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Impreso el: mié. sept. 20 2023, 07:17:31 p. m.
(EST) Estado: Oficial Vigente al 21-sept-2023 DocId: GUID-1F18D8EA-7810-4F2B-A703-9CD977E0B2E8_6_es-ES

Impreso por: Analista FQ Fecha Oficial: Oficial desde 01-nov-2020 Tipo de Documento: Capítulos Generales @2023 USPC
No Distribuir DOI Ref: 5gea0 DOI: https://doi.org/10.31003/USPNF_M9293_06_02
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á1661ñ EVALUACIÓN DE SISTEMAS DE ENVASES PLÁSTICOS PARA USO

FARMACÉUTICO Y SUS MATERIALES DE CONSTRUCCIÓN
1. INTRODUCCIÓN
2. ALCANCE
3. PRINCIPIOS GENERALES—PROCESO DE EVALUACIÓN GENERAL
4. EVALUACIÓN DE MATERIALES: CARACTERIZACIÓN, EVALUACIÓN Y SELECCIÓN, USP á661.1ñ
5. EVALUACIÓN Y CALIFICACIÓN DEL SISTEMA DE ENVASE, USP á661.2ñ
5.1 Sustancias Extraíbles y Sustancias Lixiviables
6. APLICABILIDAD Y APLICACIÓN DEL CAPÍTULO á661.1ñ
6.1 Aplicabilidad
6.2 Aplicación
6.3 Descripción de los Plásticos Mencionados en el Capítulo á661.1ñ
7.1 Aplicabilidad
7.2 Aplicación
1. INTRODUCCIÓN
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Los medicamentos pueden interactuar químicamente con sus sistemas de envases asociados y/o los materiales plásticos del
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sistema de construcción durante la fabricación, el traslado, el almacenamiento y la administración del medicamento. La
magnitud de estas interacciones no debe afectar de manera adversa la aptitud de uso del medicamento envasado, lo que incluye
aspectos relacionados con la calidad y el desempeño tales como la eficacia, la estabilidad, la pureza y el cumplimiento con los
requisitos farmacopeicos.
La aptitud para el uso, según se determina por el impacto de las interacciones entre un medicamento y su sistema de envase
fic
se evalúa y establece mediante las pruebas adecuadas de los materiales de construcción, componentes y sistemas de envases.
El capítulo Sistemas de Envases Plásticos y sus Materiales de Construcción á661ñ establece las pruebas y criterios de aceptación que
son necesarios y apropiados para asegurar que dichos sistemas son adecuados.
2. ALCANCE
El propósito de este capítulo es comunicar los conceptos clave detrás del capítulo á661ñ y sus subcapítulos relacionados
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Materiales Plásticos de Construcción á661.1ñ y Sistemas de Envases Plásticos para Uso Farmacéutico á661.2ñ, así como proveer
información adicional y guías sobre la aplicación y la aplicabilidad de este conjunto de capítulos.
3. PRINCIPIOS GENERALES—PROCESO DE EVALUACIÓN GENERAL
El objetivo de las normas de la USP para envases plásticos es establecer las pruebas y los criterios de aceptación que aseguran
que los sistemas de envases no tengan un impacto material sobre la efectividad del medicamento. Dada la compleja naturaleza
de los sistemas de envases y sus procesos de desarrollo y fabricación, se requieren múltiples procedimientos de análisis para
establecer su aptitud con un medicamento específico. El desarrollo lógico y el proceso de fabricación para medicamentos
envasados que comienza con los materiales de construcción del sistema de envase, continúa con el sistema de envase mismo y
termina con el medicamento envasado. Esta progresión forma las bases de un enfoque de tres etapas para la calificación de los
sistemas de envases, según se ilustra en la Figura 1.
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Figura 1. El proceso de tres etapas para la caracterización y la calificación de los sistemas de envases y sus materiales de
construcción.
El proceso para establecer la aptitud de un sistema de envase incluye lo siguiente: la caracterización de sus materiales de
construcción (ingredientes); el análisis y la evaluación del sistema mismo (sustancias extraíbles); y el análisis y la evaluación del
medicamento envasado (sustancias lixiviables). El paso inicial de este proceso implica la caracterización química de los materiales
candidatos de construcción de manera que la selección de los materiales pueda realizarse de manera racional y justificarse
científicamente. El paso intermedio de la evaluación del sistema es útil y necesario, ya que une la brecha de la evaluación de
riesgos entre el análisis de los materiales de partida y el análisis del medicamento terminado, al mismo tiempo que provee un
medio para optimizar el análisis del medicamento. Esta prueba intermedia es necesaria debido a que los materiales de
construcción experimentan un estrés considerable, tal como la exposición a altas temperaturas, al tiempo que son convertidos
en componentes del sistema de envase o en el sistema de envase mismo. Se pueden introducir coadyuvantes de procesamiento y
3
aditivos adicionales durante el proceso de fabricación de un sistema de envase, por ende el perfil de las sustancias extraíbles
podría ser diferente y potencialmente más complejo que los perfiles de las sustancias extraíbles de sus materiales de
construcción. Por lo tanto, la identificación inicial de peligros durante la selección del material se retoma de manera apropiada
mediante el análisis y la calificación del sistema de envase general.
Por último, el efecto que puede tener el sistema de envase sobre el usuario final del medicamento es mediado por las
sustancias derivadas del sistema de envase que están presentes en el medicamento. La tercera etapa del proceso incluye la
evaluación del producto, específicamente el análisis de las sustancias lixiviables del producto envasado y la evaluación de su
impacto, que tiene en cuenta la exposición del usuario a las sustancias lixiviables.
4. EVALUACIÓN DE MATERIALES: CARACTERIZACIÓN, EVALUACIÓN Y SELECCIÓN, USP á661.1ñ
El análisis y la caracterización de los materiales de construcción con respecto a los atributos pertinentes para su aptitud
proveen un fundamento racional para la selección de materiales al momento de diseñar un sistema de envase y minimiza el
riesgo de que un sistema fabricado a partir de dichos materiales sea inadecuado. Por lo tanto, la caracterización de materiales
de construcción es el primer paso en el proceso para desarrollar y calificar materiales de envases adecuados. Además, los datos
de caracterización química pueden también proveer fundamentos para un control de cambios efectivo y adecuado.
La intención del capítulo á661.1ñ es establecer si los candidatos potenciales a materiales podrían afectar de manera adversa
la calidad de los medicamentos envasados. El principio básico de la evaluación de materiales indica que conocer la composición
general y ciertas características generales de un material de construcción permite lo siguiente:
• Evaluar racionalmente la aptitud potencial de los materiales con un grado de certidumbre que es adecuado para el
desarrollo inicial y/o para la fabricación del producto.
• Estimar con cierto grado de exactitud la identidad de las sustancias extraíbles derivadas del material de construcción y de
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los sistemas que emplean dicho material de construcción.
• Usar la evaluación y la estimación para establecer y justificar el uso (o rechazo) de un material particular en un sistema de
envase particular.
cumple con lo siguiente:

• Su identidad ha sido establecida de manera definitiva.
• Su reactividad biológica ha sido establecida.
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Con este propósito, el capítulo á661.1ñ define un material plástico de construcción bien caracterizado como un material que
fic
• Sus propiedades fisicoquímicas generales han sido establecidas.
• Elementos o sustancias extraíbles (cuando sea necesario).
• Sus aditivos han sido cuantificados.
El análisis del capítulo á661.1ñ no garantiza que los sistemas de envase construidos a partir de materiales plásticos que cumplen
con los requisitos del capítulo á661.1ñ serán adecuados para el uso previsto. La caracterización de un material usando el capítulo
á661.1ñ establece la composición o las características del material, que puede usarse para determinar si el material es un
candidato adecuado para el uso en un sistema de envase. Sin embargo, el análisis del capítulo á661.1ñ toma ventaja de la
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conexión lógica entre los aditivos del material, las sustancias extraíbles del material y las sustancias extraíbles del sistema y, por
consiguiente, proporciona una indicación útil de los posibles problemas de aptitud de los materiales y los sistemas. La calificación
real del material ocurre cuando todo el sistema se califica para su uso en una aplicación particular mediante el análisis del capítulo
á661.2ñ.
5. EVALUACIÓN Y CALIFICACIÓN DEL SISTEMA DE ENVASE, USP á661.2ñ
El impacto de los sistemas de envase sobre la composición química del medicamento envasado puede establecerse de dos
maneras: 1) el sistema de envase mismo puede caracterizarse con respecto a las sustancias que puedan extraerse de este
(sustancias extraíbles);o 2) el medicamento envasado puede ser analizado para detectar sustancias derivadas del envase que se
han lixiviado hacia el medicamento (sustancias lixiviables). En el caso de la evaluación de las sustancias extraíbles, el impacto
se pronostica basándose en una relación que se establece (o infiere) entre sustancias extraíbles y sustancias lixiviables. En el caso
de la evaluación de las sustancias lixiviables, el impacto se mide de forma específica, asumiendo que todas las sustancias
lixiviables pertinentes pueden ser detectadas, identificadas y cuantificadas en el medicamento envasado. En cualquier caso, el
capítulo á661.2ñ establece las pruebas y los criterios de aceptación para el sistema de envase y refiere a los usuarios a capítulos
informativos pertinentes (p. ej., Evaluación de Sustancias Extraíbles Relacionadas con Envases Farmacéuticos y Sistemas de
Administración á1663ñ para sustancias extraíbles y Evaluación de Sustancias Lixiviables en Medicamentos Relacionadas con Envases
Farmacéuticos y Sistemas de Administración á1664ñ para sustancias lixiviables) que contienen información sobre cómo diseñar y
ejecutar estudios pertinentes.
Al considerar el sistema de envase como el artículo de prueba, la intención del capítulo á661.2ñ es definir y delinear el análisis
necesario para producir los datos requeridos para establecer la aptitud del sistema de envase. El capítulo á661.2ñ hace referencia a
este proceso para establecer la aptitud de los sistemas de envase como la evaluación química de la aptitud para el uso y establece
que un sistema de envase es adecuado para su uso previsto siempre que:
• El sistema de envase se fabrique a partir de materiales bien caracterizados, conforme a lo establecido por el análisis de
acuerdo con el capítulo á661.1ñ.
• Se hayan establecido las propiedades fisicoquímicas generales del sistema de envase.
• Se haya establecido la reactividad biológica del sistema de envase.
• Se haya establecido que el sistema de envase es adecuado mediante la evaluación química de la aptitud para el uso.
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• El sistema de envase sea compatible desde el punto de vista químico con el producto envasado, según lo establecido por
evaluaciones de compatibilidad adecuadas (p. ej., estudios de estabilidad).
5.1 Sustancias Extraíbles y Sustancias Lixiviables

Para formas farmacéuticas de alto riesgo, además de ser el fundamento para las evaluaciones de toxicología, la información
sobre las sustancias extraíbles de un sistema de envase se puede usar de diversas maneras para optimizar el análisis del producto
terminado para detectar las sustancias lixiviables. La calidad potencial o el impacto de las sustancias extraíbles pueden facilitar
la identificación de las sustancias lixiviables que pudieran afectar de forma adversa la calidad del producto. Dichas sustancias
lixiviables que representan una preocupación potencial tendrían necesariamente que estar entre los analitos blanco en el análisis
de un medicamento final dentro de su sistema de envase. La determinación de las sustancias lixiviables específicas, al contrario
de la evaluación de medicamentos para detectar las sustancias lixiviables no especificadas, tiene beneficios analíticos
significativos, lo cual incluye la capacidad de desarrollar, validar y utilizar procedimientos de prueba que son adecuadamente
sensibles, específicos y exactos. Las sustancias extraíbles (y sus niveles de acumulación en extractos) se pueden usar para estimar
los niveles de las sustancias lixiviables en el producto terminado, lo cual depende de la forma en que las condiciones de
extracción replican la composición del medicamento y las condiciones reales de uso clínico. Si las condiciones de extracción
son tales que generan una aceleración y exageran de manera moderada las condiciones de uso clínico del producto, entonces
las sustancias extraíbles y sus niveles en los extractos se pueden extrapolar para estimar los niveles máximos de las sustancias
lixiviables en el producto terminado. Si se evalúan dichas sustancias extraíbles con respecto a su impacto sobre la calidad, los
resultados de dicha evaluación también pueden extrapolarse y considerarse pertinentes al medicamento. Finalmente, si no se
encuentra un impacto adverso basado en los datos de las sustancias extraíbles, entonces no se puede inferir ningún impacto
adverso para las sustancias lixiviables en el medicamento envasado.
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6. APLICABILIDAD Y APLICACIÓN DE á661.1ñ
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6.1 Aplicabilidad
1. El titular de la solicitud de aprobación del medicamento y el fabricante del medicamento [como es el caso de muchos
productos de venta libre (OTC), en el que no existe una solicitud] tienen la responsabilidad primaria y están obligados a
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asegurar el cumplimiento de los requisitos de los capítulos. Los medios por los que el titular de la solicitud del
medicamento y el fabricante del medicamento obtengan la información para cumplir con los requisitos quedan a
discreción del titular.
2. El análisis requerido y los criterios de aceptación para materiales de construcción contenidos en el capítulo á661.1ñ son
pertinentes y aplicables a todas las formas farmacéuticas , al igual que la expectativa universal de que los materiales de
envase estén construidos con materiales bien caracterizados, independientemente de la interacción potencial entre una
forma farmacéutica. Se ha establecido que los principios y conceptos de gestión de riesgos tienen un papel estratégico
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en lo que respecta al diseño, implementación e interpretación de las evaluaciones y las pruebas de aptitud del material
de manera eficiente. Se encuentra bien establecido que se pueden usar herramientas y principios de gestión de riesgos
para definir la naturaleza y la magnitud de la evaluación (incluyendo el análisis), en los que las situaciones de bajo riesgo
requieren una evaluación (análisis) reducida o alterna respecto de situaciones de alto riesgo, como se presenta en
Materiales Plásticos de Construcción á661.1ñ, Tabla 1, donde se establecen pruebas de reactividad biológica y químicas
que difieren en lo que respecta a las formas farmacéuticas de bajo riesgo (tales como orales y tópicas) en comparación
con las formas farmacéuticas de alto riesgo (tales como inhalación e inyecciones).
3. La aplicación del capítulo á661.1ñ a materiales de construcción usados para sistemas distintos a los sistemas de envase
para medicamentos terminados está actualmente fuera del alcance de este capítulo, aunque los conceptos y los principios
del capítulo pueden ser aplicables y pertinentes para otros sistemas y sus materiales de construcción (p. ej., sistemas de
fabricación para medicamentos y sistemas de envasado/almacenamiento para fármacos).
4. El alcance del capítulo á661.1ñ son los materiales de construcción para sistemas de envase para medicamentos terminados
mientras que el del capítulo á661.2ñ son los sistemas de envase para medicamentos terminados. Un tercer tipo de artículo
de prueba son los componentes, y si el análisis de componentes se considera necesario, las pruebas y los criterios de
aceptación pertinentes para el componente se encuentran en el capítulo á661.2ñ.
6.2 Aplicación
1. Existen dos formas de demostrar que un material plástico de construcción ha cumplido con los requisitos del capítulo
á661.1ñ. La primera es realizar el análisis contenido en el capítulo á661.1ñ y cumplir con los criterios de aceptación. La
segunda es el uso de material en un sistema de envase que cumpla con los requisitos del capítulo á661.2ñ.
2. El resultado del análisis del capítulo á661.1ñ es que el material analizado de construcción ha sido bien caracterizado. Los
datos de caracterización generados durante el análisis del capítulo á661.1ñ pueden usarse para sustentar decisiones sobre
el uso adecuado del material analizado. Los datos de caracterización no califican de manera específica o universal el
material para su uso en sistemas de envases debido a que el uso del material puede variar dependiendo de las aplicaciones
de los envases.
3. Es responsabilidad del usuario del material analizado decidir si el material es adecuado para la aplicación prevista. Es la
revisión experta del usuario de los resultados de prueba del capítulo á661.1ñ, junto con la información adicional según
sea necesario y adecuado, la que establece si un material bien caracterizado es apropiado para su uso en una aplicación
específica.
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6.2.1 PRUEBAS DE IDENTIFICACIÓN

Las pruebas de identificación requeridas en el capítulo á661.1ñ sirven al propósito de categorizar un material de modo que
se analice de manera adecuada y se evalúe contra los criterios de aceptación apropiados. Los criterios de aceptación para
identificación se basan en una comparación del resultado de prueba obtenido con el material de prueba versus el del Estándar
de Referencia pertinente. Esta comparación se basa en el concepto de equivalencia sustancial en lugar de criterios de aceptación
cuantitativos rigurosos.
El establecimiento de la equivalencia sustancial requiere que los resultados del análisis y que el material de prueba contra el
Estándar de Referencia se consideren equivalentes. Por ejemplo, aunque los criterios de aceptación para la identificación en el
infrarrojo (IR) pueden incluir números de onda específicos, estos no son criterios de aceptación sino que sirven para el propósito
de establecer las características generales esperadas de los espectros IR. Se considera que una prueba de identificación se ha
completado con éxito si los resultados analíticos obtenidos para el artículo de prueba y el Estándar de Referencia apropiado son
sustancialmente equivalentes y cuando todas las diferencias entre los resultados de prueba para el artículo y el Estándar son
explicadas por la naturaleza, el procesamiento y/o la composición del artículo de prueba.
6.2.2 ANÁLISIS QUÍMICO

El análisis químico prescrito en el capítulo á661.1ñ es ortogonal: las pruebas fisicoquímicas proveen una visión general de las
sustancias extraídas mientras que pruebas para aditivos para plásticos tratan sustancias extraíbles orgánicas potenciales.
También puede suceder que el análisis químico por sí solo no pueda demostrar todos los atributos potenciales que causan un
impacto. Por lo tanto, el análisis químico se incrementa mediante el enfoque ortogonal de establecer reactividad biológica.
6.2.3 ELEMENTOS EXTRAÍBLES
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Es importante conocer los potenciales elementos extraíbles presentes en los materiales de construcción para componentes
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de envases plásticos para establecer que el material está bien caracterizado. Conocer los elementos que probablemente estén
presentes y las concentraciones a las cuales se pueden observar provee información para determinar la calidad potencial de un
medicamento. Los materiales de construcción pueden variar ampliamente en términos de los elementos agregados intencional
e involuntariamente, los niveles de dichos elementos y su forma química. Debido a esta variedad en su composición, es una
tarea difícil proveer metodologías de prueba universalmente efectivas y eficientes para elementos extraíbles (incluidas las
condiciones de extracción), listas de elementos de interés y requisitos de informe. Por ende, es responsabilidad del usuario del
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material evaluar la necesidad de realizar pruebas para elementos extraíbles y, si este análisis es necesario, establecer y justificar
los medios por los cuales se logra el análisis, tomando en consideración las condiciones de extracción, los elementos de interés,
el análisis de extractos y los requisitos de informe.
Sin embargo, en general, los siguientes puntos son pertinentes:
• Las condiciones de extracción deberían ser tales que los elementos que podrían lixiviarse al medicamento se extraigan
completamente del material de prueba. Por ende, se debe considerar cuidadosamente la combinación entre los disolventes
de extracción, la temperatura de extracción, la duración de la extracción, el proceso de extracción y el área de la superficie
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extraída con respecto al volumen de solución de extracción. Es importante recordar que el objetivo es realizar una
extracción, no digerir o disolver el material de prueba. Asimismo, el proceso de extracción debe producir un extracto que
sea analíticamente favorable, es decir, que el extracto sea apto para el análisis usando la metodología de prueba
seleccionada con los niveles de sensibilidad, exactitud y precisión necesarios.
• Los elementos de interés deben reflejar mínimamente aquellos elementos que han sido agregados intencionalmente al
material (p. ej., catalizadores y coadyuvantes del proceso), aquellos elementos que pueden ser agregados al material
involuntariamente (p. ej., contaminantes del proceso, impurezas del ingrediente) y aquellos elementos que presentan
problemas toxicológicos potenciales, así fuesen agregados de manera intencional o involuntaria.
• Los métodos analíticos de prueba deben ser compatibles con el extracto y deben tener una sensibilidad, exactitud y
precisión específicas.
• Los requisitos de informe deben reflejar las capacidades analíticas del método y los niveles a los cuales un elemento extraído
puede tener un efecto adverso en la calidad del medicamento. La situación deseada es que el método de prueba sea capaz
de producir información confiable a niveles cercanos a aquellos en los que un elemento pudiera tener un efecto adverso.
En este caso, el requisito de informe se establece considerando la yuxtaposición de la capacidad analítica y el efecto
potencial.
6.2.4 ADITIVOS PARA PLÁSTICOS

El único propósito de las pruebas para aditivos para plásticos es establecer qué aditivos están presentes y asegurar que se
conozcan los niveles de estos aditivos. Esta información es relevante debido a que los aditivos, por lo regular, son una fuente
de sustancias extraíbles y sustancias lixiviables.
El capítulo á661.1ñ requiere analizar los materiales para todos los analitos relevantes. Claramente, un analito estará presente
en un material si se agrega de manera intencional o que se sabe que se ha agregado al material durante su producción o si el
análisis del material ha revelado la presencia del analito. Aunque los métodos de prueba incluidos en el capítulo á661.1ñ pueden
tener un alcance suficientemente amplio para detectar todos los aditivos relevantes, este no siempre es el caso, por lo que no
se puede esperar que estos métodos revelen todos los analitos relevantes. Puede presentarse el caso en que el proveedor del
material cuente con conocimiento que pudiera no estar disponible para el usuario del material y que esté relacionado con el
establecimiento de analitos relevantes. Es razonable esperar que los proveedores y los usuarios del material trabajen juntos para
crear una lista completa y sólida de analitos relevantes.
Es razonable anticipar que puede haber información que el proveedor no está en posición de compartir con el usuario del
material. Sin embargo, es de primordial interés para el proveedor y el usuario que un material esté bien caracterizado y que la
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caracterización incluya todos los analitos relevantes. Por ende, se recomienda firmemente que el proveedor y el usuario
encuentren una forma de establecer todos los analitos relevantes.
6.2.5 MATERIALES NO ABORDADOS

Es responsabilidad del usuario para los materiales que no se encuentren actualmente listados en el capítulo á661.1ñ (plásticos
no abordados): 1) desarrollar estos métodos de prueba (p. ej., fisicoquímicos, reactividad biológica y aditivos para plásticos) y
criterios de aceptación; 2) justificar dichos métodos de prueba y criterios de aceptación, considerando específicamente su
concordancia con métodos de prueba y criterios de aceptación existentes para materiales listados en el capítulo á661.1ñ; y 3)
poseer los resultados de prueba obtenidos al analizar el material.
6.2.6 CONCEPTO DE MATERIALES SIN INTERACCIÓN

El análisis de materiales de construcción mediante el capítulo á661.1ñ se basa en la circunstancia de que el material muy
probablemente interactuará con el medicamento envasado cuando el material se use en un sistema de envase. No es necesario
en el caso de un material usado en un sistema de envase estar bien caracterizado cuando exista una posibilidad baja o nula de
interacción entre el material y el medicamento envasado. En estas condiciones, los materiales de construcción se considerarían
sin interacción y estarían exentos del análisis de los capítulos á661.1ñ y á661.2ñ.
Resulta pertinente diferenciar entre los términos “sin contacto directo” y “sin interacción”, donde el término “sin contacto
directo” significa que el material y el medicamento envasado no entran en contacto físico directo en las condiciones clínicas
de uso.
En ciertas aplicaciones un material de construcción “sin contacto directo” es también un material de construcción “sin
interacción”, esto no asegura la condición de “sin interacción”, en especial cuando las condiciones de contacto incluyen
periodos extensos y/o temperaturas sustancialmente elevadas. Para explicar los conceptos de “sin contacto directo” y “sin
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interacción”, se puede tener en cuenta el siguiente ejemplo. Un medicamento acuoso se envasa en un envase de plástico flexible
ia
que se coloca dentro de una bolsa exterior de lámina metálica (foil pouch) y la combinación se esteriliza terminalmente. Luego,
se aplica una etiqueta adhesiva en la parte exterior de la bolsa exterior de lámina metálica.
En este caso, la bolsa exterior de lámina metálica y la etiqueta son ejemplos de “sin contacto directo” debido a que existe al
menos una barrera física (el envase primario) entre el medicamento envasado y estos dos artículos. Sin embargo, si el envase
primario de plástico flexible es permeable, la bolsa exterior de lámina metálica puede considerarse como un componente “con
potencial de interacción” debido a que sustancias de la bolsa exterior podrían migrar a través del envase primario, especialmente
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en las condiciones de alta temperatura de la esterilización terminal. La etiqueta es un componente “sin interacción” debido a
que 1) la bolsa exterior de lámina metálica es impermeable y 2) la etiqueta se aplica después del estrés térmico asociado con
la esterilización terminal.
La diferencia entre un componente “con potencial de interacción” y un componente “sin interacción” “sin contacto directo”
es la permeabilidad de la barrera que separa los componentes “sin contacto directo” del medicamento. Si la barrera es
incompleta, entonces el componente (y sus materiales de construcción) presentan “potencial de interacción” y los materiales
deberán analizarse de conformidad con el capítulo á661.1ñ. Si la barrera es completa, entonces el componente (y sus materiales
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de construcción) son “sin interacción” y no es necesario el análisis de los materiales de conformidad con el capítulo á661.1ñ.
6.3 Descripción de los Plásticos Mencionados en el Capítulo á661.1ñ

6.3.1 OLEFINAS CÍCLICAS
Los copolímeros de olefina cíclica se fabrican mediante la copolimerización de monómeros cíclicos, tales como el
tetraciclododeceno o norborneno, con una olefina como el etileno o el propileno; o por polimerización por apertura de anillo
mediante metátesis (ROMP, por sus siglas en inglés) de monómeros cíclicos, seguida de hidrogenación facilitada por
catalizadores Ziegler-Natta para producir polímeros de olefinas cíclicas. Las olefinas cíclicas por lo regular se suministran en
forma de pellet y son adecuadas para técnicas estándares de procesamiento de polímeros tales como extrusión, moldeado por
inyección, moldeado por soplado de inyección, moldeado por compresión, termo formación, entre otras. Debido a que son
amorfas, y dada su alta pureza, capacidad de barrera contra la humedad, claridad y compatibilidad con la esterilización, las
olefinas cíclicas son una alternativa excelente al vidrio en una amplia variedad de productos médicos, incluyendo envases. Las
olefinas cíclicas presentan una buena resistencia química y, por lo general, se consideran de alta pureza con niveles bajos de
sustancias extraíbles. Sin embargo, las olefinas cíclicas pueden contener coadyuvantes de procesamientos residuales,
colorantes y antioxidantes.
6.3.2 POLIAMIDA 6
La poliamida 6 se sintetiza mediante la polimerización por apertura del anillo de la caprolactama. La polimerización
hidrolítica o catalítica de anillo abierto de la caprolactama produce el ácido épsilon aminocaproico, que fácilmente se condensa a
poliamida 6 a temperaturas altas y al vacío. La alta fortaleza, flexibilidad y resistencia química de la poliamina 6 cristalina hacen
que sea particularmente adecuada para usos farmacéuticos que van desde tubos blandos y flexibles, catéteres y recipientes a
componentes rígidos para instrumentos quirúrgicos y dentales. Las entidades presentes en la poliamida 6 disponible
comercialmente incluyen monómeros residuales, productos intermedios residuales de la reacción, catalizadores residuales
(óxidos de cobre y cromo) y activadores (acetil lactamas, oxazolinas, etilenbisamidas e isocianatos) y ciertos aditivos que incluyen
estabilizantes (mezclas de metales y haluros de metales alcalinos) coadyuvantes del proceso (agentes nucleantes y lubricantes)
y modificadores (extensores de cadena, plastificantes y modificadores de impacto).
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6.3.3 POLICARBONATOS
Los policarbonatos son un grupo de polímeros termoplásticos que contienen grupos carbonato en sus estructuras químicas.
En la polimerización interfacial, se produce el material de policarbonato mediante la reacción de bisfenol A (BPA) y fosgeno.
Este proceso está siendo reemplazado por un método alternativo denominado “polimerización por fusión”, que implica la
transesterificación a partir del BPA y el carbonato de difenilo, eliminando así el uso del fosgeno. Las entidades presentes en los
policarbonatos disponibles comercialmente incluyen monómeros residuales, disolventes o catalizadores (trietilamina o haluros
de litio, e hidróxidos o hidruros de aluminio), coadyuvantes del proceso (p. ej., agentes desmoldantes), estabilizantes UV,
modificadores de impacto, ignífugos, colorantes y estabilizantes para esterilización (secuestradores de radicales libres incluidos
propilenglicol, bromato aromático o compuestos de disulfuro).
6.3.4 POLIETILENOS
Los polietilenos de alta y baja densidad son polímeros basados en etileno de cadena larga sintetizados en condiciones
controladas de calor y presión con ayuda de catalizadores a partir de no menos de 85,0% de etileno y no menos de 95,0% de
olefinas totales. Los ingredientes distintos a las olefinas de uso más frecuente son el buteno, el hexeno y el propileno. El
polietileno de baja densidad (LDPE, por sus siglas en inglés) contiene muchas ramas de cadena larga a lo largo de la estructura
del polímero, lo cual evita la alineación y la compactación de las cadenas, formando así un material de baja densidad. El
polietileno lineal de baja densidad (LLDPE, por sus siglas en inglés) contiene diversas cadenas cortas a lo largo de la estructura
polimérica que evita la alineación y la compactación de las cadenas poliméricas, creando así un material cristalino pobre. El
polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés) contiene relativamente pocas cadenas laterales, lo que permite a
la estructura polimérica alinearse y compactarse, produciendo así un plástico cristalino de alta densidad. Los polietilenos de
alta, baja y lineales de baja densidad tienen un espectro de absorción IR que es distintivo para el polietileno y cada uno posee
propiedades térmicas características. El polietileno de alta densidad tiene una densidad entre 0,941 y 0,965 g/cm3. El polietileno
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de baja densidad tiene una densidad entre 0,850 y 0,940 g/cm3. Los aditivos se agregan al polímero para optimizar sus
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propiedades químicas, físicas y mecánicas, lo que lo vuelve adecuado para el uso previsto. Estos aditivos pueden incluir agentes
nucleantes, agentes clarificantes, antioxidantes, colorantes, lubricantes, agentes antibloqueo, entre otros. Estos aditivos por lo
regular están presentes de manera individual en el polietileno a niveles de 0,01–0,3 en % en peso, y los niveles totales de
antioxidantes son por lo regular < 0,3%. Por lo general, se encuentran presentes otros aditivos, específicamente amidas y
estearatos, de manera individual en los polietilenos a niveles de no más de 0,5 % en peso. Los materiales de polietileno que
proveen protección contra la luz pueden contener hasta 4% en peso de óxido de titanio.
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6.3.5 TEREFTALATO DE POLIETILENO Y TEREFTALATO DE POLIETILENO G
Los polímeros de tereftalato de polietileno (PET, por sus siglas en inglés) son polímeros cristalinos de cadena larga [p. ej.,
tereftalato de polietileno modificado con glicol (PETG)] preparados mediante la condensación de etilenglicol con tereftalato de
dimetilo o ácido tereftálico. Las resinas de copolímero de PET se preparan de manera similar, excepto que además pueden
contener una pequeña cantidad de ácido isoftálico (no más de 3% molar) o 1,4-ciclohexanodimetanol (no más de 5% molar).
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La polimerización se lleva a cabo con ayuda de catalizadores y estabilizantes. Los polímeros de PET pueden contener sílice o
silicatos (no más de 0,5% en peso) y pueden contener colorantes.
6.3.6 POLI(ETILEN-VINIL ACETATO)

Los polímeros de poli(etilen-vinil acetato) se obtienen típicamente mediante la copolimerización de mezclas de etileno y
acetato de vinilo. El poli(etilen-vinil acetato) usado en recipientes tiene una cantidad definida de acetato de vinilo de no más
del 25%. El poli(etilen-vinil acetato) usado en tubos tiene una cantidad definida de acetato de vinilo de no más del 30%. Un
determinado número de aditivos se encuentran presentes en el polímero para optimizar sus propiedades químicas, físicas y
mecánicas, lo que lo vuelve adecuado para el uso previsto. Estos aditivos pueden incluir antioxidantes, amidas, sales de ácido
esteárico, una fuente de base (carbonato de calcio o hidróxido de potasio) y diluyentes inorgánicos. El poli(etilen-vinil acetato)
puede contener no más de 3 antioxidantes con niveles individuales de no más de 0,2 % en peso. Este material también puede
contener: 1) oleamida y/o erucamida en niveles individuales de 0,5 % en peso; 2) estearato de calcio, estearato de cinc o
ambos a niveles de no más de 0,5 % en peso; 3) fuente de base en niveles de no más de 0,5 % en peso; 4) sílice coloidal a
0,2 % en peso.
6.3.7 POLIPROPILENO
Los polímeros de polipropileno son polímeros de cadena larga sintetizados a partir de propileno u otras olefinas, por ejemplo,
el etileno o el buteno, en condiciones controladas de calor y presión con ayuda de catalizadores. Se agrega un determinado
número de aditivos al polímero para optimizar sus propiedades químicas, físicas y mecánicas, lo que lo vuelve adecuado para
el uso previsto. Estos aditivos pueden incluir agentes nucleantes, agentes clarificantes, antioxidantes, colorantes, lubricantes,
agentes antibloqueo, entre otros. Estos aditivos por lo regular están presentes de manera individual en los polipropilenos a
niveles de 0,01–0,3 % en peso; y los niveles totales de los antioxidantes por lo general son menores a 0,3%. El polipropileno
que provee protección contra la luz puede contener tanto como 4% en peso de óxido de titanio.
6.3.8 CLORURO DE POLIVINILO

El cloruro de polivinilo (PVC) se produce mediante la polimerización del monómero del cloruro de vinilo en un proceso que
usa iniciadores que se descomponen para iniciar la reacción en cadena de radicales. Las reacciones de la polimerización usadas
para producir el PVC están diseñadas para producir niveles de monómero de cloruro de vinilo residual de <1 ppm en peso. El
8
cloruro de polivinilo puede contener no más de 15% en peso de: 1) copolímeros basados en ácido acrílico y/o metacrílico y/o
sus ésteres, 2) estireno y/o 3) butadieno.
Para obtener las características mecánicas y de estabilidad requeridas, los materiales basados en PVC pueden contener: 1)
aceites epoxidados en niveles de hasta 8 % en peso; 2) sales de calcio y/o cinc de ácidos grasos de cadena larga en niveles de
no más de 1,5 % en peso; 3) parafina líquida, ceras y/o aceites hidrogenados en niveles individuales de no más de 2 % en peso;
4) compuestos de tipo fosfito de nonilfenilo en niveles de no más de 1 % en peso; 5) ésteres de sorbitol y macrogel, no más
de 1,5 % en peso cada uno; 6) estabilizantes en niveles de 0,25 % en peso (para estabilizantes basados en estaño) o 1 % en
peso (para otros estabilizantes); y 7) colorantes, pigmentos o agentes opacificantes. Los aditivos usados y sus niveles permitidos
dependen del uso del cloruro de polivinilo.
6.3.9 CLORURO DE POLIVINILO PLASTIFICADO

Los polímeros de cloruro de polivinilo (PVC, por sus siglas en inglés) son polímeros de cloruro de vinilo de cadena larga
sintetizados a partir de monómeros de cloruro de vinilo mediante polimerización de radicales libres. Se incorporan diversos
aditivos en el PVC para proveer materiales con propiedades que los hagan adecuados para el uso previsto. Estos aditivos pueden
incluir estabilizantes de calor, plastificantes primarios y secundarios, estabilizantes, modificadores de impacto, lubricantes,
pigmentos, entre otros. Estos aditivos por lo regular están presentes de manera individual en el PVC en niveles que van de 0,1 a
45% en peso. Los aditivos usados y sus niveles permitidos dependen del uso del PVC plastificado.
7.1 Aplicabilidad
l
1. El titular de la solicitud de aprobación del medicamento y el fabricante del medicamento [como es el caso de muchos
ia
productos de venta libre, en el que no existe una solicitud] tienen la responsabilidad primordial y están obligados a
asegurar el cumplimiento de los requisitos del capítulo. Los medios por los que el titular de la solicitud del medicamento y
el fabricante del medicamento obtengan la información para cumplir con los requisitos quedan a discreción del titular.
2. El alcance del capítulo á661.2ñ son los sistemas de envase para medicamentos terminados. Si el análisis de componentes
se considera necesario, las pruebas y los criterios de aceptación pertinentes para los componentes se encuentran en el
fic
capítulo á661.2ñ.
3. La aplicación del capítulo á661.2ñ a sistemas distintos a los sistemas de envase para medicamentos terminados está
actualmente fuera del alcance de estos capítulos, aunque los conceptos y los principios de estos capítulos pueden ser
aplicables y pertinentes para otros sistemas.
7.2 Aplicación
O
1. El capítulo á661.2ñ requiere demostrar que todos los sistemas de envases son adecuados mediante la realización de una
evaluación química de la aptitud para el uso, pero no especifica los detalles de los criterios de aceptación para el proceso
de evaluación química de la aptitud para el uso. En su lugar, para la evaluación química de la aptitud para el uso, el
capítulo á661.2ñ trata sobre el uso de un enfoque basado en riesgos para determinar el nivel de análisis que se considera
necesario para un sistema de envase. En la actualidad es una expectativa reglamentaria que se lleve a cabo un análisis de
sustancias extraíbles y sustancias lixiviables para formas farmacéuticas de alto riesgo. Por ende, el capítulo á661.2ñ hace
referencia a los capítulos á1663ñ para sustancias extraíbles y á1664ñ para sustancias lixiviables con lo que provee a los
usuarios medios para diseñar e implementar evaluaciones de las sustancias lixiviables o sustancias extraíbles que son
efectivas, eficaces, basadas en riesgos y hasta cierto punto personalizadas y que cumplen con los requisitos
reglamentarios.
2. El capítulo á661.2ñ provee a los titulares de solicitudes de los sistemas de envases o medicamentos y/o a los fabricantes
de medicamentos envasados la flexibilidad de operar dentro del contexto de su situación específica y su propia filosofía
de gestión de riesgos. La desventaja de tener tal flexibilidad es que es responsabilidad de los titulares y los fabricantes
justificar sus métodos de prueba y criterios de aceptación. Resulta apropiado y adecuado que exista la justificación y que
esta pueda juzgarse (y aprobarse) fundamentalmente por sus méritos científicos individuales y de gestión de riesgos.

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Impreso el: mié. sept. 20 2023, 07:17:31 p. m.

(EST) Estado: Oficial Vigente al 21-sept-2023 DocId: GUID-1F18D8EA-7810-4F2B-A703-9CD977E0B2E8_6_es-ES

á1661ñ EVALUACIÓN DE SISTEMAS DE ENVASES PLÁSTICOS PARA USO

3. PRINCIPIOS GENERALES—PROCESO DE EVALUACIÓN GENERAL

4. EVALUACIÓN DE MATERIALES: CARACTERIZACIÓN, EVALUACIÓN Y SELECCIÓN, USP á661.1ñ

cumple con lo siguiente:

5. EVALUACIÓN Y CALIFICACIÓN DEL SISTEMA DE ENVASE, USP á661.2ñ

5.1 Sustancias Extraíbles y Sustancias Lixiviables

6.2.1 PRUEBAS DE IDENTIFICACIÓN

6.2.2 ANÁLISIS QUÍMICO

6.2.3 ELEMENTOS EXTRAÍBLES

6.2.4 ADITIVOS PARA PLÁSTICOS

6.2.5 MATERIALES NO ABORDADOS

6.2.6 CONCEPTO DE MATERIALES SIN INTERACCIÓN

6.3 Descripción de los Plásticos Mencionados en el Capítulo á661.1ñ

6.3.6 POLI(ETILEN-VINIL ACETATO)

6.3.8 CLORURO DE POLIVINILO

6.3.9 CLORURO DE POLIVINILO PLASTIFICADO

7. APLICABILIDAD Y APLICACIÓN DEL CAPÍTULO á661.2ñ

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