservan entre los eucariotas, pueden dar como resultado una ultraestructura cro‐
mosó mica mitó tica diversa en diferentes especies. Esta revisió n resume el conocimiento actual de
la estructura cromosó mica de orden superior de los cromosomas en metafase mitó tica conden‐
sada y destaca las características comunes, así como las diferencias en el contexto evolutivo.
2. Estructura de orden superior de los cromosomas mitó ticos
La estructura de la cromatina cambia drá sticamente durante el ciclo celular. A diferencia de los
cromosomas compactos en metafase, la transcripció n y la síntesis de ADN, incluida la reduplica‐
ció n cromosó mica en los nú cleos en interfase, requieren cromatina descondensada. Durante la in‐
terfase, los cromosomas eucarió ticos ocupan distintos espacios dentro del nú cleo, los llamados te‐
rritorios cromosó micos [11] . Mientras que la cromatina con transcripció n activa y estructuras
abiertas se encuentra en los llamados compartimentos A, las regiones en gran parte inactivas es‐
tá n separadas en los compartimentos B y consisten en cromatina má s condensada [6] . Dentro de
los compartimentos, las fibras de cromatina se organizan en dominios asociados topoló gicamente
(TAD) [12]. En los vertebrados, los TAD abarcan varios cientos de kilobases de ADN de 1 Mb,
mientras que en el genoma menos complejo de Drosophila , son má s pequeñ os en un orden,
desde decenas hasta varios cientos de kilobases [13] . Los TAD se caracterizan por interacciones
preferenciales dentro del dominio y solo se producen contactos escasos a travé s de las fronteras
del dominio [14] . Se demostró que los TAD en animales no solo son elementos estructurales, sino
tambié n funcionales, con un papel importante en la regulació n de la expresió n gé nica [ 15,16 ] .
Sin embargo, quedan por investigar los mecanismos de su formació n y funció n en las plantas [17]
, [18] .
Durante la mitosis, la cromatina se condensa y forma una estructura uniforme a lo largo de los
brazos cromosó micos, mientras que los centró meros y las constricciones secundarias contienen
menos cromatina. Se propusieron varios modelos para abordar la estructura de orden superior
del espacio cromosó mico intersticial. El modelo clá sico de "plegamiento helicoidal jerá rquico" su‐
giere que la forma del cromosoma en metafase se establece mediante el enrollamiento helicoidal
secuencial de una fibra de cromatina desde el nivel del nucleosoma hasta el cromosoma en meta‐
fase condensado [19] (Figura 1A). Este modelo se basó en el aná lisis de microscopía electró nica y
ó ptica de Drosophila y cromosomas humanos y postula que la cromatina es una estructura de fi‐
bra regular de 30 nm llamada solenoide, que se forma por autoenrollamiento consecutivo o zigza‐
gueo de una fibra de nucleosoma de 10 nm . 20] , [21] . Al enrollarse má s, el solenoide forma fi‐
bras de 100 nm y, posteriormente, de 200 a 250 nm. El modelo fue apoyado por muchas observa‐
ciones anteriores de EM de vertebrados y cromosomas de plantas [22] , [23] , [24] . Sin embargo,
dado que la formació n in vivo de la fibra de 30 nm fue cuestionada por varios estudios recientes
[25] , [26] , [27], este modelo actualmente no es muy compatible.
Figura 1
Modelos de plegamiento cromosó mico mitó tico. (A) Modelo de plegado helicoidal jerárquico [19] ; (B) modelo
de matriz dinámica [31] ; (C) Modelo de bucle radial [33] ; (D) modelo de red de cromatina [38] ; (E) Modelo de
bucle anidado/consecutivo [56] ; (F) Modelo de bucle de capas apiladas [60] .
Ademá s de las té cnicas microscó picas, la ultraestructura de los cromosomas mitó ticos ha sido
analizada por Hi-C [5] , [6] . Este enfoque pertenece al grupo de mé todos de captura de confor‐
mació n cromosó mica (3C), que se desarrollaron para estudiar la organizació n espacial de la cro‐
matina en los nú cleos en interfase [28] . Las té cnicas basadas en 3C detectan y cuantifican interac‐
ciones entre loci genó micos que surgen debido a su proximidad espacial, independientemente de
su distancia genó mica [29].. El principio de los mé todos 3C radica en la fijació n (reticulació n) de la
cromatina por formaldehído, que preserva los contactos mediados por proteínas de los segmen‐
tos de cromatina cercanos. Luego, el ADN se digiere y se liga por proximidad para crear una bi‐
blioteca de contactos que se puede analizar má s a fondo mediante PCR o secuenciació n para iden‐
tificar regiones de ADN localizadas en una proximidad cercana dentro del nú cleo. Entre estos mé ‐
todos, Hi-C representa un enfoque basado en la secuenciació n del genoma completo. Es impor‐
tante destacar que el aná lisis Hi-C en los cromosomas mitó ticos humanos no apoyó el modelo de
plegamiento jerá rquico clá sico descrito anteriormente, ya que la disminució n en la frecuencia de
las interacciones con el aumento de la distancia genó mica fue mucho menor de lo previsto por el
modelo [30 ]. Otro argumento en contra del plegamiento jerá rquico es que requeriría una maqui‐
naria molecular para manipular la cromatina a escala micromé trica y multimegabase [30] . Por lo
tanto, cada vez es má s evidente que el plegamiento helicoidal jerá rquico no puede explicar todas
las características de la ultraestructura cromosó mica mitó tica.
En 2000, Wanner y Formanek propusieron un modelo de matriz diná mica que comparte el princi‐
pio bá sico con el modelo jerá rquico, quienes investigaron la ultraestructura de los cromosomas
mitó ticos de cebada mediante EM [31] . Durante una descondensació n controlada de cromoso‐
mas, observaron que las estructuras de cromatina de solenoide se unen a fibras de matriz parale‐
las proteicas formando bucles. Estos bucles de solenoide se condensan aú n má s en estructuras
nudosas de 200 a 300 nm de ancho llamadas cromó meros y se sugirió que se estabilizaran me‐
diante proteínas de enlace cruzado. Ademá s, los autores propusieron que las fibras de la matriz
se mueven en direcció n antiparalela de manera similar a la actina y son responsables de las pro‐
piedades elá sticas de los cromosomas [31] , [32] (Figura 1B). Aunque el modelo de matriz diná ‐
mica todavía considera la controvertida fibra de 30 nm, las características como bucles y elemen‐
tos de entrecruzamiento son comunes con los modelos má s recientes que se analizan a
continuació n.
En 1977 se propuso otro modelo de estructura cromosó mica, denominado “modelo de bucle ra‐
dial” (Figura 1C) y supone que los cromosomas en metafase mitó tica comprenden un andamiaje
proteico sin histonas con bucles de cromatina que emanan consecutivamente de su centro [33] ,
[34] . En comparació n con el modelo jerá rquico, el modelo de bucle radial es má s coherente con
los datos Hi-C que admiten el bucle consecutivo y tambié n la naturaleza diná mica de las fibras de
cromatina [30] . Las observaciones previas de cromatina empobrecida en histonas indicaron la
presencia de dicho andamiaje en el centro de cada cromá tida de los cromosomas mitó ticos de ma‐
míferos [34]. Sin embargo, observaciones má s recientes de microscopía de fluorescencia y super‐
resolució n en cromosomas mitó ticos humanos revelaron que el andamiaje cromosó mico no es‐
taba hecho de una fibra continua, sino de complejos de proteínas dispuestos discontinuamente
que formaban un eje de doble hé lice central [35] o un patró n alterno . de los centros de proteínas
del andamio [36] , [37] .
Estos ú ltimos hallazgos está n de acuerdo con el modelo de red de cromatina propuesto por Poi‐
rier y Marko (2002) basado en sus experimentos con las propiedades mecá nicas de los cromoso‐
mas mitó ticos de anfibios [38] . Los autores demostraron que no el andamio proteiná ceo, sino la
cromatina era el ú nico componente continuo de los cromosomas. Por lo tanto, se elaboró un mo‐
delo, donde los cromosomas mitó ticos se formaron por una red de cromatina entrecruzada por
proteínas enlazadoras no histonas (Figura 1D). Este modelo se amplió recientemente como un
modelo de gel de cromatina, considerando tambié n el papel de la metilació n de histonas que en‐
durece la estructura cromosó mica [39] . El modelo de red de cromatina se basó en proteínas que
se sugería que estaban involucradas en la condensació n cromosó mica [40] , [41] .
Algunas de las proteínas anticipadas ya se han confirmado como proteínas de andamiaje, a saber,
las condensinas y la topoisomerasa II (topoII) y parecen ser los principales actores en la conden‐
sació n de la cromatina [36] , [42] , [43] , [44] . Ademá s de ellos, se han encontrado otras proteí‐
nas asociadas con el andamiaje cromosó mico en vertebrados, como el miembro de la familia de
kinesina KIF4 [45] y la proteína con dedos de zinc BAZ1B [46] . Todas estas proteínas dan forma
a los cromosomas mediante una manipulació n coordinada de la cromatina.
TopoII es una enzima altamente conservada involucrada en la resolució n y condensació n de las

cromá tidas hermanas. Enreda o desenreda las fibras de cromatina al cortar y unir las fibras de
ADN [43] . Los complejos de condensina, a saber, la condensina I y II, junto con la cohesina perte‐
necen a la familia de proteínas de mantenimiento estructural de los cromosomas (SMC) [47] . Las
condensaciones restringen el movimiento de la fibra de cromatina al formar una estructura de
anillo que mantiene unidas dos partes distantes de la fibra, creando un bucle de cromatina por ex‐
trusió n de bucle [48] , [49] . Este concepto fue reforzado por un aná lisis computacional y simula‐
ciones que sugirieron que los cromosomas mitó ticos podrían formarse completamente por extru‐
sió n de bucles donde una fibra forma conjuntos de bucles consecutivos [50]. Recientes experi‐
mentos in vitro con ADN naciente confirmaron el concepto de formació n de bucles por el meca‐
nismo de extrusió n, donde el bucle se forma por el deslizamiento del complejo del anillo de con‐
densina a lo largo de una fibra de cromatina [51] (Figura 2) Estos hallazgos contradicen el mo‐
delo de red de cromatina donde las restricciones se basan en enlaces cruzados en lugar de forma‐
ciones de bucles [38] . La ventaja del modelo de extrusió n en bucle sobre el entrecruzamiento
simple es la capacidad de evitar el entrecruzamiento entre ambas fibras de cromá tidas, lo que im‐
pediría la resolució n de las cromá tidas durante la divisió n celular [50] . Todavía no está claro en
qué medida este mecanismo se aplica in vivo. Aunque tanto la condensana I como la II comparten
el mismo principio de acció n, cada una de ellas muestra un comportamiento espacio-temporal di‐
ferente. La Condensina II se localiza en el nú cleo durante todo el ciclo celular y participa en el ple‐
gamiento cromosó mico mitó tico a partir de la profase. En cambio, la condensana I está presente
en el citoplasma durante la interfase y se carga en la cromatina despué s de la ruptura de la envol‐
tura nuclear [52] . Otra diferencia entre los dos complejos consiste en su modo de acció n. Experi‐
mentos de interferencia de ARN y agotamiento de proteínas en pollo mostraron que la conden‐
sina II promueve el acortamiento axial, mientras que la condensina I compacta los cromosomas la‐
teralmente [53] . Se pueden encontrar má s detalles sobre los mecanismos de acció n de la conden‐
sina y su papel en el plegamiento de la cromatina mitó tica en revisiones dedicadas [54], [55] .
Figura 2
Modelo de extrusió n en bucle mediada por condensació n. Una hebra de ADN está anclada por las subunidades de
condensina kleisin y HEAT-repeat, que extruyen el bucle de cromatina por su acció n motora a través del anillo
formado por los brazos SMC. Adaptado de Ganji et al. [51] .
En un estudio reciente, Gibcus et al. (2018) analizaron las diferencias en los datos de Hi-C despué s
del agotamiento de la condensina I, la condensina II o ambas en cé lulas de pollo DT40 [56] . Un
modelo inferido de sus experimentos apoyó las sugerencias anteriores de que los complejos de
condensina I y II desempeñ an un papel distinto en la condensació n cromosó mica mitó tica. Se pro‐
puso la Condensina II para formar un andamio espiral bá sico, del cual emanan bucles de croma‐
tina externos consecutivos. Estos bucles tienen un tamañ o de ~ 400 kb y se compactan axialmente
por la condensació n I en grupos de bucles anidados má s pequeñ os (~ 80 kb) que, en consecuen‐
cia, se agregan por atracciones de cromatina a cromatina [56 ] (Figura 1MI). Los bucles asociados
forman una estructura similar a una escalera de caracol con una vuelta de 10 a 12 Mb, como lo
documenta el aumento de contactos de largo alcance con una periodicidad de 10 a 12 Mb, obser‐
vado en datos Hi-C de celdas sin condensació n. [56] . Este modelo fue parcialmente reforzado por
aná lisis de microscopía de sú per resolució n cuantitativa en cé lulas mitó ticas humanas. Mientras
que se observó un nú mero menor de complejos de condensina II (~35 000/cé lula) unidos al ADN
cromosó mico de forma má s estable y central, la condensina I má s diná mica se unía perifé rica‐
mente con una frecuencia mucho mayor (~195 000/cé lula) [37 ] . Aunque los estudios recientes
de microscopía de sú per resolució n no respaldan la organizació n en espiral del andamio de con‐
densina [36] , [37], las observaciones está n de acuerdo con los distintos roles de ambos comple‐
jos de condensina.
Cabe mencionar en este punto que la cantidad de condensinas cargadas en los cromosomas au‐
menta como respuesta al tratamiento con fá rmacos antimicrotú bulos, como la colchicina o el no‐
codazol, que se utilizan para detener el ciclo de cé lulas en metafase [36 ] . Dichos tratamientos
dan como resultado un mayor grado de condensació n y rigidez de los cromosomas mitó ticos de
una manera dependiente del tiempo [36] , [57] , [58] , [59] . Es importante destacar que los aná li‐
sis Hi-C de los cromosomas mitó ticos humanos y de pollo revelaron que el tratamiento con noco‐
dazol solo tuvo un efecto leve sobre la frecuencia y distribució n del contacto con la cromatina, si
se aplicaba durante un período corto (<3 h) [30], [ 56 ]. Esto indica que los tratamientos cortos
con fá rmacos antimicrotú bulos no representan un obstá culo serio para obtener una imagen cer‐
cana a la nativa de la topología cromosó mica.
Un modelo diferente de plegamiento cromosó mico mitó tico fue propuesto por Daban et al.
(2015), quienes consideraron las características transversales de los cromosomas mitó ticos, como
el patró n de bandas G, el intercambio de cromá tidas hermanas y la periodicidad de la interacció n
de largo alcance [60] . Despué s del aná lisis cromosó mico por microscopía de fuerza ató mica, los
autores concluyeron que los cromosomas humanos y de pollo consistían en lá minas delgadas de
capas de cromatina [61] . Se emplearon mé todos de tomografía crioelectró nica y dispersió n de
rayos X de á ngulo pequeñ o (SAXS) para demostrar que las cromá tidas estaban compuestas por
capas de nucleosomas interdigitadas de 7,5 nm densamente espaciadas. Una interdigitació n de
dos capas de 7,5 nm resultó en capas apiladas de 13 nm, que es menos que la mera suma del es‐
pesor de dos capas [62] (Figura 1F). Esta observació n es consistente con mediciones recientes de
pará metros de fibra de cromatina en nú cleos de interfase humanos y cromosomas mitó ticos me‐
diante la té cnica ChromEMT, que combina la tomografía por microscopía electró nica (EMT) con el
mé todo de etiquetado ChromEM para mejorar la selectividad del contraste del ADN [9 ] . El ancho
de fibra de cromatina promedio fue de 14,4 nm, correspondiente a dos capas apiladas.
Aunque el modelo de capas apiladas no es mutuamente excluyente con bucles consecutivos, cada
modelo explica de manera diferente la periodicidad en la frecuencia de interacció n a larga distan‐
cia que se observa en los datos Hi-C. De acuerdo con el modelo de bucles consecutivos, el au‐
mento perió dico en la frecuencia de contacto, con un período de 12 Mb para los cromosomas en
metafase de pollo, es una consecuencia del devanado de los bucles impulsado por la condensina II
[56], mientras que de acuerdo con el modelo de capas apiladas, el largo -los contactos de rango
reflejan el apilamiento y la interdigitació n de capas planas ya preexistentes en la interfase [63] .
Sin embargo, debe aclararse en qué medida los datos del modelo de capas apiladas se ven afecta‐
dos por los mé todos de preparació n.
En conjunto, aunque el modelo de capas apiladas explica algunas características de los cromoso‐
mas mitó ticos, adolece de varias deficiencias. Primero, no aclara el mecanismo que acerca las ca‐
pas entre sí durante la mitosis y las separa durante la interfase. Este modelo tampoco tiene en
cuenta el papel de las proteínas arquitectó nicas, como las condensinas y la topoII, que demostra‐
ron ser cruciales para la arquitectura cromosó mica [ 56,64 ] . Por el contrario, el modelo de bucle
consecutivo del plegamiento cromosó mico integra los ú ltimos conocimientos sobre la funció n de
la condensina I y II, y tambié n datos del aná lisis Hi-C de la topología cromosó mica mitó tica y las
características de las fibras de cromatina [56] .. Por lo tanto, aunque el modelo de capas apiladas
introdujo una visió n interesante de la estructura cromosó mica, el conocimiento actual está má s a
favor del modelo de bucle consecutivo para explicar la compactació n de los cromosomas en meta‐
fase mitó tica.
3. La cohesina y la condensina desempeñ an funciones evolutivas distintas en el

plegamiento de los cromosomas mitó ticos
La visió n actual de la estructura de orden superior de los cromosomas mitó ticos discutida en la
secció n anterior se basa casi exclusivamente en hallazgos obtenidos en vertebrados. Aunque los
principios generales de la formació n de los cromosomas se consideran comunes a todos los orga‐
nismos eucariotas, existen características estructurales y mecá nicas que experimentaron diferen‐
tes caminos durante la evolució n.
La estructura de los cromosomas mitó ticos en genomas eucariotas pequeñ os (~12-14 Mb de ta‐
mañ o de genoma) diverge del modelo clá sico de vertebrados en varios aspectos. Los estudios rea‐
lizados en levaduras y en la microalga marina Ostreococcus tauri informaron solo pequeñ as dife‐
rencias en el grado de condensació n de la cromatina entre la interfase y la mitosis [65] , [66] ,
[67] . El nuclé olo permanece sin disolver durante la mitosis en la levadura en ciernes y el ADN ri‐
bosó mico (ADNr) forma un bucle específico alrededor del nuclé olo que se divide en la anafase
[68] . El modelado basado en aná lisis Hi-C predice que los bucles de cromatina cubren solo entre
el 30 y el 40 % de la cromatina mitó tica en la levadura, lo que difiere significativamente de una co‐
bertura del 100 % estimada para los animales [69]. Esto probablemente refleja diferentes funcio‐
nes y diná micas de las proteínas arquitectó nicas en la levadura. A diferencia de los animales y las
plantas, la cohesina parece ser importante para la arquitectura cromosó mica mitó tica en la leva‐
dura [ 69] , lo que puede estar relacionado con la ausencia de condensina II en la cromatina de la
levadura [ 70,71] .
Para investigar có mo las proteínas específicas contribuyen a la organizació n espacial de la croma‐

tina, se desarrolló el mé todo ChIA-PET (Chromatin Interaction Analysis by Paired-End Tag Sequen‐
cing) [72] . La té cnica identifica y cuantifica contactos entre loci genó micos que está n mediados
por una proteína específica. Los aná lisis de ChIA-PET en levadura de fisió n revelaron que los do‐
minios de cromatina formados por la cohesina se mantienen durante todo el ciclo celular [73] , a
diferencia de las plantas y los animales, donde la cohesina se elimina de los brazos de las cromá ti‐
das hermanas al entrar en la mitosis [74] , [75] . Sin embargo, al igual que en los vertebrados, los
dominios má s grandes de 300 kb–1 Mb mediados por la condensina I está n presentes en los cro‐
mosomas mitó ticos de la levadura de fisió n [73] .[76] . La condensina de levadura es necesaria es‐
pecialmente para la formació n de bucles de cromatina pericentromé rica, centró mero y ADNr [69]
, [77] , [78] . La observació n de que los bucles mediados por condensina en la levadura son del
mismo tamañ o o incluso má s grandes que en los vertebrados es consistente con los modelos que
sugieren un papel menor de los bucles de cromatina en la formació n de la estructura cromosó ‐
mica mitó tica de la levadura. Ademá s, el nú mero de pequeñ os bucles mediados por cohesina se
reduce durante la mitosis en la levadura de fisió n en comparació n con la interfase [73] . Por lo
tanto, las levaduras exhiben una topología algo diferente de los cromosomas mitó ticos que los eu‐
cariotas superiores, siendo la principal diferencia los papeles divergentes de la cohesina y la
condensina.
En animales y plantas, la cohesina parece no estar involucrada en el plegamiento de los cromoso‐

mas mitó ticos, ya que se elimina de los brazos de los cromosomas mitó ticos despué s del inicio de
la profase [74] , [75] . Por el contrario, los datos disponibles en mú ltiples especies de eucariotas
superiores indican que la importancia de la condensina II aumenta drá sticamente con la creciente
complejidad del genoma. Mientras que la condensina II disfuncional condujo a un dañ o mitó tico
severo en los vertebrados [79] , el complejo parece prescindible para la condensació n cromosó ‐
mica mitó tica en Drosophila [80] , [81] y el alga roja primitiva Cyanidioschyzon merolae [82] . El
complejo de condensina II tambié n se encontró completamente ausente en algunos insectos.[83] .
En Drosophila y C. merolae , la condensina I juega un papel má s importante que la condensina II
[64] , [82] , que está enriquecida en la regió n del centró mero/cinetocoro interno, similar a la hu‐
mana [52] . Esta observació n condujo a la hipó tesis de que durante la evolució n, la condensina II
estuvo involucrada originalmente en la estructura y resolució n del centró mero [42] . Consistente‐
mente, en la especie holocé ntrica Caenorhabditis elegans , la condensació n II está predominante‐
mente presente a lo largo de los cromosomas en los centros del cinetocoro, mientras que la con‐
densació n I se distribuye má s internamente [84] , mostrando así una distribució n espacial distinta
que en los vertebrados [37], [56] . Dado que Drosophila y C. merolae tienen cromosomas peque‐
ñ os en comparació n con los vertebrados investigados, es posible que la condensina I junto con la
topo II sean suficientes para mantener la estructura de sus cromosomas mitó ticos. Por lo tanto,
los bucles consecutivos podrían no ser la característica predominante de la estructura cromosó ‐
mica en metafase en los genomas pequeñ os, al igual que en las levaduras.
En comparació n con las especies modelo y los humanos, los estudios funcionales de la condensina
sobre la organizació n de los cromosomas mitó ticos en las plantas está n rezagados. Aunque se de‐
mostró que las subunidades de condensina son esenciales para la disposició n del centró mero en
interfase y el correcto desarrollo de la planta [85] , los defectos mitó ticos causados por mutacio‐
nes de las proteínas SMC no fueron letales en Arabidopsis [86] , [87] , quizá s debido a la presencia
de subunidades truncadas parcialmente funcionales. proteinas Para estudiar la localizació n y la di‐
ná mica de la condensina I y II, Fujimoto et al. utilizó subunidades de condensina etiquetadas con
GFP AtCAP-H y AtCAP-H2 en cé lulas de tabaco cultivadas [88]. Descubrieron que la localizació n de
estas proteínas a lo largo del ciclo celular y en los cromosomas mitó ticos era similar a la de los
vertebrados. Los estudios en plantas demostraron claramente la importancia de la condensina
para la organizació n de la cromatina y la reparació n del ADN en la interfase [85] , [89] , [90] . Sin
embargo, es necesario determinar el papel preciso de la condensina en la formació n de cromoso‐
mas mitó ticos.
Aunque actualmente el modelo de plegamiento cromosó mico má s aceptado asume el bucle conse‐
cutivo por ambos complejos de condensina (Figura 1E), varios estudios indican que este modelo
no se puede generalizar má s allá de los vertebrados [42] , [73] , [83] . El hecho de que la conden‐
sina II parezca prescindible en los eucariotas plantea la cuestió n de si la funció n crucial de la con‐
densina II fue reemplazada por otras proteínas en algunos organismos, o si la condensina I es el
actor principal capaz de dar forma a los cromosomas mitó ticos. Una respuesta parcial fue dada
por un experimento in vitro en el que se reconstituyeron estructuras que se asemejan a las cro‐
má tidas mitó ticas a partir de aislados de cromatina de esperma de Xenopus laevis utilizando solo
seis componentes purificados: histonas centrales, tres chaperonas de histonas (nucleoplasmina, Nap1
y FACT), topoII y condensina I [ 91]. Por lo tanto, la condensina I y la topoII parecen ser los princi‐
pales actores en la formació n de cromosomas. Una evidencia de apoyo provino de un estudio rea‐
lizado en Drosophila que reveló que la actividad de formació n de bucles de la condensina I dirige
la actividad enzimá tica topoII, que es esencial en los procesos de resolució n y condensació n de las
cromá tidas [64] , [92] . La hipó tesis sobre la prescindibilidad de la condensina II tambié n se ve re‐
forzada por las evidencias de mú ltiples pé rdidas de condensina II durante la evolució n de los in‐
sectos [83]. En conjunto, la evidencia disponible indica que la prescindibilidad de la condensina II

para la formació n de cromosomas mitó ticos está restringida a especies con cromosomas peque‐
ñ os. Esto sugiere que el tamañ o del cromosoma (genoma) podría ser un factor importante en la
evolució n de la topología cromosó mica mediada por condensina.
4. Cavidades cromosó micas: ¿hecho o artefacto?
El nú mero de imá genes de alta resolució n y cercanas al estado nativo de los cromosomas mitó ti‐
cos aumentó considerablemente durante la ú ltima dé cada y contribuyó al desarrollo de modelos
integrales de la estructura de la cromatina de orden superior. Sin embargo, uno de los fenó menos
que no se aborda por completo en ninguno de los modelos actuales es la presencia de cavidades
cromosó micas, observadas como un espacio libre de cromatina dentro de los cromosomas con‐
densados. Se identificaron dentro de las cromá tidas de los cromosomas mitó ticos mediante varias
té cnicas microscó picas, como microscopía electró nica de barrido (SEM), microscopía electró nica
de transmisió n (TEM) y microscopía ó ptica [8] , [93] , [94] , [95] , [96]. Debido a que este tema
nunca ha sido abordado sistemá ticamente, sugerimos distinguir entre dos tipos de observaciones
reportadas en la literatura.
El primer tipo corresponde a grandes “cavidades ú nicas” con un diá metro de cien a unos pocos
cientos de nm, que se observan en pequeñ as cantidades, generalmente de 3 a 5 por cromá tida.
Las cavidades individuales se observaron por primera vez a lo largo de la regió n axial de las cro‐
má tidas en varias especies de plantas, siendo má s pronunciadas durante la profase y la telofase
cuando tiene lugar la condensació n/descondensació n de la cromatina [94] , [96] . Un estudio en
un grupo de plantas indicó que las cavidades individuales está n presentes en especies con un con‐
tenido de ADN por cromá tida superior a ~700 Mb [95]. El segundo tipo de cavidades son las "re‐
giones libres de cromatina" con un tamañ o que oscila entre ~10 nm y ~200 nm, que está n pre‐
sentes en mayor nú mero y forman una red interconectada dentro de las cromá tidas. Estas regio‐
nes libres de cromatina se observaron en cromosomas en metafase de cebada y cromosomas en
profase/metafase humanos [8] , [10] , [97] .
En contraste con un informe anterior sobre grandes cavidades individuales en plantas [95] , un
estudio SEM detallado sobre cromosomas en metafase de cebada mostró que los cromosomas
contienen regiones libres de cromatina que forman una red dentro de la cromá tida que repre‐
senta ~19 % del volumen cromosó mico [8] (Fig. 3A). En las cromá tidas de la profase humana, las
regiones libres de cromatina representan solo entre el 4,5 y el 7% [10] . Cabe señ alar que las ca‐
vidades individuales se observaron mediante TEM, mientras que las regiones libres de cromoso‐
mas se observaron mediante SEM. De hecho, una comparació n de los resultados obtenidos por
ambas té cnicas en los cromosomas de cebada [8] , [95] sugiere que el tipo de cavidad observado
depende de la té cnica de imagen utilizada. Mientras que TEM muestra solo una capa muy delgada
y, por lo tanto, las cavidades se observan individualmente, SEM detecta una estructura compleja
de regiones libres de cromatina y se pueden observar sus interconexiones. Ademá s, varios estu‐
dios señ alaron que la aparició n de caries puede estar asociada con protocolos específicos de pre‐
paració n de muestras. Hamano et al. [97]señ aló que las cavidades no eran visibles en los cromo‐
somas humanos y de cebada cuando se utilizó un mé todo de líquido ió nico que mantiene los cro‐
mosomas en un estado hú medo. Esto planteó la cuestió n de si las cavidades son un artefacto de‐
bido al secado de la muestra o si realmente existen in vivo pero no son visibles cuando se llenan
con el líquido ió nico. Chen et al. [10] utilizaron SEM de cara de bloque en serie para establecer
toda la estructura de nú cleos de profase espacial sin cambiar el volumen nuclear, y sus resultados
respaldaron la existencia de cavidades dentro de los cromosomas humanos.
Fig. 3
Observació n de regiones libres de cromatina en cromosomas mitó ticos condensados de cebada. La observació n
de una red de regiones libres de cromatina (AC) y grandes cavidades (D) dentro de los cromosomas de cebada mi‐
tó tica depende de los métodos de preparació n e imagen. (A) SEM de haz de iones enfocado de un cromosoma en
metafase (de Schroeder-Reiter et al. 2009) [8]. (B, C) Los cromosomas 6H meta- (B) y anafase (C) distinguidos
por una constricció n secundaria (flechas blancas) y representados por SIM muestran en comparació n con la de‐
convolució n (DCV) y la microscopía de campo amplio (WF) la ultraestructura en un resolució n de ~100nm. Se
muestra un corte representativo del interior del cromosoma/cromátida por pila de imágenes 3D-SIM. Dentro de
los brazos cromosó micos y centró meros (asteriscos), está presente una red de espacios libres de cromatina. El
tamañ o de estos espacios puede alcanzar hasta ~120 × 220 nm (flecha roja). Los rectángulos discontinuos mar‐
can las regiones ampliadas a continuació n. El ADN fue marcado por DAPI. (D) Cromosomas en anafase que mues‐
tran grandes cavidades (flechas) después de obtener imágenes por TEM de secciones ultrafinas teñ idas con ace‐
tato de uranilo (de Kuznetsova et al. [95] ).
Para aclarar la presencia de cavidades en los cromosomas meta y anafase de la cebada, aplicamos
microscopía de iluminació n estructurada (3D-SIM) para lograr una superresolució n de ~100 nm
[98] . Los meristemos de la raíz se fijaron en etanol:á cido acé tico (3:1) y los cromosomas se mar‐
caron con el tinte específico de ADN 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI). A diferencia de la micros‐

copía de deconvolució n y de campo amplio, SIM muestra claramente la organizació n ultraestruc‐
tural de la cromatina (Fig. 3ANTES DE CRISTO). Dentro de las pilas de imá genes 3D-SIM comple‐
tas, los cromosomas meta y anafase no muestran grandes cavidades como las identificadas a tra‐
vé s de TEM por Kuznetsova et al. [95] (Fig. 3D). Sin embargo, de manera similar a las observacio‐
nes realizadas con el SEM de haz de iones enfocado por Schroeder-Reiter et al. [8] (Fig. 3A), se
identificó una red de regiones libres de cromatina má s pequeñ as (hasta ~120 × 220 nm) (Fig. 3
ANTES DE CRISTO). Estos resultados indican que existe una red libre de cromatina dentro de la
cromatina condensada de los cromosomas mitó ticos, mientras que la observació n de cavidades
má s grandes puede ser má s bien un artefacto de preparació n.
Se propuso que la red libre de cromatina sirviera como un "corredor" para las molé culas
funcionales/de señ alizació n en los cromosomas densamente empaquetados [8] . Tal organizació n
parece ser esencial para facilitar la diná mica de las proteínas estructurales y sus vías de señ aliza‐
ció n, y para asegurar la transcripció n que se produce tambié n durante la mitosis, aunque en mu‐
cha menor medida que durante la interfase [99 ] .
5. Conclusiones
Esta revisió n demuestra que incluso una estructura conservada evolutivamente, como el cromo‐
soma mitó tico, muestra un cierto grado de diversidad. Esto plantea la cuestió n de si mú ltiples me‐
canismos de plegamiento de orden superior evolucionaron de forma independiente para empa‐
quetar la fibra de cromatina en el cromosoma mitó tico condensado. Para encontrar una res‐
puesta, se necesitan datos comparables de mú ltiples organismos obtenidos mediante una serie de
té cnicas, incluida la microscopía de superresolució n, mé todos basados en 3C y enfoques de gené ‐
tica inversa para aclarar la funció n de proteínas particulares involucradas en la formació n de los
cromosomas. Reducció n de los costos de secuenciació n, que permiten generar datos Hi-C de alta
resolució n incluso para los genomas má s complejos, la implementació n de nuevas té cnicas, como
HiChIP [100] , Hi-M [101]y el rastreo de cromatina de superresolució n [102] , así como los avan‐
ces en algoritmos computacionales utilizados para modelar estructuras cromosó micas prometen
aclarar uno de los enigmas bioló gicos en un futuro pró ximo.
Declaració n de contribució n de autoría CRediT
Tomáš Beseda: Escritura - borrador original, Escritura - revisió n y edició n. Petr Cápal: Visualiza‐
ció n, Escritura - borrador original. Ivona Kubalová: Investigació n, Redacció n - revisió n y edició n.
Veit Schubert: adquisició n de fondos, investigació n, redacció n: revisió n y edició n. Jaroslav
Doležel: Adquisició n de fondos, Administració n de proyectos, Redacció n - revisió n y edició n.
Hana Šimková: Conceptualizació n, Escritura - revisió n y edició n.
Declaració n de interés en competencia
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni relaciones personales
conocidas que pudieran haber influido en el trabajo informado en este documento.
Reconocimiento
Este trabajo ha sido apoyado por Deutsche Forschungsgemeinschaft (Schu 762/11-1); Proyecto
DFG-GAČR, premio No. 18-14450 y por el proyecto FEDER “Las plantas como herramienta para el
desarrollo global sostenible” (No. CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000827).
notas al pie
Apéndice A
Los datos complementarios de este artículo se pueden encontrar en línea en
https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.01.006 .
Apéndice A. Datos complementarios
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