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Impreso por: Analista FQ Fecha Oficial: Oficial desde 01-ago-2016 Tipo de Documento: Capítulos Generales @2023 USPC
No Distribuir DOI Ref: c5nxx DOI: https://doi.org/10.31003/USPNF_M99926_01_02
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á1207ñ EVALUACIÓN DE LA INTEGRIDAD DEL ENVASE—PRODUCTOS

ESTÉRILES
1. INTRODUCCIÓN
Este capítulo provee una guía sobre cómo garantizar la integridad de los envases no porosos destinados a productos
farmacéuticos estériles. Se proveen instrucciones de referencia con respecto a fugas, velocidad de fuga y mecanismos de sellado/
cierre de envases. Además, se provee una explicación sobre la forma en que los envases que cumplen con los límites de fuga
especificados ayudan a asegurar que el producto contenido cumpla y mantenga la esterilidad y las especificaciones
fisicoquímicas pertinentes. Se hace énfasis en la integración de la garantía de la integridad del envase como un componente
clave del ciclo de vida completo del producto. Se incluye una guía sobre la selección, validación y uso de metodologías de las
prueba de fuga, así como pruebas de calidad del sello del envase. Se presentan recomendaciones detalladas en los tres
subcapítulos listados a continuación:
• Pruebas de Integridad de Envases en el Ciclo de Vida del Producto—Selección y Validación de Métodos de Prueba á1207.1ñ
• Tecnologías para Pruebas de Fuga en la Integridad de Envases á1207.2ñ
• Tecnologías para Pruebas de Calidad de Sellado de Envases á1207.3ñ
Al final de este capítulo, la sección Glosario define términos que se usan en el contexto de este conjunto de cuatro capítulos
de información general.
El término producto–envase se refiere al sistema de envase–cierre más el contenido del producto. El sistema de envase–cierre
consta de los componentes de envase primarios, aquellos componentes que están o que pueden entrar en contacto directo
l
con el producto, así como los componentes del envase secundarios vitales para asegurar el armado correcto del envase, por
ejemplo, el precinto de aluminio que se usa para sellar un vial con tapón.
ia
Los sistemas de envase–cierre aptos almacenan y protegen de forma adecuada el producto farmacéutico que contienen. Por
consiguiente, la integridad del producto–envase estéril es la capacidad de un sistema de envase–cierre para mantener el
contenido del producto en el interior, al mismo tiempo que mantiene fuera los contaminantes ambientales perjudiciales.
Específicamente, las fugas de interés en producto–envases estériles incluyen las siguientes tres categorías descritas en la Tabla
1. En otras palabras, las fugas de interés en un producto–envase determinado son una función del grado de protección del
fic
envase requerido por el producto para asegurar que se cumplan todos los atributos de calidad fisicoquímicos y microbiológicos
del producto pertinentes durante el uso y hasta la fecha de caducidad.
Tabla 1. Riesgos para la Calidad del Producto Generados por las Fugas de Interés
Fugas de Interés Riesgos para la Calidad del Producto Generados por Fugas
Capaces de permitir el ingreso de microorganismos Falla del atributo de calidad relacionado con la esterilidad del producto
O
Capaces de permitir el escape de la forma farmacéutica del producto o de per-

mitir el ingreso de material sólido o líquido externo Falla de los atributos de calidad fisicoquímicos relevantes del producto
Capaces de permitir cambios en el contenido de la fase gaseosa superior. Por
ejemplo, pérdida de gases inertes de la fase gaseosa superior (p. ej., nitrógeno),
pérdida de vacío en la fase gaseosa superior y/o ingreso de gases (p. ej., oxí- Falla de los atributos de calidad fisicoquímicos relevantes del producto y/o
geno, vapor de agua, aire). imposibilidad de acceso al producto por parte del usuario final
El término integridad del envase es sinónimo de integridad del envase–cierre; estos términos se usan de manera
intercambiable a lo largo de este capítulo. En el pasado, indicar que un producto estéril tenía integridad del envase–cierre, por
lo regular, significaba que el envase había pasado o era capaz de pasar una prueba de desafío microbiológico. Este capítulo
guía define el concepto de integridad del envase–cierre de forma más amplia, abarcando la ausencia de todas las fugas de
envases que son un riesgo para la calidad del producto. Mediante esta definición, se considera que un envase tiene integridad
si la fuga que permite es no mayor que el límite de fuga máximo admisible del envase del producto. En otras palabras, que no
se presenten fugas de interés ni grandes ni pequeñas.
Las fugas son distintas a la permeación. Una fuga es el ingreso o escape no intencionado de material (sólidos, líquidos o
gases) a través de una fisura en una pared del envase o a través de un brecha entre los componentes del envase. Asimismo,
fuga también puede referirse a la fuga de materia en sí. La velocidad de flujo de fuga es una función del gradiente de presión
absoluta y/o parcial de la materia de fuga que existe a lo largo de la barrera del envase. En el contexto de este capítulo, la
permeación es el paso de fluido (p. ej., gas) al interior, a través o fuera de una pared de envase no poroso. La permeación, a
diferencia de una fuga, ocurre cuando solo una pequeña fracción de moléculas es capaz de moverse a través de una barrera
mediante cualquier orificio. Un envase no poroso es capaz de permitir la permeación, pero no el flujo medible de un volumen
de aire. Las metodologías de prueba de permeación del envase están fuera del alcance de este capítulo, por lo que no se provee
una descripción.
Las pruebas de integridad del envase son métodos de pruebas de fuga. Una prueba de fuga es un método que detecta la
presencia (y en algunos casos, la magnitud o ubicación) de una fisura o brecha en el envase.
Las pruebas de calidad del sello del envase son técnicas usadas para caracterizar y monitorear la calidad y uniformidad de
un sello o parámetro del sistema de cierre de un envase, el cual puede influir en la capacidad del envase para mantener la
integridad. Un ejemplo es la prueba de fuerza de desprendimiento que se usa ampliamente para probar la resistencia del sello.
Las pruebas de calidad del sello no son pruebas de fuga, pero pueden desempeñar un papel valioso a través del monitoreo de
características del sello, de los materiales del envase, de los componentes del envase y/o de los procesos requeridos para crear
el sello o mecanismo de cierre.
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2
Los métodos de prueba de integridad varían no solo en su aplicación y límite de detección, sino también, por ejemplo, en
términos de intervalo de detección, precisión y especificidad. Ninguna prueba es apropiada para todos los envases o para todas
las aplicaciones de la prueba de fuga. Este capítulo presenta criterios de selección de los métodos de prueba de integridad del
envase, así como recursos para la comparación de métodos, para guiar al usuario en el proceso de selección.
Las pruebas de fuga, incluso una gran parte de los métodos de análisis estándar reconocidos comúnmente por la industria,
requieren optimización y validación para cada aplicación de producto-envase. Un método científico basado en riesgos puede
permitir una aplicación más amplia de ciertas pruebas en ciertas circunstancias. Por ejemplo, diferencias pequeñas en la
formulación del producto o en el diseño del envase y en los materiales pueden permitir el uso de una prueba para múltiples
envases de producto. La verificación de la integridad del envase juega un papel importante a lo largo del ciclo de vida del
producto, comenzando con el desarrollo del producto y continuando con los estudios de estabilidad del producto
comercializado.
2. ALCANCE
Las pruebas de fuga para la integridad del envase y las pruebas de calidad del sello descritas en este capítulo se aplican al
análisis de sistemas de envase–cierre de pequeño y gran volumen para formas farmacéuticas estériles. Dichos sistemas de envases
incluyen, entre otros, los siguientes ejemplos.
• Viales o frascos cerrados con cierres elastoméricos o tapas de rosca
• Ampollas de vidrio o plástico de tipo moldeado-llenado-sellado
• Jeringas o cartuchos
• Bolsas flexibles
• Envases para algunos productos de combinación medicamento/dispositivo (p. ej., envases contenidos dentro de
l
autoinyectores)
ia
Los sistemas de envasado y equipo de procesamiento usados en la preparación, almacenamiento y fabricación de productos
farmacéuticos estériles están fuera del alcance de este capítulo. Los ejemplos incluyen envases para ingredientes activos
farmacéuticos y envases para producto intermedio o producto final a granel.
Los envases usados para productos de diagnóstico estériles o dispositivos médicos y algunos envases usados para productos
de combinación de medicamento estéril/dispositivo están fuera del alcance de este capítulo.
Asimismo, los productos que tienen un envase primario compuesto por materiales de envasado con barrera porosa, es decir,
fic
materiales diseñados con poros o aberturas que permiten el flujo medible de un volumen de aire al mismo tiempo que previenen
la contaminación microbiana transmitida por el aire también están fuera del alcance de este capítulo.
3. FUGAS Y VELOCIDAD DE FUGA
Las fugas, por lo regular, se definen como orificios con un diámetro definido, o canales con un diámetro y longitud
O
característicos, aunque las fugas que ocurren de forma natural son vías generalmente complejas, tortuosas, con cavidades
múltiples y rara vez uniformes en tamaño o forma. Incluso las fugas creadas artificialmente, tales como defectos perforados con
láser (también denominados orificios) usados para el desarrollo y la validación del método de la prueba de fuga, tienen un
tamaño, forma y profundidad irregulares. Al indicar el tamaño de una fuga, es importante definir el método de medición. En
algunos casos, las fugas se miden de forma dimensional, pero muy a menudo, el tamaño de las fugas se determina basándose
en la velocidad de fuga de gases. Por ejemplo, el tamaño de un defecto perforado con láser en la pared de un envase con un
diámetro nominal de 5 ± 2 µm pudo haber sido certificado mediante la correspondencia de la velocidad de flujo del aire a través
del defecto perforado con la de un orificio de 5 ± 2 µm presente en una placa metálica delgada del estándar de referencia al
presurizarlo con aire seco a una presión diferencial y condiciones de temperatura especificadas.
La velocidad de fuga de gases es una medición de la velocidad de flujo de los gases (en unidades de masa o volumen) que
pasa a través de una vía de fuga en condiciones específicas de temperatura y diferencias de concentración o presión a lo largo
de la pared de la barrera. Por lo tanto, la velocidad de fuga de gases tiene dimensiones de presión multiplicadas por volumen y
divididas por tiempo. La nomenclatura del Sistema Internacional para el estándar internacional es el pascal metro cúbico por
segundo (Pa · m3 · s−1). Estas unidades de medición de fuga se refieren a la cantidad de gas en fuga (Pa · m3) por unidad de
tiempo. Al describir una velocidad de fuga y cuando no se definan condiciones de prueba, se asumirán condiciones estándar
de una presión diferencial atmosférica estándar con aire seco a 25°. Para más detalles sobre las velocidades de fuga de gases y
unidades de medición, consulte la referencia 1.
La detección o determinación del tamaño de las fugas no intencionadas en los envases a menudo se hace usando gas como
un elemento trazador. Para un caso en el que existe una diferencia de presión parcial de gas trazador a lo largo de la pared de
la barrera del envase y que no existe diferencia en la presión absoluta, la fuga de gases es de carácter predominantemente
difusional a medida que el gas trazador se traslada de una región de concentración mayor a una región de concentración menor.
Por ejemplo, la fase gaseosa superior en un envase de vial de baja concentración de oxígeno y a presión ambiental al momento
del cierre presentará un incremento en la concentración de oxígeno en la fase gaseosa superior con el paso del tiempo como
una función de la velocidad de difusión (con respecto al tamaño de fuga del envase) más la velocidad de permeación (con
respecto a la permeabilidad a través del envase). Dicho cambio puede monitorearse de forma instrumental, tal como se analiza
más adelante en este capítulo.
Para el caso en el que exista una diferencia de presión absoluta a lo largo de la pared de barrera del envase, la fuga de gas a
través de las brechas del envase es más rápida (siendo el flujo principalmente convectivo) a medida que el gas se traslada de
una región de presión mayor a una de presión menor. Para la mayoría de los materiales de los envases, la velocidad de
permeación del gas de interés a través de la pared del envase es comparativamente insignificante. En este ejemplo, la velocidad
de fuga hacia el interior del envase se determina monitoreando el cambio en la presión absoluta en la fase gaseosa superior
como una función de tiempo.
3
Para muchos de los métodos instrumentales de prueba de fuga descritos en este capítulo, el flujo de gas hacia el interior o
exterior de las fugas del envase se induce ejerciendo un gradiente de presión a lo largo del envase. De esta forma, se pueden
identificar una amplia variedad de tipos y tamaños de fugas.
La velocidad de fuga de líquido es una medición del volumen de líquido que se mueve a través de una vía de fuga como una
función de tiempo en condiciones especificadas de temperatura y presión diferencial absoluta a lo largo de la pared de la barrera.
El movimiento del líquido a través de una vía de fuga solamente ocurre cuando actúan conjuntamente el tamaño/forma de la
fuga, los materiales de construcción del envase, la ausencia de una obstrucción de la fuga, la composición del líquido trazador y
los parámetros de prueba. Todos los producto-envases estériles que están dentro del alcance del capítulo están destinados a
prevenir fugas de líquidos y bloquear el ingreso de microorganismos, por lo que es la ausencia de fuga de líquido o la ausencia
de líquido en la vía de fuga, más que la velocidad a la que ocurre la fuga de líquido, lo que por lo regular se verifica en las
pruebas de fuga de envases pertinentes. Las mediciones de velocidad de fuga de líquidos únicamente son útiles cuando se
miden fugas de mayor tamaño.
4. TIPO Y MECANISMOS DE CIERRE
El conocimiento de la mecánica de cierre permite caracterizar, monitorear y analizar la integridad de los envases de mejor
forma. Esta sección trata diversos sistemas de cierre y la forma en que funciona cada tipo para asegurar la integridad del envase.
4.1 Cierres Ensamblados Físicamente

El cierre se puede lograr mediante el ensamble por contacto físico de dos superficies que a menudo tienen una composición
de materiales distinta. Los ejemplos incluyen el ajuste por interferencia de un émbolo insertado en el cuerpo de una jeringa, el
l
ajuste por compresión de un cierre elastomérico en la superficie de cierre de un vial, así como la colocación por fuerza de
rotación de una tapa de rosca en un frasco. Las superficies ensambladas físicamente no están unidas químicamente, por lo que
ia
existe una diminuta brecha incluso entre componentes bien cerrados. Sin embargo, los sistemas de cierre, cuando tienen un
diseño y ensamblaje apropiado, se ajustan de tal modo que se previene la fuga de líquido (y el ingreso microbiano) y se limita
la migración de gas. Con respecto a los cierres de rosca tales como aquellos usados para frascos de goteros de productos
oftálmicos, la barrera contra fugas se logra mediante la presión de las superficies internas de la tapa contra la abertura del envase,
la cual en algunos casos es reforzada por una junta o tapón secundario. La vía sinuosa provista por el muescado de una tapa
fic
de rosca no provee una barrera óptima contra fugas de gas o líquidos, ni contra el ingreso de microorganismos ante el caso de
la presencia de líquido en el muescado de la tapa.
4.2 Cierres Unidos por Medios Fisicoquímicos

Los sellos se forman cuando dos superficies similares o distintas se unen por medios fisicoquímicos. Un ejemplo es la
formación y sellado de envases contiguos a partir de un solo material (p. ej., ampollas de vidrio o plástico). En otros sistemas
O
de moldeado, llenado y sellado, las láminas de material se ensamblan mediante un proceso de fusión ultrasónica o por calor.
Se pueden unir dos materiales distintos usando un material intermedio de unión. Los sellos completamente fusionados
inherentemente bloquean las fugas de líquidos y el ingreso de microorganismos; sin embargo, pueden ocurrir fugas de gas y
permeación.
4.3 Cierres de Envases Multidosis

Los cierres de envases multidosis están diseñados para permitir el acceso al producto al mismo tiempo que limitan el ingreso
microbiano y las fugas de producto entre dosis. Por ejemplo, los cierres elastoméricos para productos parenterales que requieren
acceso por perforación con aguja están diseñados para ofrecer protección por resellado contra el ingreso microbiano y fugas
de producto. El diseño de algunos cierres de envases de formas farmacéuticas multidosis de uso oftálmico incluye filtros,
tapones u otros medios mecánicos que permiten la dispensación del producto al tiempo que restringen el ingreso de
microorganismos y fugas de producto. Por ejemplo, los sistemas de cierre de envases de productos oftálmicos han sido diseñados
para ofrecer un cierre por pinzado automático entre dosis intermitentes para limitar el ingreso microbiano y la pérdida de
producto.
5. REQUISITOS DE CALIDAD DE PRODUCTO–ENVASE Y LÍMITE DE FUGA MÁXIMO ADMISIBLE
Conforme a lo indicado en la Introducción, la integridad del envase es necesaria para mantener atributos de calidad críticos
del producto dentro de las especificaciones fisicoquímicas declaradas en la etiqueta y para asegurar la esterilidad del producto
hasta el momento de su uso. Los contaminantes nocivos incluyen microorganismos y cualquier sustancia que comprometa la
seguridad del paciente o la calidad del producto. Las fugas de producto pueden ocasionar fallas en los límites de contenido o
especificaciones de potencia. Para que algunos productos mantengan la estabilidad fisicoquímica, el envase necesita mantener
una fase gaseosa superior de gases no reactivos y/o un contenido bajo de vapor de agua, sellado en condiciones atmosféricas o
de presión reducida. Asimismo, pueden ser necesarias condiciones de vacío de fase gaseosa superior para facilitar el uso del
producto, p. ej., la reconstitución del producto usando un diluyente inyectado en el envase.
La mayoría de los tipos de envases presentan flujos de fuga de gas muy bajos pero definidos a través de la brecha que existe
incluso en los cierres bien ajustados. Por lo tanto, no es práctico requerir que los envases estén absolutamente exentos de fugas,
sino que debe tenerse en cuenta la importancia de la fuga con respecto a la calidad del producto. En otras palabras, el envase
4
no debe permitir fugas que superen el límite de fuga máximo admisible para el producto. Dichas fugas de interés deben ser
nulas.
Identificar el límite de fuga máximo admisible para un producto-envase es una decisión científica basada en riesgos. Entre
más pequeña sea la vía de fuga, menor es la probabilidad de que el producto pueda escapar y menos probable que
microorganismos u otros contaminantes puedan ingresar. Finalmente, las vías de fuga podrían ser tan pequeñas que, siendo
realistas, solo sería posible el intercambio de gases en la fase gaseosa superior. La construcción y ensamblaje del envase, el
contenido del envase y la variedad de ambientes a los que podría estar expuesto un producto-envase durante su ciclo de vida
deben tenerse en cuenta al momento de especificar el límite de fuga máximo admisible.
Existen dos categorías de requisitos de calidad principales para los envases de productos que se usan al especificar el límite
de fuga máximo admisible y una subcategoría que aplica únicamente a los envases multidosis, las cuales se tratan a continuación.
5.1 Se Deben Conservar la Esterilidad y el Contenido de la Formulación del Producto; No Se

Requiere la Conservación del Contenido de la Fase Gaseosa Superior
Esta categoría incluye envases de productos para los que el límite de fuga máximo admisible se correlaciona con la prevención
del escape de formulación del producto, o con la contaminación del producto por material sólido o líquido externo o
microorganismos, mientras que la conservación de la fase gaseosa superior (es decir, el aire de la presión ambiental) no
representa una preocupación. Las vías de fuga más pequeñas que solo permiten un intercambio limitado de gas son irrelevantes
debido a que no representan un riesgo real para la calidad del producto.
Existe una cantidad considerable de investigaciones publicadas que exploran las fugas en envases rígidos y su relación con
el riesgo de fugas de solución acuosa y/o ingreso de microorganismos. Una serie de estudios clave halló que las fugas por orificios
con un diámetro nominal de aproximadamente 0,1 µm (usando micropipetas) en envases rígidos acarrean un riesgo pequeño
de paso de líquido acuoso, mientras que las fugas por orificios con un diámetro nominal tan pequeños como aproximadamente
l
0,3 µm exhiben primeramente cierto riesgo de ingreso microbiano por entrada de líquidos (2,3). Para un resumen de estudios
similares que comparan riesgos de ingreso microbiano y fugas de líquido con el tipo y tamaño, el lector puede consultar la
referencia 4.
ia
Teniendo en cuenta este conjunto de pruebas, se puede adoptar un límite de fuga máximo admisible de menos de 6 × 10−6
mbar · L/s (medidos por espectrometría de masas con helio en el modo de vacío) para productos en esta categoría envasados
en sistemas de envase–cierre rígidos. Esta velocidad de fuga equivale a la presencia de un orificio con un diámetro nominal de
entre 0,1 y 0,3 µm. A esta velocidad de flujo, se determinó que la probabilidad de ingreso microbiano es <0,10 (2). La selección
fic
de este límite de fuga máximo admisible conservador permitirá asegurar un riesgo bajo de ingreso microbiano y de fuga de
líquidos y puede eliminar la necesidad de llevar a cabo estudios adicionales de ingreso microbiano o de desafío de líquidos
como una función del tamaño de la fuga.
En el caso de otros sistemas de envases como aquellos fabricados con materiales flexibles o aquellos con interfases de cierre/
sello complejas y extensas, o aquellos diseñados para contener un producto con un potencial de fuga significativamente mayor,
no se cuenta con un entendimiento ni información tan extensos sobre el riesgo de ingreso microbiano o paso de líquido a través
de las vías de fuga. En estos casos en los que existe menor normatividad sobre la relación entre tamaño/tipo de defecto y los
O
riesgos de ingreso microbiano y/o paso de líquido, puede ser útil un estudio que explore dichas relaciones. Se pueden usar
resultados de prueba para establecer un límite de fuga máximo admisible significativo para el sistema de producto-envase dado,
el cual puede ser empleado para la verificación de la integridad del envase mediante otros métodos validados y preferidos de
prueba de fuga. Una vez establecido, este límite de fuga máximo admisible puede ser aplicado a producto-envases similares
con la justificación adecuada.
Finalmente, antes de clasificar un producto-envase en dicha categoría, se puede considerar el impacto potencial de los
escenarios de procesamiento, almacenamiento, distribución y uso durante el ciclo de vida del producto sobre la integridad del
envase. Por ejemplo, se ha encontrado que los cierres elastoméricos se contraen y pierden sus propiedades viscoelásticas durante
el almacenamiento ultra frío con respecto a la sustancia seca (≤−80°) a tal grado que se puede presentar un flujo de entrada de
gas en los envases de vial con tapón. Durante el calentamiento, se restablece el cierre del envase, atrapando gases e
incrementando de forma notable la presión interna del envase. En dichos casos, conservar la fase gaseosa superior puede ser
un aspecto de preocupación relacionado con la calidad del producto, aún si el producto no requiere un contenido de fase
gaseosa superior o presión específicos para una estabilidad óptima.
5.2 Se Deben Conservar la Esterilidad, el Contenido de la Formulación del Producto y el Contenido

de la Fase Gaseosa Superior
La segunda categoría incluye envases de productos para los cuales el envase debe prevenir el escape de formulación del
producto y la contaminación del producto por material sólido o líquido externo o por microorganismos, pero además el envase
debe conservar el contenido de la fase gaseosa superior o la presión absoluta. Es necesaria la conservación del contenido de la
fase gaseosa superior y/o presión para mantener la estabilidad del producto dentro de los límites de la especificación
fisicoquímica, así como para facilitar el acceso al producto por parte del usuario final. Por ende, es probable que el límite de
fuga máximo admisible para dichos productos sea más estricto que el descrito en la primera categoría. Aunque está fuera del
alcance del capítulo, también podría tener que considerarse la influencia de la permeación de gas a través del envase al momento
de establecer el límite de fuga máximo admisible dado que la permeación más la fuga pueden impactar el contenido de la fase
gaseosa.
El límite de fuga máximo admisible para productos en esta categoría puede expresarse en términos del cambio máximo
admisible en el contenido de fase gaseosa superior o en la presión como una función del tiempo. Este límite, que se establece
para cada sistema de producto–envase, se puede aplicar a otros producto–envases similares siempre que se justifique
adecuadamente.
5
5.3 Se Debe Conservar la Esterilidad; Se Requiere Acceso al Producto

Esta subcategoría representa un requisito de calidad que es aplicable únicamente a producto-envases multidosis incluidos
en alguna de las dos categorías anteriores. Una vez que el producto-envase ha llegado al usuario final y que el cierre ha sido
activado o comprometido de otra manera para permitir el acceso a las dosis y para la administración, el límite de fuga máximo
admisible en esta fase del ciclo de vida (denominado límite de fuga máximo admisible durante el uso) se define en términos
de prevención de la pérdida de producto e ingreso microbiano entre dosis y durante el acceso a la dosis. Por ejemplo, los cierres
elastoméricos de los cartuchos o viales multidosis que contienen productos parenterales con conservante antimicrobiano están
diseñados para lograr una protección al momento del resellado contra el ingreso microbiano y fugas en la formulación del
producto cuando se accede al producto mediante punción con aguja y entre dosis.
Para establecer el límite de fuga máximo admisible durante el uso para sistemas de cierre de envases multidosis, es posible
que se requiera un estudio en el que se explore la relación entre los intentos de acceder al producto, el riesgo de pérdida de
producto y/o el riesgo de ingreso microbiano, en comparación con la medición de fugas mediante un método preferido de
prueba de fuga alternativo con sensibilidad adecuada. Estos datos pueden usarse para establecer un límite de fuga máximo
admisible durante el uso expresado en unidades de medición que reflejen el método de prueba de fuga preferido y que asegurará
que el riesgo de pérdida de producto y del ingreso microbiano durante el uso sea mínimo. El límite de fuga máximo admisible
durante el uso para un producto-envase determinado puede ser aplicado a otros sistemas de producto-envases similares siempre
que se justifique adecuadamente.
6. INTEGRIDAD INHERENTE DEL ENVASE Y PERFIL DE INTEGRIDAD DEL ENVASE
La integridad inherente del envase es la fuga característica de un sistema de envase–cierre bien ensamblado usando
l
componentes de envase sin defectos. La integridad inherente del envase se determina primero durante el desarrollo y la
calificación del producto-envase y es una medición de la impermeabilidad contra fugas de un sistema de envase–cierre, ante
ia
variables previstas de composición del material, dimensión, procesamiento y ensamblado. La integridad inherente del envase
también se puede determinar como una función de almacenamiento, distribución y uso del producto final previstos. La
integridad inherente del envase aceptable para un sistema de envase–cierre cumple con el límite de fuga máximo admisible
específico del producto-envase. La integridad inherente del envase se expresa en términos que permiten una comparación
significativa con el límite de fuga máximo admisible.
fic
La confirmación de que la integridad inherente del envase cumple con el límite de fuga máximo admisible es el primer paso
en la verificación de la integridad del producto–envase. La verificación de la integridad del envase continua durante todo el
ciclo de vida del producto. El perfil de integridad del envase es una base de datos continua de los resultados de pruebas de
fuga y de calidad del sello del envase durante el ciclo de vida del producto. Este perfil provee información relacionada con la
integridad del envase con respecto a variaciones operativas en el diseño y material de los componentes del envase, ensamblado y
procesamiento del envase, y almacenamiento, distribución y estabilidad del producto. Estos conceptos se exploran de forma
más amplia en el capítulo Pruebas de Integridad de Envases en el Ciclo de Vida del Producto—Selección y Validación de Métodos de
Prueba á1207.1ñ, Calificación de Instrumentos de Prueba, Desarrollo y Validación del Método.
O
En resumen, un sistema de producto-envase íntegro es aquel cuya integridad inherente del envase cumple con el límite de
fuga máximo admisible requerido para el producto-envase. Además, la base de datos del perfil de integridad del envase funciona
como una herramienta de gestión de riesgos para asegurar que los sistemas de envase–cierre del producto terminado estén
intactos, permitan el bloqueo del ingreso microbiano, restrinjan la pérdida de contenido de producto incluyendo gases críticos
de la fase gaseosa superior y prevengan el ingreso de gases nocivos u otras sustancias, con lo que se asegura que el producto
cumple con todas las especificaciones fisicoquímicas y microbiológicas declaradas pertinentes hasta su caducidad y uso por
parte del usuario final.
REFERENCIAS
1. Jackson CN, Sherlock CN, Moore PO, editors. En: Nondestructive testing handbook. 3rd ed. Vol. 1. Leak testing.
Columbus, OH: The American Society for Nondestructive Testing; 1997.
2. Kirsch LE, Nguyen L, Moeckly CS, Gerth R. Pharmaceutical container/closure integrity. II: The relationship between
microbial ingress and helium leak rates in rubber-stoppered glass vials. PDA J Pharm Sci Technol. 1997;51(5):195–202.
3. Kirsch LE. Pharmaceutical container/closure integrity. VI: A report on the utility of the liquid tracer methods for evaluating
the microbial barrier properties of pharmaceutical packaging. PDA J Pharm Sci Technol. 2000;54(4):305–314.
4. Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, Walker D, Kirsch LE, Buus P, et al. Proposed revisions to general chapter sterile
product packaging—integrity evaluation á1207ñ. Stimuli to the revision process. Pharmacopeial Forum. 2014;40(5).
GLOSARIO
Para definiciones de envase, materiales de construcción, componentes del envase, sistema de envasado, componentes de
los envases primarios y componentes de los envases secundarios, ver el capítulo Requisitos de Envasado y Almacenamiento
á659ñ. Las siguientes definiciones relacionadas con el envasado y los métodos de integridad de los envases, y con los mecanismos
de sellos y cierres, son aplicables en el contexto de este capítulo y sus subcapítulos. Para definiciones sobre los métodos
específicos de la prueba de fuga y de la prueba de calidad del sello, consultar los capítulos á1207.2ñ y á1207.3ñ, respectivamente.
Exactitud: La exactitud de un método de prueba de fuga es una medición de la capacidad del método para diferenciar
de forma correcta los envases que presentan fugas superiores al límite de detección declarado de aquellos con fugas
inferiores a dicho límite (sin fugas); se refiere a una medición de eventos falso positivos y falso negativos. Alternativamente,
6
para aquellos métodos que arrojan un resultado que es una medición cuantitativa directa de la velocidad de fuga de gas
(o de contenido o presión de gas), la exactitud es una medición de la capacidad del método para producir un resultado
comparable a un estándar verdadero, tal como un estándar de gas reconocido a nivel nacional.
Integridad del envase–cierre: La integridad del envase–cierre es la capacidad de un envase para prevenir la pérdida de
producto, para bloquear el ingreso de microorganismos, y para limitar el ingreso de gases nocivos y otras sustancias, con
lo que se asegura que el producto cumpla con todas las normas de seguridad y calidad necesarias. Es sinónimo de
Integridad del Envase.
Prueba de integridad del envase–cierre: Una prueba de integridad del envase–cierre es cualquier prueba de fuga para
envases (fisicoquímica o microbiológica) que detecte la presencia de una fisura o brecha en el envase. Algunas pruebas
también pueden ser capaces de identificar la magnitud y/o ubicación de la fuga. El término prueba de integridad del
envase–cierre es sinónimo de prueba de fuga de envases o prueba de integridad del envase.
Sistema de envase–cierre: Ver Requisitos de Envasado y Almacenamiento á659ñ, Definiciones Generales, Sistema de envasado.
Límite de detección: El límite de detección de la prueba de fuga es una medición de la sensibilidad del método de prueba.
El límite de detección es la velocidad de fuga más baja (o tamaño de fuga más pequeño) que un método de prueba de
fuga puede detectar de manera confiable. También se denomina límite de detección.
Método de prueba de fuga determinista: Un método de prueba de fuga determinista es aquel en el que el evento de
fuga que se está detectando o midiendo se basa en fenómenos que siguen una cadena de eventos predecible. Además,
la medición de la detección de fuga se basa en tecnologías fisicoquímicas que se controlan y monitorean de manera
confiable, arrojando datos cuantitativos objetivos.
Límite de fuga máximo admisible durante el uso: Ver Límite de fuga máximo admisible.
Integridad inherente del envase: La integridad inherente del envase es la velocidad de fuga (o tamaño de fuga) de un
sistema de envase–cierre bien ensamblado con componentes de envase sin defectos. La integridad inherente del envase
l
es una medición de la impermeabilidad contra fugas de un sistema de envase–cierre, ante variables previstas de
composición del material, dimensión, procesamiento, ensamblado, y almacenamiento, distribución y uso del envase.
ia
Fuga: Una fuga es una fisura en la pared de un envase o una brecha entre los componentes del envase capaz de permitir
el paso de gas, líquido o materia sólida. Fuga es sinónimo de vía de fuga.
Fuga: Fuga hace referencia al escape o ingreso no intencionado de material (sólido, líquido o gas) a través de una fisura
en la pared del envase o a través de una brecha entre los componentes del envase. También puede referirse a la sustancia
que ingresa o escapa de un envase comprometido. Por ejemplo: “La fuga de un envase roto manchó la etiqueta del
fic
envase.”
Velocidad de fuga: La velocidad de fuga de gases es una medición de la velocidad del flujo de gas (en unidades de masa o
volumen) que pasa a través de una vía de fuga en condiciones específicas de temperatura y presión absoluta o diferencial
de concentración. La velocidad de fuga tiene dimensiones de presión multiplicadas por volumen, divididas por tiempo.
Por ejemplo, la nomenclatura del Sistema Internacional para el estándar internacional es el pascal metro cúbico por
segundo (Pa · m3 · s−1). Otras unidades comunes de medición incluyen centímetros cúbicos estándar por segundo (std ·
cm3 · s−1 o sccs, por sus siglas en inglés) y mbar litros por segundo (mbar · L · s−1). La velocidad de fuga de líquido es una
O
medición del volumen de líquido que se mueve a través de una vía de fuga como una función de tiempo en condiciones
especificadas de temperatura y presión diferencial absoluta a lo largo de la pared de la barrera. La medición de la velocidad
de fuga de líquido, que es posible para pruebas de fuga más grandes, requiere que el tamaño de la fuga, los materiales
de construcción, la ausencia de una obstrucción de la fuga, la composición del líquido trazador y los parámetros de prueba
actúen en conjunto para asegurar el movimiento del líquido a través de la vía de fuga.
Linealidad: La linealidad del método de prueba de fuga es la capacidad del método de producir resultados de prueba
que son matemáticamente proporcionales al tamaño de vía de fuga o velocidad de fuga.
Envase maestro: Un envase maestro es un prototipo, modelo o copia de envase creado para simular un envase con
forma y diseño reales. Los envases maestros pueden estar fabricados con metal o plástico sólido, o pueden ser simplemente
una unidad seleccionada de envase–cierre. Los envases maestros están diseñados para simular un envase sin fugas y a
menudo se usan en las pruebas de aptitud del sistema de pruebas de fuga para verificar el desempeño del instrumento.
Límite de fuga máximo admisible: El límite de fuga máximo admisible es la velocidad de fuga (o tamaño de fuga) máxima
tolerable para un producto-envase dado que no presenta riesgos para la seguridad del producto o un impacto nulo o
intrascendente sobre la calidad del producto. El límite de fuga máximo admisible del envase para una forma farmacéutica
estéril asegurará la esterilidad del contenido, conservará el contenido del producto y prevendrá el ingreso de gases
nocivos u otras sustancias, con lo que se asegura que el producto cumpla con las especificaciones fisicoquímicas y
microbiológicas pertinentes durante el uso y hasta la caducidad. Para producto-envases multidosis, el límite de fuga
máximo admisible durante el uso se define como el grado de protección requerida del cierre para limitar el ingreso
microbiano y fugas de formulación del producto entre dosis y durante el acceso a la dosis.
Prueba de desafío microbiológico: Una prueba de desafío microbiológico es una prueba de fuga realizada a un envase
en la que se evalúa su integridad exponiendo envases llenos con medios que promueven el crecimiento a microorganismos
suspendidos en un medio de sumersión (una prueba de desafío en líquido). La fuga se evidencia mediante el crecimiento
subsecuente de los microorganismos de desafío en el contenido del envase. Es sinónimo de prueba de desafío microbiano.
Control negativo: Un control negativo es un envase sin fugas conocidas. Los controles negativos usados para el desarrollo
de métodos de pruebas de fuga y estudios de validación representan envases ensamblados de forma óptima usando
componentes procesados de forma común. Los controles negativos deben reproducir el sistema de envase–cierre del
producto cuya integridad está siendo investigada. Para algunos métodos, puede ser necesario que los controles negativos
simulen también la fase gaseosa y el contenido del producto que se está analizando.
No poroso: Los envases no porosos no tienen poros ni aberturas que permitan el flujo medible de un volumen de aire.
En otras palabras, no más de una pequeña fracción de moléculas puede pasar a través de cualquier orificio individual. Los
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materiales no porosos pueden ser impermeables, semipermeables o permeables al paso de fluido a través de la pared de
barrera del envase.
Diámetro nominal: En el contexto de este capítulo, el diámetro nominal es un medio para expresar el tamaño de una
fuga en un envase. Las fugas en envases, por lo regular, son vías o matrices tortuosas irregulares que cruzan una pared o
barrera del envase. Es difícil determinar el tamaño de dichas fugas en términos precisos o significativos. El diámetro nominal
de una vía de fuga se define como el ancho de un orificio con una profundidad relativamente corta, a través del cual
puede pasar gas (p. ej., aire seco) a una velocidad de flujo de aire equivalente al someterlo a una presión diferencial
atmosférica en condiciones de temperatura controlada.
Integridad del envase: Ver Integridad del envase–cierre.
Prueba de integridad del envase: Ver Prueba de integridad del envase–cierre.
Perfil de integridad del envase: El perfil de integridad del envase es una base de datos de los resultados de pruebas de
fuga y de calidad del sello del envase durante el ciclo de vida del producto que denota la integridad del producto-envase
ante variaciones operativas en el diseño y material de los componentes del envase, ensamblado y procesamiento del
envase, y almacenamiento, distribución y estabilidad del producto.
Prueba de fuga de envases: Ver Prueba de integridad del envase–cierre.
Calidad del sello del envase: La calidad del sello del envase se relaciona con la uniformidad del desempeño de un sello
de envase dentro de los límites requeridos de la especificación. Los ejemplos de atributos de calidad del sello del envase
incluyen la resistencia de unión del sello térmico y la fuerza de sellado residual en envases tipo viales tapados.
Prueba de calidad del sello del envase: La prueba de calidad del sello del envase se usa para caracterizar y monitorear
la calidad de un sello de un producto-envase o sistema de cierre para asegurar que el ensamblado del envase se mantiene
de forma constante dentro de los límites establecidos. Las pruebas de calidad del sello del envase no son, ni pueden
sustituir las pruebas de fuga. Sin embargo, pueden proveer cierta garantía sobre la capacidad del envase para mantener
l
la integridad monitoreando una característica del mismo sello, de los materiales del envase, de los componentes del envase
y/o de los procesos requeridos para crear el mecanismo de sello o cierre. Los ejemplos incluyen la prueba de fuerza de
ia
desprendimiento del sello y la prueba de fuerza de sellado residual en envases tipo viales tapados.
Permeación: La permeación es el paso de fluido hacia el interior, a través o hacia el exterior de una pared de un envase
no poroso. La permeación, a diferencia de la fuga, ocurre cuando la barrera del envase no presenta orificios lo
suficientemente grandes para que pase más que una pequeña fracción de moléculas a través de algún orificio.
Prueba fisicoquímica de integridad del envase: La prueba fisicoquímica de integridad del envase es una prueba de fuga
fic
que detecta la presencia de una fuga en el envase, o detecta/mide la velocidad de fuga, por medios físicos o químicos.
Todos los métodos de pruebas de fuga que no usan microorganismos para detección de fugas son métodos fisicoquímicos
de pruebas de fuga.
Poroso: Un envase o material de envase poroso tiene poros o aberturas que permiten el flujo medible de un volumen de
aire mientras bloquean el paso de microorganismos transmitidos por el aire. Los ejemplos incluyen papel recubierto o
materiales de barrera de poliolefina hilada-ligada que permiten la penetración del envase por gas de óxido de etileno o
vapor.
O
Control positivo: Un control positivo es un envase con un defecto intencional y conocido. Los controles positivos usados
para el desarrollo de métodos de pruebas de fuga y estudios de validación deben replicar los controles negativos del
estudio en lo que respecta a los materiales de construcción, ensamblado del envase y procesamiento de componentes.
Los controles positivos se usan durante el desarrollo y la validación del método de prueba de fuga. Algunos métodos
también requieren el uso de controles positivos durante el análisis de rutina.
Precisión: La precisión del método de prueba de fuga es una medición de la capacidad del método para generar datos
confiables y repetibles. La precisión incluye repetibilidad (repetir el análisis de una única muestra de prueba de una de
población homogénea), tolerancia (dentro de las pruebas de laboratorio realizadas por múltiples operadores en múltiples
días, usando múltiples instrumentos; también conocida como precisión intermedia) y reproducibilidad (pruebas entre
múltiples laboratorios).
Método de prueba de fuga probabilístico: Un método de prueba de fuga probabilístico es lo contrario al método
determinista de la prueba de fuga, puesto que es de naturaleza estocástica. Las pruebas probabilísticas se basan en una
serie de eventos secuenciales y/o simultáneos, cada uno asociado con resultados aleatorios descritos mediante
distribuciones de probabilidad. De esta forma, los hallazgos se asocian con incertidumbres que requieren tamaños de
muestra grandes y controles rigurosos de las condiciones de la prueba para obtener resultados significativos. Por lo regular,
el tamaño de la muestra y el rigor de las condiciones de la prueba están inversamente relacionadas con el tamaño de
la fuga.
Producto: El producto farmacéutico incluye la formulación farmacéutica así como la fase gaseosa superior envasada, que
puede consistir en aire ambiental o gases no reactivos con un contenido de vapor de agua especificado en condiciones
de presión sub o totalmente atmosféricas.
Producto-envase: El producto-envase incluye el envase primario con componentes secundarios críticos (el sistema de
envase–cierre) más el producto envasado (el contenido).
Medición cualitativa de análisis: Una medición cualitativa de análisis para la prueba de fuga es un método de medición
basado en una evaluación subjetiva de alguna cualidad, atributo o característica de la muestra de prueba. La inspección
visual es un ejemplo de una medición cualitativa de análisis.
Límite de cuantificación: El límite de cuantificación es una característica de método de prueba de fuga que define la
velocidad de fuga o tamaño de fuga mínimo que se puede diferenciar con exactitud y precisión en condiciones
experimentales declaradas.
Medición cuantitativa de análisis: Una medición cuantitativa de análisis para la prueba de fuga es un método de
medición basado en datos numéricos y objetivos que se correlacionan de forma directa o indirecta con la presencia de
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fugas, localización de fugas y velocidad de fuga. Los ejemplos incluyen la lectura de la masa de gas por tiempo generada
por la prueba de fuga de gas trazador por espectrometría de masas con helio, o la lectura de presión como una función
de la medición del tiempo de prueba producida por el método de pérdida de vacío.
Intervalo: El intervalo de un método de prueba de fuga es aquel intervalo entre el tamaño de fuga más pequeño y más
grande (o velocidad de fuga) que puede ser detectado mediante un método de prueba de fuga determinado con un nivel
adecuado de exactitud y precisión.
Robustez: La robustez de un método de prueba de fuga es la capacidad del método para identificar con exactitud envases
con fugas y sin fugas independientemente de variaciones pequeñas pero deliberadas en los parámetros del procedimiento,
con lo que se provee una indicación de la aptitud del método durante el uso normal.
Especificidad: La especificidad de un método de prueba de fuga es la capacidad del método de diferenciar con exactitud
envases con fugas y sin fugas, independientemente de factores de interferencia que pudieran ocasionar una detección
falsa.
Aptitud del sistema: La aptitud del sistema es una forma de asegurar que el método de prueba de fuga —incluidos todos
los factores, que pueden estar sujetos a variabilidad, lo que puede tener un impacto sobre los resultados de la prueba
(tales como instrumental, analistas, pasos de preparación de la muestra de prueba y el entorno de la prueba)— estén
adecuadamente controlados y se mantengan de tal forma que el método sea tolerante y robusto.
Prueba de aptitud del sistema: Una prueba de aptitud del sistema es una prueba para verificar que el método de prueba
de fuga y todos los factores clave que pueden tener un impacto sobre los resultados se controlen de manera correcta y
se establezcan antes de llevar a cabo el método.
Vía tortuosa: En el contexto de fugas, una vía tortuosa es un pasaje de fuga retorcido y complejo. La mayoría de las fugas
que ocurren de forma natural, tales como roturas o fisuras, son de naturaleza tortuosa, más que orificios perfectos. En el
contexto de mecanismos de sellado, un material de sellado que tiene cualidades de barrera tortuosas puede bloquear el
ingreso microbiano.
l
[NOTA—La vía sinuosa provista por el muescado de una tapa de rosca (p. ej., un cierre de frasco de gotero oftálmico)
ia
no provee una barrera óptima contra fugas de gas o líquidos, ni contra el ingreso de microorganismos ante la presencia
de líquido en el muescado de la tapa.]
Defecto patrón: Un defecto patrón es un envase de control positivo que representa de forma realista los defectos de un
envase. Se pueden incluir controles positivos de defecto patrón en los estudios de viabilidad y desarrollo del método de
prueba antes de la validación del método. Un ejemplo de un defecto patrón es una arruga en el sello térmico o una tapa
fic
suelta. El tamaño y la forma de los defectos patrón son inherentemente irregulares y a menudo se describen de forma
cualitativa y no en términos de tamaño de fuga o velocidad de fuga.
O

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Impreso el: mié. sept. 20 2023, 07:18:21 p. m.

(EST) Estado: Oficial Vigente al 21-sept-2023 DocId: GUID-0AE321D5-158A-4B6F-8F2B-DB66B2342E95_1_es-ES

á1207ñ EVALUACIÓN DE LA INTEGRIDAD DEL ENVASE—PRODUCTOS

Capaces de permitir el escape de la forma farmacéutica del producto o de per-

3. FUGAS Y VELOCIDAD DE FUGA

4. TIPO Y MECANISMOS DE CIERRE

4.1 Cierres Ensamblados Físicamente

4.2 Cierres Unidos por Medios Fisicoquímicos

4.3 Cierres de Envases Multidosis

5. REQUISITOS DE CALIDAD DE PRODUCTO–ENVASE Y LÍMITE DE FUGA MÁXIMO ADMISIBLE

5.1 Se Deben Conservar la Esterilidad y el Contenido de la Formulación del Producto; No Se

5.2 Se Deben Conservar la Esterilidad, el Contenido de la Formulación del Producto y el Contenido

5.3 Se Debe Conservar la Esterilidad; Se Requiere Acceso al Producto

6. INTEGRIDAD INHERENTE DEL ENVASE Y PERFIL DE INTEGRIDAD DEL ENVASE

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