Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active

Pharmaceutical Ingredients. Guía de Buenas Prácticas de

Manufactura para Principios Activos Farmacéuticos.
Guía para la Industria

ICH (Consejo Internacional de armonización de los requisitos

técnicos para el registro de medicamentos de uso humano)

ICH divide sus guías en 4 categorías:

● Q - Quality (del 1 al 14, esta guía es la 7, por eso Q7)
● S - Safety
● E - Efficiency
● M - Multidisciplinary

Apartados
● Gestión de calidad
● Personal
● Edificios e instalaciones
● Equipos de proceso
● Documentación y registros
● Gestión de materiales
● Controles de producción y durante el proceso
● Envasado y etiquetado para identificación de PAs y productos intermedios
● Almacenamiento y distribución
● Controles de laboratorio
● Validación
● Control de cambios
● Reclamaciones y retiros
● Fabricantes subcontratados
● Agentes, comisionistas, comercializadores, distribuidores, empacadores y
reetiquetadores
● Guía específica para PAs fabricados por cultivo o fermentación celular
● PAs para uso en ensayos clínicos

VALIDACIÓN
A. Política de validación
La política nos habla de que cualquier procedimiento, método o prueba de
validación debe de estar documentada.
Los parámetros/atributos críticos deben identificarse durante la etapa de desarrollo o
a partir de datos históricos, y se deben definir los rangos necesarios para el
funcionamiento reproducible. Esto debería incluir lo siguiente:
● Definición de la API
 ● Identificar parámetros de proceso que podrían afectar los atributos críticos de
calidad de la API.
● Determinar el rango para cada parámetro crítico del proceso que se espera
utilizar.

B. Documentación de la validación
Se debe establecer un protocolo de validación escrito que especifique cómo se
validará un determinado proceso. El protocolo debe ser revisado y aprobado por
la(s) unidad(es) de calidad.
El protocolo de validación debe especificar los pasos críticos del proceso y los
criterios de aceptación, así como los tipos de validación que se realizará.
Se debe preparar un informe de validación que cruce el protocolo de validación,
resumiendo los resultados obtenidos, comentando las desviaciones observadas y
elaborando las correspondientes conclusiones, incluida la recomendación de
cambios para corregir deficiencias.

C. Calificación
Antes de realizar las actividades de validación del proceso, se debe calificar el uso
adecuado de los equipos críticos y completar los sistemas auxiliares. La calificación
se lleva a cabo mediante la realización de las siguientes actividades individuales o
en conjunto.
Calificación del diseño: Documento que verifica que el diseño propuesto de las
instalaciones, equipos o sistemas son adecuados para el propósito previsto.
Calificación de la instalación: Documento que verifica que el equipo y los sistemas
fueron instalados o modificados de acuerdo con el diseño verificado.
Calificación operativa: Documento que verifica que el equipo o sistemas, tal como
están instalados o modificados, funcionen según lo previsto en todos los rangos
operativos.
Calificación del rendimiento: Documento que verifica que los sistemas auxiliares y
equipos conectados entre sí, pueden funcionar de forma eficaz y reproducible sobre
el método aprobado.

D. Enfoques a la validación de procesos

● Normalmente, la validación de procesos se debe realizar para todos los
procesos de API definidos en el punto “Política de validación” y debe ser
completada antes de la comercialización de los productos farmacéuticos
finales provenientes de dichos API.
● Hay 3 tipos de validación: prospectiva, retrospectiva y simultánea.
● La validación prospectiva se debe realizar para todos los procesos.
● Se puede realizar una validación simultánea cuando los datos de las
ejecuciones de producción replicadas no están disponibles debido a que solo
se ha producido un número limitado de lotes de API, se producen lotes de
API con poca frecuencia, o los lotes de API se producen mediante un proceso
validado que ha sido modificado y estos lotes se pueden liberar y utilizar el
 producto farmacéutico final antes de terminar la validación simultánea
siempre y cuando se le de seguimiento y pruebas exhaustivas a los lotes de
estos API.
● Se puede hacer una excepción a la validación retrospectiva que se ha
utilizado sin cambios significativos en la calidad del API siempre y cuando
aplique lo siguiente.
1. Se han identificado atributos de calidad críticos y parámetros de
proceso críticos.
2. Se han establecido criterios y controles de aceptación durante el
proceso apropiados.
3. No ha habido fallas significativas en el proceso/producto atribuibles
a causas distintas a error del operador o fallas del equipo no
relacionadas con la idoneidad del equipo.
4. Se han establecido perfiles de impurezas para la API existente

E. Programa de validación de proceso

El número de ejecuciones del programa de validación depende de la magnitud y

complejidad del proceso o cambio considerado.

Validación prospectiva
Se utilizan tres lotes exitosos como guía.
En algunas ocasiones, hay ejecuciones del proceso extras las cuales garantizan la
consistencia del proceso.

Validación retrospectiva
Se examinan datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la consistencia
del proceso durante el tiempo.

Parámetros críticos del proceso

-Se deben controlar y monitorear durante los estudios de la validación del proceso.
-Los parámetros del proceso que no se relacionan con la calidad, como lo pueden
ser el control de variables para minimizar el consumo de energía o el uso de los
equipos, no se deben incluir en la validación del proceso.

Validación de un proceso
Debe confirmar que el perfil de impurezas del principio activo farmacéutico está
dentro de los límites especificados respectivamente.
El perfil de impurezas debe ser comparables, o mejor que el historial de datos donde
se aplicó la determinación del perfil durante el desarrollo del proceso

F. Revisión periódica de sistemas validados

-Se evalúan los sistemas de procesos periódicamente para verificar que se sigue
trabajando bajo las condiciones de la validación.
-No es necesario revalidar cuando no se han hecho cambios significativos al
sistema o proceso, y la revisión de calidad confirma que el sistema o proceso
produce material que cumple con sus respectivas especificaciones.

G. Validación de limpieza
-Debe estar dirigida a situaciones o pasos del proceso donde la contaminación o la
transferencia de materiales suponen el mayor riesgo a la calidad de los PAs.
-Si en un equipo se fabrican varios PAs o productos intermedios y el equipo se
limpia por el mismo proceso, debe seleccionarse un PA o producto intermedio
representativo para la validación, basándose en su solubilidad, dificultad de limpieza
y el cálculo de límites de residuos basados en potencia, toxicidad y estabilidad.
-El protocolo de validación de limpieza debe describir:
● El equipo
● Procedimientos
● Materiales
● Niveles aceptables de limpieza
● Parámetros a ser monitoreados y controlados
● Métodos analíticos
● Tipo de muestras a obtener, cómo recogerlas y etiquetarlas
-El tipo de muestreo dependerá del diseño del equipo (hisopado, enjuague,
extracción directa, etc.) y se deben detectar y medir de forma cuantitativa residuos
solubles e insolubles que queden en la superficie del equipo después de su
limpieza.
-El límite de detección para cada método analítico debe ser lo suficientemente
sensible para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante.
-Los límites de residuos deben ser prácticos, alcanzables, verificables y basados en
el residuo más nocivo.
-Se debe considerar la contaminación microbiológica y por endotoxinas en aquellos
procesos que sea necesario (como en fabricación de productos estériles).
-Los procedimientos de limpieza deben ser monitoreados periódicamente después
de la validación para asegurarse de que son efectivos, ya sea por pruebas analíticas
o examinación visual.

H. Validación de métodos analíticos

Un método analítico debe ser validado siempre y cuando este no se encuentre en la
farmacopea u otro reconocido estándar de referencia.
-Todos los métodos de prueba se deben verificar bajo las condiciones actuales o
condiciones documentadas con el fin de comprobar que son idóneos para su uso.
-los métodos se validan para incluir la consideración de las características que se
incluyen dentro de las guías ICH en validación de métodos analíticos.
-Se puede considerar una apropiada calificación del equipo analítico antes de
comenzar con la validación del método.

Modificación de un método validado

-Se deben mantener registros completos de alguna modificación al método validado.
-Los registros realizados deben incluir la razón de la modificación y los datos
apropiados para verificar que la modificación del método produce resultados que
son precisos y confiables como en el método establecido.

GUÍA PARA LA VALIDACIÓN Y LA VERIFICACIÓN DE LOS

PROCEDIMIENTOS DE EXAMEN CUANTITATIVOS EMPLEADOS
POR EL LABORATORIO CLÍNICO
Validación de los procedimientos de examen

La validación comprueba la aptitud de los procedimientos de examen y refleja las

condiciones reales de la aplicación de los mismos. El laboratorio debe verificar que
puede aplicar correctamente los métodos ya validados por el fabricante, bajo sus
condiciones propias de operación.

Debe llevarse a cabo la calibración analítica de los equipos antes de realizar la

validación y/o verificación.

La validación y/o verificación de un procedimiento de examen depende de los

cambios realizados, por lo que debe repetirse cuando existan cambios mayores
(cambio de equipo, mantenimiento mayor de equipo, etc.). Esta información debe
incluir los siguientes parámetros:

● Linealidad (intervalo analítico)

● Precisión
● Veracidad
● Límite de detección
● Selectividad
● Sensibilidad analítica
● Intervalo de trabajo
● Especificidad analítica
● Incertidumbre

En el caso de realizar modificaciones a métodos establecidos o ya validados por el

fabricante o cuando se utilicen métodos desarrollados por el propio laboratorio, éste
debe realizar la validación completa del método y presentar las evidencias
correspondientes.

Verificación de los parámetros de desempeño de los procedimientos de

examen

El laboratorio debe realizar la verificación de los procedimientos antes de ponerlos

en uso y evidenciar si éstos cumplen con las características de desempeño.
También cada vez que se realice un cambio mayor en algún procedimiento de
examen que ya hubiera sido verificado anteriormente.

La verificación debe incluir los parámetros siguientes:

● Linealidad (intervalo analítico): evaluar dentro del intervalo analítico de los

procedimientos de medición implementados, los resultados máximo y mínimo
que pueden ser reportados.
● Precisión: se deben realizar mediciones repetidas y aplicar algunos
conceptos estadísticos fundamentales como el cálculo de la media ( X ), la
desviación estándar (DE), la desviación estándar relativa (DER), el
coeficiente de variación (%CV) y la varianza (s2 ). Se relaciona con la
presencia de errores aleatorios.
● Veracidad: grado de concordancia existente entre la media aritmética de un
gran número de resultados y el valor verdadero o aceptado como referencia.
Se relaciona con la presencia de errores sistemáticos.
● Incertidumbre: deberá considerar las contribuciones de incertidumbre
significativas y que no se encuentren incluidas en el diseño de la validación
(preparación del paciente, muestreo, tipo de matriz, preparación de la
muestra, entre otras). Los laboratorios deberán continuamente identificar y
evaluar la contribución de fuentes de incertidumbre.

Si el laboratorio considera que alguno de los parámetros para la verificación no

aplica, esta decisión debe ser justificada técnicamente.

_________________________________________

Validación del intervalo reportable (intervalo validado)

a) Llenar la columna 2 en la tabla 3 correspondiente a las medias obtenidas en la
tabla 2.

b) Calcular los valores teóricos de las abscisas (x), usando la dilución tres como el
valor verdadero en caso que la muestra 1 tenga cero de concentración o actividad
enzimática, o bien un valor muy cercano a cero. Si esto no se cumple entonces
considerar los valores extremos para calcular los valores teóricos siempre y cuando
se hayan utilizado sueros control o muestras de pacientes. En caso que se hayan
usado materiales de referencia certificados o calibradores, se deberán usar los
valores asignados a dicho calibrador.

c) Graficar utilizando los valores obtenidos teóricamente en el eje X y el valor de las

medias de concentración de la tabla 2 en el eje Y. Graficar la columna 2 vs la
columna 3 de la tabla 3, la columna 2 en Y (valores medios de concentración) y la
columna 3 en X (valores teóricos).

d) Calcular la ecuación de la línea y obtener la pendiente y la ordenada al origen.

El sesgo (desviación) para cada nivel es calculado por la diferencia del valor de la
media de cada dilución y su valor teórico, cuyo valor será colocado en la columna 4
de la tabla 3.

El porcentaje de error se puede calcular dividiendo el sesgo (desviación) entre el

valor teórico y el resultado es multiplicado por 100.

Nota: Si el valor de la dilución 1 es cero entonces él % de error no aplica (NA).

Criterio de aceptabilidad

Calcular la pendiente y la ordenada al origen (la pendiente deseable es de 1,00 y la

ordenada al origen de 0), finalmente comparar el sesgo (desviación) o el porcentaje
de error para cada dilución con el error permitido para la prueba de acuerdo con la
información del fabricante o del método donde el sesgo (desviación) y % de error
deben ser menores que el error permitido y por último se deberá hacer la decisión
de aceptar o rechazar