Efecto de la estimulación eléctrica de los núcleos

subtalámicos
en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia clínica de la estimulación cerebral profunda (DBS)
y estimulación de los núcleos subtalámicos (STN) en el tratamiento de Enfermedad de Parkinson.
Un total de 32 pacientes con enfermedad Parkinson que continuamente tratados en nuestro
hospital con STN-DBS de noviembre de 2011 a noviembre de 2013 fueron seleccionado. Todos los
pacientes recibieron evaluación de seguimiento, encuesta y análisis del cuestionario del estado
psicológico antes de la cirugía y 3 meses después de la cirugía usando unificado Escala de
calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS), autoevaluación escala de depresión (SDS) y
lista de verificación de síntomas (SCL-90). Después de encender el generador de impulsos (GPI), el
diario actividades y función motora de UPDRS en los 32 casos de los pacientes con enfermedad de
Parkinson estaban en estado de “apagado”; en las tasas medias de mejora fueron 51,7 y 60,9 %;
cuando el actividades diarias y función motora en el estado de "encendido", las tasas medias de
mejora fueron 21,4 y 22,3 %. En 20 casos, el SDS preoperatorio [50, los niveles de depresión,
ansiedad, somatización, sensibilidad interpersonal, hostilidad, el miedo y la paranoia de SCL-90
fueron significativamente más altos que los niveles tradicionales chinos (P\0.05). Comparación de
la depresión preoperatoria y posoperatoria, la somatización, el miedo, la ansiedad y el factor
psicótico de SCL-90 encontrado que había una correlación negativa entre el preoperatorio y
postoperatorio, y las diferencias fueron significativas (P\0.05), mientras que no hubo diferencias
significativas en sensibilidad interpersonal y paranoia (P[0.05). STN– DBS puede mejorar la función
motora y la capacidad de la vida diaria vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson y puede
mejorar la condición psicológica de los pacientes con enfermedad de Parkinson y depresión; es un
método seguro y eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Introduction

La enfermedad de Parkinson es común en los ancianos; es un tipo de enfermedad degenerativa del

sistema nervioso central, y el tratamiento temprano con medicamentos en la mayoría de los
pacientes puede obtener un efecto curativo satisfactorio. Con el progreso de la enfermedad, la
disminución del efecto pesticida y la estimulación cerebral profunda (DBS) - núcleos subtalámicos,
la cirugía de estimulación (STN) se aplicó gradualmente en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson y obtuvo un efecto curativo satisfactorio [1-4]. Las manifestaciones clínicas de la
enfermedad de Parkinson son las siguientes: temblor estático, bradicinesia y otros síntomas de
discinesia; la mayoría de los pacientes presentaban síntomas no relacionados con el movimiento
de trastornos del sistema nervioso vegetativo, estreñimiento, salivación, insomnio y trastornos
mentales [5, 6]. Este estudio resumió el efecto de mejora de la cirugía STN-DBS en la función
motora y la capacidad de la vida diaria de la enfermedad de Parkinson y evaluó el estado
psicológico de los pacientes con enfermedad de Parkinson y depresión.

Sujetos y métodos
Datos clínicos

Se seleccionó un total de 32 pacientes con enfermedad de Parkinson que recibieron tratamiento

continuo con STN-DBS en el Hospital General de la Región Militar de Shenyang desde noviembre
de 2011 hasta noviembre de 2013. Entre los pacientes, había 15 pacientes del sexo masculino y 17
pacientes del sexo femenino, con edades entre 49 y 80 años, con una edad promedio de (65,7 ±
5,9) años; La duración preoperatoria fue de 3 a 19 años, promedio de (7,2 ± 3,8) años; El estadio
preoperatorio de Hoehn y Yahr (H&Y) se dividió en 2 a 5 estadios; operación unilateral en 5 casos y
cirugía bilateral en 27 casos. Todos los pacientes recibieron terapia farmacológica sistemática y
confirmaron la enfermedad de Parkinson, eliminaron el síndrome de Parkinson y completaron la
evaluación preoperatoria y la prueba de impacto de levodopa, y los pacientes que de acuerdo con
la indicación de cirugía sin contraindicaciones recibieron cirugía STN-DBS. De 2 a 4 semanas
después de la operación, se encendió la máquina y se ajustaron los parámetros del fármaco y la
estimulación.

Método quirúrgico

El día antes de la cirugía, se realizó un escaneo sagital medio de imágenes ponderadas en T1 en

3.0 T MRI (Siemens), eje, y las imágenes coronarias ponderadas en T2, una exploración de capa de
2 mm de espesor sin interrupción. Los datos se ingresaron en el sistema de plan quirúrgico para
hacer el plan de operación, y la parte dorsolateral de los núcleos subtalámicos se seleccionó como
objetivo (Fig. 1). El día de la cirugía, se instaló el marco estereotáctico de Leksell bajo anestesia
local para realizar un escaneo continuo de 2,5 mm de TC de cabeza a cabeza, y se mezcló con
imágenes de datos de resonancia magnética para determinar las coordenadas de destino de la
implantación de electrodos. Posición del paciente: se levantará la cabeza unos 30º y se inclinará el
extremo de la cama para apoyar los pies del paciente (fig. 2). El cuero cabelludo se cortó mediante
una incisión de colgajo de arco, la distancia entre los puntos de perforación del cráneo y la línea
frontal media fue de más de 3,5 cm (Fig. 2). Después de implantar un trocar en las
circunvoluciones de la zona avascular, se usó un microelectrodo para registrar las señales de
descarga específicas de los grupos nucleares del STN, y la distancia de las señales de descarga de
las células fue de 3 a 6 mm. El electrodo estimulante (Meditronic 3389) se puede implantar
lentamente en este punto para realizar la prueba del efecto estimulante y el efecto secundario,
mientras que la posición del electrodo se puede microajustar cuando sea necesario, y el
dispositivo Stimlock se puede usar para fijar el electrodo. Usando el marco de la cabeza para
realizar una revisión de resonancia magnética de 1.5T, el método de escaneo y los parámetros
fueron completamente consistentes con el escaneo de posicionamiento; la imagen de revisión se
introdujo en el sistema de plan quirúrgico para examinar si el objetivo coincidía con la posición
planificada para la cirugía. Después de quitar el marco de la cabeza, se implantó el generador de
impulsos (IPG) en la clavícula subcutánea debajo del tórax bajo anestesia general, se amplió el
empotramiento y la conexión de los cables, luego se usaron 8840 instrumentos controlados por
programa para probar la resistencia DBS que es inferior a 4000 X, finalizó la cirugía.
Escala de evaluación

Se utilizó la escala de calificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) para evaluar a

los pacientes con enfermedad de Parkinson en el estadio con y sin medicación, respectivamente,
antes de la cirugía y 3 meses después de la cirugía, con el fin de determinar la mejora de la función
motora y las actividades de la vida diaria. La escala de autoevaluación de la depresión (SDS)
incluye 20 ítems y cada síntoma se puede dividir en 4; según la frecuencia, el 4 se puede utilizar
para reflejar cuatro grupos de síntomas no específicos del estado de depresión, incluidos los
síntomas emocionales, los trastornos físicos, el trastorno de la motilidad mental y las barreras
psicológicas de la depresión, que se pueden utilizar para medir el estado grave de la depresión. La
puntuación total obtenida de la puntuación directa e inversa multiplicada por el coeficiente de
1,25 puede calcular la puntuación estándar. SDS \50 significa normal, las puntuaciones de 50 a 59
indican depresión leve, las puntuaciones de 60 a 69 indican depresión moderada y las
puntuaciones de 70 a 79 indican depresión grave. La lista de verificación de síntomas (SCL-90),
como indicador de evaluación de la salud mental, incluye 90 proyectos, que incluyen somatización,
fuerza, sensibilidad interpersonal, depresión, ansiedad, hostilidad, terror, paranoia y factores
psicóticos. La gravedad de los síntomas se evaluó utilizando una puntuación de 5; cuanto más alto
es el puntaje, más severos son los síntomas, más bajo es el nivel de salud psicológica. De acuerdo
con la escala SDS, los pacientes con enfermedad de Parkinson que fueron diagnosticados con
depresión leve fueron seleccionados y llenaron la escala SCL-90 bajo la guía de un psicólogo clínico
profesional antes de la operación y 3 meses después de la operación. Antes de completar la escala,
todos los pacientes fueron informados del propósito y el significado de la investigación, y todos los
sujetos fueron informados de los métodos y requisitos de calificación general. Los pacientes deben
completar la escala de forma independiente de acuerdo con las instrucciones de orientación
unificadas y completarla dentro de 1 a 2 h. Para los pacientes con un grado cultural más bajo, los
investigadores pueden leer para ellos y decirles las preguntas en forma neutral sin una pista. Los
niveles normales domésticos de SCL-90, los resultados de la evaluación preoperatoria y
postoperatoria de 3 meses se compararon y se realizó un procesamiento estadístico.

Resultados de la operación

Se implantaron un total de 59 electrodos en 32 casos de pacientes con enfermedad de Parkinson

tratados con cirugía STN-DBS; la posición de un electrodo se encontró profunda en la resonancia
magnética de revisión posoperatoria, ya que no hubo un efecto negativo significativo y el efecto se
satisfizo durante la cirugía; y considerando que la longitud del electrodo de 7.5 debería poder
controlarse en teoría, por lo que no hubo ajuste del electrodo. Pero después de la cirugía, la
máquina se encendió para ajustar los parámetros y utilizó el contacto máximo, después de que el
voltaje supere 1 V, los pacientes tendrán los síntomas de molestias evidentes en las extremidades
contralaterales, por lo tanto, 3 meses después de la cirugía, los pacientes se sometieron a cirugía
nuevamente para extraer el electrodo 4 mm y el efecto fue satisfactorio. Durante la operación,
descubrimos que el daño del bloqueo de Stimlock puede causar el desplazamiento del electrodo a
las profundidades. Otros pacientes fueron seguidos durante 3 meses a 2 años, no existiendo
complicaciones, como hemorragia intracraneal, infecciones de la piel, rechazo, desplazamiento del
electrodo o fractura del electrodo.

Evaluación UPDRS
Las actividades diarias y funciones motoras de UPDRS en los 32 casos de pacientes con
enfermedad de Parkinson en el estado "off" fueron (42,2 ± 7,5) y (32,5 ± 7,1) antes de la
operación, (20,4 ± 8,8) y (12,7 ± 2,3) después de la operación, y las tasas de mejora promedio
fueron 51,7 y 60,9 %. Las actividades diarias y las funciones motoras en estado "encendido" fueron
(23,4 ± 7,3) y (15,7 ± 3,2) antes de la operación, (18,4 ± 6,3) y (12,5 ± 4,3) después de la operación,
y las tasas de mejora promedio fueron 21,4 y 22,3 %.

Evaluación SCL-90

La puntuación SDS preoperatoria [50 puntos en 20 casos (Tabla 1), y la depresión, ansiedad,
somatización, sensibilidad interpersonal, hostilidad, terror y paranoia de SCL-90 fueron
significativamente más altas que los niveles normales chinos (P\0.05). La comparación entre el
factor preoperatorio y postoperatorio de depresión, somatización, terror, ansiedad y psicoticismo
del SCL-90 mostró que hubo correlación negativa y hubo diferencias significativas (P\0.05),
mientras que hubo diferencias significativas en sensibilidad interpersonal y paranoia (P[0.05).

Discusiones

La clave para garantizar el efecto curativo de la cirugía STN-DBS es la selección correcta del caso, el
posicionamiento preciso del objetivo y la implantación de electrodos, así como la reducción de
complicaciones [7]. Los pacientes que fueron claramente diagnosticados con la enfermedad de
Parkinson con reducción de la eficacia del fármaco son aptos para la cirugía STN-DBS en la premisa
de que no hay tabú de cirugía, por lo que es necesaria la evaluación preoperatoria, especialmente
la prueba de impacto de los fármacos de levodopa. Para implantar los electrodos programados en
los objetivos con precisión, se sugiere la combinación de orientación anatómica, posicionamiento
electrofisiológico del nervio y prueba de arranque intraoperatorio. La fusión de imágenes de
resonancia magnética y tomografía computarizada por el sistema Surgi-plan puede reducir la
orientación de la señal del campo magnético de resonancia magnética causada por el error de
deriva, y la aplicación del sistema de registro de microelectrodos simplemente puede encontrar
núcleos STN, particularmente señales eléctricas. Después de estimular la implantación del
electrodo, se probaron el efecto y los efectos secundarios durante la cirugía; La resonancia
magnética de revisión intraoperatoria con marco de cabeza puede validar si la posición del
electrodo es adecuada para ajustarse de inmediato. Mientras tanto, la refusión de la imagen es
aceptable para verificar periódicamente el error del marco de la cabeza; la aplicación del
dispositivo de fijación de electrodos Stimlock es eventualmente reducir el error causado por la
operación quirúrgica. Ambas formas anteriores pueden garantizar el posicionamiento objetivo y la
precisión de los electrodos implantados. Según los informes, las complicaciones de la cirugía STN-
DBS incluyeron sangrado, infección, lesiones cutáneas y fractura de electrodos que son menos del
1 %, pero una vez que estas complicaciones ocurren, las complicaciones afectarán el efecto
curativo e incluso pondrán en peligro la vida del paciente [8]. Este estudio sugirió que además de
mejorar constantemente la habilidad de operación, la actualización constante de los materiales de
implantes quirúrgicos puede reducir las complicaciones gradualmente, por lo que algunos
métodos quirúrgicos aparentemente triviales deben mejorarse y prestarse atención. Durante la
cirugía, la posición alta de la cabeza puede reducir la pérdida de líquido cefalorraquídeo y el
cambio cerebral correspondiente; es generalmente aceptado. Los pacientes con la cola de la cama
quirúrgica levantada pueden usar el soporte para los pies para reducir la tensión sobre la cabeza
provocada por una ligera deformación y pueden evitar que el marco de la cabeza se deslice. En
este grupo, un caso presentaba apoyo inexacto del pie por baja estatura. Al probar la eficacia y los
efectos secundarios durante la cirugía, el marco de la cabeza se deslizó debido al movimiento
lateral de la pierna más grande, afortunadamente sin causar consecuencias graves.

El diseño de incisión de colgajo pequeño en arco es mejor que la incisión recta, la incisión en arco
puede evitar el electrodo y los accesorios entran en contacto directo con la incisión interior de la
herida para reducir las complicaciones de la incisión. La distancia entre la posición de perforación
del cráneo y el lado de la línea media debe ser de al menos 3,5 cm, lo que puede evitar que el
electrodo entre en el ventrículo y atraviese el electrodo ependimario, lo que provoca el
desplazamiento del electrodo, aunque el sistema de planificación de la cirugía puede calcular con
precisión la ruta del electrodo. La cirugía fue estrictamente operada de acuerdo con el
procedimiento anterior, y no hubo complicaciones reportadas en la literatura, lo que también
puede estar relacionado con la poca cantidad de casos y el corto tiempo de seguimiento. La cirugía
STN-DBS obviamente puede mejorar las actividades diarias y la función motora del paciente, y
mejorar la calidad de vida. UPDRS no solo puede juzgar la gravedad de los síntomas en los
pacientes, sino también pronosticar el efecto curativo de la cirugía STN-DBS comparando las
diferencias entre la etapa preoperatoria "sin" y "encendida" del fármaco y puede juzgar
objetivamente el efecto de la cirugía comparando la puntuación UPDRS preoperatoria y
posoperatoria. Los resultados de este estudio sugirieron que UPDRS puede ayudar a seleccionar a
los pacientes que son adecuados para la cirugía STN-DBS, y la cirugía STN-DBS puede mejorar la
función motora de los pacientes con enfermedad de Parkinson, mejorar la capacidad de la vida
diaria y el efecto curativo es consistente con los resultados informados en la literatura [3, 4]. La
cirugía STN-DBS obviamente puede mejorar el estado de salud mental de los pacientes con
enfermedad de Parkinson. La depresión es un síntoma común de la enfermedad de Parkinson, y
hubo una diferencia significativa en la prevalencia entre la literatura, la mayoría de los
investigadores piensan que la prevalencia estuvo entre el 20 y el 60 % [9, 10]. En esta
investigación, la tasa de incidencia de depresión fue de 62,5 % según la escala SDS, superior a la
incidencia de los pacientes con enfermedad de Parkinson en general. La literatura informó que la
depresión estaba estrechamente asociada con la gravedad de la enfermedad de Parkinson, los
trastornos del movimiento y la reducción de las actividades de la vida causaron factores
psicológicos que también pueden causar depresión [11]. En este estudio, la mayoría de los
pacientes son diagnosticados con enfermedad de Parkinson antes de la cirugía DBS, y los pacientes
en etapa avanzada de H&Y tienen una alta proporción, por lo que la tasa de incidencia de
depresión fue alta. El mecanismo de los pacientes con enfermedad de Parkinson con depresión y
otras afecciones aún no está claro; la mayoría de los investigadores consideró que era el efecto de
la combinación de reactividad y factores endógenos. Los factores reactivos se refieren a la
reacción psicológica social secundaria causada por una enfermedad incapacitante crónica, como la
enfermedad de Parkinson. El factor endógeno se refiere a la degeneración de la estructura
anatómica neural y la pérdida de neuronas, los cambios de neurotransmisores y camino, así como
las diferencias de polimorfismos genéticos. En los últimos años, el enfoque de los investigadores se
centró gradualmente en el efecto de STN-DBS sobre los síntomas motores en pacientes con
enfermedad de Parkinson, y hubo grandes controversias en la conclusión [12, 13]. En este estudio,
evaluamos el estado psicológico de los pacientes con enfermedad de Parkinson y depresión con la
escala SCL-90 y analizamos el efecto comparando el preoperatorio y el postoperatorio, lo que no
se informa hasta ahora. Los resultados mostraron que los factores de depresión, ansiedad,
somatización, sensibilidad interpersonal, hostilidad, terror y paranoia en los pacientes con
enfermedad de Parkinson y depresión fueron significativamente más altos que los niveles
normales chinos.

La comparación del factor depresión, somatización, terror, ansiedad y psicoticismo en los

pacientes con enfermedad de Parkinson entre el preoperatorio y el postoperatorio de la cirugía
STN-DBS mostró que hubo correlación negativa, y hubo diferencias significativas, mientras que no
hubo diferencias significativas en la sensibilidad interpersonal y paranoide. Los resultados de este
estudio sugirieron que el estado de salud mental de la enfermedad de Parkinson era deficiente y
que la cirugía STN-DBS puede mejorar el estado psicológico de los pacientes con enfermedad de
Parkinson y lograr un buen efecto curativo. La literatura informó que la cirugía STN-DBS puede
mejorar la depresión de los pacientes [14, 15]; por un lado, la cirugía puede mejorar
significativamente los síntomas del trastorno del movimiento después de la cirugía, mejorar la
calidad de vida y, por lo tanto, mejorar significativamente el estado de depresión anterior. Por
otro lado, los investigadores confirmaron que había cinco ganglios basales de la corteza-corteza
del tálamo en humanos y primates; entre ellos, el bucle de coordinación y los bucles de borde
están estrechamente relacionados con la cognición, la emoción y la regulación del
comportamiento, y STN se encuentra en el centro de estos bucles en anatomía; es un regulador
eficaz de estas funciones de bucle; por lo tanto, el STN-DBS en sí mismo puede afectar la
depresión de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson, como una
especie de enfermedad crónica progresiva de la tercera edad, debido al corto tiempo de
seguimiento y la pequeña cantidad de casos, no es suficiente para demostrar que la cirugía STN-
DBS puede mejorar la condición psicológica de los pacientes con enfermedad de Parkinson
durante mucho tiempo.

Levodopa and the Progression of Parkinson’s Disease

Los datos clínicos sugieren que la levodopa retarda

la progresión de la enfermedad de Parkinson o tiene
un efecto prolongado sobre los síntomas de la
enfermedad. Por el contrario, los datos de
neuroimagen sugieren que la levodopa acelera la
pérdida de dopamina nigroestriatal
terminales nerviosas o que sus efectos
farmacológicos modifican el transportador de
dopamina.
Los posibles efectos a largo plazo de la levodopa
sobre la enfermedad de Parkinson siguen siendo
inciertos.

No encontramos evidencia clínica de que la

levodopa acelerara el empeoramiento de la
enfermedad de Parkinson durante
los 9,5 meses de observación. Más bien, la levodopa
fue
asociado con un menor empeoramiento del
parkinsonismo
que el placebo, consistente con la idea de que
retarda la progresión de la enfermedad (Tabla 2 y
Fig. 2). En
En comparación con las puntuaciones de la UPDRS
al inicio del estudio, las puntuaciones finales,
después de la fase de lavado, habían
empeoró en aproximadamente 8 unidades en el
grupo placebo
grupo, mientras que el grupo que recibió levodopa
en
600 mg diarios no tuvieron evidencia de deterioro.
Los grupos que recibieron levodopa en dosis más
bajas.
tuvo deterioro, como lo demuestra una comparación
de sus puntuaciones al inicio y en la semana 42,
pero el
el deterioro fue menor que en el grupo placebo
(P<0,001).

Necesitamos considerar que un lavado de dos

semanas
de levodopa puede haber sido insuficiente para
eliminar completamente el efecto del medicamento
sobre los síntomas,
y los resultados observados pueden estar
relacionados con un efecto profundo de la levodopa
sobre los síntomas que persiste
durante mucho tiempo después de haber retirado el
medicamento.
De hecho, Hauser y Holford22, utilizando un
modelo
técnica, analizó la retirada de levodopa en
20 pacientes e informaron que la vida media media
de
levodopa medida por la pérdida del efecto clínico
el beneficio fue de 7,9 días (intervalo de confianza
del 95 por ciento, 2,2 a 30,4 días). Sugieren que
puede ser necesario un período de lavado de 32 días
(cuatro vidas medias) para
elimina el 90 por ciento de los efectos del fármaco
sobre los síntomas. Sin embargo, vimos poco
deterioro después de uno
semana de lavado. Cerca del final del estudio, con el
aprobación de las juntas de revisión institucional y
de
los Institutos Nacionales de Salud, le preguntamos
al último
Quedan 38 sujetos en el estudio para ampliar el
período de lavado a cuatro semanas. Entre estos
sujetos no hubo mayor empeoramiento de las
puntuaciones.
en la UPDRS durante las dos semanas adicionales,
pero el pequeño número de sujetos hace que este
componente del estudio sea difícil de interpretar.

Muenter y Tyce 23 describieron respuestas motoras

con dos tipos de duración, corta y larga, con terapia
con levodopa. El beneficio de corta duración tiene
una duración de
unas horas después de una dosis única y el beneficio
de larga duración dura varios días. En nuestro
estudio, el beneficio de larga duración parece haber
durado aproximadamente una o dos semanas (Fig.
2). Para argumentar que un
un período de lavado más largo podría haber
revelado más
empeoramiento clínico del observado, se podría
proponer un tercer tipo de duración hasta ahora
desconocido
de respuesta motora, una que es más sostenida que
la
el llamado beneficio de larga duración. Se podría
prever que un beneficio tan duradero resulte de una
efecto farmacodinámico prolongado, por ejemplo,
sobre los receptores de dopamina.
Sin embargo, si los efectos clínicos observados
ofrecen evidencia de neuroprotección, ¿cómo
podemos explicar la
mayor pérdida del transportador de dopamina que se
muestra en la
Estudios de imágenes SPECT de los sujetos que
recibieron
levodopa, en comparación con aquellos que
recibieron el
placebo: un resultado que sugiere la posibilidad de
¿Un efecto tóxico inducido por levodopa sobre las
neuronas dopaminérgicas? Al final del estudio,
cuando la SPECT
Se realizaron estudios de neuroimagen, los sujetos
todavía estaban tomando levodopa, por lo que es
posible suponer que la levodopa tiene un efecto
farmacológico sobre
el transportador de dopamina que interfiere y
reduce la unión del ligando b-CIT.
De hecho, un estudio encontró una reducción en la
unión del transportador de dopamina con el uso de
tomografía por emisión de positrones (PET) y otro
ligando del transportador de dopamina en pacientes
con Parkinson temprano.
enfermedad que fueron tratados durante seis
semanas con levodopa a 300 mg diarios.24 Sin
embargo, el tamaño de la muestra
en este estudio, como en otros que no han mostrado
cambio en la unión del transportador de dopamina
después
tratamiento a corto plazo con levodopa,25-27 fue
demasiado
pequeño para demostrar una diferencia
estadísticamente significativa entre levodopa y
placebo. Más apoyo indirecto a la ausencia de un
fármaco
El efecto de la levodopa en los estudios de imagen
del transportador de dopamina en el presente
estudio fue la ausencia de disminución en la
absorción de [123I]b-CIT por semana.
40 entre los 16 sujetos que recibieron levodopa
y cuyas exploraciones SPECT fueron normales al
inicio del estudio
(es decir, sin evidencia de un déficit dopaminérgico)
(datos no mostrados). Sin embargo, en ausencia de
estudios con muestras más grandes y un período de
tratamiento más prolongado con levodopa, no
podemos excluir la posibilidad de que la levodopa
pueda simplemente regular negativamente la
transportador de dopamina. Otra consideración es
que
la caída de la concentración de dopamina en el
placebo
grupo puede haber conducido a un aumento
compensatorio en
la actividad del transportador de dopamina que
podría
han aumentado la unión de [123I]b-CIT, pero hay
evidencia de
falta tal interpretación.

Si la levodopa tiene efectos neuroprotectores, ¿qué

¿Qué mecanismos podrían explicar esta propiedad?
En
concentraciones bajas y en presencia de glial
células, la levodopa protege las neuronas
dopaminérgicas cultivadas28-31 y regula
positivamente las proteínas antioxidantes y
antiapoptóticas.29,32 Además, estudios in vivo
sugieren que la levodopa puede promover la
supervivencia y mejorar el brote de neuronas de
dopamina nigral
en roedores tratados con la toxina 6-
hidroxidopamina.9,10 La cuestión de si la levodopa
tiene un
efecto protector o tóxico en la enfermedad de
Parkinson:
reflejando los resultados del examen clínico y
estudios de neuroimagen, respectivamente, no
pueden ser
respondido con certeza, y los estudios futuros serán
necesario.
Este estudio clínico de dosis-respuesta, controlado
con placebo
ensayo que evalúa el efecto de la levodopa en
pacientes
con la enfermedad de Parkinson temprana mostró
un sorprendente
impresionante beneficio clínico dosis-respuesta: el
Cuanto mayor sea la dosis, más fuerte y duradero
será el
beneficio, y el beneficio fue mayor incluso después
de la
se retiró el fármaco (Fig. 2).
Durante la retirada, no nos encontramos con el
efecto neuroléptico similar al maligno (es decir,
fiebre alta,
obnubilación y rigidez) que pueden ocurrir con la
retirada repentina de levodopa.33,34 Su ausencia
puede estar relacionado con el procedimiento de
reducción de valoración empleado; sin embargo,
esta complicación es tan rara que
Podría no haber ocurrido en un estudio de este
tamaño.
incluso si la levodopa se hubiera retirado
repentinamente, particularmente en pacientes con
enfermedad en etapa temprana.
Nuestro estudio pone en duda las interpretaciones
de
la neuroimagen funcional del sistema de dopamina.
Generalmente se ha asumido que las imágenes
estudios realizados con PET con 18F-fluorodopa y
[123I]b-CIT SPECT puede proporcionar
información confiable
sobre la integridad de la vía nigroestriatal de la
dopamina. Nuestro estudio y otros ensayos clínicos
recientes25,35
plantear la posibilidad de una influencia
farmacológica
de la terapia dopaminérgica en estos neuroimagen
objetivos y señalan la necesidad de aclarar
este problema.
Aunque la ausencia de evidencia de un déficit
dopaminérgico en las imágenes en nuestro estudio y
dos
otros estudios25,35 pueden simplemente representar
una limitación
de la sensibilidad de las técnicas de imagen, la
Las exploraciones sin déficit dopaminérgico
plantean dudas
sobre si los sujetos tenían la enfermedad de
Parkinson. 35 En nuestro estudio, los sujetos con
tales exploraciones en
La línea de base no tuvo ningún empeoramiento de
la captación de [123I]b-CIT en la semana 40 (datos
no mostrados), ni tampoco los sujetos
con tales exploraciones en el grupo que recibió el
mayor
dosis de levodopa tienen una mejora en las
puntuaciones
en la UPDRS (es decir, un cambio entre la
puntuación en
línea de base y en la semana 40 de 3,38 ± 4,25
unidades, en comparación con un cambio de ¡4,95 ±
10,4 unidades en el
sujetos que recibieron levodopa a 600 mg al día
cuyos
las exploraciones SPECT basales mostraron
anomalías; p=
0,002). Si los sujetos sin evidencia de déficit
dopaminérgico en la exploración tienen o no
La enfermedad de Parkinson clásica sigue siendo
incierta. El
El hecho de que las exploraciones de algunos
pacientes con enfermedad de Parkinson temprana
no muestren evidencia de un déficit dopaminérgico
debe tenerse en cuenta en
la planificación de ensayos futuros para probar
medicamentos en busca de efectos neuroprotectores.
Por último, aunque no podemos conciliar las
hallazgos clínicos y de imagen en nuestro estudio,
podemos
Aseguramos tanto a los pacientes con enfermedad
de Parkinson temprana como a sus médicos que,
desde una perspectiva clínica, nuestro estudio no
encontró que la levodopa acelere la progresión de la
enfermedad de Parkinson. Sobre el
En base al estudio, podemos recomendar que el
Las dosis de levodopa deben ajustarse a las
necesidades de cada paciente.
el paciente. Se encontró que pequeñas dosis eran
efectivas,
aunque menos que dosis más altas. dosis altas,
sin embargo, se asociaron con una mayor frecuencia
de eventos adversos como la discinesia. Por el
momento, hasta que haya más evidencia disponible,
recomendamos
Personalizar la dosis de levodopa según las
necesidades del paciente.
cada paciente en función de la respuesta clínica y el
perfil de eventos adversos.

Efectos del cannabidiol en el tratamiento

de pacientes con enfermedad de Parkinson:
Un ensayo exploratorio doble ciego

Introducción: La enfermedad de Parkinson (EP)

tiene un curso progresivo y se caracteriza por la
degeneración de las neuronas dopaminérgicas.
aunque no
Aunque hasta la fecha se han descubierto
tratamientos neuroprotectores para la EP, el sistema
endocannabinoide se ha convertido en un objetivo
prometedor.
Métodos: De una muestra de 119 pacientes
evaluados consecutivamente en una consulta
externa especializada en trastornos del movimiento,
seleccionamos 21 pacientes con EP.
sin demencia ni condiciones psiquiátricas
comórbidas. Los participantes fueron asignados a
tres grupos de siete sujetos cada uno, que fueron
tratados con placebo,
cannabidiol (CBD) 75 mg/día o CBD 300 mg/día.
Una semana antes del ensayo y en la última semana
de tratamiento, los participantes fueron evaluados
con respecto
a (i) puntuación de síntomas motores y generales
(UPDRS); (ii) bienestar y calidad de vida (PDQ-
39); y (iii) posibles efectos neuroprotectores (BDNF
y
H1-MRS).
Resultados: No encontramos diferencias
estadísticamente significativas en las puntuaciones
de la UPDRS, los niveles plasmáticos de BDNF o
las medidas de H1-MRS. Sin embargo, los grupos
tratados con
placebo y CBD 300 mg/día tuvieron puntuaciones
totales medias significativamente diferentes en el
PDQ-39 (p = 0,05).
Conclusiones: Nuestros hallazgos apuntan a un
posible efecto del CBD en la mejora de las medidas
de calidad de vida en pacientes con EP sin
comorbilidades psiquiátricas;
sin embargo, se requieren estudios con muestras
más grandes y objetivos específicos antes de poder
sacar conclusiones definitivas.

Resultados
La Tabla 1 presenta los datos clínicos y
demográficos de los tres.
grupos, que fueron emparejados según género, edad
y total
Puntuaciones de la UPDRS.
Respecto a la UPDRS, no encontramos diferencias
estadísticamente significativas.
diferencias entre las variaciones de la puntuación
media en los tres grupos.
Sin embargo, en lo que respecta al PDQ-39,
encontramos diferencias significativas entre la
puntuación total del placebo y CBD 300 mg/
grupos de día (p=0,05). Las puntuaciones en los
factores “AVD” y “estigma”
también hubo diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos que tomaron placebo
y CBD 300 mg/día (p=0,02) y CBD 75 mg/día
y 300 mg/día (p=0,04). Variaciones entre el inicio y
el final
Las puntuaciones medias en la UPDRS, PDQ-39,
BDNF y NAA/Cr son
se muestra en la Tabla 2.
No hubo diferencias entre los grupos tratados con
CBD y placebo con respecto a los niveles de BDNF
al inicio y después
6 semanas, ni en las diferentes medidas usando H1-
MRS (NAA/
Cre). Además, no se registraron efectos secundarios
significativos en ninguno de los
grupos evaluados con el UKU o mediante informes
verbales.

Discusión
El sistema endocannabinoide ha sido implicado
recientemente en la
neurobiología de la EP, con posibles efectos
neuroprotectores. Nosotros
encontró mejoras significativas en las medidas de
funcionamiento y
bienestar de los pacientes con EP tratados con 300
mg/día de CBD en comparación con un grupo que
recibió placebo. A pesar de esto, no encontramos
diferencias entre grupos en lo que respecta a las
otras medidas,
incluida la puntuación motora evaluada con la
UPDRS (Parte III).
La calidad de vida es una medida importante en los
ensayos clínicos
porque se refiere a una serie de áreas relacionadas
con el bienestar personal. Se sabe que muchas
terapias son capaces de mejorar la
síntomas centrales de una enfermedad determinada
sin las correspondientes mejoras en la calidad de
vida. El PDQ-39 es un autoinforme
instrumento que evalúa varias dimensiones del TP
proporcionando una
Imagen detallada de la enfermedad con poca
influencia del síntoma.
oscilaciones a lo largo del día, especialmente en lo
que se refiere a
tratamiento con levodopa. La reducción de
puntuación en el PDQ-39
observado en el grupo de pacientes tratados con 300
mg de CBD en comparación con la variación media
del grupo placebo parece ser
mayoritariamente relacionado con el factor
“actividades de la vida diaria” (p<0,05) pero
la relación con los factores de "bienestar emocional"
y "movilidad" también tendió a ser estadísticamente
significativa.
Aunque excluimos a los pacientes con
enfermedades psiquiátricas comórbidas.
trastornos, síntomas basales sin significado clínico o
relacionados
Las deficiencias del trastorno podrían estar
presentes y estar conectadas de alguna manera con
la mejora observada en el estado emocional.
bienestar. Un estudio sobre Cannabis y EP demostró
que el uso de
la droga podría estar asociada con informes
subjetivos de emociones
bienestar, incluso en ausencia de una mejora
significativa en
síntomas motores (Venderova et al., 2004).
Recientemente, otro
Un estudio reveló una mejora significativa en los
síntomas motores específicos después del
tratamiento con Cannabis (Lotan et al., 2014).
Además, el posible ansiolítico del CBD
(Bergamaschi et al., 2011; Crippa
et al., 2009), antidepresivo (Saito et al., 2010;
Zanelati et al.,
2010), antipsicótico (Zuardi et al., 1991; 1995) y
sedante
(Chagas et al., 2013; 2014; Monti, 1977) podrían
explicar
los informes de mejoras en el bienestar emocional,
la vida diaria
actividades y, por tanto, la calidad de vida, como
resultado de su acción en el
Síntomas no motores de la EP. Cabe señalar que el
principal
El componente activo del cannabis es Δ9-
tetrahidrocannabinol.
(THC), que no fue investigado en este ensayo
clínico.
No obstante, existe evidencia de los efectos del
THC y el Cannabis.
en ensayos clínicos (Lotan et al., 2014) y en
modelos animales de EP
(van Vliet et al., 2008).

El mecanismo de acción del CBD, en general y en

particular.
en la EP, sigue siendo desconocida a pesar de los
crecientes esfuerzos por explicarla.
El CBD actúa en varios sitios y su acción como
neuroprotector.
El agente se basa en los siguientes efectos:
antiinflamatorio local.
propiedades, reducción del estrés oxidativo,
atenuación de las células gliales
Activación y normalización de la homeostasis del
glutamato.
(Fernández-Ruiz et al., 2013). Es de destacar que el
efecto neuroprotector del CBD parece ser
independiente de su acción sobre
los receptores CB1 y CB2 (García-Arencibia et al.,
2007;
Lastres-Becker et al., 2005).
A pesar de la posible acción neuroprotectora del
CBD,
no encontró diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos en
con respecto a las puntuaciones de la UPDRS.
Desafortunadamente la muestra inscrita en
El estudio fue demasiado pequeño, lo que restringe
el alcance de nuestros análisis.
y no permite sacar conclusiones definitivas.
Además, la mayoría de los participantes se
encontraban en las primeras etapas de la
enfermedad, lo que dificulta la
observación de amplias variaciones, ya que estos
pacientes tienden a tener
puntuaciones iniciales bajas. Por otro lado, la
inclusión de pacientes
con una duración más larga de la enfermedad
también podría representar un problema para el
evaluación y observación de efectos positivos
debido a
aumento del daño en la sustancia negra en las
últimas fases de
la enfermedad. Finalmente, aunque todas las
medidas de la UPDRS se hicieron
Durante el escenario y por la mañana, algunos
elementos medidos por
la escala puede variar durante el día y de un día a
otro, lo que
no necesariamente significa mejora o
empeoramiento de la enfermedad (Siderowf et al.,
2002).
Los efectos neuroprotectores del CBD no se miden
fácilmente
en humanos y, aunque se han informado en modelos
animales, no pudimos encontrar tales efectos con las
medidas utilizadas aquí.
Nuestra hipótesis es que la administración de CBD
podría aumentar
Los niveles de BDNF y las proporciones de
metabolitos NAA y Cr medidos con H1-MRS, que
están relacionados con la viabilidad neuronal.
También se deben tener en cuenta algunas
limitaciones, incluidas las relacionadas con H1-
Medidas MRS y BDNF: el período de 6 semanas
podría haber sido
insuficiente para la aparición de cambios detectables
en las medidas espectroscópicas vinculadas a la
viabilidad neuronal, sumado a que
esta medida no ha sido explorada en profundidad en
DP. Probablemente, un
Se debe probar un período de tratamiento más largo
antes de sacar conclusiones definitivas. Además, los
niveles de BDNF tienen grandes diferencias
interindividuales.
variaciones, lo que aumenta las desviaciones
estándar y puede dificultar
la aparición de diferencias en muestras pequeñas.
Hoy en día, la mayoría de los fármacos utilizados en
el tratamiento de la EP actúan en
el sistema dopaminérgico y se sabe poco sobre el
papel de
otros sistemas de neurotransmisores en la
enfermedad. El sistema endocannabinoide parece
ser un objetivo importante de investigación, sobre
todo por su acción en aquellos considerados como
el
síntomas no motores de la EP y de informes sobre
sus posibles efectos neuroprotectores.

Conclusiones
Este estudio apunta a un posible efecto del CBD en
la mejora de las medidas relacionadas con la calidad
de vida de los pacientes con EP sin comorbilidades
psiquiátricas. No encontramos diferencias
estadísticamente significativas
sobre los síntomas motores de la EP; sin embargo,
los estudios que involucran muestras más grandes y
con evaluación sistemática de
Los síntomas de la EP son necesarios para poder
proporcionar conclusiones más sólidas sobre la
acción del CBD en la EP.