Ginecología Cecilia Palop 10.02.

2015

Tema 1

Establecimiento de la gestación. Fecundación. Implantación y desarrollo

del huevo en los primeros estadios. (Dr. López Villaverde)
1. FECUNDACIÓN
La fecundación o fertilización, es el proceso por el cual dos gametos, masculino y femenino
se fusionan para crear un nuevo individuo con un genoma derivado de ambos progenitores.

Tras cada relación sexual, entre 200 y 500 millones de

espermatozoides (Y o X) son eyaculados en la vagina, un
medio hostil para ellos por su pH ácido. Transcurridas 2 horas,
los espermatozoides depositados en la vagina ya no son
fecundantes y, entre las 2-6 horas, pierden su movilidad. El
semen, inicialmente líquido, se coagula antes del minuto de
ser eyaculado para volver a licuarse antes de los 30 minutos.

El moco del cérvix (más abundante durante la ovulación) es la ruta de acceso del
espermatozoide desde la vagina hasta las porciones superiores del tracto genital, pero
también actúa como filtro y regulador del transporte espermático y orienta a los
espermatozoides en la dirección del eje del canal cervical. La mucosa cervical presenta unas
características, que bajo la influencia estrogénica, la hacen especialmente penetrable por los
espermatozoides.

Mediante RNM se ha comprobado que, bajo estas condiciones, las cadenas de

mucopolisacáricos del moco toman una disposición paralela al eje longitudinal del canal, y que
esta orientación desaparece por acción de la progesterona. Los espermatozoides se nutren de
estos mucopolisacáridos y abandonan el plasma seminal cuyos componentes decapacitantes
evitan la capacitación.

Los espermatozoides, hasta 2-4 días van a mantener en el cérvix su capacidad fecundante, y
mediante sucesivas oleadas van a seguir su camino ascendente hacia las trompas en donde
podrán encontrarse con el ovocito, que posee una autonomía de fecundabilidad mucho más
breve, unas 24 horas postovulación.

Los espermatozoides residentes en la ampolla tubárica representan un conjunto selecto de

formas maduras con capacidad para penetrar fácilmente al ovocito. A esta funcionalidad
contribuye la secreción tubárica de moco que se espesa en época preovulatoria para en
lentecer al espermatozoide, retenerlo más tiempo y favorecer el encuentro con el ovocito.

La velocidad de la progresión cervical del

espermatozoide, resulta excesivamente lenta para
cubrir la distancia del tracto genital femenino en
pocos minutos, y por ello, se considera que el
transporte rápido espermático es un fenómeno

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pasivo que posiblemente dependa de las contracciones uterinas (cuya responsable es la

hormona oxitocina).
Esta es la razón por la que no es válido el “coito interrumpido” para evitar el embarazo, ya que
con que penetre una mínima gota de semen, éste puede ascender rápidamente gracias a las
contracciones uterinas.

Además, el espermatozoide se va a dirigir hacia la trompa donde se está produciendo el óvulo

gracias a la progesterona que le abre “las compuertas” de la trompa (fase folicular tardía). Es
necesario para que exista una gestación que se sincronice la llegada del espermatozoide con
la ovulación.

El folículo es una maquinaria de producir hormonas femeninas que engrosan y preparan el

endometrio en cada ciclo menstrual para un posible embarazo; sin embargo, lo más
importante es lo que ocurre dentro del óvulo ya que, durante el tiempo en que madura el
folículo, el ovocito adquiere sustancias a través de la granulosa para recibir toda la información
y así poder dirigir la formación del embrión (cuando el óvulo haya sido fecundado).

Activación del espermatozoide

Antes de adquirir la capacidad fertilizante, el espermatozoide necesita pasar por un proceso de
ACTIVACIÓN en el sistema genital femenino (o su equivalente in vitro a través de incubación,
lavado y filtración). Las etapas que se contemplan durante esta activación son: capacitación,
hiperactivación y reacción acrosómica.

 La capacitación es un fenómeno reversible dependiente del calcio (tarda entre 2 y 22

horas in vitro y una media de 5-6 horas en el varón) y puede definirse como la serie de
cambios bioquímicos experimentados por el espermatozoide que aumentan la
permeabilidad de su membrana a los iones de calcio.

Supone la activación de la ATP asa (adenosintrifosfatasa) y la redistribución en la superficie

espermática de los receptores de manosa, glicoproteinas y glúcidos y lípidos, que provocan
cambios en la permeabilidad de la membrana plasmática. Los siaIiIglucoconjugados, que
intervienen durante la capacitación in vitro, cambian su distribución desde una forma general a
otra particular en la región postacrosómica.

La Capacitación puede tener lugar en 3 lugares:

- Cuello del útero: el espermatozoide se introduce

en las criptas del cuello del útero y realiza allí la
reacción de capacitación.
- Puede activarse antes de llegar a la trompa.
- Otros, cuando son eyaculados llegan hasta la
trompa y entran en contacto con los líquidos del
óvulo donde son activados.

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Así, en caso de activarse en la primera parte, puede tardar hasta 3 días en fecundarse, y si se
produce en la trompa (por el moco del óvulo) puede tardar tan sólo 3 horas.

Las secreciones cervical, uterina y tubárica desempeñan un papel importante en la

capacitación:

- Cervical: actúa como filtro, sólo deja pasar los

móviles y elimina el líquido seminal, cuyos
componentes inhiben la reacción acrosómica
indispensable para la fecundación.

- Útero y trompas: enzimas proteolíticos y lipolíticos

producen la liberación de las proteínas fijadas a la membrana del espermatozoide,
modificación de otras proteínas integradas en la membrana y disminución de la
relación colesterol/fosfolípidos. Todo esto produce un aumento de la permeabilidad al
calcio, que favorece la desaparición de proteínas en la zona acrosoma y aumenta la
motilidad flagelar y modifica su trayectoria.

 El segundo proceso es la hiperactivación de la motilidad, una consecuencia de la

capacitación que provoca un tipo diferente de motilidad consistente en un incremento en
la amplitud de la batida del flagelo y un descenso de su movilidad progresiva.

 El tercer suceso es la reacción acrosómica, durante la cual las membranas, plasmática y

acrosomial externa se fusionan. Es un proceso irreversible y suele ocurrir cuando el
espermatozoide entra en contacto con la zona pelúcida. Afecta a la cabeza o acrosoma del
espermatozoide (no a su región ecuatorial) en la que se produce su ruptura y la liberación
del líquido con los enzimas líticos que permitirán el reconocimiento y avance del
espermatozoide, además de ciertos cambios estructurales en el mismo.

Mientras que la capacitación ocurre lentamente durante horas y provoca modestos ascensos
en el Ca++, la reacción acrosómica ocurre en pocos minutos y provoca grandes ascensos del
Ca++ intracelular al utilizar canales de Ca específicos.

Como dijimos antes, al romperse el acrosoma se va a liberar un líquido lleno de enzimas

(hialuronidasa principalmente y otras proteolíticas) que, junto con la batida amplia de la cola,
le permitirán al espermatozoide atravesar la granulosa en un tiempo aproximado de una hora.
Este proceso de atravesar la granulosa es específico de cada especie, es decir, a la entrada son
identificados por el “código de barras” de su acrosoma y se les permite el paso. Una vez
dentro, no hay un proceso de selección específico de cada especie, de modo que puede
inseminarse un espermatozoide de rata en un óvulo humano (aunque luego no evolucione), así
concluimos que existe una serie de receptores espermáticos específicos de cada especie.

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La zona pelúcida es una región semipermeable en la que se han identificado tres proteínas
ZP1, ZP2 y ZP3, cada una regulada por sus propios genes y que permiten que se lleve a cabo
este proceso. Son las proteínas que permiten la unión de las membranas para que así se
produzca la fusión; esta unión implica una serie de actividades en las que se liberan
lipofosfolípidos que romperán la membrana para la liberación del líquido acrosomal ya
nombrado.

El primero y más importante de los receptores para los espermatozoides es la ZP3, su

capacidad para conseguir la unión con el espermatozoide reside en los oligosacáridos O-ligados
en su región carboxil, mientras que la reacción acrosómica depende de la fracción
polipeptídica.

¿Cómo entra definitivamente al interior del ovocito?

Cuando el espermatozoide llega al espacio perivitelino queda expuesto a la membrana vitelina.
Este espacio está compuesto por gránulos proteicos y filamentos de hialuronidasa. La fusión
con el oolema (membrana del ovocito que delimita el espacio perivitelino) se hace con la
porción postacrosómica o con el segmento ecuatorial, donde la membrana plasmática
permanece intacta. Las dos membranas tienen que ponerse en contacto para que se
desestabilicen y se fusionen.

Como dijimos antes, este proceso de fusión no es específico de especie.

Aunque en estos momentos la cola del espermatozoide bate fuera de la zona, su cabeza queda
fuertemente atrapada por matas de microvellosidades a la superficie del oolema. Estas
microvellosidades posteriormente se retraen por acción de filamentos asociados compuestos
por actina y miosina y provocan la entrada del espermatozoide entero en el ovocito.

En la fusión de los gametos van a influir factores existentes en la superficie del espermatozoide,
tales como: fibronectinas, integrinas y dos péptidos alfa y beta que son componentes de la
adhesina PH-30, una proteína de superficie, que interaccionan con sus receptores en el oolema.
Estos elementos se localizan en la región postecuatorial y en la membrana plasmática

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Cuando el espermatozoicde entra dentro hay

una serie de cambios que producen su pérdida
de forma y consiguiente balonización. Hasta
aquí todo el contenido genético estaba
compactado, como una maleta con la
información comprimida, pero cuando llega
dentro, cada prenda deberá estar en su cajón;
así la información está compactada por
protaminas (maleta), haciendo que toda la
información vaya junta, y una vez que penetra
en el óvulo tiene que desempaquetarlo para
permitir la expresión genética. Por tanto, el
ovocito destruye las protaminas y deja el ADN
libre para comenzar a seleccionar.

El ovocito de una mujer joven es capaz de reparar posibles defectos en el ADN liberado, sin
embargo, a medida que aumenta su edad, es más complicada esta reparación y por tanto, más
complicado el embarazo.

Cuando el espermatozoide penetra en el óvulo (que está todavía en la fase de ovocito

secundario de su desarrollo), éste se divide para formar el óvulo maduro y expulsar el segundo
corpúsculo polar. Este óvulo maduro todavía presenta 23 cromosomas en su núcleo (que ahora
se conoce como pronúcleo femenino). Uno de estos cromosomas es el cromosoma femenino o
cromosoma X.

Mientras tanto, el espermatozoide al aumentar su tamaño dentro del óvulo, da lugar al

pronúcleo masculino. Después, los 23 cromosomas sin pareja del pronúcleo masculino y los
23 cromosomas sin pareja del femenino, se alinean para volver a formar una dotación
completa de 46 cromosomas. En el óvulo fecundado. Así, inicialmente son células sin
información genética propia, es decir, son azules y amarillas (masculinas y femeninas); sin
embargo, cuando las células comienzan a compactarse, ya se expresarán como algo diferente,
ya es un embrión con contenido cromosómico propio (azul + amarillo = verde).

Transporte del óvulo fecundado en la trompa de Falopio

Una vez lograda la fecundación, el cigoto recién formado
suele tardar de 3 a 5 días en recorrer el resto de la
trompa y llegar a la cavidad del útero. Este recorrido se
realiza sobre todo gracias a una débil corriente de
líquido en la trompa (secretado por el epitelio tubárico)
a la que se suma la acción directa de los cilios que barren
en dirección al útero. También es posible que las débiles
contracciones de la propia trompa de Falopio
contribuyan al desplazamiento.

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Las trompas están revestidas por una superficie rugosa y provista de criptas que dificultan el
paso del óvulo fecundado, pese a la corriente líquida. Además, el istmo de la trompa (los 2
últimos cm antes de la desembocadura en el útero) permanece contraído espasmódicamente
durante los 3 primeros días que siguen a la ovulación. Pasado ese tiempo, hay un ascenso
rápido de la progesterona (secretada por el cuerpo lúteo) que estimula el desarrollo de los
receptores de progesterona, de forma que se ejerce un efecto relajante que favorece la
penetración del óvulo al interior del útero.

Esta lentitud en el paso del óvulo fecundado por la trompa, permite que se produzcan varios
ciclos de división antes de que ese óvulo, llamado ahora blastocisto (constituido por unas 100
células), llegue al útero. Durante ese intervalo se produce también una enorme secreción
elaborada por células secretoras tubáricas, destinada a nutrir al blastocisto en el desarrollo.

2. IMPLANTACIÓN
El endometrio necesita comunicarse de una forma
paracrina con el embrión que lo está invadiendo,
acomodarlo, y simultáneamente prevenir la
invasión excesiva del embrión en el huésped
materno. El embrión y la madre tienen que
establecer una relación sincronizada en el tiempo
(" ventana de implantación " durante el 6º-10º día
postovulación) y en el espacio ("área elegida ").

Tras entrar en la cavidad uterina, el blastocisto en

expansión realiza su APOSICIÓN próximo a un área
"elegida" del epitelio endometrial con el polo
embrionario dirigido hacia el endometrio, se
ADHIERE a él contactando con su trofoectodermo,
y lo INVADE posteriormente, destruyendo su
membrana basal, penetrando en su espesor e
invadiendo los vasos uterinos.

APOSICIÓN:

El blastocisto y el endometrio necesitan sufrir modificaciones para que la aposición ocurra.

I) Modificaciones en el Blastocisto: Hatching, orientación: El blastocisto

necesita romper la zona pelúcida ("Hatching") para su implantación; esta
rotura no significa capacidad de adhesión instantánea sino que ésta se
adquiere en un período que oscila entre minutos y horas. También debe
posicionarse en una zona determinada del útero (fundus , 1/3 superior
de la cara posterior ) con el disco embrionario en la zona vecina a la que
se va a desarrollar el trofoblasto invasor.

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II) Modificaciones en el endometrio: Afectan a todos sus componentes y tienen por objeto
hacerlo receptivo hacia el embrión. Los marcadores de receptividad observados son:

a) Compartimento epitelial:

- Marcadores bioquímicos: integrinas, HB-EGF. Las integrinas son glicoproteinas

situadas en la membrana celular que fijan dichas células a la matriz extracelular
mediante unos lugares de reconocimiento específicos.

- Marcadores morfológicos: pinópodos. Son formaciones saculares en el lugar donde

antes había microvellosidades, aparecen fugazmente en el día 20 del ciclo y duran 24-
48 horas, transcurridas las cuales desaparecen. Su función es la de succión de líquido
endometrial lo que lleva a la coalescencia de las paredes endometriales y con ello a la
aposición del embrión.

b) Compartimento estromal: decidualización. Esta decidualización se regula por la

progesterona y es independiente de la presencia de embarazo. No es imprescindible para
la implantación.

c) Compartimento vascular: aumento de la permeabilidad capilar. Está desencadenada por

la producción local de PGE2 y PGF2α, de tal forma que los antiprostaglandínicos podrían
bloquear la implantación.

ADHESIÓN: La unión de las integrinas endometriales con sus receptores en el blastocisto

(fibronectina, laminina ), y viceversa, provoca el contacto directo entre el epitelio luminal y
el trofoectodermo del blastocisto. Las citoquinas son también factores fundamentales, ya
que su manipulación genética puede bloquear esta fase. También actúan en esta fase el
CSF-1 (factor estimulante de colonias tipo 1). La patología de esta fase provoca infertilidad,
fracasos repetidos en la Fecundación In Vitro.

INVASIÓN: Es la penetración del endometrio materno por el trofoblasto embrionario. Es

un proceso similar al que ocurre con los tumores malignos pero autolimitado y controlado
bilateralmente (útero y trofoblasto).

Los factores implicados son sistemas proteolíticos producidos por el trofoblasto que degradan
la matriz extracelular entre las células del estroma y que en un momento determinado serán
anulados por inhibidores específicos, producidos en la decidua y en el embrión, que
controlaran la capacidad invasiva.

Los sistemas proteolíticos más importantes son:

- Activador del plasminógeno-uroquinas (u-PA) y su inhibidor ( PAI-1 )
- Metaloproteinasas (MMPS) - son endopeptidasas Zn dependientes con actividad
proteolítica ( stromalisina y colagenasa tipo IV)- y sus inhibidores tisulares (TIMP).

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REGULACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN (esto lo dio muy por encima, lo añado de los archivos que
nos pasó por si a alguien le interesa más)

Los esteroides ováricos (E2 y P) actúan de forma sistémica regulando integrinas y citoquinas
endometriales, así como los pinópodos. Una vez en endometrio detecta la presencia del
embrión libera una serie de moléculas que actúan sobre el embrión preimplantatorio
haciéndolo competente para implantar. El embrión mediante la secreción de IL-1 actúa en el
endometrio incrementando la presencia de integrina y favoreciendo así la adhesión
embrionaria. Tras esta adhesión el embrión desarrolla unos sistemas enzimáticos que le van a
permitir la entrada en el estroma endometrial. Estos sistemas enzimáticos están regulados no
sólo hormonalmente, sino también por citoquinas, moléculas de adhesión y, sobre todo, por el
TGF-β.

El blastocisto implantado se comunica con el ovario materno mediante la producción de hCG

por el sincitiotrofoblasto, que es detectable en el plasma materno entre el 8-10 día tras el pico
de LH. Su función es estimular la producción de estrógenos y progesterona y así mantener la
integridad uterina y los mecanismos descritos de implantación hasta que la placenta tome el
relevo entre las semanas 10-15.

3. DESARROLLO DEL HUEVO EN LOS PRIMEROS ESTADÍOS

Después de la implantación, el
endometrio se modifica y pasa a
llamarse decidua. La zona
embrionaria que está en contacto
con la decidua uterina se modifica
y se llama corion, que evolucionará
hasta formar la placenta.

Por tanto, los anexos embrionarios

son: el saco vitelino, el amnios, el
alantoides y el corion.

 Saco vitelino: almacena una sustancia llamada vitelo que sirve de nutriente al
embrión.
 Amnios: es una membrana que posee líquido en su interior denominado líquido
amniótico y que rodea al embrión para protegerlo de golpes y de la desecación.
 Alantoides: se encarga de almacenar las sustancias de desecho del embrión y del
intercambio de gases.
 Corion: es la membrana más externa que rodea a todas las demás y cuya función es el
intercambio de gases, nutrientes y otras sustancias.

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En la especie humana el saco vitelino y el alantoides disminuyen su nivel de importancia con

relación al desarrollo fetal; no así el amnios, que conserva sus funciones. El corion en tanto,
dará origen a un nuevo órgano: la placenta.

Placenta es el órgano que aporta los nutrientes y el oxígeno necesario para la supervivencia del
embrión y elimina los desechos producidos por él. La placenta está formada por tejidos de la
madre y del feto, ambos ricos en vasos sanguíneos. Sin embargo, la sangre materna y la fetal
nunca se mezclan directamente.

La comunicación fisiológica entre la madre y el feto se logra a través del cordón umbilical, que
permite al feto nadar libremente dentro del amnios.

Si este proceso se ve alterado, empieza a crecer rápidamente el útero y a sangrar, apareciendo

un crecimiento corial y una placenta desestructurada. Es una situación obviamente inviable.

En esta complicada estructura, las células externas pasan a denominarse masa celular externa,
y a las internas masa celular interna. Cada una de estas masas va a dar lugar a 2 elementos
completamente distintos. La masa celular externa no será embrión, no dará lugar a ningún ser
y se llama trofoblasto.
Trofo = nutrir.

El TROFOBLASTO es por tanto una importante capa de tejido

constitutiva de la pared del blastocisto en el comienzo del
desarrollo embrionario. Sirve para la implantación del
blastocisto en la pared uterina y para aportar elementos
nutritivos al embrión. En la implantación, las células se
diferencian en dos capas: el citotrofoblasto, más profundo,
que da lugar al corion, y el sincitiotrofoblasto, que da lugar a
la capa superficial de la placenta. Se desarrolla al mismo
tiempo que el embrioblasto.

La masa celular interna como consecuencia de la aparición

del blastocele, se ha ubicado en la zona superior, éste va a ser el embrión.

El trofoblasto cuando llega a las inmediaciones de la mucosa interina crece y comienzan a

destruirla y a penetrar en ella. Es un proceso de destrucción de la mucosa uterina en la que se
pueden producir perdidas hemáticas (que no debe exteriorizarse, se quedan en la mucosa; si
llegasen a salir sería una mala señal) por ser un proceso agresivo contra la madre.

Posteriormente tiene lugar un proceso de

ANIDACIÓN: penetración del trofoblasto en el
endometrio (cuando el blastocisto está dentro del
epitelio), tiene lugar entre los días 7°-12°. El
trofoblasto adopta una disposición en dos zonas

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bien diferenciadas entre sí. En el estrato orientado hada el embrioblasto (citotrofoblasto) se

producen numerosas mitosis.

El estrato que mira al endometrio, el sincitiotrofoblasto, es de

contornos irregulares con células poco diferenciadas. Esta zona es
la que penetra cada vez más profundamente en el endometrio
(trofoblasto lacunar), y en la especie humana alcanzará los vasos
sanguíneos maternos. En la eco se vería una reacción blanca de
alrededor que representa la invasión del sincitiotrofoblasto.

Hacia el día 11-13, el sinticio erosiona los capilares maternos denominados sinusoides
maternos, la sangre fluye por las lagunas y, gracias a la evolución hacia vellosidades terciarias,
se estable la circulación útero-placentaria; el momento en que se ponen en contacto el pre-
embrión con la sangre materna constituye el límite legal a partir del cual se considera
EMBRIÓN (día 13 aprox.).
Entre la superficie interna del sinticio y la superficie externa del saco vitelino primitivo, aparece
el mesodermo extraembrionario.

Alrededor del embrión, lo que era el trofoblasto formará el corion frondoso y luego dará lugar
al corion liso. La parte de la madre que se encuentra en contacto con este corion es la decidua
capsular, y la que no está en contacto es la decidua lateral.

Cuando el embrión desarrolle su red vascular debe tener disponible un aporte suficiente a
nivel velloso y una buena arquitectura citotrofoblástica. El desarrollo embrionario se irá
haciendo cada vez más complejo y será al final de la 7ª semana cuando ya dispondremos de
una información morfológica suficiente para emitir un pronóstico.

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