Sistema Respiratorio

Fisiología Normal y Patológica

PARTE I:
FISIOLOGÍA DEL SISTEMA RESPIRATORIO

I.1. Función y estructura del sistema respiratorio

I.1.1. Desarrollo embrionario del sistema respiratorio

Como consecuencia del plegamiento céfalo-caudal y lateral del embrión, la cavidad revestida por
endodermo queda parcialmente incorporada al embrión para formar el intestino primitivo. Las otras
dos porciones de la cavidad revestida de endodermo, el saco vitelino y la alantoides, permanecen
temporalmente en posición extraembrionaria (Fig 1A, B). En el extremo cefálico, lo mismo que en la
porción caudal del embrión, el intestino primitivo es un tubo ciego, el intestino anterior y el intestino
posterior, respectivamente (Fig 1C). El intestino primitivo se desarrolla en cuatro partes: i) el intestino
faríngeo o faringe, desde la membrana bucofaríngea hasta el divertículo traqueobraquial; ii) el intestino
anterior, situado caudalmente con relación al tubo y las bolsas faríngeas, que llega hasta el origen del
esbozo hepático; iii) el intestino medio, caudal al esbozo hepático (vestíbulo intestinal anterior) hasta el
sitio donde en el adulto se encuentra la unión de los dos tercios derechos con el tercio izquierdo del
colon transverso (vestíbulo intestinal posterior); iv) el intestino posterior, desde el vestíbulo intestinal
posterior hasta la membrana cloacal (Fig 1D).

Figura 1. Esquema de cortes

sagitales de embriones en
diversas etapas de desarrollo
para mostrar la formación del
intestino anterior, medio y
posterior. A. estado de
presomita; B. estado de 7
somitas; C. estado de 14
somitas; D. final del primer mes.
(Sadler, 1996)

Cuando el embrión tiene aproximadamente 4 semanas, aparece el primordio del aparato

respiratorio en forma de una evaginación en la pared ventral del intestino anterior (Fig 2A). Este
divertículo respiratorio o traqueobronquial se separa poco a poco de la porción dorsal del intestino
anterior por medio de un tabique, denominado tabique traqueoesofágico (Fig 2B). Como consecuencia de
esto, el epitelio de revestimiento interno de la laringe, la tráquea y los bronquios, lo mismo que el de
los pulmones, tiene origen endodérmico. Los componentes cartilaginosos y musculares de la tráquea y
los pulmones, por otro lado, derivan del mesodermo esplácnico que circunda el intestino anterior.
 Inicialmente, el divertículo respiratorio se comunica ampliamente con el intestino anterior,
pero cuando se extiende en dirección caudal queda separado por la aparición de dos rebordes
longitudinales, los rebordes traqueoesofágicos. Posteriormente estos se fusionan formando un tabique, el
tabique traqueoesofágico, y el intestino anterior queda dividido en una porción dorsal, el esófago, y
otra ventral, la tráquea y los esbozos pulmonares. Sin embargo, el primordio respiratorio sigue
comunicado con la faringe a través del orificio laríngeo (Fig 2C, D).

Figura 2. Etapas sucesivas del desarrollo del

divertículo respiratorio y el esófago por
tabicamiento del intestino anterior. A. vista
lateral al término de la semana 3; B y C. durante
la cuarta semana (vista ventral). D. porción
ventral de la faringe vista desde arriba. Note el
orificio laríngeo y las tumefacciones que lo
rodean. (Sadler, 1996)

Laringe
El revestimiento interno de la laringe es de origen endodérmico, mientras que los músculos y los
cartílagos provienen del mesénquima de los arcos branquiales. Así, como consecuencia de la
proliferación del mesénquima, el orificio faríngeo adquiere una forma de T (Fig 3A). Posteriormente,
el mesénquima de los dos arcos se transforma en los cartílagos tiroides, cricoides y aritenoides,
identificándose la forma característica del orificio faríngeo en el adulto (Fig 3B). En paralelo, el epitelio
laríngeo se vacuoliza y recanaliza, formando los ventrículos laríngeos que se diferenciarán hacia las
cuerdas vocales falsas y verdaderas. Los músculos de la laringe derivados del cuarto y quinto arco
branquial están inervados por ramos del décimo para craneal (NC X), el nervio vago; el laríngeo superior,
los derivados del cuarto arco branquial; y el recurrente, los del sexto arco.

Figura 3. Esquemas que muestran el orificio laríngeo

y las tumefacciones que lo rodean en etapas sucesivas
de desarrollo. A. semana 6; B. semana 12. (Sadler,
1996)
Tráquea, bronquios y pulmones
El primordio respiratorio forma una estructura sobre la línea media del intestino anterior, la tráquea, y
dos evaginaciones laterales, las yemas o esbozos pulmonares (Fig 2C, 4A). El esbozo pulmonar derecho se
divide en tres ramas, los bronquios principales; el izquierdo, en dos bronquios principales, lo que
anuncia la presencia de tres lóbulos derechos y dos izquierdos (Fig 4A-C). El crecimiento caudal y
lateral determina que los esbozos pulmonares se internan en la cavidad celómica. Este espacio es muy
angosto y recibe el nombre de canal pericardioperitoneal o pleural se ve ocupado, gradualmente, por los
esbozos pulmonares en crecimiento (Fig 5). Los canales pleurales se separan de la cavidad peritoneal
y pericárdica, delimitando las cavidades pleurales primitivas. El mesodermo, que recubre la parte externa
del pulmón, se convierte en la pleura visceral; la hoja somática del mesodermo, en la pleura parietal; el
espacio entre ellas, la cavidad pleural (Fig 6).

Figura 4. Desarrollo embrionario de la tráquea,

bronquios y pulmones. División de los esbozos
pulmonares en los bronquios principales
derecho e izquierdo. Nótese la presencia de tres
lóbulos derechos y dos izquierdos. (Sadler, 1996)

Figura 5. Desarrollo embrionario de la tráquea,

bronquios y pulmones. Internación de los
esbozos pulmonares en crecimiento dentro de la
cavidad celómica y la diferenciación de la
cavidad pleural. (Sadler, 1996)

Figura 6. Dilatación de los pulmones hacia las cavidades pleurales. Se distinguen

la pleura parietal y visceral, y la cavidad pleural definitiva. La pleura visceral se
extiende entre los lóbulos pulmonares. (Sadler, 1996)
 Continuando con el desarrollo, los bronquios se dividen repetidamente por dicotomía. Hacia
finales del sexto mes, se han originado aproximadamente 17 generaciones de subdivisiones. Antes de
alcanzar su forma definitiva, se forman 6 divisiones adicionales, que aparecen en el período postnatal.
En el momento del nacimiento, la tráquea se encuentra a la altura de la cuarta vértebra dorsal.

Maduración pulmonar
Hasta el séptimo mes de desarrollo intrauterino, los bronquiolos se dividen continuamente en
conductos cada vez más pequeños (fase canalicular) y su vascularización aumenta constantemente.
Algunas células de los bronquiolos respiratorios se transforman en células delgadas y planas que
hacen posible la respiración. Estas células están en relación estrecha con los capilares sanguíneos y
linfáticos. Los espacios delimitados por ellas se llaman sacos terminales o alvéolos primitivos. En el
séptimo más ya existen suficientes capilares para el intercambio gaseoso, que permitirían la
supervivencia de un infante prematuro.
En los últimos meses de vida intrauterina y durante algunos años después del nacimiento,
aumenta constantemente el número de sacos terminales. Las células de revestimiento se denominan
células epiteliales alveolares tipo I (neumocitos tipo I) (Fig 7). El contacto íntimo entre los neumocitos tipo
I y los capilares generan la barrera alvéolo-capilar. Antes del nacimiento no existen alvéolos maduros
(Fig 8). En el sexto mes aparece otro tipo celular, denominadas células epiteliales alveolares tipo II
(neumocitos tipo II) responsables de la producción de surfactante pulmonar, que disminuye las fuerzas
de tensión superficial que tienden a colapsar los alvéolos (atelectasia). En la actualidad se acepta que
después de la etapa de desarrollo pulmonar, los neumocitos tipo II son las células precursoras de los
neumocitos tipo I.

Figura 7. Representación del desarrollo histológico

y funcional del pulmón. A. fase canalicular (15-25
semanas); células cúbicas de revestimiento
bronquíolos respiratorios. B. Sacos terminales o
alvéolos primitivos (término mes 6 a inicios mes 7).
Las células cúbicas se adelgazan y se unen con el
endotelio capilar sanguíneo y linfático. (Sadler,
1996)

Figura 8. Tejido pulmonar del infante. Células epiteliales escamosas delgadas (neumocitos
tipo I) y capilares circundantes. (Sadler, 1996)
 Antes del nacimiento, los pulmones tienen líquido rico en cloruro, pocas proteínas y algo de
moco proveniente de las glándulas bronquiales, así como de surfactante pulmonar. El volumen de
surfactante va aumentando a medida que se aproxima el nacimiento. Cuando se inicia la respiración,
la mayor parte del líquido que ocupaba los pulmones es reabsorbido por los capilares sanguíneos y
linfáticos, mientras que una pequeña parte es eliminada por los bronquios y tráquea en el parto. El
surfactante permanece como una delgada capa de fosfolípido sobre las membranas de las células
alveolares (Fig 9A).
El crecimiento del pulmón continúa después del nacimiento, aunque se desconoce con
exactitud el período en que la formación de nuevos alvéolos termina (alrededor de los 7-8 años).

Figura 9. El surfactante pulmonar. A. disminución de la

tensión superficial de la interfase aire-líquido del alvéolo;
B. estructura de la fosfatidilcolina. C. estructura de la
apoproteína de surfactante SP-A. (Boron & Boulpaep,
2004)

I.1.2. El sistema respiratorio en el niño y en el adulto.

Estructura y función
Los pulmones son fundamentales para el intercambio de gases. Su función principal es permitir el
movimiento del oxígeno (O2) desde el aire a la sangre venosa, y sacar el dióxido de carbono (CO2). Los
pulmones tienen otras funciones, como metabolizar algunos compuestos, filtrar materiales no
deseados desde la circulación y actuar como un reservorio de sangre. Sin embargo, su función esencial
es el intercambio gaseoso.
El aparato respiratorio de los niños posee características especiales derivadas, en gran medida,
de la adaptación al canal del parto estrecho y a la posterior velocidad de crecimiento. Durante la vida
fetal, el intercambio gaseoso que determina la eliminación de CO2 y la incorporación de O2 al torrente
sanguíneo ocurre en la placenta, por medio de unos sinusoides que existen entre los espacios
intervellosos, en los que se vierte la sangre bien oxigenada proveniente de la madre, a través de las
arterias espirales. La sangre arterial materna no se mezcla con la sangre venosa del feto. La
transferencia ocurre por gradiente de presiones parciales de los gases de la sangre fetal y materna
(Tabla I)

Tabla I. Gases en sangre del feto

Iniciación de la respiración en recién nacidos
El feto efectúa movimientos respiratorios pequeños desde las 13 semanas de gestación, pero no son
suficientemente enérgicos como para movilizar el líquido contenido en la tráquea. Estos movimientos
desaparecen durante el trabajo de parto, pero son estimulados por la asfixia. No es del todo claro
cuáles son los factores que intervienen en la aparición del primer ciclo ventilatorio del recién nacido.
Lo más probable es que sea la acción conjunta de componentes químicos (hipoxemia, hipercapnia),
físicos (dolor, frío) y mecánicos (expansión de la caja torácica, líquido en la vía aérea, aumento de la
circulación pulmonar). Durante la vida fetal los alvéolos están totalmente colapsados, pero una vez
realizada la expansión pulmonar, rápidamente se establecen los volúmenes estáticos y dinámicos del
pulmón.

Características generales de la vía aérea de los niños

Desde el nacimiento, la nariz es pequeña, blanda y muy distensible, con los orificios nasales orientados
hacia abajo. En las primeras etapas, los niños succionen y respiran al mismo tiempo, gracias a que
poseen un cuello corto y una laringe alta, por lo que la epiglotis se sitúa casi tocando el paladar
blando. Así la epiglotis puede desviar el aire y los alimentos a través de estos dos tubos con
movimientos pequeños. La cavidad bucal no juega, prácticamente, un papel importante en la
respiración. El cuello corto, la epiglotis prominente y el anillo cricoides estrecho facilita las
complicaciones de niños intubados por tiempos prolongados. Las amígdalas y adenoides son órganos
linfáticos que actúan como la primera barrera de defensa para infecciones.
En el adulto, el tórax posee una forma elíptica, lo que sumado a una inserción oblicua respecto
al plano antero-posterior (AP) hace que cuando el diafragma se contrae, se elevan las costillas y
aumenta el diámetro AP para favorecer la entrada de aire al generar una presión negativa. El niño
posee un tórax circular o redondeado, por lo que esta posibilidad disminuye. La inserción
diafragmática es más horizontal, por lo que el aumento de diámetro durante la inspiración es
limitado, lo que se traduce en un mayor esfuerzo ventilatorio.
La vía aérea periférica posee una resistencia alta al paso de aire, ejerciendo aproximadamente
un 50% de la resistencia total (hasta aproximadamente los 5 años). El tórax propiamente tal, y las vías
aéreas poseen cartílagos poco desarrollados y de menor consistencia, lo que favorece su
colapsabilidad. Además, la musculatura bronquial está poco desarrollada antes de los 6 meses.
El número de alvéolos que posee el niño es sólo una fracción de los que se encuentran en el
adulto, pero se multiplican rápidamente hasta llegar al número total (aproximadamente a los 4 años).
La comunicación inter-alveolar en el adulto se debe a la presencia de los poros de Khon, que en el niño
están poco desarrollados o ausentes, lo que aumenta la posibilidad de colapso alveolar y atelectasias.
Los canales de Lambert, que comunican los bronquiolos respiratorios, también están ausentes. El tejido
elástico está muy disminuido, por lo que los pulmones demoran más en recuperar su forma cuando se
expanden, debido a una menor fuerza de retracción elástica.
El abdomen juega un papel importante. Previo a la bidestación, el lactante permanece la mayor
parte del día acostado o sentado, lo que aumenta la presión abdominal y provoca un ascenso del
diafragma. La disminución de la eficiencia de contracción del diafragma disminuye la resistencia a la
hipoxia e incrementa la fatiga, favorecida además por la poca resistencia de las fibras musculares del
diafragma.

Vía aérea y flujo aéreo

La vía aérea está constituida por una serie de tubos que se dividen en ramas que se hacen cada vez
más estrechos, cortos y más numerosos a medida que penetran en el pulmón. La traquea se divide en
los bronquios principales, derecho o izquierdo, que luego se dividen para generar los bronquiolos.
Este proceso continúa hasta los bronquiolos terminales, que son la región más pequeña de la vía aérea
sin alvéolos. Todos estos bronquios constituyen la vía aérea de conducción. Su función es llevar el aire
inspirado a la región pulmonar de intercambio gaseoso. Dado que no poseen alvéolos no participan en
el intercambio gaseoso, constituyendo el espacio muerto anatómico, cuyo volumen es de 150 mL (Fig 10).
Los bronquiolos principales se dividen para generar los bronquiolos respiratorios (que en
ocasiones poseen alvéolos). Finalmente tenemos los ductos alveolares que están completamente
cubiertos con alvéolos. La zona cubierta con alvéolos, donde ocurre el intercambio gaseoso se llama
zona respiratoria. La porción distal a los bronquiolos terminales se denomina acino. La distancia
existente entre los bronquiolos terminales y los alvéolos más distales es de unos pocos milímetros,
pero la zona respiratoria contribuye ala mayor parte del volumen pulmonar (2.5 - 3 L en reposo).
Durante la inspiración, el volumen de la cavidad torácica aumenta e ingresa aire a los
pulmones. El aumento del volumen se debe a la contracción (descenso) del diafragma y de los músculos
intercostales externos, que levantan las costillas, aumentando el área de la sección transversal del tórax
(Fig 11). Una masa de aire se desplaza hacia los bronquiolos terminales. Posteriormente, el área de la
sección transversal de la zona respiratoria es tan grande (gran número de ramas) que la velocidad del
aire se hace muy pequeña (Fig 12). En ese momento se lleva a cabo la difusión. Sin embargo, en esta
zona la velocidad de aire es tan baja que suele ocurrir acumulación de partículas de polvo inhalado.

Figura 10. Diagrama de las vías aéreas. Las primeras 16

generaciones corresponden a la vía aérea de conducción.
Luego, la vía aérea respiratoria. (Boron & Boulpaep, 2004)
 Figura 11. Musculatura respiratoria. Durante una inspiración
corriente, el diafragma y los intercostales externos
(musculatura primaria) se contraen para aumentar el área del
tórax. En una ventilación forzada, se recluta musculatura
accesoria (secundaria) tanto para la fase inspiratoria (músculos
esternocleidomastoideo, escaleno) como para la espiración
(músculos abdominales e intercostales internos). (Boron &
Boulpaep, 2004)

Figura 12. Diagrama que muestra el aumento del área

de la sección transversal total de las vías aéreas en la
zona respiratoria. Como consecuencia de esto, la
velocidad del aire durante la inspiración se hace tan
baja que facilita la difusión a través de la barrera
alvéolo-capilar. (Boron & Boulpaep, 2004)

El pulmón es elástico, por lo que retorna a su condición inicial (previa a la inspiración

corriente) de manera pasiva. El pulmón es muy complaciente, por lo que para provocar un cambio de
500 mL en su volumen, se requiere un cambio mínimo en la presión de distensión (aproximadamente
3 cm H2O) (Fig 13). La presión requerida para mover el aire a través de la vía aérea también es muy
pequeña. Durante una inspiración normal, se requiere una presión de 2 cm de H2O para provocar un
flujo de aire de 1 L/s.

Figura 13. Distensibilidad y elasticidad pulmonar. Cambios

pequeños en la presión de distensión provocan grandes cambios
de volumen pulmonar (índice de complacencia = V/P). (Boron
& Boulpaep, 2004)
I.1.3. Alvéolos y barrera alvéolo-capilar
Los pulmones podrían considerarse como una colección de 300 millones de burbujas, cada una de 0.3
mm de diámetro. Esa estructura es extremadamente inestable. Debido a la tensión superficial del
líquido que recubre los alvéolos, existe una gran fuerza que tiende a colapsarlos. Algunas de las
células que delimitan los alvéolos (neumocitos tipo II) secretan una sustancia, el surfactante pulmonar,
que disminuye la tensión superficial. Consecuencia de esto, la estabilidad de los alvéolos aumenta
considerablemente; sin embargo, el colapso de los espacios aéreos más pequeños es un problema
habitual en condiciones de enfermedad.
El espacio alveolar posee una superficie extensa cubierta por un epitelio delgado (neumocitos
tipo I) que sólo representan el 20% del total de células del pulmón. El 70% corresponde a los
neumocitos tipo II. Es decir, cada alvéolo está cubierto por aproximadamente 40 neumocitos tipo I y
70 tipo II.
Los neumocitos tipo I son muy delgados y extensos. Corresponden al 4% de las células
alveolares y casi el 95% de la superficie alveolar. Carecen de elementos metabólicos activos, por lo que
son muy susceptibles a agentes nocivos como la hiperoxia, barotrauma e infecciones. Los neumocitos
tipo II tienen una forma relativamente cuboidal y, a pesar de ser más abundantes que los neumocitos
tipo I, sólo cubren el 5% del área restante para el intercambio gaseoso. Aparecen al principio del tercer
trimestre de gestación.
Otro integrante del espacio alveolar es el macrófago, derivados de monocitos circulantes que se
establecen en el espacio alveolar y no vuelven al torrente sanguíneo. En la vida fetal su número es casi
insignificante, pero aumenta rápidamente después del nacimiento. En cada alvéolo existen 10-50
macrófagos, en contacto estrecho con las células epiteliales. Participa en producción de citoquinas,
concentración y presentación de antígenos al linfocito T, fagocitosis de partículas y microorganismos.

Barrera alvéolo-capilar
El O2 y CO2 se mueven entre el aire y la sangre por difusión simple, esto es, desde un área de alta
presión parcial a uno de baja de acuerdo a lo descrito por la ley de Fick, que establece que la cantidad
de gas (flujo) que se mueve a través de la barrera es directamente proporcional al área de la barrera e
inversamente proporcional a su grosor. La barrera alveolo-capilar es extremadamente delgada y tiene
un área de entre 50 a 100 m2.
¿Cómo es posible obtener una superficie tan grande para la difusión, dentro de una cavidad
torácica limitada? Esto se obtiene envolviendo los vasos sanguíneos pequeños (capilares) alrededor de
un número grande de pequeños sacos aéreos tan grandes llamados alvéolos. Existen 300 millones de
alvéolos en el pulmón humano, cada uno de aproximadamente 200-300 m de diámetro. Al nacer son
mucho menos numerosos y más pequeños (50 m). Si ellos fuesen una esfera su superficie total sería
de aproximadamente 85 m2, con un volumen de aproximadamente 4 L (una única espera de este
volumen tendría una superficie interna de solo 1/100 m2).
Los gases llegan al lado alveolar de la barrera a través de las vías aéreas, mientras que la sangre
llega al otro lado a través de los vasos sanguíneos.

Surfactante pulmonar
Una de las funciones más importantes de los neumocitos tipo II es la síntesis de y secreción de
surfactante. En el embrión humano, el surfactante aparece alrededor del 60 % de la gestación. El
surfactante pulmonar está compuesto principalmente por una combinación de fosfolípidos y
proteínas, y una pequeña fracción de colesterol. El fosfolípido más abundante es la fosfatidilcolina (FC,
Fig 9B), que posee dos cadenas de ácido palmítico (16 carbones), un ácido graso saturado. Esto le
confiere gran hidrofobicidad, y permite disminuir la tensión superficial en la interfase aire-líquido de
la superficie alveolar (Fig 9A). Además, presenta otros fosfolípidos, como el fosfatidilglicerol,
fosfatidiletanolamina y esfingomielina.
El surfactante pulmonar tiene, también, un 10% de proteínas. Proteínas específicas del
surfactante, denominadas apoproteínas de surfactante SP-A, -B, -C y -D. La SP-A es la más abundante,
interactúa con un receptor específico del neumocito tipo II y, además, posee una cola tipo-colágeno
que le permite asociarse a otras SP-A para formar un trímero (Fig 9C). Seis trímeros, forman la
estructura molecular definitiva presente en el surfactante. La SP-A participa en la formación de la
mielina tubular, estructura tridimensional de surfactante precursora de la capa mono-molecular de
fosfolípidos de la interfase aire-líquido del alvéolo. Además, tiene una función inmune, que facilita la
respuesta a infecciones pulmonares.
La SP-B, de menor peso molecular que la -A, se presenta de forma monomérica o dimérica.
Rica en residuos aminoacídicos sin carga, es extremadamente hidrofóbica, por lo que ayuda a
mantener la capa mono-molecular de fosfolípidos durante los ciclos de ventilatorios. La SP-C es más
pequeña e hidrofóbica. Es la proteína de expresión más temprana en el pulmón fetal, y participa en la
mantención de la capa mono-molecular de fosfolípidos. La SP-D, estructuralmente bastante semejante
a la SP-A. NO participa directamente en la disminución de la tensión superficial; tiene una función
principalmente inmune.
Durante la vida fetal, todos los componentes del surfactante pulmonar son sintetizados por el
neumocito tipo II, a partir de glucosa, colina y ácidos grasos. Los componentes se sintetizan en
distintas partes de la célula y se ensamblan en los cuerpos lamelares. Estos se secretan, mediante
exocitosis, hacia el lumen del alvéolo donde forman la mielina tubular, estructura precursora de la
capa mono-molecular de fosfolípidos de la interfase aire-líquido. Este proceso requiere la presencia de
Ca2+ y de las proteínas SP-A y -B (Fig 14).

Figura 14. Síntesis del surfactante pulmonar. (Boron & Boulpaep, 2004)

En el alvéolo, el surfactante se encuentra en varias formas. Los cuerpos lamelares y la mielina

tubular constituyen los agregados grandes o pesados, con concentraciones altas de SP-A y -B. También
existen los agregados pequeños o livianos, estructuras vesiculares de composición semejante a los cuerpos
lamelares y a la mielina tubular, pero sin proteínas. Estas formas resultan del catabolismo del
surfactante y la degradación enzimática. Las formas catabólicas pueden recaptarse y reutilizarse en el
interior del neumocito tipo II. Parte del surfactante también es fagocitado por macrófagos alveolares o
removido intacto hacia las vías aéreas superiores.
I.1.4. Anatomía funcional de la circulación pulmonar

Vasos sanguíneos
Los vasos sanguíneos pulmonares forman una serie de tubos ramificados a partir de la arteria
pulmonar hasta los capilares, y luego la vena pulmonar. Inicialmente, las arterias, venas y bronquios
corren juntos, pero hacia la periferia del pulmón, las venas se mueven y pasan entre los lóbulos,
mientras que las arterias y bronquios permanecen juntos hacia el centro del lóbulo. Los capilares
forman una densa red en las paredes del alvéolo (Fig 15).

Figura 15. Diagrama de la circulación pulmonar (arterial y venosa) y su relación

con la estructura alveolar. (Boron & Boulpaep, 2004)

El diámetro del segmento capilar es de aproximadamente 10 m, lo justo para el paso de un

eritrocito. El largo es tan pequeño que la densa red forma casi un continuo.
La delgadez extrema de la barrera alvéolo-capilar podría dañar los capilares. Un aumento en la
presión de los capilares o el inflar los pulmones a volúmenes grandes, podría aumentar el estrés sobre
las paredes y provocar cambios ultraestructurales. Los capilares podrían filtrar plasma y eritrocitos a
los alvéolos.
La arteria pulmonar recibe el 100% del gasto cardiaco (GC) del corazón derecho y la resistencia
es muy pequeña. Se necesita una presión arterial media de la arteria pulmonar de 20 cm H2O (i.e. 15
mm Hg) para asegurar un flujo de 6 L/min.
Cada eritrocito permanece 0.75 s en la red de capilares y, probablemente, atraviesa 2 o 3
alvéolos. La anatomía es tan eficiente para el intercambio gaseoso que este tiempo corto es suficiente
para alcanzar el equilibrio completo de O2 y CO2 entre los alvéolos y los capilares.
Los pulmones tienen un sistema circulatorio adicional, la circulación bronquial, que
proporciona sangre a la vía aérea de conducción, hasta los bronquiolos terminales. Parte de esta
sangre es drenada por las venas pulmonares y entra a la circulación sistémica.

Flujo sanguíneo
La circulación pulmonar comienza en la arteria pulmonar, que recibe sangre desde el ventrículo
derecho. Esta arteria se divide en ramas, así como la vía aérea, y de hecho, acompaña a la vía aérea
hasta los bronquiolos terminales. Más allá, se genera el lecho capilar pulmonar, una densa red capilar
asociada a la pared alveolar que genera una estructura altamente eficiente para el intercambio
gaseoso. La sangre oxigenada se recolecta desde el lecho capilar hacia las venas pulmonares pequeñas,
que corren entre los lóbulos, para constituir las venas pulmonares, y retornar la sangre hacia la
aurícula izquierda.

Presión en el interior de los vasos sanguíneos pulmonares.

La presión en los vasos pulmonares es notablemente baja (Fig 16). La presión arterial media de la
arteria pulmonar es de 15 mm Hg, mientras que la sistólica y diastólica son de 25 y 8 mm Hg
respectivamente. La presión es pulsátil. En la arteria aorta, la presión arterial media es de 100 mm Hg.
Las presiones en las aurículas derecha e izquierda son de 2 y 5 mm Hg respectivamente. Así las
diferencias de presiones entre la entrada y salida de la circulación pulmonar y sistémica son (15 - 5) =
10 mm Hg y (100 - 2) = 98 mm Hg, un factor de 10.
Consistente con estas presiones bajas, las paredes de los vasos sanguíneos pulmonares son
extremadamente delgadas y poseen relativamente poco músculo liso. La circulación pulmonar recibe
el 100% del gasto cardiaco todo el tiempo. La presión dentro de los capilares pulmonares es incierta, y
varía considerablemente durante el ciclo ventilatorio.

Figura 16. Presiones en la circulación

pulmonar. (Boron & Boulpaep, 2004)

Presión alrededor de los vasos sanguíneos pulmonares.

Los capilares pulmonares son únicos, desde el punto de vista que están rodeados por gas. La capa
epitelial que delimita los alvéolos (neumocitos tipo I) es extremadamente delgada, por lo que los
capilares reciben muy poco soporte por parte de ésta, lo que facilita su colapso o distensión,
dependiendo de las presiones dentro y alrededor de ellos. La última, es muy cercana a la presión
alveolar (PA, la presión en el interior del alvéolo es muy cercana a la presión atmosférica (Pb). De
hecho, cuando la glotis está abierta, ambas presiones son iguales). Bajo ciertas condiciones especiales,
la presión alrededor de los capilares disminuye debido a la tensión superficial del líquido que delimita
el alvéolo, favoreciendo la distensión capilar. Pero cuando la PA aumenta, los capilares tienden a
colapsar. La diferencia de presión entre el interior y exterior de los capilares se llama presión
transmural (PTM).
A medida que el pulmón se expande, los vasos sanguíneos grandes se abren debido a la
tracción radial del parénquima pulmonar elástico que los rodea. Como consecuencia de esto, la
presión alrededor de ellos es baja. Sin embargo, el comportamiento de los vasos capilares alveolares y
extra-alveolares es distinto. Los capilares alveolares están expuestos a la PA e incluyen los capilares y
los vasos relativamente grandes en los extremos de las paredes alveolares. Su calibre está determinado
por la relación entre la PA y la presión dentro de ellos. Los capilares extra-alveolares incluyen todas las
arterias y venas que corren por el parénquima pulmonar. Su calibre se modifica por el volumen
pulmonar, ya que la fuerza de expansión generada por una presión intra-pleural (PIP) negativa los
expande a medida que el parénquima tracciona sus paredes. Los vasos muy grandes próximos al
hilium también se ven afectados por la PIP (Fig 17).

Figura 17. Esquema de los capilares alveolares y extra-

alveolares. (Boron & Boulpaep, 2004)

Medición del flujo sanguíneo pulmonar


El volumen de sangre que pasa por los pulmones en un minuto ( Q ) puede calculares usando el

principio de Fick. Éste establece que el consumo de O2 por minuto ( V O2) es igual a la cantidad de O2
removido desde los pulmones a la sangre por minuto. Dado que la concentración de O2 en la sangre

que entra a los pulmones es C V O2 y en la sangre que abandona los pulmones CaO2 tenemos que: V O2
  
= Q *(CaO2 - C V O2); Q = V O2 / (CaO2 - C V O2).

V O2 se mide colectando el gas espirado en un espirómetro y midiendo la concentración de O2.
La concentración de O2 en la sangre venosa se mide por un catéter en la arteria pulmonar, y en la
sangre arterial, por punción de la arteria braquial o radial.

I.1.5. Resistencia vascular pulmonar

La resistencia de un sistema de vasos sanguíneos está dada por la siguiente ecuación:
presión entrada  presión salida
Re sistenciaVascular  . Hemos visto que la caída de presión desde la arteria
flujosanguíneo
pulmonar a la aurícula izquierda (circulación pulmonar) es de 10 mm Hg, mientras que esta diferencia
es de casi 100 mm Hg en la circulación sistémica. El flujo sanguíneo en ambas circulaciones es casi el
mismo, así la resistencia vascular pulmonar es sólo 1/10 de la sistémica. El flujo sanguíneo pulmonar
es de aproximadamente 6 L/min, por lo que la resistencia vascular pulmonar es de 1.7 mm Hg * min *
L-1 (100 dina*s*cm-5).
No obstante que la resistencia vascular pulmonar ya es extremadamente pequeña, puede
disminuir aún más a medida que la presión en la arteria pulmonar aumenta (Fig 18). Se han propuesto
dos mecanismos para explicar este fenómeno. Bajo condiciones normales, varios capilares no tienen
flujo, ya sea que estén abiertos o cerrados. Cuando la presión aumenta, estos capilares comienzan a
conducir sangre, aumentando el flujo sanguíneo pulmonar, debido a una disminución de la resistencia
vascular total. Este proceso se denomina reclutamiento (Fig 19) y, aparentemente, es el mecanismo
principal para la disminución de la resistencia vascular pulmonar. Aún se desconoce la causa por la
que algunos capilares permanecen sin perfusión en condiciones normales.
 Cuando la presión arterial es mucho mayor, se produce un ensanchamiento de segmentos
individuales de los capilares. Este aumento de calibre se denomina distensión, y hace que cambien su
forma de aplanados a circulares. Este sería el mecanismo principal para disminuir la resistencia
vascular pulmonar cuando la presión es muy alta (Fig 19).
Otro parámetro importante en la resistencia vascular pulmonar es el volumen pulmonar. El
calibre de los capilares extra-alveolares está determinado por varias fuerzas. Ellos se distienden
cuando el volumen pulmonar aumenta, por lo que la resistencia vascular es menor a medida que
aumenta el volumen, hasta la FRC. Por otro lado, las paredes de estos capilares tienen tejido elástico y
músculo liso, por lo que a volúmenes pulmonares pequeños, la resistencia aumenta. De hecho, si el
pulmón estuviese completamente colapsado, la resistencia es tan alta que se requiere una presión
mínima (presión crítica de apertura) para que exista flujo sanguíneo. Sin embargo, cuando el volumen
pulmonar supera la FRC, la resistencia vascular pulmonar aumenta debido al colapso de los capilares
alveolares, provocado por el aumento de la PA (Fig 18).

Figura 18. Resistencia vascular en la circulación pulmonar. Cambios en la resistencia vascular pulmonar y en el flujo
sanguíneo pulmonar provocados por aumentos en la presión arterial pulmonar, y dependencia de la resistencia vascular
pulmonar y los volúmenes pulmonares. (Boron & Boulpaep, 2004)

Figura 19. Modelos propuestos para la disminución de la resistencia

vascular pulmonar producida por un aumento de la presión en la
arteria pulmonar. (Boron & Boulpaep, 2004)
I.1.6. Distribución regional del flujo sanguíneo pulmonar
El flujo sanguíneo no es idéntico en todos los segmentos del pulmón. El método de Xenón radiactivo
(133Xe) se utiliza para determinar el flujo sanguíneo. El 133Xe se disuelve en suero salino y se administra
vía endovenosa. Cuando alcanza los capilares pulmonares, es posible medir la radioactividad en todo
el tórax (Fig 20A).
En un sujeto que esté de pié, el mayor flujo sanguíneo pulmonar se observa en las bases
pulmonares, y sigue una disminución casi lineal hacia el ápice. Esta distribución se afecta por cambios
de postura y ejercicio. En posición supina, la distribución de flujo sanguíneo desde la base al ápice es
prácticamente uniforme. Sin embargo, el flujo en la región posterior (inferior en este caso) es mayor
que el de la región anterior (Fig 20B).
Estas diferencias de presión pueden atribuirse a las diferencias de presión hidrostática entre los
vasos sanguíneos. La diferencia de presión entre la base y el ápice de un pulmón de 30 cm será cera de
30 cm de H2O, o 23 mm Hg.
Una región en el ápice pulmonar (zona 1) donde la presión de la arteria pulmonar (PPA) es
inferior a la presión alveolar (PA; cercana a la atmosférica). Si esto ocurre, los capilares colapsan y no
hay flujo de sangre. Esto no ocurre en condiciones normales ya que la PPA es suficiente para distender
los capilares. Sin embargo, se observa cuando cae la PPA (hemorragia severa) o cuando la PA está
aumentada (e.g. durante ventilación con presión positiva). Esta región ventilada, pero no perfundida
es inútil para el intercambio gaseoso, por lo que se llama espacio muerto alveolar. Un poco más abajo, en
la zona 2, la PPA aumenta debido al efecto hidrostático, excediendo la PA. Sin embargo la presión
venosa (PPV) es muy baja. Así, el flujo sanguíneo está determinado por la diferencia entre la PPA y la
PA.
En la zona 3, la PPV excede la PA, y el flujo está determinado por la diferencia entre la PPA y la
PPV. El aumento en el flujo de esta zona se debe, aparentemente, a la distensión capilar. La presión
dentro de ellos aumenta, mientras que la PA permanece constante. En la zona más basal (zona 4), se
observa un reducción del flujo regional debido al aumento de la resistencia de los capilares extra-
alveolares (Fig 20C).
Figura 20. Medición de la distribución del flujo sanguíneo pulmonar utilizando 133Xe. A. diseño experimental para la
detección de radioactividad. B. distribución regional de la perfusión. C. zonas pulmonares y relaciones entre las presiones en
la arterial pulmonar (PPA), vena pulmonar (PPV) y presión alveolar (PA). (Boron & Boulpaep, 2004)

Control activo de la circulación

Hasta ahora, vimos componentes pasivos que determinan el flujo pulmonar. Sin embargo, existe une
respuesta activa muy importante cuando la PAO2 disminuye, conocida como vasoconstricción pulmonar
hipóxica, que consiste en una contracción del músculo liso de las paredes de las arteriolas pequeñas en
la región hipóxica. Esta respuesta se observa incluso en preparaciones de pulmón aislado, por lo que
se descarta un componente del sistema nervioso central.
 Se ha propuesto la liberación de sustancias vasoactivas por parte de las células perivasculares
como mediador de esta respuesta. Sin embargo, es la disminución en la PAO2 la que provoca la
respuesta, y no los cambios en la PaO2, por lo que se ha propuesto que la pared de los vasos se hace
hipóxica debido a la difusión de O2 desde los alvéolos circundantes. La relación entre la PAO2 y la
resistencia vascular pulmonar no es lineal. Cuando la PAO2 se modifica en torno a los 100 mm Hg,
existe un cambio muy pequeño de la resistencia vascular. Sin embargo, cuando la PAO2 cae a
aproximadamente 70 mm Hg, ocurre un marcada vasoconstricción, y a PAO2 muy bajas, el flujo
sanguíneo local es prácticamente abolido (Fig 21).
Se ha propuesto una despolarización de la membrana de la célula muscular lisa como el
mecanismo gatillante de la constricción. Estos cambios conducirían al aumento de la [Ca2+]
intracelular.
Mediadores endoteliales como el óxido nítrico (NO), también jugarían un papel importante. El
NO produce vasodilatación vía la producción de cGMP, por lo que la inhalación de cantidades
pequeñas de este gas (ca. 20 ppm) reducirían la vasoconstricción. Sin embargo, en concentraciones
altas, este gas resulta nocivo, pudiendo causar hipertensión pulmonar.

Figura 21. Efecto de la reducción de la presión alveolar de oxígeno

(PAO2) sobre el flujo sanguíneo (vasoconstricción hipóxica). (West, 2005)

I.2. Funciones pulmonares no respiratorias

El pulmón tiene importante funciones metabólicas adicionales al intercambio gaseoso. Un gran número
de sustancias vasoactivas se metabolizan en el pulmón (Tabla II), modificando la resistencia vascular
pulmonar, así como la presión mediante los mecanismos de distensión y reclutamiento (Fig 19).
El pulmón participa además en el filtrado de la sangre. Trombos pequeños son removidos de la
circulación para evitar que lleguen al cerebro o a otros órganos vitales.
Por otro lado, el sistema respiratorio es fundamental en el proceso de fonación, donde el aire
exhalado desde los pulmones hace vibrar las cuerdas vocales y permite la palabra hablada.
Tabla II. Metabolismo de sustancias vasoactivas por el pulmón

Remoción de partículas inhaladas: aparato mucociliar

Dada la gran superficie pulmonar, el sistema respiratorio posee varios mecanismos para
eliminar partículas de material inhaladas durante un ciclo ventilatorio normal. Las partículas más
grandes se filtran en la nariz, mientras que las más pequeñas de depositan en la vía aérea de
conducción y son removidas hasta la epiglotis, donde son tragadas. En este proceso participan el
aparato mucociliar. El mucus, secretado por las glándulas mucosas y por células de la pared bronquial,
el impulsado millones de cilios delgados, que se mueven rítmicamente en condiciones normales. En
los alvéolos no hay cilios, por lo que las partículas que llegan ahí son removidas por los macrófagos
residentes.
El epitelio mucociliar comienza inmediatamente después de la cavidad nasal y persiste hasta
los bronquiolos terminales. En la laringe, tráquea y bronquios existe un epitelio seudoestratificado
donde se distinguen 4 tipos de células: la célula ciliada alta, desde la membrana basal a la superficie
luminal, posee un promedio de 200 a 300 cilios. Cerca del 15% de las células de la superficie de la
tráquea y bronquios (células caliciformes y las glándulas mucosas) secretan mucus, células caliciformes
con gránulos mucosos desplazados continuamente hacia la región apical, donde se fusionan para
formar glóbulos de moco. Además encontramos las células basales, precursoras de las células ciliadas
y caliciformes, y las intermedias, derivadas de las basales (Fig 22A).
Más distalmente, las células ciliadas y caliciformes disminuyen su número y el epitelio
seudoestratificado da lugar a un epitelio columnar simple y, finalmente, a un epitelio cuboide en los
bronquiolos.
Los cilios se mueven de una forma compleja y altamente coordinada, con una frecuencia
mayor a 1000 batidos por minuto. EL batido hacia delante (directo) es firme y rápido, mientras que la
recuperación es suave (Fig 22B). Los cilios se baten de forma secuencial, a medida que por la mucosa
pasan -una tras otra- ondas de excitación. Los cilios se mueven por debajo del tapiz mucoso, que flota
sobre la capa serosa. Las puntas de los cilios toman contacto con la superficie inferior y lo impulsan
hacia a delante (Fig 22C). Este sistema reduce al mínimo la resistencia viscosa a la flexión ciliar y
permite una cohesión suficiente para que el tapiz mucoso sea transportado en contra de la gravedad.
La capa mucosa atrapa partículas por impacción (colisión de partículas de diámetro mayor a 10 m ),
sedimentación (la reducción de la velocidad lineal del flujo de aire provoca que las partículas tiendan a
caer por gravedad) o difusión (para partículas de tamaño menor a 0.5 m, donde la sedimentación está
desfavorecida), mientras que la acción de los cilios lleva al tapiz mucoso y las partículas hacia la
hipofaringe para su posterior deglución.

Figura 22. Aparato mucociliar. A.

representación esquemática del
epitelio ciliado seudoestratificado
de la tráquea humana (Lorin, 1979).
B. mecanismo secuencial del batido
ciliar (Bolsover et al, 2004). C.
diagrama del aparato mucociliar y
desplazamiento del tapiz mucoso
(Lorin, 1979)

I.3. Mecánica de la ventilación

I.3.1. Interacción entre los pulmones y la pared torácica

1.3.1.a. Propiedades elásticas del pulmón

Relaciones presión-volumen
Supongamos que removemos los pulmones de un animal de experimentación, los canulamos a través
de la tráquea y lo ponemos en un recipiente como el que muestra la Figura 23. Cuando la presión en el
recipiente es menor que la atmosférica, el pulmón se expande y es posible determinar su volumen con
un espirómetro (ver más adelante).
Aquí, la presión de expansión se genera con una bomba, pero en el ser humano, esta
disminución de presión se genera por la acción de la pared torácica, a través del espacio intrapleural
(IP), un espacio que posee sólo unos pocos mL de fluido.
Las curvas de inflación y deflación son distintas (histeresis). El volumen durante la deflación es
mayor que durante la inflación. Además, el pulmón posee un volumen mínimo de aire previo al
cambio de presión.
La diferencia de presión entre el interior y exterior del pulmón se llama presión transpulmonar,
que es igual a la presión que rodea el pulmón cuando la presión alveolar (PA) es igual a la presión
atmosférica.
 Figura 23. Medición de la curva presión-volumen en un
pulmón aislado. El pulmón se mantiene por algunos
segundos a cada presión indicada, mientras se mide su
volumen. (West, 2005)

Complacencia
La pendiente de la gráfica de la Fig 23, es decir el cambio de volumen (V) por unidad de cambio de
presión (P) se conoce como complacencia. Dentro de rangos normales (presión de expansión de entre -
5 y -10 cm H2O) el pulmón es marcadamente distensible, es decir, muy complaciente. En el ser
humano este valor es de aproximadamente 200 mL/cm H2O.
Aumentos en el tejido fibroso provocan una disminución de la complacencia (fibrosis
pulmonar). Además, disminuye por el edema alveolar y cuando el pulmón permanece sin ventilación
por mucho rato. La complacencia puede aumentar en el enfisema pulmonar y como consecuencia del
envejecimiento, debido a las alteraciones del tejido elástico.

Tensión superficial
Otro factor importante en las curvas presión-volumen es la tensión superficial del líquido que delimita
el alvéolo. La tensión aumenta a medida que las fuerzas atractivas entre las moléculas de líquido
adyacentes son mucho más fuertes que las existentes entre el líquido y el gas, provocando que la
superficie de líquido sea la menor posible (Fig 24A). A medida que se contrae la burbuja, genera una
presión que puede medirse predecirse por medio de la ley de Laplace, donde la presión será cuatro
4*T
veces la razón entre la tensión superficial T y el radio r de la esfera: P  .
r
Como el aire se mueve en función del gradiente de presión, sería posible observar el colapso de
los alvéolos de menor diámetro hacia los de mayor, debido a su mayor presión (Fig 24B). El
surfactante pulmonar reduce la tensión superficial. Aparentemente, las fuerzas hidrofóbicas de
repulsión se oponen a las fuerzas de atracción entre las superficies de líquido responsables de la
tensión superficial.
El surfactante pulmonar provoca que, al disminuir la tensión superficial del alvéolo, los
pulmones se hacen más complacientes, disminuyendo el esfuerzo ventilatorio. Además, disminuye la
tendencia de las burbujas pequeñas a colapsar en las de radio mayor (Laplace). Por otro lado, ayuda a
mantener los alvéolos secos. Por último, como consecuencia de los cambios en la densidad de
surfactante durante el ciclo ventilatorio, pone freno a los cambios de volumen tanto durante la
inspiración como durante la espiración (Fig 24C).
 Figura 24. Efecto de la
tensión superficial sobre la
complacencia pulmonar. A.
tensión superficial en una
esfera de aire delimitada
por agua. B. presión del aire
dentro de esferas de distinto
radio (ley de Laplace). C.
efecto del surfactante
pulmonar sobre la
velocidad de cambio de
volumen alveolar durante el
ciclo ventilatorio. (Boron &
Boulpaep, 2004)

Diferencias regionales en la ventilación

Hasta ahora hemos asumido que todas las regiones del pulmón normal tienen la misma
ventilación. Sin embargo, se ha determinado que las regiones más bajas (bases) ventilan mejor que las
regiones superiores (ápices). Esto pudo determinarse en sujetos que inhalan gas Xenón (Xe)
radioactivo (133Xe). Cuando el 133Xe ingresa al campo de conteo dentro de la pared torácica, es posible
determinar el volumen de 133Xe inhalado y su distribución. Los resultados obtenidos en una serie de
voluntarios se muestran a continuación (Fig 25). La ventilación por unidad de volumen es mayor en
las bases pulmonares, y se hace progresivamente menor hacia los ápices. Cuando el sujeto se pone en
posición supina, esta diferencia desaparece (la ventilación basal y apical se hacen semejantes). Sin
embargo, en esa postura, la ventilación de la región posterior (inferior) es mayor que la de la región
anterior (superior). También, en posición lateral mejora la ventilación del pulmón que se encuentra en
la posición superior.

Figura 25. Medición de las diferencias regionales en la

ventilación por medio de Xenón radioactivo. Cuando el
gas se inhala, la radiación se detecta por medio de
contadores dispuestos fuera del tórax. La ventilación
decrece desde la región basal a la apical del pulmón.
(Boron & Boulpaep, 2004)

Causas de las diferencias regionales en la ventilación

La presión intrapleural es más negativa en la base que en los ápices pulmonares (Fig 26A). Esto se
debe al peso de los pulmones. La Figura 26B muestra como se expanden las distintas regiones
pulmonares debido a una disminución de la presión que la rodea. El pulmón es relativamente más
fácil de inflar a volúmenes pequeños que a volúmenes altos. Dado que la presión de expansión en la
base es menor, esta región tiene un menor volumen en reposo. Sin embargo, es la región más
complaciente, por lo que pequeños cambios de presión generan cambios mayores en el volumen
pulmonar.

Figura 26. Diferencias regionales de la ventilación pulmonar. A.

presiones intrapleurales. B. diagrama presión-volumen. (Boron
& Boulpaep, 2004)

I.3.1.b. Propiedades elásticas de la pared torácica

Así como el pulmón es elástico, la caja torácica también. Esto puede ilustrarse poniendo aire en el
espacio intrapleural (neumotórax). Si la PIP aumenta hasta el valor de la presión atmosférica, el
pulmón se colapsa hacia adentro (retracción pulmonar), y la pared torácica se expande (expansión
torácica). Así, bajo condiciones de equilibrio, la pared torácica está siendo traccionada hacia adentro,
mientras que el pulmón hacia afuera (Fig 27).

Figura 27. Representación esquemática de las

fuerzas de retracción pulmonar (A) y
expansión torácica (B), que permanecen en
equilibrio (C) para la función pulmonar
normal. (Boron & Boulpaep, 2004)

I.3.2. Resistencia de la vía aérea

Flujo de aire a través de tuberías

generan algunos sitios sin flujo laminar, particularmente el las ramificaciones de una tubería (flujo
transicional). A velocidades de flujo mucho mayores, existe una completa desorganización de las líneas de fluido
(flujo turbulento) (Fig 28).
Figura 28. Tipos de flujo en las tuberías. A. laminar. B. transicional. C. turbulento. (Boron & Boulpaep, 2004)

Las características del flujo laminar fueron descritas por el físico francés Poiseuille, quién
P * * r 4
determinó que la velocidad de flujo Q  ,donde P es el gradiente de presión; r, radio de la
8 * * l
tubería; , viscosidad del fluido; y l, el largo de la tubería. Dado que la resistencia R es R = P / Q),
8 * * l
donde Q, es el flujo, P, es el gradiente de presión, entonces tenemos que R  . Nótese que si el
 *r4
radio disminuye a la mitad, la resistencia aumenta 16 veces. Para el flujo turbulento, la relación es más
compleja, ya que considera la razón entre las fuerzas de inercia y viscosidad.
En el árbol bronquial el sistema es muy complejo, muchas ramas de distinto calibre, paredes
irregulares, etc. por lo que se aplican los conceptos del flujo laminar. Así, el principal determinante de
la resistencia de la vía aérea serán los bronquiolos terminales (generaciones 10-16).

Efectos de los cambios en la resistencia de la vía aérea

A medida que la vía aérea de divide, el radio de los bronquiolos se hace más pequeño. Basado en la
ecuación de Poiseuille, el radio es el principal componente resistivo, por lo que la vía aérea periférica
de conducción contribuye muy poco a los cambios de resistencia.
El volumen pulmonar per se, es un factor importante en la resistencia de la vía aérea. Los
bronquios están traccionados por fuerzas radiales del tejido pulmonar circundante, por lo que su
calibre aumenta y disminuye la resistencia a medida que el pulmón se expande (Fig 29). Mientras que
cuando el pulmón se contrae, disminuye la conductancia. Con volúmenes pulmonares pequeños, la vía
aérea está completamente cerrada.
La contracción de la musculatura lisa bronquial aumenta la resistencia. Esto puede ser
inducido por sustancias que estimulan receptores traqueales (humo del cigarrillo), sistema nervioso
autónomo (división parasimpática), mediadores inflamatorios (histamina). Por otro lado, la densidad y
viscosidad del aire inspirado también afectan la resistencia al paso de aire.
Como consecuencia del aumento de la resistencia, tanto la velocidad de inflado pulmonar,
como el volumen corriente disminuye (Fig 30 A, B). Lo último, queda muy de manifiesto, sobre todo,
cuando la frecuencia respiratoria aumenta (Fig 30 B, C).
 Figura 29. Variaciones de la resistencia de la vía aérea (AWR) con el
volumen pulmonar. Con línea punteada, el inverso de la resistencia
(conductancia). (West, 2005)

Figura 30. Cambios en la resistencia de la vía aérea. A. efecto sobre la velocidad de inflado pulmonar. B. efecto de sobre el
volumen corriente a distintas frecuencias respiratorias. C. efecto de la frecuencia respiratoria sobre el volumen corriente.
(Boron & Boulpaep, 2004)

I.3.3. Generación del gradiente de presión entre la atmósfera y el alvéolo y esfuerzo ventilatorio y
Supongamos que medimos la presión intrapleural (PIP) y alveolar (PA) durante un ciclo ventilatorio.
Justo antes de la inspiración, la PIP es de -5 cm H2O, presión mínima requerida para mantener
distendida la vía aérea (fuerzas de retracción pulmonar y expansión de la caja torácica). Esto se
conoce, a su vez, como presión transmural (PTM: diferencia de presión radial a través de la pared de la
vía aérea en cualquier parte del árbol traqueobronquial), que a través de la pared alveolar se
denomina presión transpulmonar (PTP = PA - PIP).
Durante la inspiración, la PIP disminuye provocando una disminución de la PA, estableciendo
el gradiente de presión para el ingreso de aire (flujo de entrada de aire, inspiración) (Fig 31). Durante la
espiración, ocurre algo similar, la PIP se hace menos negativa, provocando un aumento de la PA, por la
tanto el aire sale.
Los cambios en la PIP durante la inspiración se deben a la acción conjunta del diafragma y de
los músculos intercostales, que al expandir la caja torácica, provocan una disminución de la presión
intrapleural, que es transmitida a los pulmones, expandiéndolos.
 Figura 31. Cambios en la PIP  -PTP (B) y en la PA
(C), que producen un flujo de entrada o salida de
aire (D) durante la inspiración y espiración,
respectivamente (A. VT, volumen corriente).
Nótese como estos cambios tienden a superar los
componentes estáticos y dinámicos que
determinan el esfuerzo ventilatorio (ver Fig 32).
(Boron & Boulpaep, 2004)

Esfuerzo ventilatorio
Se requiere un trabajo importante para el movimiento de los pulmones y la pared torácica que
provoquen el ingreso de aire a la vía aérea. Para esto, se deben superar tanto los componentes estáticos
como dinámicos que se oponen al paso de aire. El componente estático es tendiente a superar las
fuerzas elásticas pulmonares que mantienen el volumen pulmonar; y el dinámico, tendiente a superar
la resistencia de la vía aérea al paso de aire y la inercia de éste, para generar un flujo de aire (Fig 32).
El trabajo respiratorio total es difícil de medir, pero se puede estimar en paciente ventilados
mecánicamente durante una parálisis muscular (o voluntarios completamente relajados). Por otro lado
se puede calculare determinando el costo en O2 de la respiración. Asumiendo que la eficiencia es %
eficiencia = 100 * [Trabajo útil / energía total gastada (costo de O2)]. Se cree que este valor de
aproximadamente un 5 a 10%. El costo de O2 en una respiración en reposo es muy bajo (menor al 5%
del O2 consumido).

Figura 32. Esfuerzo ventilatorio.

Componentes estático y dinámico que se
oponen al flujo de aire. (Boron &
Boulpaep, 2004)
I.4. Ventilación pulmonar y alveolar
La Figura 33, muestra un esquema simple de los pulmones. La vía aérea de conducción está
representada por un tubo denominado espacio muerto anatómico. Éste nos conduce hacia la región de
intercambio gaseoso, donde se encuentra la barrera alvéolo capilar. En cada inspiración,
aproximadamente 500 mL de aire entran a los pulmones (volumen corriente, VT).

Figura 33. Diagrama del pulmón, que muestra los volúmenes y

flujos típicos. Existe una gran variabilidad en torno a estos valores.
(West, 2005)

Volúmenes pulmonares
Antes de entender el movimiento de aire a través de los pulmones, es necesario recordar los
volúmenes estáticos de aire en ellos. La mayor parte de estos se pueden medir mediante un
espirómetro (Fig 34). Durante la espiración, la campana sube y el lápiz baja en el papel de registro.
Inicialmente, se puede observar la ventilación normal (volumen corriente, VT). Luego el voluntario
realiza una inspiración máxima y retorna al VT, obteniéndose el volumen de reserva inspiratorio (IRV). El
voluntario realiza una espiración máxima y retorna al VT, obteniéndose el volumen de reserva espiratorio
(ERV). Si el sujeto realiza una espiración máxima a partir de una inspiración máxima, el volumen de
aire exhalado corresponde a la capacidad vital (VC). Sin embargo, una fracción de aire permanece en los
pulmones luego de una espiración máxima, el volumen residual (RV). El volumen de aire que
permanece en los pulmones luego de una espiración corriente se denomina capacidad residual funcional
(FRC).
Ni la FRC ni el RV se pueden determinar con un espirómetro simple. Para determinar esto
valores se diseñó la técnica espirométrica de dilución de Helio (He), un gas que es prácticamente
insoluble en la sangre (Fig 35). El sujeto respira a través de un espirómetro (VS)con una concentración
conocida de He ([He]inicial), después de algunos ciclos ventilatorios, la concentración de He en el
espirómetro y los pulmones será la misma ([He]final) Así en el equilibrio se tiene que:
 Heinicial 
VL  VS *   1 , donde VL corresponde al volumen pulmonar que se quiere medir: FRC, si la
 Hefinal 
prueba termina luego de una espiración corriente; RV, si termina luego de una espiración forzada.
 Figura 34. Volúmenes y capacidades pulmonares.
(A) espirómetro de campana. (B) registro
espirométrico de VT, IRV, ERV y CV. Note que la
capacidad pulmonar total (TLC), FRC y RV no se
pueden medir mediante espirometría. (Boron &
Boulpaep, 2004)

Figura 35. Medición de FRC o RV

mediante dilución de Helio. (Boron &
Boulpaep, 2004)

Otro método para medir la FRC y el RV es la pletismografía de cuerpo completo (Fig 36). En
este método, el sujeto se encuentra en el interior de una cabina. Al término de una espiración, se cierra
la válvula que está conectada a la boca del voluntario y se le pide a éste que realice un esfuerzo
ventilatorio. Con la válvula cerrada, la inhalación provoca un aumento en el volumen pulmonar y del
sujeto, desplazando un volumen igual desde la caja pletismográfica (VL), registrado por el
espirómetro. Al término de la espiración con la válvula abierta, la presión en la boca y en los alvéolos
corresponde a la presión barométrica, registrando (P). Con la válvula cerrada, el voluntario hace un
mínimo esfuerzo ventilatorio, el volumen pulmonar aumentará a VL+VL. El aumento del volumen va
 P  P 
acompañado de una caída de la presión (P), a un valor (P-P). Así, VL  VL *   , donde VL
 P 
corresponde al volumen pulmonar que se quiere medir: FRC, si la prueba termina luego de una
espiración corriente; RV, si termina luego de una espiración forzada.
 Figura 36. Medición pletismográfica de la FRC y el RV.
Cuando el sujeto realiza un esfuerzo ventilatorio en contra
de una vía aérea cerrada, provoca un discreto cambio del
volumen pulmonar (VL), que está asociado a un cambio
en la presión de la vía aérea (P). (Boron & Boulpaep, 2004)

Los volúmenes y capacidades pulmonares son distintos en el niño y el adulto. En el niño, en

cada espiración se exhalan 6 mL de aire por kg de peso (Tabla III). La VC corresponde a un 80% de la
de un adulto joven, y aún en el llanto no alcanza los niveles de éste. El RV después de una espiración
forzada puede ser muy semejante al aire que queda en los alvéolos después de una espiración normal
(i.e. FRC). La TLC también es menor en el neonato. La FRC se establece rápidamente después del
nacimiento y aunque los volúmenes estáticos pulmonares son menores que en el adulto, los recién
nacidos compensan el déficit hiperventilando con una frecuencia de 40 a 50 respiraciones por minuto.

Tabla III. Volúmenes y capacidades pulmonares en el recién nacido y el adulto.

Ventilación alveolar
Supongamos que el volumen de aire espirado en cada ventilación es de 500 mL, y el sujeto
tiene una frecuencia respiratoria (fR) de 15 min-1. La cantidad de aire que sale de los pulmones cada
minuto es 500 * 15 = 7500 mL/min. Esto se conoce como ventilación total (ventilación pulmonar o
 
volumen minuto, V E ). El volumen de aire inspirado durante un minuto ( V I ) es levemente mayor al
espirado. Sin embargo, para efectos prácticos se consideran iguales.
No todo el aire que ingresa por la boca llega a los alvéolos, donde ocurre el intercambio
gaseoso. De cada 500 mL de aire inhalado, 150 mL permanecen en el espacio muerto anatómico (VD). Así,
el volumen de aire fresco que llega a la zona respiratoria en un minuto corresponde a (500 - 150) + 15

= 5250 mL/min. Esto es llamado la ventilación alveolar ( V A ).
 La ventilación total puede medirse fácilmente si uno tiene un sujeto que respira a través de un
sistema de válvulas que separa el aire inspirado del espirado, y juntamos todo el aire espirado en una

bolsa. La V A es más difícil de determinar. Habitualmente se determina mediante la siguiente
   
ecuación: V A  V E  VD . La dificultad del método está dada por la determinación del VD. La V A puede
aumentarse (hiperventilación) ya sea por aumentos en el VT (hiperpnea) o en la fR (taquipnea), o por
ambos (hiperpnea + taquipnea). Aumentar el VT resulta más efectivo puesto que reduce la proporción
de VD en cada ciclo.

Otra manera de medir la V A en sujetos normales es a partir del %CO2 medido al término de la
espiración (%CO2). Dado que no hay intercambio gaseoso en el espacio muerto anatómico, no hay CO2
ahí al término de la espiración (el %CO2 atmosférico es despreciable). Así, todo el CO2 espirado
  %CO 2 
proviene del gas alveolar, entonces: V CO 2  V A * , donde V CO 2 corresponde al volumen de CO2
100


V CO 2 *100
exhalado por minuto. Así, reordenando tenemos: V A  . El valor de %CO2/100 corresponde a
%CO 2
 
la concentración fraccional de CO2 (FCO2). Así la V A pude determinarse por la razón entre el V CO 2 y la
FCO2. La presión parcial de CO2 (PCO2) es proporcional a la FCO2 en el alvéolo, así PCO2 = FCO2 * K,


V CO 2
donde K es una constante. Por lo que V A  * K . Dado que en sujetos normales la PCO2 en el gas
PCO 2
alveolar (PACO2) y arterial (PaCO2) son prácticamente idénticas, se puede usar la PaCO2 para
  
determinar la V A . La relación entre la V A y la PCO2 es muy importante, ya que si la V A disminuye a la
mitad (y la producción de CO2 no cambia), la PACO2 y la PaCO2 aumentarán al doble.

Espacio muerto anatómico

Es el volumen de la vía aérea de conducción. El valor normal es de 150 mL aproximadamente, y
aumenta con las inspiraciones grandes por la tracción que ejerce la pared torácica sobre la tráquea y
los bronquios. También depende de la talla y postura del sujeto.
El VD puede medirse mediante el método de Fowler (Fig 37A). El sujeto respira a través de una
caja con una válvula, mientras un analizador determina rápidamente la concentración de nitrógeno
(N2) en los labios. Después de una única inspiración de 100% O2, la concentración de N2 aumenta a
medida que el gas que se encontraba en el espacio muerto anatómico es lavado por el gas alveolar.
Finalmente, una concentración de gas uniforme representa el gas alveolar puro. Esta fase se llama
plateau alveolar. También se registra el volumen espirado.
EL VD se determina graficando la concentración de N2 en función del volumen espirado y
dibujando una línea vertical que hace que las áreas en A y B sean iguales (ver Fig 37B). El VD
corresponde al volumen donde la línea vertical intercepta la abscisa.
 Figura 37. Método de Fowler
para medir el VD con un
analizador rápido de N2. (A)
Prueba de inhalación de 100%
O2, la concentración N2
aumenta durante la espiración
hasta llegar a un plateau. (B)
Gráfica de la concentración de
N2 en función del volumen
espirado. El VD se determina
trazando una línea vertical
donde las áreas A y B son
iguales. (West, 2005)

 
I.5. Relación ventilación/perfusión ( V Q )

Hipoxemia
La PO2 disminuye a medida que el gas se mueve desde la atmósfera hasta la mitocondria, donde es
utilizado. La PO2 del aire seco es un 20.93%. A nivel del mar, la Pb es de 760 mm Hg y en la tráquea, el
aire está saturado de vapor de agua (47 mm Hg), por lo que el la PO2 inspirada es aproximadamente
150 mm Hg. Una vez que llega a los pulmones, la es PAO2 de 100 mm Hg. Esta caída se debe a dos
factores: el intercambio continuo con los capilares y el movimiento ventilatorio ciclo-a-ciclo. La
oscilación en la PAO2 es de 3 mm Hg. La velocidad de intercambio de O2 depende de la tasa de
consumo de O2 por los tejidos, varía poco durante el reposo, por lo que prácticamente la PAO2 está

determinada sólo por la V A . Lo mismo aplica para la PACO2 que es, habitualmente, de 40 mm Hg, con
una variación 2 mm Hg (Fig 38).


Si disminuye la V A (hipoventilación), la PAO2 disminuirá y, de manera análoga, aumentará la
PACO2. La hipoventilación siempre conduce a un aumento de la PaCO2, así ésta estará dada por:

V CO 2 
PaCO 2  
* K , dónde V CO 2 es la producción de CO2 y K es constante.
VA
Otra causa para la disminución de la PaO2 son las alteraciones en la difusión de O2 (gobernada
por la ley de Fick), fenómeno que se analizará más adelante.

Figura 38. Cambios en la PAO2 y en la PACO2 durante el ciclo

ventilatorio. En reposo, ambos parámetros dependen casi
exclusivamente de la ventilación alveolar, y fluctúan en torno de
un valor promedio. Al término de la inspiración encontramos el
valor máximo para la PAO2 y el mínimo para la PACO2, lo que
favorece el intercambio gaseoso. (Boron & Boulpaep, 2004)
  
Relación ventilación/perfusión ( V Q )
Una tercera causa de hipoxemia es un shunt, que en términos muy simples se refiere a que sangre que
entra a la circulación pulmonar no pasa por los alvéolos ventilados. En el pulmón normal, parte del
flujo de la arteria pulmonar es colectado directamente a la vena pulmonar. Esta incorporación de
sangre pobremente oxigenada disminuirá la PaO2. Un factor importante de destacar es que la
hipoxemia producida por shunts arterio-venosos no se puede compensar con oxígeno-terapia
La hipoxemia inducida por shunts, habitualmente, se refiere como inigualdad
ventilación/perfusión. Considerando el modelo de la Figura 33, ¿qué determina la velocidad con la
que el O2 llega a los alvéolos para el intercambio?. Por otro lado, ¿cuál es la fuerza impelente que
remueve el O2 que pasa a los capilares pulmonares para garantizar un gradiente de presión?. Las
respuestas son la ventilación y la perfusión, específicamente la razón entre estos dos parámetros
 
(coeficiente V Q ).

 
Efectos de alterar la relación V Q en el pulmón.
 
Al modificar la relación V Q se verá afectado el intercambio gaseoso. En el modelo esquematizado de
 
la Figura 39, se observa la situación control (con una relación V Q normal), y el efecto de obstruir la
 
vía aérea para disminuir la ventilación, dejando el flujo sanguíneo sin cambios, ( V Q bajo), lo que
provocará que la PAO2 y la PACO2 sean iguales a la PO2 y PaCO2 al término de los capilares,
 
respectivamente. Por otro lado, al obstruir el flujo sanguíneo, dejando la ventilación sin cambios ( V Q
alto), la PAO2 aumenta (PAO2 = PbO2) y la PACO2 = 0. Estos cambios pueden observarse en un diagrama
 
O2-CO2 y sus relación con el V Q (Fig 40A).
Considerando la distribución heterogénea del flujo sanguíneo y de la ventilación pulmonar
 
(cambios regionales), es de esperar que la relación V Q dependa de la zona del pulmón considerada.
 
La relación V Q es extremadamente alta en el ápice pulmonar (donde el flujo sanguíneo es mínimo) y
mucho mas baja en las bases (Fig 40B). Así, si combinamos ambas condiciones, veremos los cambios
en los gases arteriales en las distintas zonas del pulmón (Fig 41) como consecuencia de los cambios
 
regionales en la relación V Q .
Existen mecanismos compensatorio locales tendientes a compensar cambios en la relación
 
V Q , para asegurar que permanezcan perfundidos los capilares que estén correctamente ventilados y,
por otro lado, disminuir el flujo sanguíneo hacia los alvéolos probamente ventilados. Anteriormente
señalamos la vasocontricción hipóxica como un mecanismo de regulación de la resistencia de la
circulación pulmonar. Este mismo mecanismo puede utilizarse de manera compensatoria a cambios
en la ventilación (Fig 42). De igual manera, la vasodilatación hiperóxica favorece un aumento del flujo
sanguíneo hacia alvéolos mejor ventilados. Por otro lado, existen mecanismos compensatorios a los
cambios en el flujo sanguíneo, la broncodilatación hipercápnica, provocada por un aumento en el flujo
sanguíneo que conlleva a un aumento del CO2 alveolar, que provoca una broncodilatación y aumento
del flujo de aire, por disminución de la resistencia de la vía aérea. Y una broncoconstricción hipocápnica,
inducida por una disminución del CO2 alveolar consecuencia de una disminución del flujo sanguíneo
(Fig 42).
 Figura 39. Efecto de alterar la relación
ventilación/perfusión sobre la PaO2 y la PaCO2. Modificado
de West, 2005

 
Figura 40. Alteraciones del coeficiente V Q . A.
diagrama O2-CO2; B. variaciones regionales. (Boron
& Boulpaep, 2004)

 
Figura 41. Resultado de diferencias regionales del coeficiente V Q ,
 
con el intercambio gaseoso. A una V Q alto, resulta una PO2 alta y
una PCO2 baja. (West, 2005)
Figura 42. Mecanismos compensatorios de ajustes locales en la perfusión (vasocontricción hipóxica – vasodilatación
hiperóxica) a cambios en la ventilación y ajustes ventilatorios (broncodilatación hipercápnica – broncoconstricción
 
hipocápnica) a cambios en la perfusión, para mantener un coeficiente V Q constante.

I.6. Difusión y transporte de gases

I.6.1. Leyes de la difusión

La transferencia de gases a través de la barrera alvéolo capilar ocurre por difusión. La difusión a
través de los tejidos está descrita por la ley de Fick (Fig 43). Ésta establece que la velocidad de
transferencia de un gas a través de un tejido (flujo, J) es proporcional al área del tejido (A) y a la
diferencia de presiones parciales (P) del gas a ambos lado de la barrera de difusión, e inversamente
proporcional al espesor de la barrera (a). El área de la barrera alvéolo-capilar es extremadamente grande
(50-100 m2), y su espesor promedio es de sólo 0.3 m, así las dimensiones de la barrera son ideales
para la difusión. Además, la velocidad de transferencia es proporcional al coeficiente de difusión (D),
que depende de las propiedades particulares del tejido y del gas. Esta constante es proporcional a la
solubilidad (s) del gas e inversamente proporcional a la raíz cuadrada del peso molecular (PM). Esto
determina que la tasa de difusión del CO2 es aproximadamente 20 veces mayor que la del O2, dado
A s
que tiene una solubilidad mucho mayor. Así, tenemos que el flujo J  * D * P ; donde D .
a PM

Figura 43. Difusión a través de la barrera alvéolo capilar.

El flujo es directamente proporcional al área (A), al
coeficiente de difusión (D), y a la diferencia de presiones
parciales (P), mientras que es inversamente
proporcional al espesor (a) de la barrera. (Boron &
Boulpaep, 2004)
 En cada ciclo ventilatorio, el sistema respiratorio se encarga de favorecer los parámetros que
aumentan el flujo de gases. Como fue mencionado anteriormente, los valores de la PAO2 y la PACO2
fluctúan en torno al valor promedio (i.e. 100  3 mm Hg y 40  2 mm Hg, respectivamente) (Fig 38). Al
término de la inspiración, ambos parámetros están en los valores óptimos que garantizan una
diferencia de presión máxima (Pmáx) para el intercambio gaseoso.
Además, al término de la inspiración el sistema respiratorio se encarga de aumentar al máximo
el área (A) de difusión y disminuir al mínimo el espesor (a) de la barrera alvéolo-capilar (Fig 44).
Consecuencia de estos cambios, el término de la inspiración se dan las mejores condiciones para
garantizar un flujo alvéolo  capilar para el O2, y un flujo capilar  alvéolo para el CO2.

Figura 44. Cambios en el área (A) de difusión y en el espesor (a)

de la barrera alvéolo-capilar durante el ciclo ventilatorio. Al
término de la inspiración encontramos el valor máximo para A y
mínimo para a, que favorecen el intercambio gaseoso. (Boron &
Boulpaep, 2004)

Limitaciones por perfusión y difusión

Suponiendo que un eritrocito ingresa a un capilar de un alvéolo que contiene un gas del
exterior, como el monóxido de carbono (CO). La figura muestra el curso temporal de un eritrocito
cuando se mueve a través de un capilar, un proceso que lleva 0.75 s aproximadamente. Cuando un
eritrocito entra al capilar, el CO difunde rápidamente a través de la barrear alvéolo-capilar hacia el
interior de la célula (Fig 45A), provocando un rápido aumento al interior de ésta. Dada la unión
estrecha entre el CO y la hemoglobina (Hb), prácticamente todo el CO permanece en el interior de la
célula y prácticamente no provoca un aumento en su presión parcial (Fig 45B). Así, a medida que el
CO entra a la célula, la PCO capilar no cambia, por lo que el gas sigue moviéndose rápidamente a
través de la barrera, por lo que sus niveles en el plasma estarán limitados por sus propiedades

difusivas en la barrera (Fig 45C), y no por la cantidad de sangre disponible (perfusión Q ), es decir está
limitada por difusión.
Figura 45. Captación de monóxido de carbono (CO) a lo largo de los capilares pulmonares. (Boron & Boulpaep, 2004)

Por otro lado, el óxido nitroso (N2O), que no interactúa con la Hb, difunde rápidamente (Fig
46A), provocando un aumento de su presión parcial (Fig 46B). Prácticamente en 1/10 del tiempo que
está en contacto el eritrocito con el capilar (Fig 46C). Así, la cantidad de N2O que difunde del alvéolo
al capilar estará limitada por el flujo sanguíneo -la cantidad de sangre- y no de las propiedades

difusivas a través de la barrera, así, el proceso estará limitado por perfusión ( Q ).

Figura 46. Captación de óxido nitroso (N2O) a lo largo de los capilares pulmonares. (Boron & Boulpaep, 2004)

El O2 tiene un comportamiento intermedio, interactúa con la Hb intracelular (Fig 47A) pero no

de manera tan efectiva como el CO, por lo que a medida que el O2 ingresa a la célula provoca un
aumento de la PO2 capilar (Fig 47B). La PaO2 es aproximadamente 4/10 de la PAO2, por lo que en
reposo la PO2 capilar alcanza el valor de la PAO2 en menos de 1/3 del tiempo que el eritrocito se
encuentra en contacto con el capilar. Bajo estas condiciones, el flujo de O2 está limitado por perfusión. En
condiciones patológicas en las que las propiedades difusivas del pulmón están dañadas, e.g.
engrosamiento de la barrera alvéolo-capilar, el flujo estará limitado por difusión.
Figura 47. Captación de oxígeno (O2) a lo largo de los capilares pulmonares. (Boron & Boulpaep, 2004)

Captación de oxígeno en los capilares pulmonares

La PaO2 al ingreso de los capilares pulmonares es de 40 mm Hg. Separado a sólo 0.3 m, la
PAO2 es de 100 mm Hg. El O2 se moverá a favor de su gradiente de presiones parciales, por lo que la
PO2 en el eritrocito aumentará rápidamente, para alcanzar la PAO2 en menos de 1/3 del tiempo que el

eritrocito se encuentra en contacto con el capilar. Durante el ejercicio, el flujo sanguíneo pulmonar ( Q )
aumenta y el tiempo en que permanece el eritrocito en contacto con el capilar disminuye de a 1/3 del
tiempo normal (i.e. 0.25 s), así el tiempo disponible para la oxigenación es menor. Sin embargo, en
sujetos sanos la PO2 al término de los capilares no disminuye (Fig 47C).
Si la barrera alvéolo-capilar aumenta su espesor de manera considerable (e.g. edema
pulmonar), se dificulta la difusión de O2, por lo que disminuye la PaO2. Otra manera de afectar la
difusión de O2 es disminuyendo el área de difusión, como ocurre en el enfisema pulmonar. Por
último, si la resistencia de la vía aérea está aumentada, la PAO2 disminuirá, con la consecuente
disminución del flujo (Fig 48)

Figura 48. Alteraciones en la barrera

alvéolo-capilar en la vía aérea que
modifican la tasa de difusión.

Transferencia de CO2 a través de la barrera alvéolo-capilar

Debido a su mayor solubilidad, el flujo de CO2 es 20 veces mayor que el de O2. Esto hace creer
que su eliminación es fácil. Sin embargo, su reacción con la sangre es bastante compleja, lo que
complica su cinética de reacción. Al igual que pare el O2, su intercambio está limitado por perfusión (Fig
49).

Figura 49. Captación de dióxido de carbono (CO2) a

lo largo de los capilares pulmonares. (Boron &
Boulpaep, 2004)

I.6.2. Transporte de gases en la sangre

Consideremos ahora el transporte de los gases en la sangre. El fin último del sistema respiratorio es
tomar el O2 desde la atmósfera (“alvéolos”) para cederlo, finalmente en los tejidos con metabolismo
aeróbico. En los tejidos, por su parte, y como consecuencia de este mismo metabolismo se produce CO2,
el cual debe ser removido y transportado hacia la circulación pulmonar para su posterior eliminación
por la vía aérea (Fig 50).

Figura 50. Transporte de los gases en la sangre. El O2

obtenidos desde la atmósfera debe transportarse por la
circulación sistémica y cederse hacia los tejidos con
metabolismo aeróbico. Como consecuencia de este
metabolismo, en los tejidos se produce CO2, que debe
removerse y transportarse hacia la circulación
pulmonar para su posterior eliminación por la vía
aérea.

Transporte de oxígeno (O2)

El O2 se lleva en la sangre de dos maneras, disuelto y combinado a la Hb presente en los eritrocitos. El
O2 disuelto obedece a la ley de Henry, que establece que la cantidad de gas disuelto es proporcional a
su presión parcial. El transporte de O2 disuelto sería inadecuado, puesto que el sistema cardiovascular
no sería capaz de proveer satisfactoriamente toda la demanda de los tejidos. El O2 disuelto da cuenta
de sólo 2-3% del contenido total de O2 de la sangre.
Curva de disociación de la Hemoglobina (Hb)
El grupo Hemo, es un compuesto que posee hierro (Fe) y un grupo porfirina (Fig 51A), y está unido a
una proteína, la globina. En los eritrocitos, la Hb está constituida por cuatro grupos Hemo unidos a
cuatro cadenas polipeptídicas (tetrámero, Fig 51B). En el adulto, la Hb posee Fe unido en su estado de
oxidación 2+ (ión ferroso, Fe2+) que se oxida a ión férrico (Fe3+) al momento de unir O2 u otros
compuestos como nitritos y sulfonamidas.
El O2 se une reversiblemente a la Hb, para producir oxihemoglobina: O2 + Hb  HbO2. La
curva de unión tiene una forma sigmoidea, que da cuenta de la cooperatividad, es decir se requiere una
PaO2 mínima para que se comience a unir la primera molécula de O2. Luego de esto, la unión de las
moléculas siguientes está altamente favorecidas, siguiendo una cinética exponencial por sobre los 50
mm Hg, hasta saturarse en los valores cercanos a la PaO2 normal (100 mm Hg) (Fig 51C).
La saturación de O2 en la sangre arterial (Sao2) a una PaO2 de 100 mm Hg es de
aproximadamente 97.5% (20 mL O2/100 mL sangre), mientras que en la sangre venos , con una PaO2
de 40 mm Hg, es de 75% (16 mL O2/100 mL sangre), lo que implica que el O2 cedido a los tejidos 5
mL O2/100 mL sangre (Fig 51C).

Figura 51. Trasporte de O2 unido a hemoglobina. A. grupo Hemo. B. tetrámero de hemoglobina. C. curva de saturación de la
Hb por O2 y contenido de O2 en la sangre. Note que la mayor parte del O2 se transporta unido a Hb. (Boron & Boulpaep,
2004)

La forma sigmoidea de la curva de disociación de la Hb tiene varias ventajas fisiológicas. La

parte superior implica que aunque disminuya la PAO2, la unión de O2 a la Hb no se verá afectada
(captación de O2 en los pulmones). La parte inferior de la curva implica que los tejidos periféricos
pueden obtener de grandes cantidades de O2 (liberación de O2 a los tejidos) que se disuelven y
difunden de manera efectiva.
La curva de disociación de la Hb se puede desplazar hacia la derecha, i.e. reduciendo la afinidad
de la Hb por el O2. Este cambio puede inducirse por un aumento en la concentración de protones
([H+]), de la PaCO2, de la temperatura, y del 2,3-difosfoglicerato (DPG), un producto final del
metabolismo de los eritrocitos (Fig 52). Los cambios opuestos desplazan la curva hacia la izquierda. La
mayor parte de los efectos del CO2, conocido como efecto de Bohr, se pueden atribuir a su efecto sobre
la [H+]. Desplazamiento a la derecha implica una mayor facilidad para ceder el O2 en los tejidos,
mientras que el desplazamiento a la izquierda implica aumento en la captación de O2 en los pulmones.
 Figura 52. Cambios en la curva de
disociación de Hb. Desplazamientos a la
derecha, inducidos por aumentos de la
concentración de protones ([H+]), de la
PaCO2, de la temperatura, y del 2,3-
difosfoglicerato (DPG). Los cambios
opuestos desplazan la curva hacia la
izquierda. (Boron & Boulpaep, 2004)

El monóxido de carbono (CO) interfiere con el transporte de O2 ya que se une a la Hb,

formando carboxihemoglobina (COHb). EL CO es aproximadamente 240 veces más afín que el O2 por la
Hb. Por otro lado, la presencia de COHb también desplaza la curva de disociación de Hb hacia la
izquierda, interfiriendo la transferencia de O2 a los tejidos.

Transporte de dióxido de carbono (CO2)

El CO2 se transporta en la sangre de tres formas: disuelto, como bicarbonato (HCO3-), y unido a
proteínas, formado compuestos carbamínicos (Fig 53). Al igual que para el O2, la disolución del CO2 en
la sangre está dada por la ley de Henry. Sin embargo, el CO2 es 20 veces más soluble que el O2, ya que
aproximadamente el 10% del gas viaja disuelto.
El bicarbonato se forma en la sangre de acuerdo a la siguiente ecuación química:
CO2 + H2O  H2CO3  H+ + HCO3-. La primera reacción ocurre muy lentamente en el plasma. Sin
embargo, gracias a la enzima anhidrasa carbónica (AC), esta reacción es muy rápida en los eritrocitos.
La disociación del ácido carbónico ocurre rápidamente, sin la necesidad de una enzima. Cuando la
concentración de las especies iónicas aumenta en el eritrocito, el bicarbonato difunde hacia el exterior,
mientras que los protones permanecen en el interior debido a la poca permeabilidad de la membrana
a dicho ión. Para mantener la electroneutralidad, iones Cl- se mueven hacia el interior de la célula (shift
o intercambio de Cl-).
Algunos de los protones liberados se unen a la Hb y la reducen:
H + HbO2  H+·Hb + O2. Esto ocurre porque la Hb es menos ácida (mejor aceptor de protones) que
+

la HbO2. Así, la presencia de Hb en los tejidos periféricos ayuda a remover el CO2 de éstos (Fig 53A),
mientras que la oxigenación en los capilares pulmonares favorece su eliminación hacia los alvéolos
(Fig 53B). Este efecto se denomina efecto Haldane.
 Los compuestos carbamínicos se forman por la interacción del CO2 con grupos amino terminal en
las proteínas de la sangre. Muy importante es la globina de la Hb, que interactúa:
Hb·NH2 + CO2  Hb-NH·CCOH, produciendo carbaminohemoglobina, cuya formación modifica la
afinidad de la Hb por el O2 en los capilares periféricos (Fig 53A).

Figura 53. Transporte de CO2 en

la sangre. Izquierda, formas de
transportar el CO2. Movilización
de O2 y CO2 en los tejidos (a) y
alvéolos (b). Nótese el efecto
Haldane y la modificación de la
afinidad de la Hb inducida por la
carbaminohemoglobina.

I.7. Control de la ventilación

Existen tres elementos básicos que controlan la ventilación: i) sensores, que llevan información hacia el
ii) controlador central (generador del patrón ventilatorio), que coordina la información eferente hacia
los iii) efectores (músculos respiratorios) que provocan la ventilación (Fig 54).

I.7.1. Controlador central

El proceso normal de ventilación ocurre de manera automática por impulsos provenientes del
troncoencéfalo. Sin embargo, la corteza puede superar esta función autónoma y adquirir un control
voluntario (deliberado).
En el troncoencéfalo (bulbo raquídeo y puente) se encuentran las neuronas responsables de la
inspiración y espiración. Se denominan centros respiratorios.
 Figura 54. Representación esquemática de los
sistemas de control de la ventilación. I) sensores: 3,
4, 5, 7; ii) controlador central: 1, 2, 14; iii) efectores: 6,
8, 9, 10, 11, 12, 13. Nótese además que la ventilación
puede controlarse por información proveniente de
centros superiores para el procesamiento de
emociones (a través del sistema límbico) y,
eventualmente, de manera voluntaria (corteza pre-
frontal): 15, 16. I: Inspiración; E: espiración.

1. Centro Respiratorio Bulbar (generador del patrón ventilatorio): se encuentra en la formación reticular
del bulbo raquídeo, bajo el piso del cuarto ventrículo. Posee dos áreas identificables: un área dorsal
(grupo respiratorio dorsal, DRG), asociado con la inspiración; y un área ventral (grupo respiratorio ventral,
VRG), principalmente para la espiración (Fig 55). Las neuronas del área inspiratoria tienen una
actividad de descarga intrínseca, por lo que son las responsables de la ventilación corriente. En ausencia
de estímulos, las neuronas del DRG descargan espontáneamente potenciales de acción, que resultan
impulsos nerviosos que viajan al diafragma y los músculos intercostales externos (Fig .56)

Figura 55. Áreas de los centros

respiratorios bulbares. A. área dorsal
(grupo respiratorio dorsal, DRG), asociada
con la inspiración; área ventral (grupo
respiratorio ventral, VRG), con la
espiración. Nótese las eferencias
neuronales para los músculos primarios
y secundarios de la ventilación. (Boron &
Boulpaep, 2004)
 Las ráfagas de potenciales de acción van creciendo gradualmente en una forma de “rampa” (Fig
57). Finalmente la descarga cesa y el tono de los músculos inspiratorios vuelve pasivamente a su
condición de reposo. La rampa inspiratoria puede “apagarse” por impulsos provenientes del centro
pneumotáxico, que corta la inspiración, por lo que la fR aumenta. La actividad de las neuronas
relacionadas con la respiración (RRN) del DRG también se modifica por aferencias sensoriales vagales
(NC X) y del nervio glosofaríngeo (NC IX).
Las RRN del área espiratoria (VRG) permanecen inactivas durante la ventilación corriente, dado
que la ventilación se realiza gracias a la contracción de los músculos respiratorios primarios
(diafragma e intercostales externos, inspiración), seguida de una relajación pasiva (espiración). Sin
embargo, durante una ventilación forzada (e.g. durante el ejercicio) aumenta la actividad de las RRN
del VRG. No existe consenso que estás células tengan un actividad rítmica espontánea (Fig 56).

Figura 56. Registro de ráfagas de potenciales de acción

espontáneas de la neuronas relacionadas con la respiración
(RRN) del DRG (inspiración) y del VRG (espiración). (Boron
& Boulpaep, 2004)
 Figura 57. Ritmicidad respiratoria. Durante la inspiración la actividad
de las RRN del DRG aumenta gradualmente (rampa) (panel inferior).
Al término de la inspiración, la actividad se interrumpe abruptamente
y, de manera pasiva, ocurre la espiración debido a la retracción
pulmonar. Panel superior, correlación con los cambios de VT.

2. Centro apnéusico: en la región baja (caudal) del puente. Animales con una transección del
troncoencéfalo por sobre esta región muestran un aumento en la duración de la fase inspiratoria
(apneusis), interrumpida por intentos espiratorios transitorios. Aparentemente, los impulsos
provenientes de esta área estimulan las DRG, tendiendo a prolongar la rampa de potenciales de
acción.

3. Centro pneumotáxico: en la región superior (cefálica) del puente. Esta área parece “apagar” l o inhibir
la inspiración, regulando directamente el volumen e, indirectamente, la fR.

El la corteza cerebral, encontramos los sitios de control voluntario de la ventilación. De hecho,

los comandos generados acá se pueden oponer al generador del patrón ventilatorio, dentro de ciertos
límites. La hipoventilación es muy difícil de mantener, puesto que la hipercapnia (↑ PaCO2) y la
hipoxia (↓ PaO2) estimulan los sensores que aumentan la actividad de las RRN del DRG. Las
emociones, vía sistema límbico e hipotálamo, también pueden alterar el patrón ventilatorio.

I.7.2. Efectores
Los músculos de la respiración involucran la musculatura primaria y secundaria (Tabla IV) que recibe
inervación eferente desde sus respectivos núcleos motores troncoencefálicos o espinales. Estos núcleos
se activan en repuesta a potenciales de acción provenientes de las RRN y de los DRG y VRG (Fig 55).

Tabla IV. Inervación de la musculatura primaria y secundaria de la ventilación. (Boron & Boulpaep, 2004)
I.7.3. Sensores

Quimiorreceptores centrales.
Responden a cambios en la composición química de la sangre y del fluido circundante. Se encuentran
en la superficie ventral del bulbo, en la vecindad del NC IX y NC X (Fig 58A), donde se encuentran
neuronas quimiosensibles que se activan (Fig 58B) o inhiben (Fig 58C) por la acidosis. Se sabe que el
estímulo específico para los quimiorreceptores centrales son los protones. Sin embargo, la berrera
hemato-encefálica es impermeable a los protones, por lo que quien llega al fluido cerebro espinal es el
CO2, que posteriormente regenera protones que estimulan los quimiorreceptores centrales (Fig 58,
esquema). La respuesta inmediata a la estimulación de los quimiorreceptores centrales es una
hiperventilación (Fig 59).

Figura 58. Quimiorreceptores

centrales. (Boron & Boulpaep, 2004)

Figura 59. Efecto sobre la ventilación pulmonar

de la estimulación de los quimiorreceptores
centrales. A. efecto de la ventilación con CO2; B.
efecto del pH del fluido cerebro espinal (CSF)
sobre la ventilación alveolar. (Boron &
Boulpaep, 2004)

Quimiorreceptores arteriales periféricos

Se ubican en los cuerpos carotídeos y aórticos, en la bifurcación de la carótida común y bajo el arco
aórtico, respectivamente. Es un receptor compuesto, cuya unidad morfofuncional es el glomoide, que
está constituido por células glómicas o tipo I, que reciben inervación sensorial por el nervio carotídeo,
una rama del nervio glosofaríngeo. Las células glómicas están en contacto con las células endoteliales
de la vasculatura glómica. Todas estas estructuras están rodeadeas por las células sustentaculares o
tipo II (Fig 60).
Los quimiorreceptores arteriales periféricos responden a disminuciones de la PaO2 y del pH, así
como a la hipercapnia (aumento de la PaCO2). Estos dos últimos por separado. La respuesta
hiperventilatoria de estos receptores es extremadamente rápida. En el sistema respiratorio, las
respuestas de los quimiorreceptores arteriales y centrales se potencian. La hipoxemia (↓ PaO2) potencia
la respuesta a la hipercapnia (↑ PaCO2); mientras que la hipercapnia potencia las respuestas
ventilatorias a la hipoxemia (Fig 61).

Figura 60. Quimiorreceptores arteriales periféricos. A.

ubicación de los cuerpos carotídeos y aórticos. B. el
glomoide, la unidad morfofuncional de los
quimiorreceptores. (Boron & Boulpaep, 2004)

Figura 61. Efecto sobre la ventilación pulmonar de la estimulación de los quimiorreceptores arteriales periféricos por la
hipoxemia. Además, potenciación de respuestas ventilatorias entre los quimiorreceptores centrales y periféricos. La hipoxia
potencia la respuesta a la hipercapnia (panel medio); mientras que la hipercapnia potencia las respuestas ventilatorias a la
hipoxemia (panel derecha). (Modificado de West, 2004)

Receptores pulmonares
Receptores de estiramiento (receptores de estiramiento de adaptación lenta), se cree que están
en la musculatura lisa de la vía aérea. Responden a la distensión pulmonar, con una actividad
sostenida durante la inspiración. Asciende por el vago como fibras mielínicas grandes. Disminuyen la
fR, por aumentar el tiempo de espiración (reflejo de Hearing-Breuer). Este reflejo determina la
frecuencia y profundidad de la ventilación.
 Receptores irritativos (receptores de estiramiento de adaptación rápida), se cree que están
entre las células epiteliales de la vía aérea. Se estimulan por gases nocivos, humo del cigarrillo, polvo
inhalado y aire frío. Asciende por el vago como fibras mielínicas. Podrían ser importantes en la
broncoconstricción y ataque asmáticos.
Receptores J (receptores juxta-capilares), son fibras amielínicas C. Se cree que están en las
paredes alveolares, cercanos a los capilares. Responden rápidamente a sustancias químicas de la
circulación pulmonar. Podrían mediar la sensación de disnea (dificultad respiratoria).
Fibras bronquiales C, reciben información de la circulación bronquial y no de la pulmonar.
Responden rápidamente a químicos inyectados en esta circulación. Broncoconstricción y secreción de
mucus.

Otros receptores
Receptores de la vía aérea superior y nariz, ubicados en la nariz, nasofaringe, laringe y
tráquea, responden a estimulación química y mecánica. Son una extensión de los receptores irritativos.
Gatillan respuestas reflejas de estornudo, tos, broncoconstricción, laringo-espasmo (por estimulación
mecánica directa).
Receptores de las articulaciones y músculos, receptores de las extremidades en movimiento
estimulan la ventilación durante las primeras etapas del ejercicio.
Sistema Gamma, músculos intercostales y diafragma poseen husos musculares que detectan la
elongación del músculo. Control reflejo de la contracción.
Barorreceptores arteriales, aumentos de la presión arterial puede causar hipoventilación
refleja o apnea (ausencia de 3 a 4 ciclos ventilatorios). Una disminución de la presión arterial conduce
a hiperventilación.
Dolor y temperatura, la estimulación de fibras aferentes nociceptivas cambia la ventilación. El
dolor provoca una apnea seguida de hiperventilación. Aumentar la temperatura de la piel provoca
hiperventilación.

El intercambio gaseoso entre la sangre y los alvéolos tiende a mantener los niveles normales de
PaO2 y PaCO2 para satisfacer las demandas de O2 y eliminar el CO2 generado. Esta función resulta de
un mecanismo ventilatorio altamente controlado en el que participan el generador del patrón
ventilatorio (controlador central), diversos receptores sensoriales y las eferencias motoras que
provocan los movimientos de aire en la torácica (Fig 62).

Figura 62. Distintas vías aferentes que modifican

la actividad del generador del patrón ventilatorio.
I.7.4. Regulación del estado Ácido-Base
Una de las principales funciones de los sistemas de órganos es mantener el medio interno
relativamente constante. El sistema respiratorio está estrechamente involucrado en la mantención del
equilibrio ácido-base en el cuerpo.

Química ácido—base
Dentro de la fisiología la definición más adecuada para los términos ácido y base es: un ácido es una
sustancia que dona un ión hidrógeno (protón, hidrogenión, H+); mientras que una base, es una
sustancia que puede aceptar un protón de otra sustancia. Un ácido fuerte es una sustancia que se
disocia por completo -o casi por completo- en un protón y su base conjugada en una disolución acuosa;
un ácido débil, permanece levemente disociado en solución acuosa. En general, un ácido fuerte tiene
una base conjugada débil, mientras que un ácido débil, una base conjugada fuerte.
Un buffer (amortiguador, tampón) es una mezcla de compuestos (usualmente un ácido débil y
su base conjugada) que en solución acuosa pueden resistir a cambios en la concentración de protones
cuando se le agrega un ácido o base fuerte.
La acidez de una solución está determinada por la actividad (H+) de los protones en solución.
En soluciones extremadamente diluidas, la H+ está determinada directamente con la concentración de
protones ([H+]) en la solución. La concentración de protones en la sangre es extremadamente baja, por
lo que su actividad está determinada sólo por la [H+]. Dado el amplio rango de [H+] en el cuerpo (10-1
M en el ácido gástrico; 10-8 en la secreción pancreática), se utiliza una escala conveniente de pH,
correspondiente al logaritmo negativo de la [H+]. Así, pH = -log[H+].
El pH arterial es aproximadamente 7.40, con un rango normal de entre 7.35 y 7.45. Valores de
pH bajo este rango se considera acidemia; mientras que superiores, alcalemia. La condición generada
por la retención de H+ o por exceso de eliminación de bicarbonato (HCO3-) u otra base, se denomina
acidosis: la pérdida excesiva de H+ o retención de bases se denomina alcalosis.

Fuentes de ácidos en el organismo

Bajo condiciones normales, el metabolismo celular es la principal fuente de ácidos en el cuerpo. La
principal fuente de protones es el dióxido de carbono (CO2), producto del metabolismo oxidativo de la
glucosa y de los ácidos grasos. La hidratación del CO2 produce ácido carbónico (H2CO3), que se
disocia en un protón y bicarbonato. Este proceso se revierte en los capilares pulmonares, y el CO2
difunde a través de la barrera alvéolo-capilar, desde donde es removido por la ventilación. Así, se dice
que el H2CO3 es un ácido volátil, ya que se convierte en un gas y se remueve por medio del sistema
pulmonar. Diariamente se remueven aproximadamente 15-20 moles de CO2 a través de la vía aérea.
También existe una cantidad menor de ácidos no volátiles o fijos, también producto del
metabolismo, entre ellos ácido sulfúrico, producto del metabolismo de aminoácidos con azufre, como
la cisteína; ácido fosfórico, de la oxidación de fosfolípidos y fosfoproteínas; ácido clorhídrico, por la
conversión de cloruro de amonio a urea; y ácido láctico, producido durante el metabolismo
anaeróbico de la glucosa. Los ácidos no volátiles se eliminan principalmente por el riñón, y una
fracción menor por el tracto gastrointestinal.

Estado ácido-base
El transporte de CO2 tiene un efecto muy importante en el estado ácido-base de la sangre y el cuerpo
completo. El pulmón excreta aproximadamente 10000 mEq de H2CO3 por día, mientras que el riñón
sólo 100 mEq de ácidos no volátiles. Así, alterando la ventilación alveolar, y por ende la eliminación
de CO2, es posible ejercer un control importante sobre el estado ácido-base.
 El pH resultante de la disolución del CO2 en la sangre y la subsecuente disociación del ácido
carbónico está dado por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, donde:
CO2 + H2O  H2CO3  H+ + HCO3-

La constante de disociación K’A para el ácido carbónico está dada por

H  * HCO  .

3


H CO 
2 3

Considerando que la concentración de ácido carbónico es proporcional a la concentración de CO2

disuelto, podemos escribir la constante como:

KA 
H * HCO 

3


CO 
2

Transformando a logaritmo tenemos:

logK A   logH    log

HCO  3


CO  2

Reordenando,

 logH     logK A   log

HCO  3


CO  2

Considerando que el pH es el logaritmo negativo, tenemos que:

pH  pK A  log
HCO  3


CO  2

Aplicando la ley de Henry, la concentración de CO2 (mmol/L) puede reemplazarse por el producto
entre la presión parcial del CO2 y su solubilidad (PCO2*0.03)

pH  pK A  log
HCO  3


0.03 * PCO 2
El valor de pKA es 6.1, la [HCO3 normal en la sangre arterial es de 24 mmol/L. Sustituyendo se tiene:
-]

 6.1  log20   6.1  1.3

24
pH  6.1  log
0.03 * 40
Así, pH = 7.4

Note que mientras la razón entre la concentración de bicarbonato y (PCO2*0.03) permanezca

igual a 20, el pH permanecerá en 7.4. La concentración de bicarbonato esta controlada principalmente
por el riñón, mientras que la PCO2, por el pulmón.
La relación entre el pH, la PCO2 y la [HCO3-] se muestran en el diagrama de Davenport (Fig
63A). La abscisa muestra el pH y la ordenada, la [HCO3-] plasmática. Las líneas, los valores a distintas
PCO2. El plasma normal está representado por el punto A. La línea CAB muestra la relación entre la
[HCO3-] y el pH a medida que se le agrega ácido carbónico a la sangre total, lo que se denomina curva
de titulación (línea de buffer). La pendiente de esta recta es un poco distinta a la que se observaría con
plasma solo (separado de los elementos figurados) ya que la hemoglobina tiene un leve efecto
amortiguador (Fig 64).
 Figura 63. Diagrama de Davenport que muestra
las relaciones entre el pH, la PCO2 y la [HCO3-].
A. línea de buffer normal BAC. Cambios que
ocurren durante la acidosis y alcalosis
respiratoria o metabólica. La distancia vertical
entre dos líneas de buffer se denomina exceso de
base (West, 2005)

Si la [HCO3-] plasmática es alterada por el riñón, la línea buffer se desplaza. Un aumento en la

[HCO3 que desplace la línea hacia arriba (la línea DE en la Fig 63D). En este caso, aumenta el exceso
-]

de base, representado por la línea vertical entre las dos líneas de buffer DE y BAC. EN el otro caso,
una reducción de la [HCO3-] desplaza la línea de buffer hacia abajo, mostrando un exceso negativo de
base (déficit de base).
La razón entre [HCO3-] y PCO2 se puede alterar de cuatro maneras, tanto la [HCO3-] como la
PCO2 pueden aumentar o disminuir.

Figura 64. Curvas de buffer del plasma sanguíneo que contiene 5, 10, 15, o
20 g de hemoglobina por 100 mL de sangre. (Levitzki, 2003)

Acidosis Respiratoria
La acidosis respiratoria es causada por un aumento en la PCO2, que provoca una reducción de la
relación [HCO3-]/PCO2 y, así, disminuye el pH. Esto corresponde a un movimiento desde A hasta B
(Fig 63). Siempre que la PCO2 aumenta, el bicarbonato debe aumentar en algún grado, debido a la
ecuación de disociación del ácido carbónico. Esto se refleja en el aumento hacia la izquierda de la
pendiente de la línea de buffer del plasma sanguíneo (Fig 63B). La razón [HCO3-]/PCO2 puede caer
producto de una hipoventilación o alteraciones de la relación ventilación/perfusión, que provocan la
retención de CO2.
Si la acidosis respiratoria persiste, el riñón responde conservando el bicarbonato. Un estímulo
para esta función es el aumento en la PCO2 en las células tubulares renales, que excretan una orina
más ácida mediante la secreción de H+. Los protones se secretan en la forma de H2PO4- o NH4+; los
iones HCO3- se reabsorben. El aumento en la [HCO3-] mueve la razón [HCO3-]/PCO2 a su condición
inicial. Esto corresponde al movimiento desde B a D por la línea PCO2 = 60 mm Hg en la Figura 63B, y
se conoce como acidosis respiratoria compensada. Así,
 6.1  log20   7.4
24
pH  6.1  log (normal)
0.03 * 40
 6.1  log15.6   7.29
28
pH  6.1  log (acidosis respiratoria)
0.03 * 60
 6.1  log18.3   7.36
33
pH  6.1  log (acidosis respiratoria compensada)
0.03 * 40

Típicamente, la compensación renal no es absoluta, por lo que el pH no retorna completamente

al nivel normal de 7.4. El grado de compensación renal puede calcularse a partir del exceso de base, la
distancia vertical entre la línea BA y DE.

Alcalosis Respiratoria
La alcalosis respiratoria es causada por una disminución de la PCO2, que aumenta la razón [HCO3-
]/PCO2 y, así, eleva el pH (movimiento de A a C en la Fig 63B). Una disminución en la PCO2 se puede
inducir por hipoventilación, por ejemplo, a altitudes elevadas. La compensación renal produce un
aumento en la excreción de HCO3-, retornando así la razón [HCO3-]/PCO2 hacia los valores normales
(C a F a lo largo de la línea PCO2 = 20 mm Hg). Después de una estadía prolongada a altitudes
elevadas, la compensación renal puede ser casi completa. Aquí existe un déficit de base.

Acidosis Metabólica
La acidosis metabólica involucra el concepto “metabólico”, que quiere decir un cambio inicial en la
[HCO3-], el numerador de la ecuación de Henderson-Hasselbalch. En la acidosis metabólica, la razón
[HCO3-]/PCO2 cae, disminuyendo el pH. El HCO3- puede disminuir debido a una acumulación de
ácidos en la sangre, como ocurre en la diabetes mellitus descontrolada, o después de hipoxia tisular, que
provoca la liberación de ácido láctico. El cambio correspondiente provoca un desplazamiento de A a G
en la Fig 63B.
En este caso, ocurre una compensación ventilatoria debido al aumento de la ventilación que
disminuye la PCO2 y aumenta la razón [HCO3-]/PCO2. El estímulo para la hiperventilación es el
aumento en la concentración de protones, que estimulan los quimiorreceptores arteriales periféricos.
En la Fig 63B, está esquematizado con el movimiento de G a F. Aquí existe un déficit de base.

Alcalosis metabólica
La alcalosis metabólica se debe a un aumento en la concentración de bicarbonato, que aumenta la
razón [HCO3-]/PCO2, y así el pH. Puede provocarse por la ingesta excesiva de álcalis o por la pérdida
de secreción gástrica ácida por el vómito. Aquí, se produce un movimiento de A a E en la Fig 63B.
Mediante la hipoventilación ocurre una compensación respiratoria leve, que aumenta la PCO2. Así, el
punto E se mueve hacia D. Sin embargo, la compensación respiratoria de la alcalosis metabólica es
muy pequeña o, habitualmente, está ausente. Aquí tenemos un aumento del exceso de base.
Referencias

 Berne RM, Levy MN, Koeppen BM & Stanton BA (2004) Physiology, Updated Edition: With
Student Consult Online Access. Elsevier (Mosby). St. Louis, MO (5th Ed).
 Bolsover SR, Hyams JS, Shephard EA, White HA & Wiedemann CG (2004) Cell Biology: a
short course. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey.
 Boron WF & Boulpaep E (2004) Medical Physiology, Updated Edition: With Student Consult
Online Access. Saunders. Collingwood, ON. (1st Ed).
 Guyton AC & Hall JE (2005) Textbook of Medical Physiology: With Student Consult Online
Access. Saunders. Collingwood, ON. (11th Ed).
 Levitzki MG (2003) Pulmonary Physiology. McGraw-Hill Companies. 6th ed
 Lorin MI (1979) Mecanismos de defensa del sistema respiratorio. En. Fisiología respiratoria del
feto, Scarpelli EM (Ed) Fisiología respiratoria del feto, recién nacido y niño. Salvat Editores SA.
Barcelona.
 Rizzardini M (1999) Pediatría. Publicaciones Técnicas Mediterráneo, Ltda. Santiago.
 West JB (2005) Respiratory Physiology. The Essentials. Lippincott Williams & Wilkins.
Philadelphia (7th Ed).
 Elmer ress
Review J Clin Med Res • 2011;4(1):7-16

Acute Respiratory Distress Syndrome: Pathophysiology and

Therapeutic Options

Charalampos Pierrakosa, Menelaos Karanikolasb, Sabino Scollettac, Vasilios Karamouzosd,

Dimitrios Velissarise, f

oxygenation methods are very useful as rescue therapy in patients

Abstract with intractable hypoxemia, even though a survival benefit has not,
to this date been demonstrated. Despite intense ongoing research
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a common entity on the pathophysiology and treatment of ARDS, mortality remains
in critical care. ARDS is associated with many diagnoses, including high. Many pharmacologic and supportive strategies have shown
trauma and sepsis, can lead to multiple organ failure and has high promising results, but data from large randomized clinical trials are
mortality. The present article is a narrative review of the literature needed to fully evaluate the true effectiveness of these therapies.
on ARDS, including ARDS pathophysiology and therapeutic op-
tions currently being evaluated or in use in clinical practice. The
literature review covers relevant publications until January 2011. Keywords: ARDS; Pathophysiology; Treatment
Recent developments in the therapeutic approach to ARDS in-
clude refinements of mechanical ventilatory support with emphasis
on protective lung ventilation using low tidal volumes, increased
PEEP with use of recruitment maneuvers to promote reopening of Introduction
collapsed lung alveoli, prone position as rescue therapy for severe
hypoxemia, and high frequency ventilation. Supportive measures In 1821, Laennec described a new syndrome characterized
in the management of ARDS include attention to fluid balance, re- by pulmonary edema without heart failure [1]. Subsequently,
strictive transfusion strategies, and minimization of sedatives and
several terms, such as “double pneumonia”, “shock lung”
neuromuscular blocking agents. Inhaled bronchodilators such as
inhaled nitric oxide and prostaglandins confer short term improve-
and “post traumatic lung” have been used to describe this
ment without proven effect on survival, but are currently used in syndrome. The term “Acute Respiratory Distress Syndrome”
many centers. Use of corticosteroids is also important, and appro- was first used in 1967 to describe a distinct clinical entity
priate timely use may reduce mortality. Finally, extra corporeal characterized by acute abnormality of both lungs [2].
In 1994, the American-European Consensus Conference
on ARDS established criteria for the diagnosis of ARDS.
These criteria include acute onset, bilateral lung infiltrates,
no evidence of elevated left atrial pressure and arterial oxy-
gen tension to inspired oxygen fraction (PaO2/FiO2) less
than 200. The diagnosis of ARDS requires all these features.
However, as these clinical criteria do not always correlate
Manuscript accepted for publication December 1, 2011
well with diffuse alveolar damage, which is the typical patho-
a
Intensive Care Department, Brugmann University Hospital, Brussels logic ARDS feature, ARDS remains a syndrome associated
1030, Belgium with multiple diagnoses [3], rather than a disease in itself.
b
Department of Anesthesiology, Washington University School of Despite substantial progress in understanding ARDS
Medicine, St. Louis, Missouri, USA pathophysiology, ARDS remains a major clinical problem,
c
Department of Surgery and Bioengineering, Unit of Cardiothoracic
and mortality is still as high as 40 - 46%. The incidence of
Anesthesia and Intensive Care, University of Siena, Italy
d
Department of Internal Medicine, University Hospital of Patras, Rio, ARDS in the Intensive Care Unit (ICU) ranges between 4%
Greece to 9% depending on patient age and study population [4].
e
Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, University
Hospital of Patras, Rio, Greece
f
Corresponding author: Dimitrios Velissaris.
Pathophysiology
Email: dimitrisvelissaris@yahoo.com

doi:10.4021/jocmr761w Increased capillary permeability is the hallmark of ARDS.

Damage of the capillary endothelium and alveolar epitheli-

Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org 7
Pierrakos et al
um in correlation to impaired fluid remove from the alveolar
space result in accumulation of protein-rich fluid inside the
alveoli, thereby producing diffuse alveolar damage, with re-
lease of pro-inflammatory cytokines, such as Tumor Necro-
sis Factor (TNF), IL-1 and IL-6 [5]. Neutrophils are recruited
to the lungs by cytokines, become activated and release toxic
mediators, such as reactive oxygen species and proteases [6].
Extensive free radical production overwhelms endogenous
anti-oxidants and causes oxidative cell damage [7].
Inflammation due to neutrophil activation is key in the
pathogenesis of ARDS. Fundamental transcription abnor-
malities, involving NF-kappa B that is required for tran-
scription of genes for many pro-inflammatory mediators,
are present in the lungs of ARDS patients [8]. In addition,
other factors such as endothelin-1, angiotensin-2 and phos-
pholipase A-2 increase vascular permeability and destroy
micro-vascular architecture, enhancing inflammation and
lung damage. In conclusion, as several different pathways
are involved in ARDS development, no single biomarker can
predict outcome in ARDS patients [9].
Computed Tomography studies in the 1980s helped us
understand the pathophysiologic alterations in the lungs of
ARDS patients [10]. In addition, as lung compliance corre-
lates with the degree of the normally ventilated tissue, lung
compliance decreases in ARDS because of decreased lung
size, rather than because of lung stiffness, and this hypoth-
esis introduced the concept of ”baby lung” in ARDS [11].
Pulmonary hypertension (PH) is widely recognized as
a characteristic feature of ARDS [12]. PH etiology includes
parenchymal destruction and airway collapse, hypoxic pul-
monary vasoconstriction, presence of other pulmonary vaso-
constrictors and vascular compression [13].
The initial phase of fluid accumulation is followed by a
proliferation phase characterized by resolution of pulmonary
edema, proliferation of type II alveolar cells, fibroblasts and
myofibroblasts, and new matrix deposition. This phase starts
early (within 72 h) in ARDS, and lasts for more than 7 days.
Factors influencing the progression to fibro-proliferation vs.
resolution and reconstitution of normal pulmonary paren-
chymal architecture are poorly understood [14], but patients
who develop pulmonary fibrosis exhibit deterioration of pul-
monary compliance, progressive hypoxia and ventilator de-
pendence, and increased mortality (> 57%) [15].
Multiple Organ Failure (MOF) is the leading cause
of death in ARDS, but the pathophysiologic link between
ARDS and MOF is not well defined [16]. However, based
on existing data it is not clear whether ARDS is the mani-
festation of a disease, or it is a disease that causes the MOF
syndrome.
Treatment
Improved understanding of ARDS pathophysiology and ad-
8 Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org
J Clin Med Res • 2011;4(1):7-16
vances in technology have introduced new treatments and
improved therapeutic strategies. The following paragraphs
discuss recent developments in the therapeutic approach to
ARDS.
Low tidal volume ventilation
The concept of “baby lung” was introduced in 1980s by
Gattinoni et al and generated interest in the use of low tidal
volume ventilation as therapeutic strategy in ARDS. Several
animal studies showed that ventilation with large tidal vol-
umes and high inspiratory pressures resulted in development
of hyaline membranes and inflammatory infiltrates in the
lungs, and development of respiratory failure [17].
In the late 1990s four randomized controlled trials
(RCTs) evaluated the potential benefit of low tidal volume
ventilation in ARDS [18-21]. Although all four studies had
limited power, one study by Amato et al [21] demonstrated
that the low tidal volume group had higher survival, higher
rate of weaning from mechanical ventilation and reduced
rate of barotrauma.
Because of conflicting results from these studies, the
National Heart Lung and Blood Institute ARDS Network
conducted a multicenter RCT on 861 ARDS patients [22],
comparing two group of patients ventilated with low vs. high
tidal volumes. In-hospital mortality was significantly lower
and the number of days without mechanical ventilation was
significantly higher in the low tidal volume group. Although
this study has been criticized for the high difference of tidal
volume between groups, it demonstrated that high tidal vol-
umes should be avoided, and underlined the importance of
maintaining low plateau pressures, with 30 cm H2O as an
acceptable cut-off.
Low tidal volume ventilation is generally well tolerated
and it has not been associated with clinically important ad-
verse outcomes, except for hypercapnic respiratory acidosis
in some patients. In conclusion, hypercapnia and respiratory
acidosis are expected consequences of low tidal volume ven-
tilation. However, there is no evidence that hypercapnia is
harmful in ARDS patients, and it may in fact confer some
protection against ventilator-associated lung injury.
PEEP
PEEP is an essential component of mechanical ventilation
for patients with ARDS, as it was early observed that PEEP
greatly improves oxygenation in ARDS patients. High PEEP
levels may open collapsed alveoli and decrease intrapulmo-
nary shunt. Additionally, ventilation-induced alveolar injury
is reduced by decreasing alveolar over-distention, because
the volume of each subsequent tidal breath is shared by more
open alveoli [23]. On the other hand, high PEEP levels may
decrease repetitive alveolar opening and closing during the
respiratory cycle, thereby promoting lung injury [24].
Acute Respiratory Distress Syndrome
Three RCTs have evaluated modest vs. high levels of
PEEP in patients with ARDS. The NHLB ARDS Network
conducted the ALVEOLI trial (Assessment of Low tidal Vol-
ume and Elevated end expiratory pressure to Obviate Lung
Injury) [25]. This study showed improved PaO2/FiO2 ratio
but no benefits with regards to survival or duration of me-
chanical ventilation in the high PEEP group. Several years
later, the Canadian Critical Care Trials Group performed a
similar study to determine whether the combination of low
tidal volume ventilation with high PEEP could improve mor-
tality to a greater extent compared to low tidal ventilation
alone [26]. Results of this study showed reduced need for
other rescue therapies such as prone position or NO, but did
not show any benefit in survival.
In conclusion, based on published data, high levels of
PEEP do not seem to confer any benefit with regards to mor-
tality in ARDS. Because ARDS patients are a heterogeneous
population, the apparent absence of benefit from high levels
of PEEP could be due to the beneficial effects of high PEEP
in some ARDS patients being offset by detrimental effects in
other patients [27]. However, data from the RCTs mentioned
above suggest that high PEEP levels improve lungs function
without any adverse effect on mortality [28].
Recruitment maneuvers
A recruitment maneuver is a transient increase of trans-pul-
monary pressure intended to promote reopening of collapsed
alveoli [29]. Techniques described for recruitment maneu-
vers include sustained high-pressure inflation and increased
PEEP, with concurrent reduction of tidal volume [30], but
it is not clear if any maneuver is superior to others. Several
studies have shown improved gas exchange with recruitment
maneuvers, but no RCT has shown benefit on ARDS mor-
tality [31] and a recent systematic review by Fan et al [32]
showed that hypotension and decreased saturation occur in
12% and 8% of patients respectively during or after such ma-
neuvers. Based on currently available data, although routine
recruitment maneuvers are not recommended in ARDS, such
maneuvers can dramatically improve oxygenation in certain
patients, and should be considered as rescue therapy in pa-
tients with life-threatening refractory hypoxia [33].
Prone position
Prone positioning has been used in ARDS for over 30 years.
In 1976 Piehl et al. reported improved oxygenation in ARDS
patients when they were turned to the prone position [34].
Since then, several observational studies on ARDS have
found similar results, and improvement in oxygenation can
sometimes be dramatic [35]. Mechanisms proposed to ex-
plain the observed beneficial effects of prone positioning
include increased chest wall elastance decreased compres-
sion of lung tissue in the dependent regions and recruitment
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of alveoli, more homogeneous ventilation due to decreased
ventilation-perfusion inequalities and reduced ventilator in-
duced lung injury [36].
Four RCTs have investigated the effect of prone posi-
tioning on outcome. The first trial by the Prone-Supine Study
group randomized 304 patients with a wide range of severity
of acute lung injury [37].Patients remained prone for 7 h/
day on average, for up to 10 days, but there was no effect on
survival. Three years later, Guerin et al conducted a similar
multicenter study [38]: patients remained prone for about 8
h/day, and prone positioning continued until clinical criteria
for improvement were met, but this study also did not show
a reduction in mortality. Two subsequent RCTs attempted to
correct some shortcomings of the earlier study: they only in-
cluded patients with ARDS, and patients remained prone for
most of the day (about 20 h). The first RCT by Mancebo et
al was terminated prematurely, after only including 142 pa-
tients, because of problems with patient recruitment [39]. A
more recent multicenter RCT by Taccone et al, included 344
patients [40], and showed significantly increased frequency
of adverse events (airway obstruction, hypotension, vom-
iting, accidental extubation) in patients treated with prone
position. Neither of the last two studies showed any surviv-
al benefit using the prone position in patients with severe
ARDS.
In conclusion, existing data do not support routine use of
the prone position in ARDS. However, because all published
studies have shown improved oxygenation, prone position-
ing is an attractive rescue treatment for ARDS patients with
severe hypoxemia, even though a survival benefit has never
been demonstrated.
High-frequency ventilation
The idea of high frequency ventilation (HFV) is to provide
tidal volumes below that of anatomic dead space at high fre-
quency (> 60 breaths per minute). Compared to conventional
mechanical ventilation, mean airway pressure is higher [41].
Two studies, by Hamilton and Chan, showed reduced risk for
barotrauma and lung over-distention, after performing high
frequency ventilation [42, 43]. High frequency ventilation
can be applied by different modes, such as high-frequency
percussive ventilation, high-frequency jet ventilation and
high-frequency oscillatory ventilation (HFOV) [44]. In the
absence of studies showing superiority of one method over
another, HFOV is the HFV method used more often in adult
critical care [43].
In HFOV very small tidal volumes (1 - 4 ml/kg) are de-
livered at high frequency (3 - 15 Hz) by an oscillatory pump
[45]. However, the use of HFOV as rescue therapy in pa-
tients with refractory hypoxia remains controversial. There
are two RCTs comparing HFOV with conventional mechani-
cal ventilation. The first RCT by Derdak et al found a trend
for decreasing 30-day mortality [46] even though relatively
9
Pierrakos et al
high tidal volume was used in the control group. The second
RCT by Bollen et al was terminated prematurely because
of slow enrollment, but found an opposite trend in mortal-
ity [47]. Two meta-analyses also had conflicting results. The
first one included only 2 RCTs comparing HFOV vs. con-
ventional ventilation, and did not find any mortality reduc-
tion or improvement of oxygenation [48]. However, a more
recent study by Sud et al included 8 RCTs and found reduced
30-day mortality with HFOV compared to conventional ven-
tilation [49]. In conclusion, the role of HFOV in ARDS is
not well defined, and deserves further study from well de-
signed RCTs.
Supportive treatment of ARDS
Fluid management
Early data indicate that increased fluid administration is
correlated with worse outcome in ARDS, whereas negative
fluid balance was associated with better outcome [50]. The
ARDS network conducted a RCT with 1000 patients ran-
domized to receive conservative or liberal fluid administra-
tion. The conservative strategy group showed improved lung
function and shortened duration of mechanical ventilation,
but there was no difference in non pulmonary organ failures
and 60-day mortality.
Transfusions
Allogenic blood transfusion is associated with detrimental
immuno-modulatory effects that may result in ARDS [51].
Consequently, conservative transfusion strategies may de-
crease the incidence of ARDS.
Sedation
Several studies have shown that newer ventilation strate-
gies using low tidal volume and high levels of PEEP do not
require high doses of sedation [52]. Furthermore, evidence
suggests that use of sedatives may increase duration of me-
chanical ventilation and ICU length of stay and may even be
associated with higher mortality [53]. In addition, there is
evidence that spontaneously breathing ARDS patients have
improved cardiopulmonary function, presumably by recruit-
ing non ventilated lung units [54]. Therefore, based on cur-
rent evidence, avoidance or minimization of sedation and
paralysis is preferred in ARDS.
Neuromuscular blocking agents
Administration of neuromuscular blocking agents (NMBA)
in addition to sedation can result in improvement in severe
hypoxemia, because paralysis improves patient-ventilator
synchronism and reduces oxygen consumption [55]. Muscle
10 Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org
J Clin Med Res • 2011;4(1):7-16
relaxation may also improve chest wall compliance. NMBAs
may also have anti-inflammatory effects that could decrease
the inflammation associated with ARDS. However, because
there is evidence that NMBAs increase the risk of acquired
neuromuscular weakness, thereby making weaning from
mechanical ventilation more difficult, and may even increase
mortality [56].
Nutrition
Two RCTs [57, 58] and a meta-analysis by Puntes-Arruda
et al [59] showed that administration of enteral nutrition
containing high concentrations of eicosapentanoic acid and
γ-linoleic acid and ω-3 fatty acids increased oxygenation and
decreased ICU stay and 28-day mortality in ARDS.
Pharmacologic agents
Vasodilators
Because diffuse pulmonary vasoconstriction is part of ARDS
pathophysiology, selective vasodilatation of well ventilated
areas seems an attractive method to improve gas exchange in
ARDS patients.
Inhaled nitric oxide (iNO) causes vasodilation of venti-
lated lung units and redistribution of pulmonary blood flow
away from non-ventilated lung areas, without adverse sys-
temic hemodynamic effects. Four RCTs evaluated the effects
of iNO and showed transient improvement in oxygenation
[60-63], but no improvement in mortality. Similarly, one
meta-analysis found transient oxygenation improvement but
no survival benefit with iNO [64]. Consequently, iNO may
be useful as short-term rescue therapy in patients with severe
hypoxemic respiratory failure.
Inhaled prostacycline is another selective pulmonary
vasodilator. Importantly, liposomal PGE1 influences neu-
trophil function and decreases neutrophil accumulation
and lung leak. Although inhaled prostacycline improves
oxygenation, it has not been shown to reduce duration of
mechanical ventilation or mortality in ARDS patients [65].
Despite the lack of sufficient data supporting the use of
prostacycline as alternative to iNO, prostacycline is increas-
ingly used as pulmonary vasodilator, because of the high
cost of iNO [66].
Vasoconstrictors
Vasoconstrictors can improve oxygenation in ARDS patients
by decreasing intrapulmonary shunt. Phenylephrine [67] and
almitrine [68] have been used in small studies, mainly as
adjuncts during administration of NO. B-blockers have also
been shown to increase arterial oxygenation in patients with
ARDS [69]. However, the role of these agents in ARDS has
not been adequately evaluated, and deserves further study.
Acute Respiratory Distress Syndrome
Anti inflammatory agents
The interaction between nuclear factor-kappa B (NF-kB)
and glucocorticoid receptor alpha (GRa) is a key mechanism
regulating the progression of systemic and pulmonary in-
flammation in ARDS [70]. The ability of GC-GRa to down-
regulate NF-kB activation is critical for the resolution of sys-
temic and pulmonary inflammation in ARDS [71]. Although
several studies showed that corticosteroids confer no benefit
and may even cause harm [72], corticosteroids are still used
in clinical practice.
Timing of corticosteroid administration and duration of
therapy may be important, and should be taken into consid-
eration. A RCT conducted by the ARDS Network, random-
ized 180 patients with persistent (> 7 days) ARDS, to receive
methylprednisolone (2 mg/kg/d) or placebo for 21 days, and
showed improved oxygenation and more ventilator-free days
in the methylprednisolone group, but no significant improve-
ment in mortality [73]. Another RCT evaluated early cortico-
steroid administration, and showed that methylprednisolone
administration (1mg/kg/d) [74] less than 72 after the onset of
ARDS reduced mortality. However, these results should be
interpreted with caution, because this study included a large
number of patients with septic shock.
Conflicting data exist concerning the correlation be-
tween corticosteroids and ICU neuromyopathy. A sub-analy-
sis of study survivors did not show any association between
randomization to corticosteroids and increased risk of neuro-
myopathy [75]. In conclusion, the relationship between cor-
ticosteroids and ICU neuromyopathy is an important issue
that deserves further study [76].
Several other anti-inflammatory factors like Ibuprofen
[77], ketoconazole [78], neutrophil elastase inhibitors (ONO
5046) [79], NF-KB inhibitors [80], recombinant soluble
complement receptor-1 [81], and liposomal prostaglandin E1
[82] have been evaluated in ARDS patients without success.
Beta agonists
There are substantial evidences that b2-agonists may play a
potential role in the treatment of patients with ARDS. B2 ag-
onists have been found to have anti-inflammatory effects by
direct influence on neutrophil function and by reducing the
secretion of several pro-inflammatory cytokines. Addition-
ally, b2-agonists can reduce the endothelial permeability and
stimulate the fluid clearance from the lungs [83]. In a small
RCT using the thermodilution method (PiCCO), intravenous
salbutamol (15 μg/kg/h) use for seven days reduced extra-
vascular lung water compared to placebo [84]. The effects
of inhaled b-agonists have not, to this date, been adequately
evaluated, but will be investigated in an ongoing study con-
ducted by ARDS network (NCT00434993)
Several other pharmacological agents, including gluta-
thione lisofylline [85], N-Acetylcysteine[86], and surfactant
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J Clin Med Res • 2011;4(1):7-16
[87] have been evaluated, but none of them has been shown
to be effective for treatment of ARDS.
Extracorporeal techniques
Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) has been
studied since 1970s as a method for supporting gas exchange
in patients failing conventional ventilation [88]. A RCT con-
ducted in 1979 showed that ECMO use had no effect on long-
term survival of ARDS patients [89]. Nowadays, ECMO is
used to support oxygenation of patients with severe ARDS,
thereby allowing use of decreased ventilator settings (tidal
volume, respiratory rate, FiO2), in an attempt to minimize
ventilator induced lung injury.
In a more recent study 180 patients with severe ARDS
were randomized to support by ECMO vs. conventional
treatments. This study showed significantly improved sur-
vival (63% vs. 47%, P = 0.03) at 6 months in the ECMO
group [90]. Although no definite conclusions can be drawn
from this study [91], the results of this study suggest that
ECMO can be used as a rescue therapy in cases of very se-
vere ARDS.
Extracorporeal CO2 removal (ECCO2R) is an alter-
native device that uses veno-venous circuit for removal of
CO2 at much lower extracorporeal flow rates compared to
ECMO. A RCT conducted before the year 2000 used EC-
CO2R and showed no effect on mortality [92]. In another
study ECCO2R was combined with low frequency positive
pressure ventilation (2 - 3 b/min), and showed improvement
in lung mechanics [93]. Overall, extracorporeal support
technologies produce significant temporary improvement in
ARDS patients with severe respiratory dysfunction, but this
improvement does not seem to affect outcome. New, well
conducted clinical studies are needed to better evaluate the
role of ECMO and ECCO2R on survival in ARDS.
Mortality
Conflicting data exist about the evolution ARDS mortality
over time. A meta-analysis by Phua et al did not find any
mortality reduction in recent years [94], whereas another
meta-analysis by Zambon et al. showed reduced mortality
in recent years [4]. In the past, several studies evaluated pat-
terns of ARDS mortality over time within the same institu-
tion [95-99], and all studies, except for two [98, 99], found
decreasing mortality in ARDS. The observed discrepancy
between different studies may be due to different investiga-
tional methods, but we can conclude that ARDS mortality
remains high (41 - 46%). Regardless of improvements in re-
cent years, ARDS mortality is higher in older patients and in
medical patients [100]. However, the impact, if any, of newer
treatment strategies on ARDS mortality has not been evalu-
ated, because most studies are referred to the period before
11
Pierrakos et al
the year 2000.
Conflicts of Interest
This work was supported solely by Department funds. All
authors state that they have no conflicts of interest to dis-
close.
Abbreviations
ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome; ECCO2R:
Extracorporeal CO2 Removal; ECMO: Extracorporeal
Membrane Oxygenation; HFV: High Frequency Ventila-
tion; HFOV: High Frequency Oscillatory Ventilation; ICU:
Intensive Care Unit; IL: Interleukin; iNO: Inhaled Nitric
Oxide;MOF: Multiple Organ Failure; NMBAs: Neuromus-
cular Blocking Agents; PEEP: Positive End Expiratory Pres-
sure; PH: Pulmonary Hypertension; pRBCs: Packed Red
Blood Cells; RCT: Randomized Controlled Trial; TNF: Tu-
mor Necrosis Factor; TV: Tidal Volume
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(QJO-0HG $P VSLUDWRU\GLVWUHVVV\QGURPH(QWHUDO1XWULWLRQLQ$5'6  9LQFHQW-//LJQLDQ+*LOOHW-%%HUUH-&RQWX(,Q-
32. Fan E, Wilcox ME, Brower RG, Stewart TE, Mehta S,  5LPHQVEHUJHU 3& ,&8 FRUQHUVWRQH KLJK IUHTXHQF\ 6WXG\*URXS&ULW&DUH0HG crease in PaO2 following intravenous administration
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Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org   Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org
Acute Respiratory Distress Syndrome -&OLQ0HG5HV‡ Pierrakos et al -&OLQ0HG5HV‡

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PRGHO3XOP3KDUPDFRO7KHU placebo-controlled study of liposomal prostaglandin E1 time?: A systematic review. Am J Respir Crit Care Med. of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in elder-
 0HGXUL*80XWKLDK03&DUUDWX3(OWRUN\0&KURX- 7/& & LQ SDWLHQWV ZLWK DFXWH UHVSLUDWRU\ GLVWUHVV  O\SDWLHQWV-7UDXPD
VRV *3 1XFOHDU IDFWRUNDSSD% DQG JOXFRFRUWLFRLG UH- V\QGURPH,QWHQVLYH&DUH0HG  0LOEHUJ -$ 'DYLV '5 6WHLQEHUJ .3 +XGVRQ /'  1DYDUUHWH1DYDUUR35RGULJXH]$5H\QROGV1:HVW5
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LQÀDPPDWLRQLQGXFHGWDUJHWWLVVXHUHVLVWDQFHWRJOXFR-  3HUNLQV *' 0F$XOH\ ') 7KLFNHWW '5 *DR ) 7KH  $EHO 6- )LQQH\ 6- %UHWW 6- .HRJK %) 0RUJDQ &- ]DWLRQ,QWHQVLYH&DUH0HG
FRUWLFRLGV 1HXURLPPXQRPRGXODWLRQ  beta-agonist lung injury trial (BALTI): a randomized Evans TW. Reduced mortality in association with the 100.Suchyta MR, Clemmer TP, Elliott CG, Orme JF, Jr.,
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 &DUH5HVXVF
 .DGRL<+LQRKDUD+.XQLPRWR)6DLWR6*RWR).R-  0RUULV $+ :DOODFH &- 0HQORYH 5/ &OHPPHU 73
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Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org   Articles © The authors | Journal compilation © J Clin Med Res and Elmer Press™ | www.jocmr.org
Eur Respir J, 1997; 10: 219–225 Copyright ERS Journals Ltd 1997
DOI: 10.1183/09031936.97.10010219 European Respiratory Journal
Printed in UK - all rights reserved ISSN 0903 - 1936

SERIES 'THE PLEURA'

Edited by H. Hamm and R.W. Light
Number 1 in this Series

Physiology and pathophysiology of

pleural fluid turnover
G. Miserocchi

Physiology and pathophysiology of pleural fluid turnover. G. Miserocchi. ©ERS Journals Istituto di Fisiologia Umana, Università
Ltd 1997. degli Studi, Milano, Italy
ABSTRACT: The pleural space contains a tiny amount (≈0.3 mL·kg-1) of hypo-
oncotic fluid (≈1 g·dL-1 protein). Pleural fluid turnover is estimated to be ≈0.15 Correspondence: G. Miserocchi
Istituto di Fisiologia Umana
mL·kg-1·h-1. Pleural fluid is produced at parietal pleural level, mainly in the less Via Mangiagalli 32
dependent regions of the cavity. Reabsorption is accomplished by parietal pleur- 20133 Milano
al lymphatics in the most dependent part of the cavity, on the diaphragmatic sur- Italy
face and in the mediastinal regions. The flow rate in pleural lymphatics can increase
in response to an increase in pleural fluid filtration, acting as a negative feedback Keywords: Fluid dynamics
mechanism to control pleural liquid volume. Such control is very efficient, as a 10 lung interstitium
fold increase in filtration rate would only result in a 15% increase in pleural liq- lung microvessels
uid volume. When filtration exceeds maximum pleural lymphatic flow, pleural effu- lymphatics
micropuncture
sion occurs: as an estimate, in man, maximum pleural lymph flow could attain 30
mL·h-1, equivalent to ≈700 mL·day-1 (≈40% of overall lymph flow). Received: November 2 1995
Under physiological conditions, the lung interstitium and the pleural space behave Accepted after revision July 31 1996
as functionally independent compartments, due to the low water and solute per-
meability of the visceral pleura. Pleural fluid circulates in the pleural cavity and
intrapleural fluid dynamics may be represented by a porous flow model. Lubrication
between lung and chest wall is assured by oligolamellar surfactant molecules strat-
ified on mesothelial cells of the opposing pleurae. These molecules carry a charge
of similar sign and, therefore, repulse each other, assuring a graphite-like lubri-
cation.
Eur Respir J., 1997; 10: 219–225.

A review on pleural space is certainly most welcome,
for the simple reason that on opening a textbook of phy-
siology the concepts concerning pleural fluid turnover
date back to 1927 [1]. The same comment, in fact, applies
in general to microvascular water and solute exchange.
This appears particularly misleading, considering the
major advances achieved in the field over the last 70
yrs. Around the turn of the 19th century, STARLING and
TUBBY [2] interpreted microvascular fluid and solute
exchange as resulting from the balance between hydraulic
and colloidosmotic pressures. This concept is still valid
today, but the complete formulation of transmicrovas-
cular exchange has become much more complex because
water crosses biological membranes more easily than
large solutes (namely, plasma proteins) do [3]. In fact, dif-
ferent equations describe water and solute fluxes [4].
As a result, the general model of transcapillary fluid
exchange still taught to students, based on fluid filtra-
tion at the arteriolar end of the capillary bed and reab-
sorption at the venular end, appears rather simplistic.
Due to the different permeability to water and solutes,
one could predict on a mathematical basis that such a
model would lead to a progressive increase in intersti-
tial protein concentration over time [3, 4], a condition
that cannot be confirmed experimentally.
Similarly, the old hypothesis claiming that pleural
fluid filters at parietal level and is reabsorbed through
the visceral pleura [1] would imply that pleural liquid
protein concentration would keep increasing with age,
but again there are no indications that this occurs. The
existence of partial restriction to the movement of large
solutes, compared to that of water molecules, posed sci-
entists the major problem of explaining how interstitial
volume and protein concentration are kept fairly steady.
Ideologically, this led to re-evaluation of lymphatics as
the major route for interstitial fluid drainage. In fact,
since lymphatics do not sieve proteins, they leave the
interstitial protein concentration unaltered the latter dep-
ending only upon the sieving properties of the filtering
membrane. Accordingly, the description of interstitial
fluid homeostasis under steady state conditions is now
being explained as a balance between capillary filtra-
tion and lymphatic absorption. Major validation of this
model has come from the accumulating experimental
data over the past 30 yrs concerning interstitial tissues
[4] and serous spaces [5]. Interestingly, since the pio-
neering, work of STARLING and TUBBY [2] the pleural
space has been used as a useful experimental model to
study the interaction between microvascular filtration
and lymphatic drainage.
This article presents an integrated view of pleural fluid
turnover, based on data gathered from experimental stud-
ies on animals over the last 15 yrs. The situation in man
is, unfortunately, still poorly defined; yet, where possible,
220 G . MISEROCCHI
extrapolations will be made in an attempt to relate the
present state of knowledge to human pleural patho-
physiology.
The pleural compartments
The pleural space, like other serous cavities of the
body, may be considered an enlarged tissue space. In
fact, unlike a common interstitial space, it presents a
higher ratio of free fluid to solid tissue volume. Solid
volume may be represented by cells being present in
the pleural fluid and microvilli of mesothelial cells. The
pleural space actually contains a tiny amount of fluid,
(≈0.3 mL·kg-1 body mass, with a low protein concen-
tration (≈1 g·dL-1, [6, 7]); the latter appears a peculiar
feature considering that, in physiological conditions, the
pressure of the pleural fluid is subatmospheric. In fact,
when a subatmospheric pressure is found in other tis-
sues, like the lung interstitium for example, protein con-
centration increases and, furthermore, it is well-known
that an opposite condition, namely tissue hyperhydra-
tion, causes a decrease in interstitial protein concentra-
tion.
Figure 1 is a simplified schema of pleuropulmonary
compartments. Considering the anatomical arrangements,
it appears that five compartments are involved: the pari-
etal systemic microcirculation; the parietal interstitial
space; the pleural cavity itself; the lung interstitium; and
the visceral microcirculation (either systemic from bron-
chial artery or pulmonary). The membranes separating
such compartments are: the capillary endothelium (on
parietal and visceral side); and the parietal and the vis-
ceral mesothelia. The lymphatics provide drainage of
the interstitial spaces but also of the pleural cavity, as
they open directly on the parietal pleura (lymphatic sto-
mata). Stomata, in rabbits and sheep [8–11], are fre-
quently grouped in clusters and connect to an extensive
network of submesothelial lacunae [11, 12]. They range
in density from 100 stomata·cm-2 on the intercostal
Parietal Visceral
pleura pleura
Basal lamina
Pleural
space Pulmonary
Extrapleural s.c. interstitium
parietal
p.c.
p.c.
interstitium
Parietal Alveolus
lymphatic
Stoma Pulmonary lymphatic
Microvilli
Unidirectional
valve
Fig. 1. – Schema of the morphofunctional design of pleural space;
s.c.: systemic capillary; p.c.: pulmonary capillary.
surface to 8,000·cm-2 on the diaphragm and their diam-
eter averages 1 µm (range <1–~40 µm) in size. A sim-
ilar anatomical disposition was seen for the peritoneal
cavity. Lacunae in man have not been definitely demon-
strated, although their existence is probable. Furthermore,
they were found in mammals as large as sheep [13].
Mesothelial cells are only about 4 µm thick [11], and
connect to each other by tight junctions on the luminal
side and by desmosomes on the basal portion of the inter-
cellular junction [11].
Microvilli 1–3 µm long are seen on mesothelial cells,
varying in density from 2 to 30 per µm2, and trap high
concentrations of glycoproteins and hyaluronic acid [11,
14]. The thickness of the pleurae is quite variable among
species: in animals with thin pleurae (dogs, rabbits and
cats [15]), the thickness of the submesothelial intersti-
tium is equal for parietal and visceral pleura, averaging
20 µm; however, in animals with thick pleurae (sheep,
pig, horses and humans), it is about five times thinner
in the parietal compared to the visceral pleura, where it
can attain about 100 µm [13, 14, 16].
It might be useful to recall briefly the concepts con-
cerning fluid and plasma protein flux across biological
membranes. All acceptable description of water flux
(normally indicated as Jv) between two compartments
labelled 1 and 2 is given by the revised Starling law:
Jv = Kf [(PH1- PH2) - σ (π1 −π2)]
where Kf is the filtration coefficient, PH and π are the
hydraulic and colloidosmotic pressures, and σ is the
solute reflection coefficient of the membrane. The coef-
ficient, σ, is a number varying from 0 to 1. For σ=1,
the radius of the solute (we consider plasma proteins)
is larger than that of the pores of the membrane and,
therefore, no solute flux can occur through the mem-
brane. For σ=0, the radius of the pores of the membrane
is large enough to allow solute to cross the membrane.
For 0 <σ < 1, there is partial restriction to solute move-
ment. The description of solute flux is rather difficult,
as it occurs partly via the water flux and partly down a
diffusion concentration gradient [3].
The old hypothesis on pleural fluid turnover
In 1927, based on the Starling hypothesis of fluid
exchange, NEERGARD [1] proposed the hypothesis that
pleural fluid turnover is entirely dependent upon the dif-
ference between hydraulic and colloidosmotic pressure.
Although provocative and relatively unchallenged for
over half a century, this model appears today simplistic
and untenable, as it neglects the existence of interstital
spaces, the permselectivity to water and solutes, and the
existence of pleural lymphatics. NEERGARD [1] reasoned
that pleural fluid filters at parietal level because hydraulic
pressure in systemic microcirculation exceeds colloi-
dosmotic pressure; conversely, fluid is reabsorbed at vis-
ceral level because in the pulmonary microcirculation
the opposite is true. This hypothesis was developed by
AGOSTONI et al. [17], who found that the difference
between hydraulic and colloidosmotic pressure in the
pulmonary capillaries was large enough to account for
 PLEURAL FLUID TURNOVER
a) Parietal Visceral
pleura pleura
Systematic Pulmonary
capillary capillary
Pleural
liquid
b) Parietal Visceral
pleura pleura
Systemic capillary Pulmonary capillary
Jv=0.153
Parietal
interstitium Lung
Jv=0.194 Pleural Jv=0.05 interstitium
liquid
Jv=0.041
Lung
lymphatics
Lymphatics
[Jv]=mL·kg-1·h-1
Fig. 2. – a) Neergard's hypothesis (1927) [1]. The old hypothesis
concerning pleural fluid turnover, which neglects the existence of
interstitial spaces and pleural lymphatics. b) the present view of pleur-
al fluid turnover, based on the available experimental database gath-
ered with minimally invasive techniques in the rabbit. The pleural
space and the pulmonary interstitium are, under normal conditions,
two functionally separate compartments, fluid filters from the micro-
circulation and is drained by the lymphatics. Subatmospheric hydraulic
pressures are set by the action of the lymphatic pump. The figure
shows water flux under steady state conditions. Solute (plasma pro-
tein) flux has been omitted. Although figures will vary in man, the
overall situation is unlikely to be qualitatively different based on
anotomofunctional considerations.
the subatmospheric pressure of the pleural liquid. This
old hypothesis (fig. 2a) is no longer valid today based
on the present state of knowledge. In fact, a thorough
analysis of fluid (and solute) flux has required the devel-
opment of sophisticated techniques to measure hydraulic
and colloidosmotic pressures in the various pleural com-
partments [18, 19], to estimate water and solute per-
meability coefficients [7] of the membranes separating
the compartments, and, finally, to measure pleural lym-
phatic flow in conditions very close to the physiologi-
cal ones [20–23]. The whole mosaic of knowledge is
fairly complete in rabbits, where most of the techniques
were developed by preserving the integrity of the pleural
space, and the available information has made it possi-
ble to develop a model of pleural fluid turnover that can
be extended to animals as large as sheep and is com-
patible with pathophysiological observations in man.
Pleural fluid filtration
From experimental determination of variables and
coefficients shown in the Starling equation [5, 7], it
appears that pleural fluid is filtered at parietal pleural
level from systemic microvessels to the extrapleural
interstitium and from there into the pleural space down
221
a relatively small pressure gradient (fig. 2b). The aver-
age filtration rate decreases with increasing animal size
and ranges ~0.1–0.02 mL·kg-1·h-1, from rabbits to dogs.
It is important to recall that, in order to derive indica-
tions on pleural fluid turnover, one must carry out expe-
riments in conditions close to the physiological one that
is characterized by two main features: namely, a small
pleural liquid volume and subatmospheric pleural liquid
pressures, such as those occurring during spontaneous
breathing. In experimental models implying large pleu-
ral effusions and mechanical ventilation [24, 25], the
database is difficult to interpret as it does not reflect a
steady state situation.
Comparative studies (with animals ranging from a few
gram to 50 kg body mass) reveal that pleural fluid turn-
over (normalized to body mass) decreases with increas-
ing size [5]. In fact, it was found that with increasing
mass: 1) pleural liquid pressure (considered at the level
of the right atrium) becomes more negative; and 2) pleur-
al fluid volume (normalized to body mass) and protein
concentration decrease. Thus, it appears that, with increas-
ing body mass, the tendency develops for a greater "dehy-
dration" of the pleural space. At the extreme of this scale,
anatomical records indicate that in animals as large as
elephants, the pleural cavity is obliterated.
From the biophysical standpoint, the parietal mesothe-
lium can be modelled as a membrane with few but large
pores: this is reflected by a low σ value (≈0.3) but also
by a low solute permeability coefficient [7]. This fea-
ture makes it possible to sieve proteins efficiently, so
that the protein concentration of pleural fluid is rather
low (about 1 g·dL-1), smaller than the protein concen-
tration in the extrapleural parietal interstitium (about 2.5
g·dL-1 [7]). Extrapolation to humans is difficult. Further-
more, in humans, there is the suggestion that some fil-
tration may occur from the visceral pleura, as its blood
supply stems from the systemic circulation where func-
tional hydrostatic pressure is higher compared to pul-
monary circulation; this fact however, may be of no
relevance as the key variable in this respect is pulmonary
interstitial pressure. The latter was directly measured in
rabbits, by using the micropuncture technique through
the pleural window approach, and was found to be rather
subatmospheric (≈-10 cmH2O [26]). The same technique
made it possible to describe the pulmonary microvas-
cular pressure profile [27]. Based on these findings, it
appears that fluid normally filters from pulmonary micro-
vessels to the lung interstitium. If pulmonary intersti-
tial and microvascular pressures in humans were similar
to those measured in rabbits, no gradient should be pre-
sent to cause fluid filtration through the visceral pleura.
Pleural fluid drainage
Absorption flows through the visceral pleura are nor-
mally negligible, so that, under normal conditions, the
pleural space and the pulmonary interstitium are two
functionally separate compartments. This should also be
true in man, given the great thickness of the visceral
pleura, implying a low water and solute permeability.
Most pleural fluid drainage (≈75%), estimated from clear-
ance of labelled proteins in rabbits and dogs, occurs thr-
ough parietal pleural lymphatics [22, 23]. Controversial
222 G . MISEROCCHI
data on pleural lymph flow were gathered in sheep,
where the same group of investigators found on differ-
ent occasions that pleural lymphatics would drain either
<1% [25] or ≈70% of pleural fluid [24].
Pleural lymphatics are able to generate a subatmos-
pheric pressure [21] of about -10 cmH2O. Furthermore,
they can increase the flow rate by about 20 fold in res-
ponse to an increase in pleural liquid volume following
an increase in pleural fluid filtration [20]. Lymphatic
activity is pulsatile in nature, due partly to myogenic
rhythmic contraction of the smooth muscles of the
lymphatic walls (intrinsic activity), and partly to tissue
pressure oscillations related to respiratory movements
(extrinsic mechanism). The two mechanisms account for
about 40 and 60%, respectively, of total pleural lym-
phatic flow under physiological conditions, the stroke
volume for each initial lymphatic stoma being of the order
of 1×10-6 µL·stoma [22]. Some features of the drainage
are peculiar, as a greater lymphatic drainage occurs in
the lowermost parts of the cavity [28], over the diaphrag-
matic surface and in the mediastinal regions [18]. Since
filtration and absorption sites are different, this implies
that pleural fluid circulates within the pleural space (see
below under "Intrapleural fluid dynamics").
Figure 2a presents the old hypothesis of pleural fluid
turnover, whilst the present model based on experimental
results is shown in figure 2b. Fluid filters from the pari-
etal microcirculation into the pleural space and is drained
by lymphatics: the new feature is that flows, rather than
pressure gradients, are presented in this figure in order
to describe the pleural fluid turnover rate. The figure
also shows that liquid filters from the pulmonary capil-
laries into the lung interstitium, from where it is removed
by the lymphatics. The latter point also represents a new
piece of knowledge [26], based strongly on interstitial
pressure measurements performed with lungs physiolo-
gically expanded in the pleural space. The important
concept to grasp here is that the lymphatics represent a
drainage mechanism, able to generate a subatmospheric
pressure (like a vacuum cleaner). From a mechanistic
standpoint, the lymphatics set the pressure in the compart-
ment to be drained; therefore, they establish an impor-
tant variable appearing in the Starling pressure balance
equation, namely interstitial hydraulic pressure.
As mentioned previously, similar concepts for fluid
turnover are now also being shared for other interstitia
and serous cavities [4], in fact, such a system allows a
close control on interstitial volume and protein concen-
tration. It is worth recalling here that when lungs are
physiologically expanded in the chest, alveolar pressure
is equal to atmospheric and pleural pressure is subat-
mospheric, so that, from the mechanical standpoint, the
lung interstitium is subject to a tensile stress. Note that,
if pulmonary interstital pressure were to be measured
in isolated lungs passively inflated at positive alveolar
pressure, a compressive stress would be applied to the
lung tissue and this may raise interstitial pressure above
atmospheric; clearly, such data bear little relationship
to the physiological situation. Finally, as can be appre-
ciated from the available database, it is clear that no re-
absorption of pleural fluid can occur into the pulmonary
capillaries, as hypothesized by NEERGARD [1] in 1927.
In man no database is available to attempt an analysis
of fluid turnover in the pleuropulmonary compartments;
nevertheless, although numbers may vary somewhat rel-
ative to other species, the situation is unlikely to be
qualitatively different based on anatomofunctional con-
siderations and on data gathered in large mammals.
Control and pathophysiology
Another implication of the original hypothesis of
NEERGARD [1] was that pleural liquid volume and pro-
tein concentration should vary on changing the Starling
balance of pressure across the pleurae. However, both
experimental evidence and medical practice indicate that
pleural fluid volume and composition are highly stable
and, in fact, pleural effusions develop when dramatic
changes in fluid and solute homeostasis occur. Therefore,
this suggests that some sort of mechanism ought to exist
to guarantee a tight control on pleural fluid volume and
protein concentration. The same happens, of course, in
other tissues, although the features of the control vary.
In the lung parenchyma, for example, a very tight
control exists to guarantee a minimum amount of inter-
stitial fluid [26, 29] which is crucial to assure gas dif-
fusion. The comparison between pleural space and lung
interstitium offers, in fact, an important clue to the under-
standing of how a condition of minimum interstitial vol-
ume is achieved. The pulmonary interstitium has a very
low mechanical compliance; accordingly, when facing
a condition of increased filtration, this leads to a marked
increase in pulmonary interstitial pressure [29]. This rep-
resents the so-called "tissue safety factor" against the
development of pulmonary oedema, as it opposes, based
on the Starling balance of pressures, a further filtration.
However, due to its high compliance, the pleural space
has no "tissue safety factor"; therefore, the only mech-
anism assuring a control on minimum pleural liquid vol-
ume is represented by lymphatic drainage. Since pleural
lymphatics can increase the flow in response to an
increase in pleural liquid volume, they represent a neg-
ative feedback mechanism controlling pleural liquid vol-
ume, as they tend to offset the induced perturbation
Such a system seems to be highly efficient. In fact,
relatively wide variations in pleural filtration rate result
Power
Lymphatic
pump
Filtration
Parietal
pleura
Buoy
Visceral
pleura
Fig. 3. – Simple schema to depict the features of lymphatic control.
Lymphatics act as a pump controlled by a rheostat that can increase
flow rate in response to an increase in pleural liquid volume. When
the level of the buoy rises, the power to the pump increases and, cor-
respondingly, the lymph flow increases also.
 PLEURAL FLUID TURNOVER
in minor deviations from steady state pleural liquid vol-
ume [30], the latter being maintained at a minimum va-
lue. Figure 3 shows a simple functional schema of the
pleural space and of pleural lymphatics. The visceral
pleura is shown as a high resistance pathway as opposed
to the parietal pleura and to the parietal lymphatics.
Parietal lymphatics act as a pump controlled by a rheo-
stat; when the level of the buoy rises (as a consequence
of an increased filtration), the power to the pump increa-
ses and, correspondingly, lymph flow increases also.
To give an idea of such a regulatory mechanism, one
may consider that for a 10 fold increase in filtration rate,
the steady state pleural liquid volume would only increase
by 15–20% [30], undetectable by common X-rays. The
same regulatory capacity is retained even if the maxi-
mum lymph flow rate is decreased 10 fold. It must be
emphasized, however, that the increase in lymph flow
to attain its maximum (about 20 fold) is smaller than
the potential increase in Starling dependent filtration
flows. In fact, an increase in filtration rate by two orders
of magnitude may result from pathological conditions
(e.g. inflammation, right heart failure); clearly, an incre-
ase in pleural filtration rate beyond the maximum pleu-
ral lymph flow results in pleural effusion. Thus, although
lymph flow may increase substantially, lymphatics can-
not cope with a massive increase in filtration rate. It
appears, therefore, more appropriate to regard lympha-
tics as a system mostly effective in controlling pleural
liquid volume close to steady state conditions.
These conclusions may be valid in humans too, although
some reservation is due because of the extrapolation.
Let us consider a basal pleural lymph flow rate equal
to that measured in dogs (0.02 mL·kg-1·h-1: for a 70 kg
man this would correspond to 1.4 mL-1 or about 34
mL·day-1, about 2% of the overall daily lymphatic flow
(1 mL·kg-1·h-1 or 1,680 mL·day-1)). Maximum pleural
lymph flow would amount to ≈30 mL·h-1, ≈700 mL·day-1
(about 40% of overall lymph flow), a remarkable increase,
and yet, still not enough to counteract the formation of
large pleural effusions. Beyond maximum lymph flow
saturation, fluid exchanges depend upon hydraulic and
osmotic pressure gradients, whilst below saturation level,
lymph flow represents the main drainage pathway. It
seems appropriate to recall here the long overlooked hy-
pothesis proposed by Starling 100 yrs ago concerning
the fluid reabsorption from experimental pleural effu-
sion, namely, that after hydraulic and osmotic equili-
brium is accomplished, "...the absorption of fluid from
the pleural cavity is extremely slow, so that it might
perhaps be affected by the lymphatics alone" [31].
Based on the fact that pleural fluid is filtered and
mostly reabsorbed via lymphatics at parietal level, an
attempt was made to model pleural fluid turnover [32],
as occurring between three compartments in series (sys-
temic capillaries, extrapleural parietal interstitium and
pleural cavity), separated by two resistances in series
(capillary endothelium and parietal mesothelium), and
two draining pathways (extrapleural and pleural lym-
phatics). As already mentioned, the visceral pleura does
not appreciably account for pleural fluid egress under
normal conditions. The model is useful to discuss some
important determinants of pleural effusion. A simul-
taneous increase of capillary and mesothelial water perm-
eability leads to hypo-oncotic fluid; if filtration exceeds
223
maximum lymph flow, transudate would then form. Exu-
date would mostly form when protein permeability of
the systemic capillaries is increased; a comparable in-
crease in mesothelial protein permeability would only
cause a modest increase in pleural liquid protein concen-
tration because interstitial protein concentration is low
already. Again, pleural effusion of exudate type would
occur when filtration rate exceeds maximum lymph flow.
It must be remembered that on biophysical grounds an
increase in solute, compared to water permeability, ref-
lects a more severe lesion of the membrane. Finally, it
must be noted that the extrapleural interstitium exerts a
potent buffer action against the increase in pleural fil-
tration rate; indeed, due to its low compliance, an increased
capillary filtration leads to a marked increase in inter-
stitial pressure, thus opposing further capillary filtration.
Pleural space and lung pathophysiology
Some controversies should be reported concerning the
permeability of the visceral pleura. Results from stud-
ies on stripped specimens of the visceral pleura [33]
suggest that permeability of the visceral pleura to water
and solutes is fairly high. Contrary to these conclusions
are the results from experiments where the integrity of
the pleural space and spontaneous respiration were pre-
served; in these conditions, it was found that albumin
transport from pleural space to pulmonary interstitium
accounted for less than 20% (an overestimate) of total
albumin removal from the pleural space with close to
normal pleural liquid volume [23]. Thus, the finding of
a high permeability of the visceral pleura may suggest
that experimental damage was induced. In line with the
hypothesis of a highly permeable visceral pleura, other
data [34] suggest that the visceral pleura may represent
a pathway for fluid removal during pulmonary oedema;
these data are based on the observation that protein rich
liquid leaks through the visceral pleura of isolated, infla-
ted, perfused lungs made oedematous in an artificial
pleural space. Again, the finding, of a protein-rich liquid
suggests a marked alteration in membrane permability
both of capillaries and visceral pleura, because normal
pleural fluid is hypo-oncotic.
Extrapolation of such findings to human pathology
may be difficult, as protein-rich pleural effusion is a
rather uncommon finding in pulmonary oedema. In fact,
it was also found that during lung interstitial oedema in
rabbits (that have a thin visceral pleura), pulmonary
interstitial pressure rose well above atmospheric [29],
creating a gradient for liquid filtration from the lung
parenchyma into the pleural space. However, this did
not result (at least up to 3 h of observation) in any appre-
ciable increase in pleural liquid volume, indicating that
the permeability of the visceral pleura is physiological-
ly fairly low. Human clinical experience reveals that
transudative pleural effusion may develop several hours
after pulmonary oedema. To explain an increase in micro-
vascular filtration through the visceral pleura, two hypo-
theses may be put forward: 1) on biophysical grounds,
pulmonary vascular congestion implies an increase in
surface area for microvascular exchanges (this may
involve not only the pulmonary circulation but also the
bronchial circulation that supplies the visceral pleura);
224 G . MISEROCCHI
and 2) water permeability of the visceral pleura increas-
es as a general result of inflammation.
Intrapleural fluid dynamics
Intrapleural fluid movements were demonstrated by
following the intrapleural distribution of radioactive albu-
min with a gamma camera [18, 23, 38, 35]. Intrapleural
flows have been depicted with a porous flow model, and
the hydraulic resistivity of the pleural space was found to
be about 5 orders of magnitude lower compared to an
interstitial tissue [35]. Recently, evidence of recirculation
of pleural fluid has been provided [36], and, furthermore,
a model has been presented to account for transient in-
trapleural flows due to the effect of buoyancy of the lung
into the pleural fluid [37]; the latter effect, reflecting a
lower lung density relative to pleural fluid, would be rele-
vant during dynamic changes relating to change in pos-
ture.
Figure 4 summarizes the major features of fluid turn-
over at pleural level. Filtration decreases going cepha-
lad to caudad. Comparative studies confirm such a finding
[38]. Conversely, lymphatic flow increases going cau-
dad, and is also mainly localized to diaphragmatic and
mediastinal surface. Finally, intrapleural flows drive
fluid cephalad to caudad and towards diaphragmatic and
mediastinal surfaces.
A final word on lubrication between sliding pleural
membranes is necessary. The main function of the pleural
fluid is to guarantee a close apposition of the visceral
and pleural membranes, providing a frictionless sliding
of such membranes during breathing. Oligolamellar sufac-
tant molecules were demonstrated to be stratified on top
of microvilli [39]. Since surfactant molecules are charged,
they repulse each other on opposite surfaces; this would
assure a graphite-like lubrication.
Apex
Lung
Costal side Mediastinal
Fissure
region
Lung
Diagphragmatic pressure
Fig. 4. – Overall functional arrangement of pleural flows. The arrows
show: 1) that pleural liquid filtration decreases going from apex to
base of the lung; 2) that pleural lymphatic flow is mostly localized
on the diaphragmatic and mediastinal surface; and 3) the occurrence
of intrapleural flows in the horizontal direction and from costal to
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