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Septicemia
Patricia Mello, Dimitri Gusmao-Flores
y R. Phillip Dellinger
Introducción y Epidemiología
La sepsis representa la respuesta del cuerpo a un insulto
infeccioso. Se caracteriza por la desregulación de la respuesta
inflamatoria y de la homeostasis de la coagulación que conduce
a un estado proinflamatorio, protrombótico y antifibrinólisis.
Dependiendo de la predisposición y las comorbilidades del
huésped, así como de la naturaleza y la intensidad del insulto, la
sepsis puede progresar a una sepsis grave, que puede estar
asociada con hipoperfusión tisular, disfunción orgánica,
hipotensión, shock circulatorio, falla multiorgánica y muerte.
La sepsis grave se ha convertido en uno de los diagnósticos más
importantes en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de todo el
mundo. Esta condición conlleva impresionantes tasas de morbilidad y
mortalidad y aumenta significativamente los costos hospitalarios. La
sepsis es la principal causa de muerte en pacientes hospitalizados en
estado crítico en los Estados Unidos. Aproximadamente 750 000 personas
desarrollan sepsis y más de 200 000 mueren anualmente en los Estados
Unidos a causa de estas condiciones. La tasa de mortalidad notificada en
pacientes con sepsis grave en los Estados Unidos, que no participan en
ensayos clínicos, oscila entre el 28 y el 50 % [1,2]. Dombrovskiv et al.
revisó las tasas de hospitalización, mortalidad y letalidad hospitalaria por
sepsis grave en los Estados Unidos entre 1993 y 2003. El informe reveló
que había 8.403.766 pacientes hospitalizados con sepsis. Esto representa
un número mucho mayor de lo previsto anteriormente. Las tasas
ajustadas por edad de hospitalización y mortalidad por sepsis grave
aumentaron anualmente en
Dr. P. Mello (*)
Hospital Getulio Vargas, Universidade Federal Do Piauí (UFPI),
Teresina, Piauí, Brasil
Email:patmello03@yahoo.com
D. Gusmao-Flores, MD
Hospital Universitário Prof. Edgar Santos, Universidade Federal da
Bahia, Salvador, Bahia, Brasil
RP Dellinger, MD
Departamento de Medicina, Cooper Medical School of Rowan
University, Cooper University Hospital, Camden, NJ, EE. UU.
© Springer International Publishing Suiza 2016
JM O'Donnell, FE Nácul (eds.),Medicina Quirúrgica de Cuidados Intensivos, DOI 10.1007/978-3-319-19668-8_28
28
8,2 % (pag< .001) y 5.6 % (pag< .001), respectivamente, mientras que la
tasa de letalidad disminuyó un 1,4 % (pag< .001) [3].
La mayoría de los estudios informan estimaciones de que la
incidencia de sepsis grave es del 10 ± 4 % de los pacientes de la UCI con
una incidencia poblacional de 1 ± 0,5 casos por 1000. Martin et al.
informó un aumento anual en la incidencia de sepsis del 8,7 % y observó
que, a pesar del aumento en el número de muertes relacionadas con la
sepsis, hubo una disminución en la tasa de mortalidad general entre los
pacientes con sepsis desde 1979 hasta 2000. También informó el
predominio de gram -bacterias positivas como el microorganismo
implicado en el síndrome desde 1987 y un aumento del 207 % en la tasa
de sepsis por infecciones fúngicas. Se observa un aumento de la tasa de
incidencia y mortalidad en los hombres y en la población de pacientes no
blancos en comparación con la población de pacientes mujeres y blancos.
4].
Más recientemente, la Sociedad de Cuidados Intensivos de
Australia y Nueva Zelanda (ANZICS) realizó un estudio retrospectivo
que incluyó a 101 064 pacientes con sepsis grave de 171 unidades
de cuidados intensivos (UCI) con una combinación de casos de varios
pacientes, en un período de 13 años (2000-2012). ). La tasa de
mortalidad absoluta de la sepsis grave disminuyó del 35 al 18,4 %, lo
que representa una reducción de la mortalidad del 1,3 % al año.5].
A pesar de la reducción de la mortalidad observada en los
últimos años, faltan nuevas terapias específicas y se espera que la
incidencia de sepsis grave aumente continuamente, superando el
aumento esperado en la población estadounidense. La diferencia en
la tasa de crecimiento es el resultado de los cambios de edad en la
población de EE. UU. durante los próximos 50 años y la mayor
complejidad de los pacientes en estado crítico.1,6]. Como señalan
Linde-Zwirble et al. [2]: “La disponibilidad de los servicios de UCI bien
puede determinar el número de casos tratados de sepsis grave, y
parece claro que estos estudios informan la incidencia tratada, no la
incidencia, de sepsis grave”.
La forma en que la mayoría de las veces aprecian la sepsis grave
probablemente representa solo la punta del iceberg. Es probable
que la sepsis grave no se diagnostique ni se notifique. La sepsis
grave no es un trastorno contagioso y no requiere notificación a las
autoridades. Es probable que no se informe como diagnóstico
primario, ya que ocurre en asociación con otros trastornos y es
373
374
codificado como una complicación de esos trastornos (por ejemplo,
neumonía, cáncer). Expresiones como “parece séptico” y “volviéndose
séptico” siguen siendo comunes y reflejan la incertidumbre presente en
los criterios diagnósticos reales de este trastorno.
A pesar de esta probable falta de codificación, la sepsis grave y
su mortalidad resultante son mayores que las incidencias y la
mortalidad notificadas por cáncer de mama y SIDA. Su ocurrencia
también es mayor que la ocurrencia del infarto agudo de miocardio
(IAM) y su tasa de mortalidad se mantiene solo ligeramente por
debajo de las muertes causadas por el primer IAM.1,7,8]. Para
apreciar mejor la mortalidad precisa de la sepsis grave, se necesitan
mejores criterios de diagnóstico, no solo para tener criterios de
entrada uniformes e interpretación de los resultados de la
investigación, sino también para una mejor aplicación de las pautas
diagnósticas y terapéuticas en el manejo de los pacientes.
Definiciones en sepsis
Etimológicamente, “sepsis” proviene del idioma griego, palabra
que significa putrefacción. Mucho después de que se
desarrollara la palabra, Pasteur hizo la asociación entre la
presencia de bacterias y la putrefacción.
En 1992, el Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP) y la
Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos (SCCM) publicaron una
declaración de la Conferencia de Consenso que introdujo el término
"síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" (SIRS). Se consideró
que el síndrome estaba presente cuando los pacientes tenían más
de uno de los siguientes hallazgos clínicos: temperatura corporal
>38 °C o <36 °C; frecuencia cardíaca > 90 min−1; hiperventilación
evidenciada por una frecuencia respiratoria de >20 min−1, o un PaCO
2 de <32 mm Hg, o un recuento de glóbulos blancos de >12 000
células μL−1o <4,000 μL o > 10 % de neutrófilos inmaduros [9]. Un
problema con los criterios SIRS es la falta de especificidad para la
sepsis, ya que estos hallazgos pueden ocurrir en respuesta a una
variedad de insultos diferentes (p. ej., infección, traumatismo, lesión
térmica o procesos inflamatorios estériles como la pancreatitis
aguda). Por lo tanto, si se cree que la naturaleza del insulto que
desencadena el SIRS es infecciosa, hay “sepsis”. La conferencia de
consenso también definió "sepsis grave" como la sepsis como causa
de disfunción orgánica, hipoperfusión tisular inducida por sepsis
como oliguria inducida por sepsis, lactato elevado o hipotensión (PA
sistólica inferior a 90 mmHg o una disminución de 40 o más desde el
valor inicial) y “shock séptico” como sepsis con hipotensión que
persiste después de reanimación con volumen “adecuado” (Fig.28.1).
Los problemas con la definición consensuada de sepsis de
1992 es que tanto un niño de 15 años previamente sano con
paroniquia, fiebre y taquicardia como un paciente anciano
diabético y fumador empedernido con neumonía, fiebre y
taquicardia serían etiquetados como sepsis. Tampoco ayuda a la
identificación de pacientes que desarrollarán insuficiencia
orgánica.10,11]. Sin embargo, esta definición favorece la
identificación de pacientes con manifestaciones sistémicas de
P. Mello et al.
Figura 28.1 Interrelación de los diversos componentes de la sepsis
síndrome.MOFFallo multiorgánico
infección que debe ser objeto de una monitorización y
medición de lactato más agresivas.
La definición de sepsis grave requiere la presencia de
disfunción orgánica, pero aún falta consenso sobre el umbral de
lo que debe considerarse "disfunción orgánica" en cada sistema
orgánico. El umbral establecido fue algo arbitrario. Con respecto
a la definición de shock, el enfoque aún está en la presencia de
hipotensión refractaria después de la reanimación con líquidos
que requiere terapia vasopresora. Sin embargo, la
hipoperfusión tisular no se trata solo de la presión arterial.
Concentrarse únicamente en la presión arterial podría llevar a
los médicos a subestimar la necesidad de dirigir una terapia
más agresiva hacia la corrección del déficit de oxígeno celular y
la optimización de la relación entre el suministro de oxígeno (DO
) y el consumo de oxígeno (VO2) con normalización tanto del
2
flujo como de la utilización celular de oxígeno.
Las definiciones fueron revisadas en 2002 y en su mayoría
permanecen sin cambios [12]. Un cambio fue la ampliación de
signos, síntomas y hallazgos de laboratorio que señalan la
posibilidad de la presencia de sepsis (Tabla28.1). El segundo cambio
fue la inclusión de PIRO (ver más abajo). La disfunción orgánica y la
gravedad de la disfunción orgánica se pueden definir utilizando las
definiciones desarrolladas por Marshall et al. [13] o las definiciones
utilizadas para la puntuación de la evaluación secuencial de
insuficiencia orgánica (SOFA) [14]. La hipotensión inducida por sepsis
se define como hipotensión arterial persistente (PAS < 90 mmHg,
PAM < 70 mmHg o una reducción de la presión arterial sistólica de >
40 mmHg desde el inicio). El shock séptico se define como una PAM
<65 mmHg a pesar de la reanimación con volumen adecuado, en
ausencia de otras causas de hipotensión.
La importancia de detectar la presencia de hipoperfusión en
lugar de hipotensión es el sello distintivo de los estados de shock.
Más recientemente, se ha demostrado que los pacientes con
hipotensión persistente sin signos concomitantes de hipotensión
28 Sepsis 375

Cuadro 28.1Criterios diagnósticos de sepsis

Variables generales
Fiebre (temperatura central
> 38,3 °C)
Variables inflamatorias
Leucocitosis (WBC
cuenta >12,000 μL−1)
perfusión tisular
Variables hemodinámicas Variables de disfunción orgánica Variables
Hipotensión arterial (PAS <90 Hipoxemia arterial (Pao2/ Hiperlactatemia
mmHg, PAM <70 mmHg o Fio2 < 300) (>1mmol/L)
disminución de la PAS >40 mmHg
en adultos o <2 sd por debajo de
normales para la edad)

Hipotermia (núcleo Leucopenia (WBC ASI QUE2> 70 %b Oliguria aguda (diuresis <0,5 mL· kg Disminuido
temperatura <36 °C) cuenta <4000 μL−1) −1· h−1o 45 mmol/L durante al menos relleno capilar o
2 h a pesar de la reanimación moteado
adecuada con líquidos)

Frecuencia cardíaca >90 min − 1 o Recuento normal de glóbulos blancos Aumento de creatinina > 0,5 mg/dL
> 2 sd por encima del valor con >10 % de formas
normal para la edad inmaduras

taquipnea Plasma C-reactivo Alteraciones de la coagulación

proteína >2 sd por encima (INR >1,5 o aPTT >60 s)
del valor normal

Estado mental alterado Procalcitonina plasmática Íleo (ruidos intestinales ausentes)

> 2 sd por encima del valor
normal

Edema importante o Trombocitopenia (recuento de

balance positivo de fluidos plaquetas <100.000 μL−1)
(>20 ml/kg durante 24 h)
Hiperglucemia (plasma Hiperbilirrubinemia (bilirrubina
glucosa >140 mg/dl o total en plasma >4 mg/dL o 70
7,7 mmol/l) en mmol/L)
ausencia de diabetes
WBCleucocito,PASpresión arterial sistólica,MAPApresión arterial media,SO2saturación de oxígeno venoso mixto,USDrazón normalizada internacional,
TTPaactivado tiempo de tromboplastina parcial,Dakota del SurDesviación Estándar

perfusión como el aumento de los niveles de lactato tienen menores tasas de
mortalidad [15].
Más recientemente, la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados
Intensivos (ESICM) publicó un consenso sobre el shock y reconoció que la
presencia de hipotensión (como se definió anteriormente), a pesar de
estar comúnmente presente, no es necesaria para el diagnóstico de
shock y recomendó formalmente el enfoque para basarse en la presencia
de una utilización inadecuada de oxígeno por parte de las células en
presencia de insuficiencia circulatoria aguda [dieciséis].
PIRO
La sepsis, al igual que el cáncer, tiene causas, cursos clínicos y
respuestas terapéuticas variables, lo que genera una población de
pacientes muy compleja y heterogénea. En la sepsis, hay una
desregulación de los mecanismos que controlan la inflamación y la
coagulación, mientras que en el cáncer hay una desregulación del
crecimiento y diferenciación celular normal. Ambas condiciones
tienen su pronóstico fuertemente influenciado por la predisposición
genética del huésped, los mecanismos de respuesta individuales del
huésped y la presencia de comorbilidades. Es por eso que el mismo
insulto infeccioso puede causar neumonía en un grupo de pacientes,
sepsis grave en otro grupo y shock séptico en un tercer grupo.
Se ha propuesto la creación de un modelo de estratificación
para identificar mejor los diversos subgrupos de pacientes con
sepsis grave y proporciona un proceso formal similar al del
modelo oncológico de tumor/nódulos/metástasis (TNM). El
modelo PIRO, donde P significa predisposición, I infección, R
respuesta y O disfunción orgánica considera la heterogeneidad
de los pacientes que desarrollan sepsis y la heterogeneidad de
la lesión en sí. El concepto PIRO ha ayudado a comprender la
importancia de establecer un abordaje individualizado de los
pacientes sépticos y también podría hacer posible la asignación
de “puntuaciones” pronósticas viables para estos casos, pero
hasta la fecha esto no ha sido factible.12, 17] (Higo.28.2, Mesa
28.2).
Existe una fuerte creencia de que el futuro de la clasificación de
los pacientes sépticos y las decisiones sobre la alineación de las
mejores intervenciones terapéuticas para ese paciente se basan en
criterios bioquímicos e inmunológicos.18,19]. Se utilizarían
biomarcadores y perfiles de biomarcadores, en lugar de criterios
clínicos, para caracterizar la respuesta inflamatoria, lo que nos
permitiría diferenciar a los pacientes con SIRS de la sepsis debida a
otras agresiones, así como ayudar a identificar a los pacientes con
sepsis que progresarán a sepsis grave y shock. Se está trabajando
mucho en esta área, pero actualmente esta capacidad no existe [14].
376
Manifestaciones clínicas de la
sepsis grave Clasificaciones PIRO
PAGreposición
(Comorbilidades y composición genética)
yonfección
(Toxicidad de patógenos, es decir, toxinas e
Odisfunción(es) de órganos
integración con la inmunidad del huésped)
Rrespuesta
(biomediadores y fisiopatología resultante)
Figura 28.2 El modelo PIRO propuesto de sepsis. Un insulto contagioso
tienen un impacto diferente (p. ej., infección urinaria por cándida frente a
cándida en el torrente sanguíneo) en distintos huéspedes en función de sus
comorbilidades y perfil de predisposición genética, así como de su historia
social y su respuesta individual y perfil de mediadores inflamatorios. El grado
de impacto resultante de la interacción del insulto infeccioso y la respuesta del
huésped en un individuo en particular conducirá a una mayor o menor
disfunción orgánica (p. ej., lesión renal aguda, depresión miocárdica, ARDS)
Tabla 28.2Clasificación PIRO hipotética
Sepsis etapa 1
PAG: Ausencia de enfermedad crónica, problemas inmunológicos o resistencia a la
terapia
yo: Pielonefritis Gram-negativa, sin obstrucción
R: Activación de la respuesta inmune ( WBC, Proteína C, PCR)
O: La hipotensión mejoró con la reposición de volumen
El perfil de biomarcadores de pacientes sépticos podría
usarse de manera similar a como se usan los marcadores
tumorales o la histopatología en el cáncer. Sería
inconcebible iniciar quimioterapia a un paciente basándose
en datos inespecíficos (pérdida de peso significativa,
anorexia, presencia de una masa pulmonar) y la suposición
de que “lo más probable” es que un paciente con esta tríada
tenga cáncer. Pero, en la sepsis, todavía usamos SIRS para
identificar a los pacientes con sepsis y usamos el mismo
"paquete de intervenciones" para todos los pacientes,
aunque entendemos que los pacientes sépticos no
responden de la misma manera. La presencia de diferentes
"perfiles de respuesta" en pacientes sépticos es
probablemente una causa importante del fracaso observado
en múltiples ensayos de inmunoterapia dirigidos a la
cascada inflamatoria y de coagulación.
Existe buena evidencia de que las diferencias genéticas en las
respuestas inmunitarias pueden afectar la susceptibilidad y el resultado
del shock séptico. Los investigadores han identificado en estudios
experimentales y clínicos varios polimorfismos genéticos en importantes
mediadores inflamatorios como el TNF-α y también en los receptores tipo
toll (TLR) que están asociados con fenotipos clínicos. La presencia de
alteración genética del factor de necrosis tumoral-α
P. Mello et al.
El gen promotor (TNF-α2) en la posición 308 está asociado con
individuos predispuestos a una respuesta inflamatoria exacerbada.
20]. Estos pacientes pueden tener menos posibilidades de infectarse,
pero una vez infectados, desarrollan una respuesta más agresiva
que puede ponerlos en mayor riesgo por la respuesta
proinflamatoria que por el "intruso" en sí.
Un gran estudio de cohorte publicado recientemente de 1498
pacientes con traumatismos confirmó los datos anteriores que revelaron
que los pacientes con homocigosis para el alelo G de frecuencia menor
en la posición 7202 (gen para TLR 1) tenían una mayor tasa de mortalidad
por sepsis (odds ratio ajustado: 3,16) [21]. Estudios más recientes
realizados por el Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) han demostrado que
la respuesta inmunitaria e innata de los pacientes sépticos difiere según
el tipo de infección y las características del huésped, lo que refuerza el
hecho de que la sepsis es una enfermedad individualizada.22].
La optimización de la terapia solo será factible mediante la
identificación de marcadores de sepsis útiles y subgrupos de
pacientes más homogéneos para guiar mejor el pronóstico y la
terapia. Lo más probable es que la futura inmunoterapia
dirigida a modular la cascada inflamatoria y de la coagulación
sea individualizada.
Patogénesis
Inflamación, coagulación y disfunción
inmunitaria en la sepsis
Una vez que los productos microbianos como los
lipopolisacáridos son identificados por TLR, se induce la
activación celular y se desencadenan una serie de eventos.
Hay una activación temprana de las células inmunitarias (p.
ej., neutrófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos) y una
respuesta inflamatoria iniciada con la liberación de citocinas
proinflamatorias. A esto le sigue un síndrome de respuesta
antiinflamatoria compensatoria. En la sepsis grave, la
activación de las vías inflamatorias se produce de forma
desregulada, lo que conduce a la aparición de daño orgánico
y, finalmente, a un estado refractario caracterizado por una
regulación a la baja de la capacidad de las células
mononucleares para producir citoquinas proinflamatorias
ante la estimulación ex vivo. La coagulación también se
activa a través de la vía del factor tisular concomitante con
cambios en la expresión de diversas moléculas de adhesión,
Los investigadores han detectado niveles circulantes
elevados de varias citocinas en pacientes con sepsis grave y se
siguen identificando nuevas citocinas. Niveles elevados de
interleucina 6 (IL-6) [23], Proteína C-reactiva [24,25], y
procalcitonina [26–28] parecen ser útiles como marcadores de la
presencia de inflamación y este último puede ser útil como
marcador de infección activa en curso.
28 Sepsis
Una elevación temprana y significativa de TNF-α, interleucina
(IL)-1 y óxido nítrico (NO) ha desencadenado el desarrollo de
una serie de ensayos con el objetivo de bloquear la acción de las
vías proinflamatorias (antagonistas de TNF).29,30]; Antagonistas
de los receptores de IL-1 [31]; Inhibidores del NO [32]). No se ha
demostrado el beneficio de esta estrategia y en algunos
estudios se observó un aumento de la mortalidad [29,33]. Los
niveles elevados de factor inhibidor de macrófagos (MIF) y el
grupo endógeno de alta movilidad de la caja 1 (HMGB1) se han
asociado con una mayor mortalidad de pacientes sépticos y
algunos estudios de fase temprana han sugerido un beneficio
potencial de inhibir estas citoquinas.34,35]. La continua
evolución de las complejas interacciones biológicas moleculares
es fascinante.36].
Las alteraciones en la coagulación, la inflamación y la función
inmune tienen un patrón dinámico en la sepsis. Varía según los
factores predisponentes genéticos, el organismo infectante, los
factores locales e incluso de órgano a órgano en
el mismo paciente Esta puede ser la mejor explicación de por qué los agentes de
visualización dirigidos al síndrome clínico de sepsis grave han
generalmente fracasó en la reducción de la mortalidad en estos pacientes
y refuerza la necesidad de apuntar al desarrollo de una terapia
individualizada basada en el “perfil de respuesta bioquímica” individual
del paciente.
Macrocirculación y Microcirculación en
Sepsis
El perfil hemodinámico del paciente séptico varía según el estadio de
la enfermedad, el estado de reanimación y las comorbilidades
individuales del paciente. Una miríada de cambios fisiológicos
ocurren con sepsis severa. La liberación masiva de citocinas que
desencadena propiedades vasodilatadoras (p. ej., NO) conduce a una
disminución significativa de la poscarga.
La hipotensión y la disminución de la precarga ocurren debido a la
vasodilatación y la pérdida del tono vascular normal, las pérdidas externas de
líquidos y la redistribución interna de líquidos. El gasto cardíaco (CO) tiende a
aumentar después de la reanimación con líquidos. Es importante reconocer
que este patrón hiperdinámico solo se observa en pacientes bien reanimados.
La hipovolemia profunda que existe en el momento de la presentación en
muchos pacientes debido a una fuga capilar puede estar asociada con una
disminución del gasto cardíaco. Ahora se reconoce que en el momento de la
presentación, los pacientes sépticos pueden ser hipodinámicos con ventrículos
izquierdos mal llenados y gasto cardíaco bajo. La liberación de citocinas
también puede provocar depresión miocárdica. Mesa28.3muestra las
alteraciones hemodinámicas que se pueden encontrar en los pacientes en las
distintas etapas [37,38]. Esta presentación puede evolucionar con el tiempo
desde un “shock previo” a un “choque cálido” y luego un “shock frío”. Cabe
destacar que estas etapas no son obligatorias y los pacientes no
necesariamente pasan de un shock de calor a uno de frío. Otros cambios que
pueden ocurrir en pacientes con shock séptico incluyen la pérdida de
mecanismos de autorregulación y disminución de la sensibilidad vascular a las
catecolaminas.37].
377
Tabla 28.3 Alteraciones hemodinámicas del shock séptico
Parámetro Temprano Después de la reanimación con líquidos
Ritmo cardiaco
Presión arterial Normal en presores
vascular sistémico o
resistencia (con vasopresores)
Salida cardíaca Bajoun Normal u (ocasionalmente
bajo)b)
Presión oclusiva de la arteria Bajo Normal
pulmonar
Choque séptico hipodinámico
un
bCon depresión miocárdica severa
En ausencia de shock clínicamente manifiesto, puede haber
hipoperfusión y falla de la microcirculación demostrada a través
de la elevación del lactato a pesar de la presencia de presiones
sistémicas normales. Más recientemente, se han demostrado
perturbaciones en el flujo microcirculatorio a través de
de microcirculación con Ortogonal
Imágenes espectrales de polarización (OPS) o Sidestream Darkfield (SDF).
Ambas técnicas de imagen se han desarrollado hace más de 20 años,
pero solo recientemente se han desarrollado dispositivos portátiles que
permiten su uso junto a la cama. Aunque los estudios de la
microcirculación con estos dispositivos han permitido una mejor
comprensión de la fisiopatología de los estados de choque, su uso se
mantiene con fines de investigación hasta la fecha [39,40]
Ahora entendemos que la microcirculación representa una
inmensa etapa invisible donde se entrega oxígeno y nutrientes a
las células. El endotelio vascular funciona como un “órgano”
capaz de ajustar su tono vasomotor, propiedades de adhesión al
equilibrio hemostático y vías de supervivencia celular/apoptosis.
Responde a varias sustancias neurohumorales, oxígeno, CO2,
lactato, LPS, citocinas, metabolitos reactivos del oxígeno,
trombina y flujo. Su estructura y función es heterogénea y varía
en diferentes órganos y su respuesta a los diversos estímulos
varía en el espacio y el tiempo produciendo heterogeneidad
fenotípica en la respuesta a la sepsis. El endotelio tiene un papel
importante en la regulación de la liberación de factores
hemostáticos que incluyen: factor de von Willebrand (vWF),
factor tisular (TF), receptor de trombina (TR), inhibidor del
activador del plasminógeno-1 (PAI-1), activador del
plasminógeno tisular (t-PA), inhibidor de la vía del factor tisular
(TFPI), trombomodulina y receptor de la proteína C [41,42].
El óxido nítrico se libera de las células endoteliales después de la
hipoxia y la estimulación de citoquinas que causan vasodilatación.43, 44]
y representa un importante regulador del flujo microcirculatorio. En la
sepsis, ocurre una expresión heterogénea de la óxido nítrico sintasa
inducible (iNOS), lo que potencialmente altera la distribución del flujo.45,
46]. Las áreas en las que iNOS se expresa de forma deficiente provocarán
hipoxia y elevación de la concentración de lactato. La hipoperfusión
tisular en lechos vasculares específicos puede estar presente a pesar de
los valores normales de las variables de oxígeno sistémico (SvO2, ScvO2).
Además de la alteración de la coagulación y la pérdida de capacidad de
las células endoteliales para controlar
378
tono del músculo liso [47,48], los glóbulos rojos se vuelven menos
deformables y se agregan más [49]. La activación de los leucocitos
genera especies reactivas de oxígeno que interrumpen directamente
estructuras microcirculatorias, interacciones celulares y a las pocas horas del diagnóstico clínico. Los estudios han demostrado la función
coagulatoria [50–52]. Puede producirse una disfunción microcirculatoriaque
grave
oxígeno y dificultad para respirar celular.45,46,53].
Es bien sabido que, a pesar de la normalización de la presión
arterial sistémica, el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno, la
producción de lactato puede apuntar continuamente a un
sufrimiento celular en curso. En este escenario, también se observa
que la saturación venosa mixta permanece elevada, lo que indica un
problema con la extracción de oxígeno en lugar de un problema con
el suministro de oxígeno. La respiración celular se ve
profundamente afectada y se produce un fallo metabólico. Esto se
ha llamado hipoxia citopática. Su aparición está intrínsecamente
relacionada con la falla microcirculatoria y probablemente juega un
papel importante en el desarrollo de la disfunción multiorgánica. Los
trastornos microcirculatorios y celulares en la sepsis han hecho
común un nuevo término médico: Síndrome de angustia
microcirculatoria y mitocondrial (MMDS).
Se ha postulado que la falla metabólica observada en estos
pacientes podría representar potencialmente un mecanismo de
defensa natural de supervivencia celular. La célula entraría en un
estado de hibernación al sentir que la entrega de nutrientes es
escasa. Esta teoría está respaldada por el hecho demostrado por
varios estudios de que, si bien existe un trastorno mitocondrial
importante en la sepsis, la muerte celular no es un hallazgo
importante en su patogenia. La muerte celular sería el hallazgo
esperado si esto fuera consecuencia de un proceso de "fallo celular"
en lugar de un mecanismo de "protección celular" [54].
Abordaje Diagnóstico y Terapéutico
del Paciente Séptico
Una vez hecha la sospecha de sepsis, se debe mantener la
vigilancia por la aparición de signos de disfunción orgánica, que
caracterizan la aparición de sepsis grave. Se deben implementar
medidas diagnósticas y terapéuticas tempranas y agresivas para
minimizar la progresión de la disfunción orgánica. Se deben
iniciar múltiples intervenciones simultáneamente con el objetivo
de lograr la estabilización hemodinámica con la optimización del
estado del volumen y el suministro de oxígeno, la eliminación de
bacterias, el control de la fuente y las medidas de soporte
adyuvantes.
Control de fuentes y antibióticos
La terapia antibiótica empírica inicial temprana y apropiada es crucial
para obtener mejores resultados. La cobertura empírica debe ser amplia
y modificada por datos locales y ajustada con subsecuentes
P. Mello et al.
resultados de cultivo frecuentes para minimizar el potencial de aumentar
los patrones de resistencia bacteriana. Los antibióticos deben iniciarse
inmediatamente después de la extracción de cultivos apropiados y
la mortalidad
que conduzca
de estos
a hipoperfusión,
pacientes aumenta
déficit designificativamente
extracción de si
se producen retrasos en la primera dosis de antibiótico [55].
Asimismo, la mortalidad también aumenta si la cobertura empírica
inicial es inadecuada. Este impacto en la mortalidad no mejora
incluso si el régimen de antibióticos se ajusta después de la
disponibilidad de los resultados del cultivo. Esto destaca la
necesidad de un inicio temprano y correcto de la cobertura
antibiótica.56]. La identificación del foco o focos probables es
esencial, ya que ayuda a guiar el estudio de diagnóstico específico,
así como la elección adecuada del antibiótico empírico. Es
importante conocer los patrones microbiológicos así como los
antibiogramas del ámbito hospitalario en el que el paciente adquirió
la infección ya que puede variar mucho (p. ej. diferentes UCI en el
mismo hospital; diferentes hospitales).
Los principios de la terapia deben incluir el uso de antibióticos que
penetren en el sitio de la infección; el uso de dosis y vía correctas con
cobertura acorde a las sensibilidades de los microorganismos. Se deben
utilizar ciclos cortos si se obtiene una buena respuesta clínica [57];
También se recomienda evitar la terapia de combinación prolongada y el
uso de una estrategia de desescalada basada en los resultados del
cultivo. En casos seleccionados, el uso de un régimen combinado de
antibióticos puede estar justificado para tratamientos de corta duración
(3 a 5 días) [58]. El drenaje temprano de los abscesos y la extracción de
los dispositivos infectados son claves para un buen resultado. Deben
evitarse los retrasos innecesarios para los drenajes quirúrgicos.
Soporte Hemodinámico y Optimización de O2
Entrega
El abordaje inicial de los pacientes con sepsis grave requiere la evaluación
y el apoyo del ABC de la reanimación: vías respiratorias, respiración y
circulación. Es imperativo optimizar todos los determinantes del aporte
de oxígeno evaluando y optimizando los determinantes del contenido
adecuado de oxígeno (p. ej., hemoglobina, saturación arterial de oxígeno)
y del gasto cardíaco (frecuencia cardíaca y volumen sistólico) (fig.28.3). La
optimización del volumen sistólico requiere una evaluación precisa de sus
determinantes (precarga, contractilidad y poscarga) y, en casos
refractarios, se recomienda una monitorización invasiva para seguir la
respuesta de la reanimación con líquidos, inotrópicos y vasopresores
sobre las presiones de llenado, los volúmenes y el gasto cardíaco. La
intubación electiva y el apoyo ventilatorio temprano en presencia de
dificultad respiratoria pueden disminuir el trabajo respiratorio y ayudar a
mantener la oxigenación adecuada de otros tejidos. Una estrategia de
protección pulmonar con presiones meseta bajas (igual o inferior a 30 cm
H2O) y volúmenes corrientes bajos (6 ml/kg de peso corporal ideal o
menos) para pacientes con ventilación mecánica es
28 Sepsis
Determinantes de la perfusión tisular
eficaz: Suministro de oxígeno (DO2)
Precarga Contractilidad poscarga
Volumen sistólico
CO
HORA DO2
Hgb x 1,34 x SaO2+ (Pa O2x .0031) x10) CaO2
Figura 28.3 Determinantes de la perfusión tisular eficaz
recomendado en casos de lesión pulmonar aguda inducida por sepsis.
PaCO elevada2Se pueden permitir niveles mientras se limitan los
volúmenes corrientes y las presiones Pplat siempre que el pH se
mantenga en 7,20 o más. La excepción sería en pacientes con presión
intracraneal elevada coexistente. El soporte circulatorio implica la
evaluación temprana y la corrección del estado del volumen intravascular
comprometido, lo que generalmente requiere reanimación agresiva con
líquidos. En presencia de hipoperfusión tisular que persiste después de
un bolo inicial de líquidos de 30 ml/kg de cristaloides o lactato sérico de
4,0 mmol/L, se recomienda monitorear las presiones de llenado (p. ej.,
PVC o presión de oclusión de la arteria pulmonar en circunstancias
ocasionales). La reanimación debe tener como objetivo una diuresis de
0,5 ml/kg/h o superior y una saturación venosa central o venosa mixta del
70 y el 65 %, respectivamente.
La presión arterial media debe mantenerse en 65 mmHg o más.
Un estudio clínico reciente (SEPSIPAM) asignó al azar a pacientes con
shock séptico y no observó una diferencia de mortalidad entre los
grupos tratados con un objetivo de presión arterial más alto (80-85
mmHg) o más bajo (65-70 mmHg). Estos resultados sugieren que,
como regla general, no hay beneficio en la búsqueda de objetivos de
PA más altos mediante el uso de dosis más altas de vasopresores.
Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con antecedentes de
hipertensión arterial, se observó una menor incidencia de LRA y
necesidad de diálisis cuando se alcanzó un objetivo más alto de
presión arterial.59]. También los niveles más altos de MAP pueden
beneficiar a los pacientes neurocríticos con presiones intracraneales
elevadas para mantener una presión de perfusión cerebral
adecuada.
Vasopresores e inotropos
Después de una adecuada reanimación con líquidos, la hipotensión persistente
se debe a una combinación de disminución de la contractilidad y vasodilatación
arteriolar. Se ha recomendado la norepinefrina
379
Se recomienda como la terapia vasopresora de primera línea y puede
combinarse con epinefrina o vasopresina en casos refractarios, para
mantener la PAM en 65 mmHg. La dopamina puede ser una opción solo
en casos seleccionados, como en el contexto de un shock con bradicardia
significativa.58].
Algunos estudios han sugerido que la dopamina puede afectar la
producción de hormonas dependientes del eje hipofisario-
hipotalámico.60]; puede aumentar la presión intracraneal (PIC) en
pacientes con lesiones graves en la cabeza [61]; puede causar más
hipoperfusión esplácnica [62] y es más probable que produzca
taquicardia en comparación con la norepinefrina [63]. No está
indicado el uso de dosis bajas de dopamina (2 μg/kg/min) como
estrategia para proteger la función renal. Puede aumentar la
producción de orina, pero no mejora la perfusión renal y no
disminuye la necesidad de hemodiálisis.64]. Estos estudios
asociados con más datos [sesenta y cinco–71] favorecer el uso de
norepinefrina como vasopresor de primera línea ha llevado al uso de
dopamina solo en casos seleccionados, como en el contexto de
shock con bradicardia significativa [58].
Estudios previos ya han sugerido que la norepinefrina puede ser
más efectiva y confiable para revertir la hipotensión en pacientes
con shock séptico. En un ensayo pequeño, aleatorizado y doble
ciego, Martin et al. comparó la norepinefrina con la dopamina en 32
pacientes con shock séptico.sesenta y cinco]. La elevación esperada
tanto en MAP como en IC se logró en el 93 % de los pacientes que
comenzaron con norepinefrina frente a solo el 31 % de los pacientes
en el grupo de dopamina (pag<0,001). Además, diez de once
pacientes que no respondieron a la dopamina fueron tratados con
éxito con la adición posterior de norepinefrina. Estos hallazgos
sugieren que la norepinefrina puede ser más efectiva y confiable
para revertir la hipotensión en pacientes con shock séptico. Más
tarde, Martin et al. publicaron un estudio prospectivo, observacional,
de cohortes, no aleatorizado, que comparó la norepinefrina con la
dopamina en 97 pacientes adultos con shock séptico.66]. Usando un
análisis de regresión logística por pasos, se encontró que la
norepinefrina era el único factor asociado con una supervivencia
significativamente mejorada (pag=0,03), lo que sugiere mejores
resultados con el uso de norepinefrina en comparación con la
dopamina. La mortalidad disminuyó en el grupo que usó
norepinefrina en el día 7 (28 % vs. 40 %, pag<0,005), día 28 (55 % vs.
82 %,pag<0,001), y al alta hospitalaria (62 % vs. 84 %,pag<0,001) en
comparación con dopamina y/o epinefrina (62 % vs. 82 %,PAG<0,001,
RR 0,68, IC 95 %, 0,54–0,87).
Más recientemente, De Backer et al. publicaron un estudio
multicéntrico, aleatorizado con 1679 pacientes, la mayoría con
shock séptico y no observaron diferencia en la mortalidad entre
los grupos que utilizaron norepinefrina o dopamina como
terapia vasopresora de primera línea. No obstante, el grupo que
usó dopamina se asoció con arritmias más frecuentes,
especialmente fibrilación auricular.67]. El uso de dopamina se
asoció con un mayor número de eventos adversos (24,1 % vs.
12,4 %,PAG< 0.001) [67].
380
Posteriormente, De Backer también publicó un metanálisis
que mostró que la dopamina se asoció con un mayor riesgo de
muerte (RR, 1,10 [1,01 - 1,20];pag=0,035); y en los dos ensayos
que informaron arritmias, estas fueron más frecuentes con
dopamina que con norepinefrina (RR, 2,34 [1,46 - 3,77];pag=
0.001) [70]. De hecho, el riesgo relativo de mortalidad a corto
plazo fue de 0,91 (IC del 95 %, 0,84 - 1,00; efecto fijo; I2= 0 %) a
favor de la norepinefrina [70].
Los datos de todos estos ensayos aleatorios que compararon la
norepinefrina con la dopamina respaldaron la recomendación más
reciente de las Pautas de la Campaña para sobrevivir a la sepsis (SSC) de
usar norepinefrina como terapia vasopresora de primera línea [58, 62,66–
70].
La epinefrina se recomienda como inotrópico/vasopresor de segundo
nivel para la hipotensión inducida por sepsis.58]. Aunque algunos
estudios sugieren que la epinefrina puede ser perjudicial para la
circulación esplácnica y está asociada con hiperlactatemia, varios
estudios clínicos no mostraron evidencia de problemas de seguridad.71–
74]. Un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego
comparó el uso de norepinefrina más dobutamina versus epinefrina sola
en 330 pacientes con shock séptico.71]. Los fármacos se titularon para
mantener un PAM en 70 mmHg o más. Las tasas de efectos adversos
graves fueron similares en ambos grupos y no se observaron diferencias
significativas en las tasas de mortalidad o en el tiempo hasta el éxito
hemodinámico, o el tiempo hasta la retirada del vasopresor, y la
evolución temporal de la puntuación SOFA. Aunque esto sugiere que
tanto la epinefrina sola como la norepinefrina más dobutamina pueden
considerarse igualmente seguras y eficaces en el apoyo hemodinámico
de los pacientes sépticos, la mortalidad en el grupo de epinefrina fue del
40 % a los 28 días frente al 34 % en el grupo de NE/dobutamina y hubo
existe la posibilidad de que el estudio no tuviera el poder estadístico
suficiente para mostrar el beneficio de NE/dobutamina durante 28 días.
La vasopresina sérica a menudo se encuentra disminuida en pacientes con
shock séptico, pero no en pacientes con shock cardiogénico o hipovolémico.38
]. Después de un pico inicial de vasopresina en el shock séptico, los niveles
normales se encuentran dentro de las 24 a 48 h a pesar de la presencia de
hipotensión persistente.75]. Esto se ha denominado “deficiencia relativa de
vasopresina”. Pequeños estudios han demostrado un beneficio hemodinámico
potencial con el uso de dosis bajas de vasopresina en casos de shock
refractario y han demostrado que la vasopresina aumenta no solo la PAM sino
también la producción de orina.75–80]. El ensayo VASST, un ensayo
aleatorizado y controlado que comparó la norepinefrina sola con la
norepinefrina más vasopresina a 0,03 unidades por minuto, no mostró
diferencias en los resultados en la población por intención de tratar, pero en
un análisis de subgrupos, los pacientes que recibieron menos de 15 μg/min la
norepinefrina en el momento de la aleatorización mostró un beneficio de
supervivencia en el grupo tratado con vasopresina [81]. Sin embargo, se debe
tener en cuenta que la justificación para la estratificación al requerimiento de
NE por debajo de 15 μg/min fue la posibilidad de beneficio en el subgrupo de
NE más alto, no en el de dosis más baja.
P. Mello et al.
grupo. Por lo tanto, los resultados de este análisis de subgrupos
deben verse con cautela. Es importante tener cuidado cuando se
inicia la vasopresina, particularmente en dosis superiores a
0,03/0,04 U/min, ya que la administración se ha asociado con
una vasoconstricción significativa en la circulación coronaria,
esplácnica y cutánea.82]. Por lo tanto, la recomendación de las
Directrices de la SSC es agregar vasopresina (hasta 0,03 U/min)
a la norepinefrina con el objetivo de alcanzar el objetivo de PA y/
o minimizar la dosis de norepinefrina y no se recomienda como
terapia de primera línea.58]. Este nivel se considera seguro
según los datos de la prueba VASST.
La fenilefrina es un fármaco α-adrenérgico puro y es el
fármaco menos probable de producir taquicardia, pero puede
disminuir el gasto cardíaco. Puede ser una opción a considerar
en presencia de hipotensión severa con gasto cardíaco elevado,
shock refractario a otros vasopresores o en presencia de
taquiarritmias graves.58]. No debe usarse como terapia
empírica para el shock séptico.
Terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT)
Un estudio de prueba aleatorizado, no ciego realizado por Rivers et al. [83
] en pacientes sépticos con presión arterial sistólica de 90 mmHg después
de 20 ml/kg de cristaloides, o un lactato de 4 mmol/L demostró un mejor
resultado con lo que en este estudio se denominó terapia temprana
dirigida por objetivos (EGDT), donde la reanimación temprana (primera 6
h) se guió con fórmulas específicas de volumen, fármacos inotrópicos/
vasopresores y transfusión sanguínea. Al ajustar la terapia no solo a la
optimización de las presiones de llenado sino también a la optimización
de los parámetros de oxigenación sistémica, los investigadores pudieron
demostrar un beneficio en la supervivencia. En hospital se redujo la
mortalidad (30,5 % vs. 46,5 %;PAG= 0,009), así como la mortalidad a los 28
días (33,3 % vs. 49,2 %;PAG= 0,01) y a los 60 días (44,3 % vs. 56,9 %; PAG=
0,03). Aunque la fórmula para la reanimación agresiva utilizada en este
estudio no es necesariamente la única ni la fórmula óptima de
reanimación agresiva temprana, este estudio ha servido como modelo de
la importancia de la identificación temprana y la reanimación agresiva
durante las primeras horas críticas de presentación de la enfermedad
inducida por sepsis. hipoperfusión tisular.
Más recientemente, dos grandes estudios clínicos evaluaron el
impacto de la terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT) [84,85].
El ensayo PROCESS asignó al azar a 1341 pacientes con shock
séptico en 31 departamentos de emergencia (ED) en los Estados
Unidos y comparó tres estrategias en las primeras 6 h de ingreso al
ED: EGDT basado en protocolo, terapia estándar basada en
protocolo (sin el uso de catéter venoso central, agentes inotrópicos y
transfusión de sangre) y atención habitual. No se observó una
diferencia en la mortalidad entre los tres grupos dentro de los
primeros 60 días o 1 año después de la aleatorización [85]. Además,
el estudio ARISE se llevó a cabo en 51 centros (en su mayoría
28 Sepsis
en Australia o Nueva Zelanda), la comparación de la EGDT con la
atención habitual utilizando un método similar al del estudio de
Rivers no reveló una diferencia en la mortalidad entre los dos
grupos [85].
Tanto el ensayo PROCESS como el ensayo ARISE no lograron
demostrar un beneficio con el uso de la hemodinámica central y la
monitorización de la saturación de oxígeno y el uso de una reanimación
basada en protocolos en comparación con la atención habitual. No
obstante, los pacientes inscritos en ambos ensayos ya se habían
beneficiado de las estrategias dirigidas al reconocimiento temprano de la
sepsis, la administración rápida de antibióticos y el abordaje rápido de la
reanimación con volumen utilizando parámetros clínicos, así como
estrategias de seguimiento de la respuesta de los pacientes y evitación
de transfusiones excesivas. Todas estas acciones son cruciales para estos
pacientes y se realizaron en los pacientes del grupo de atención habitual.
Por lo tanto, es importante señalar que solo en los centros donde ya se
implementa este grupo de acciones como atención habitual, es probable
que las mediciones protocolizadas de la hemodinámica central y la
monitorización en la atención protocolizada no afecten a los resultados
de los pacientes. Es bien sabido que “la atención habitual” en la sepsis ha
progresado significativamente desde 2001, en gran parte debido a los
resultados encontrados en el ensayo de Rivers. A pesar de todas las
limitaciones conocidas del estudio de Rivers, sí trajo un nuevo enfoque a
los pacientes sépticos en todo el mundo.
La implementación de protocolos ayuda a construir una cultura
de vigilancia, reevaluación constante y acción rápida. Si los procesos
en una determinada institución son lo suficientemente maduros
para funcionar sin protocolos, es poco probable que su adición
afecte los resultados. No obstante, esto puede no ser cierto para
todas las instituciones, por lo que se puede utilizar un análisis
juicioso al extrapolar estos resultados para su aplicación en dichas
instituciones.
Estado del volumen intravascular y parámetros
de perfusión
La evaluación precisa del estado de volumen de un paciente, así
como también si responderá a un desafío de líquidos con un
aumento en el gasto cardíaco, es una tarea crítica en el cuidado de
pacientes críticamente enfermos. La monitorización de las presiones
de llenado está limitada en presencia de distensibilidad ventricular
disminuida preexistente, en pacientes con ventilación mecánica o
con presiones intraabdominales aumentadas. No obstante,
generalmente están disponibles y, en general, fomentan una
reanimación con líquidos más agresiva, especialmente en aquellos
con menos experiencia con estos pacientes. En pacientes con
presión intratorácica/intraabdominal normal y ventrículos izquierdos
compatibles normales (grosor de pared y resistencia diastólica
normales), se recomienda una CVP de 8 a 12 mmHg. Las tendencias
en los valores de la presión de llenado probablemente sean más
importantes que su valor absoluto.
381
Varios estudios no han podido demostrar la utilidad del catéter
de arteria pulmonar (PAC) para mejorar el resultado en el shock
séptico.86,87]. Ninguno de estos estudios evaluó el uso del PAC
adjunto para aplicar un protocolo de tratamiento específico. A pesar
de la falta de ensayos aleatorios que muestren el beneficio del uso
de PAC en el shock séptico, la monitorización con PAC permite medir
las presiones intracardíacas y determinar el gasto cardíaco (GC) con
termodilución. También hace posible la medición de variables útiles
para evaluar la adecuación del gasto cardíaco a la demanda
metabólica, como la saturación de oxígeno venoso mixto (SvO2) y
dióxido de carbono venoso mixto (PvCO2) para la evaluación del CO
arteriovenoso2diferencia (Delta CO2). Su uso ayuda a la evaluación
objetiva del perfil hemodinámico del paciente y los cambios en
respuesta a las intervenciones terapéuticas. Puede ser
especialmente útil para pacientes con disfunción del ventrículo
derecho o con condiciones circulatorias complejas en los que el
conocimiento de la presión de la arteria pulmonar (PAP), la presión
de oclusión de la arteria pulmonar (POAP) y los parámetros de
oxigenación se cree que es importante para identificar los
principales trastornos.dieciséis]. Los catéteres volumétricos
permiten la evaluación del volumen diastólico final que puede
representar una evaluación más confiable del volumen intravascular
que la PAOP en ausencia de hipotensión de la arteria pulmonar.
El volumen intracardíaco también se puede monitorear con
PICCO a través del cálculo del volumen de líquido intratorácico e
intravascular [88,89]. La monitorización continua del volumen
sistólico también es posible con el análisis del contorno del pulso
referenciado a la medición del gasto cardíaco con dilución de
colorante o medición del gasto cardíaco con dilución de litio [90–92].
Además, en pacientes ventilados mecánicamente, el uso de Doppler
esofágico permite el seguimiento del efecto de la intervención de
reanimación sobre el gasto cardíaco.93].
El uso de la ecocardiografía se ha vuelto más común en el
manejo de pacientes con shock. La ecocardiografía es útil para
determinar la etiología del shock y es útil para evaluar el tamaño y la
función de los ventrículos izquierdo y derecho, así como para
evaluar el volumen intravascular y la capacidad de respuesta a los
líquidos. Esto se puede realizar mediante el análisis de la variabilidad
respiratoria de la integral de velocidad-tiempo (VTI), la variabilidad
respiratoria del diámetro de la vena cava inferior o superior o
mediante la respuesta de la VTI a la elevación pasiva de piernas, lo
que ayuda a la selección de la terapia ( líquidos frente a inotrópicos)
y la respuesta del paciente a las intervenciones terapéuticas [94–96].
Su uso ha sido recomendado formalmente en las últimas guías
de ESICM sobre shock y los estudios han demostrado que su uso
para este propósito debe ser realizado cada vez más por las manos
de los médicos de la UCI [dieciséis,94]. Más recientemente, se realizó
un estudio observacional prospectivo con pacientes pediátricos con
shock refractario y se consideró confiable el uso de ecocardiografía
al lado de la cama para la titulación de líquidos, vasopresores e
inotrópicos.97].
382
Una presión sistémica normal no garantiza una perfusión tisular
adecuada. Optimización de los parámetros de oxigenación sistémica
con un objetivo de ScvO2del 70 % o más o SvO2
Se recomienda un 65 % o más en pacientes con hipotensión
persistente inducida por sepsis (que requieren vasopresores) o
lactato 4,0 mmol/L. Incluso SvO normal o alta2no es garantía de
reanimación adecuada ya que refleja oxigenación global y
puede existir hipoperfusión regional. No obstante, una SvO baja
debe desencadenar intervenciones agresivas para aumentar el
2 observada del 6 % en la mortalidad absoluta con HES frente al 0,9 %
suministro de oxígeno a los tejidos y minimizar la hipoperfusión
tisular inducida por sepsis. Una asociación entre buen resultado
clínico en shock séptico y MAP 65 mmHg así como SvO2del 70 %
se han demostrado [98].
La diferencia de dióxido de carbono arterial a venoso (PCO2
venoso–PCO2arterial) puede ayudar a identificar a los pacientes que
persisten con una reanimación inadecuada. Se ha demostrado que el
Delta CO2se correlaciona inversamente con la perfusión tisular. Los
valores superiores a 6 mmHg pueden ser indicativos de un flujo
sanguíneo bajo a los tejidos [99] y las diferencias persistentemente altas
de dióxido de carbono venoso-arterial durante la reanimación se asocian
con malos resultados en el shock séptico [100].
Líquidos, albúmina y hemoderivados
Estudios previos no lograron revelar diferencias en los resultados cuando
se compararon soluciones cristaloides o de albúmina para la reanimación
con líquidos de la sepsis grave.101,102]. Más recientemente, varios
estudios sugieren que el hetastarch conlleva un mayor costo y una mayor
tasa de lesión renal aguda (IRA) y necesidad de diálisis.103–107].
El estudio VISEP fue un ensayo multicéntrico, factorial dos por
dos, que asignó aleatoriamente a 537 pacientes con sepsis grave a
recibir terapia intensiva con insulina para mantener la euglucemia o
terapia convencional con insulina y pentaalmidón al 10 %, un
hidroxietilalmidón de bajo peso molecular. (HES 200/0.5), o lactato
de Ringer modificado para reanimación con líquidos. El grupo
tratado con terapia HES tuvo tasas más altas de insuficiencia renal
aguda y terapia de reemplazo renal que el grupo que recibió lactato
de Ringer.103].
Más recientemente, se han publicado tres ensayos multicéntricos
que confirman estos hallazgos. El estudio 6S (6S Trial Group) fue un
ensayo multicéntrico, aleatorizado, de cohortes en 798 pacientes con
sepsis grave y mostró una mayor necesidad de terapia de reemplazo
renal, así como mayores tasas de mortalidad con la reanimación con
líquidos HES 130/0,42 en comparación con el acetato de Ringer (51 %
frente a 43 %pag=0.03) [104]. El estudio CHEST, realizado en una
población heterogénea de 7000 pacientes ingresados en cuidados
intensivos, no mostró diferencias en la mortalidad entre la
reanimación con HES al 6 % con un peso molecular de 130 kD/0,40 y
solución salina isotónica (18 % vs. 17 %,pag=0,26), pero hubo una
mayor necesidad de reemplazo renal.
P. Mello et al.
tratamiento mental en el grupo HES (7,0 % frente a 5,8 %; riesgo
relativo [RR], 1,21; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,00 - 1,45;
pag=0,04) y su uso se asoció significativamente con más eventos
adversos (5,3 % vs. 2,8 %,PAG< 0.001) [105]. El estudio CRYSTMAS, un
estudio prospectivo, multicéntrico, con control activo, doble ciego,
aleatorizado en 174 pacientes en unidades de cuidados intensivos,
mostró que IRA ocurrió en 24 (24,5 %) y 19 (20 %) pacientes por HES
y NaCl, respectivamente (PAG= 0,454) y a pesar de la diferencia
de solución salina normal (31 % frente al 25,3 %,pag=0,37), esto no
fue estadísticamente significativo ya que el estudio no tuvo
suficiente potencia para este hallazgo [106,107].
Por lo tanto, las pautas más recientes de la SSC recomiendan
soluciones cristaloides como terapia de primera línea, recomienda
evitar los hidroxietilalmidones (HES) y hace una recomendación débil
que sugiere el uso de albúmina en la reanimación con líquidos de la
sepsis grave y el shock séptico cuando los pacientes requieren
cantidades sustanciales. de cristaloides.
La recomendación para la administración de albúmina se basa en
el estudio Evaluación de solución salina versus albúmina (SAFE), que
fue un estudio importante y bien diseñado que demostró la
seguridad y eficacia de la albúmina como líquido de reanimación. El
ensayo SAFE comparó la reanimación con albúmina versus
soluciones cristaloides y no hubo diferencias en los resultados.108].
No obstante, en una hipótesis que generó un análisis de
subconjunto post hoc de este estudio, los pacientes con sepsis grave
tuvieron una mejor supervivencia con albúmina.
Posteriormente, un metanálisis de 17 ensayos aleatorios (norte=
1977) de albúmina frente a otras soluciones líquidas en pacientes
con sepsis grave/choque séptico sugiere un beneficio de
supervivencia para el grupo de albúmina (odds ratio [OR], 0,82; IC
del 95 %, 0,67 - 1,00; I2= 0 %) [109]. Cuando los pacientes tratados
con albúmina se compararon con los que recibieron cristaloides
(siete ensayos,norte=1441), el OR de muerte se redujo
significativamente para los pacientes tratados con albúmina (OR,
0,78; IC del 95 %, 0,62 - 0,99; yo2= 0 %) [109]. Un ensayo aleatorizado
multicéntrico (norte=794) en pacientes con shock séptico comparó
albúmina intravenosa (20 g, 20 %) cada 8 h durante 3 días con
solución salina intravenosa; la terapia con albúmina se asoció con
una reducción absoluta del 2,2 % en la mortalidad a los 28 días (de
26,3 a 24,1 %), pero no alcanzó significación estadística [110].
Tras la publicación más reciente de las directrices de la SSC, un
estudio abierto multicéntrico, el estudio CRYSTAL, que reclutó
pacientes en 57 UCI de Francia, Bélgica, África del Norte y Canadá,
no mostró una diferencia significativa en la mortalidad a los 28 días
entre los pacientes aleatorizados a cristaloides (norte=1443; solución
salina isotónica o hipertónica o solución de lactato de Ringer) o
coloide (norte=1414; gelatinas, dextranos, hidroxietilalmidones o
soluciones de albúmina al 4 % o al 20 %, aunque la población de
pacientes estudiada se estratificó por casuística, incluida la sepsis,
pero también pacientes con trauma o shock hipovolémico sin sepsis
o trauma [111]. Además, un multicéntrico reciente,
28 Sepsis
ensayo abierto, el estudio ALBIOS, asignó al azar 1818 de sangrado. Recuentos de plaquetas más altos (50.000/mm3
pacientes con sepsis grave, en 100 unidades de cuidados
intensivos (UCI), para recibir albúmina al 20 % y solución
cristaloide o solución cristaloide sola. Durante los primeros 7
días, los pacientes del grupo de albúmina, en comparación con
los del grupo de cristaloides, tenían una presión arterial media
más alta (PAG= 0,03) y menor balance neto de líquidos (PAG<
0,001). La cantidad diaria total de líquido administrado no difirió
significativamente entre los dos grupos (PAG= 0.10) pero no
mostró mejoría en la tasa de supervivencia con reemplazo de
albúmina [112]. Posteriormente, se publicó otro metanálisis que
incluía los resultados del estudio ALBIOS y el estudio EARSS y
demostró una vez más el perfil de seguridad para el uso de
albúmina, pero no reveló ninguna diferencia en la mortalidad
con su uso [113].
La indicación de uso de hemoderivados debe realizarse de forma
juiciosa e individualizada. Se desconoce la concentración óptima de
hemoglobina para pacientes con sepsis grave, pero estudios
recientes sugieren que las estrategias restringidas de transfusión de
sangre son seguras.114]. Además, es importante señalar que la
transfusión de glóbulos rojos en pacientes sépticos aumenta el
suministro de oxígeno, pero no suele aumentar el consumo de
oxígeno en la mayoría de los pacientes.115,116]. La indicación de
hemoderivados también depende en gran medida de la
concomitancia de eventos en el paciente séptico. En presencia de
condiciones tales como isquemia miocárdica, hipoxemia severa,
hemorragia aguda o enfermedad arterial coronaria isquémica, se
recomienda apuntar a una concentración de hemoglobina entre 8,0
y 9,0 g/dL en adultos.
Los niveles más bajos de hemoglobina parecen ser bien tolerados
también en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con derivación
cardiopulmonar que respaldaron bien una estrategia de transfusión
restrictiva usando un umbral de hemoglobina de 8 g/dL como
equivalente a un umbral de transfusión de hemoglobina10 g/dL) [117].
Un ensayo multicéntrico reciente de grupos paralelos asignó
aleatoriamente a 1005 pacientes en la unidad de cuidados intensivos
(UCI) que tenían shock séptico y una concentración de hemoglobina de 9
g por decilitro o menos para recibir 1 U de glóbulos rojos leucorreducidos
cuando el nivel de hemoglobina era 7 g por decilitro o menos (umbral
más bajo) o cuando el nivel fue de 9 g por decilitro o menos (umbral más
alto) durante la estadía en la UCI. El grupo de umbral más bajo recibió
menos transfusiones y no hubo diferencia en la mortalidad, las tasas de
eventos isquémicos o el uso de soporte vital.118].
No hay datos que respalden el uso de eritropoyetina para la anemia
en la sepsis; o para plasma fresco congelado a menos que haya sangrado
activo o que sea necesario un procedimiento invasivo en un paciente con
coagulopatía, o para el uso de antitrombina en el tratamiento de la
sepsis. Las plaquetas pueden administrarse profilácticamente cuando los
recuentos son de 10 000/mm3(10 × 109/L) en ausencia de sangrado
aparente, así como cuando los recuentos son
20.000/milímetro3(20 × 109/L) si el paciente tiene un riesgo significativo
383
[50 × 109/L]) se recomiendan para sangrado activo, cirugía o
procedimientos invasivos [58].
Otra terapia de apoyo
Además de la estabilización respiratoria y hemodinámica, se debe prestar
atención a varios tratamientos complementarios importantes destinados
a prevenir daños mayores y mejorar el pronóstico. Incluyen la profilaxis
adecuada de la trombosis venosa profunda, la prevención del sangrado
gastrointestinal y el mantenimiento del nivel de glucosa en sangre de 180
mg/dl o menos, lo que dio como resultado una mortalidad más baja y
menos hipoglucemia que un régimen intensivo de insulina con el objetivo
de lograr un objetivo de glucosa de 81 a 108 mg por decilitro. [58,119].
Los pacientes que desarrollan insuficiencia renal pueden ser tratados con
hemodiálisis intermitente o continua ya que no hay diferencia en los
resultados. No obstante, las terapias continuas pueden facilitar el manejo
del balance de líquidos en pacientes hemodinámicamente inestables.58,
120].
El uso de esteroides en la sepsis se recomienda solo en casos de
shock refractario a la adecuada reanimación con líquidos y terapia
vasopresora. No es necesario medir los niveles plasmáticos de
cortisol para identificar a los pacientes con insuficiencia suprarrenal
relativa y los estudios sugieren que el uso de dosis bajas de
hidrocortisona puede reducir el tiempo de reversión del shock.121–
124]. Cuando esté indicado, debe administrarse a una dosis de 200
mg de hidrocortisona al día con una recomendación débil para su
administración como infusión continua en lugar de 50 mg UI cada 6
h para evitar los niveles máximos de glucosa asociados con la
administración intermitente, y una vez vasopresores ya no son
necesarios los esteroides pueden reducirse gradualmente [58].
Campaña para sobrevivir a la sepsis
La Campaña Sobrevivir a la Sepsis (SSC) representa un esfuerzo
colaborativo de organizaciones internacionales de cuidados
intensivos con el propósito de mejorar el reconocimiento y el
tratamiento de la sepsis grave y reducir la alta tasa de mortalidad
asociada con esta afección.58]. Las recomendaciones clave de las
pautas se identificaron y se incluyeron en un programa de mejora
del desempeño que comenzó en 2005 (en colaboración con el
Instituto de Mejora de la Atención Médica). Este enfoque
recomendado para el paciente séptico identifica indicadores clave de
rendimiento (objetivos) que se deben lograr para mejorar el
resultado en el paciente con sepsis grave.58] (Mesa28.4). A la luz de
los datos de los ensayos PROCESS y ARISE, los paquetes de sepsis
del SSC, tal como se reflejan en las medidas de sepsis del Foro
Nacional de Calidad, han propuesto modificaciones [ref— http://
www.forodecalidad.org] [84,85,125].
384
Cuadro 28.4Paquetes de campaña para sobrevivir a la sepsis
A realizar lo antes posible y puntuar en las primeras 3 h:
• Lactato sérico medido
• Hemocultivos obtenidos antes de la administración de antibióticos
• Administrar antibióticos de amplio espectro
• Para hipotensión y/o lactato >4 mmol/L
– Administrar un mínimo inicial de 30 ml/kg de cristaloides
unLos objetivos para la resucitación cuantitativa incluidos en las guías son CVP >8 mmHg, ScvO2de >70 %, y normalización del lactato
Terapias novedosas, controvertidas y futuras
Continúa la búsqueda de formas de mejorar los resultados en la sepsis
grave. Muchos compuestos y enfoques novedosos se encuentran en
desarrollo preclínico o en ensayos clínicos. Estos diversos enfoques están
dirigidos a las toxinas que inician la sepsis y los mediadores que
provocan la sepsis, así como las modificaciones del lecho tisular
impulsadas por la sepsis. Las terapias dirigidas a las toxinas se
concentran principalmente en estrategias anti-endotoxinas. Las terapias
dirigidas a los mediadores incluyen una variedad de terapias
antiinflamatorias dirigidas a una variedad de capas de estimulación
proinflamatoria. Las estrategias de lecho de tejido están marcadas por
investigaciones de los efectos de varias terapias en la circulación
sublingual.
Resumen
Como la mayoría de las enfermedades, la identificación más precisa de la
población de interés hará la transición a una mejor atención. Es probable
que el uso de biomarcadores y la predisposición genética permita a los
médicos predecir los pacientes en riesgo y dirigir la terapia de manera
más adecuada a los pacientes con sepsis grave.
A diferencia del tratamiento para el trauma multisistémico y el infarto
agudo de miocardio, la estrategia de tratamiento estandarizada de la
sepsis grave es más un trabajo en progreso. Sin embargo, las estrategias
de medicina basada en evidencia basadas en una multitud de ensayos
clínicos positivos en sepsis grave están comenzando a marcar la
diferencia en esta área. La importancia de los antibióticos tempranos y la
reanimación temprana del sistema cardiovascular ahora se reconocen
como primordiales. Las mejores formas de guiar la reanimación
cardiovascular temprana aún no están definidas, pero parece que
cualquier atención cuidadosa a la reanimación temprana es probable que
mejore el resultado.
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A realizar lo antes posible y puntuar en las primeras 6 h:
• Aplicar vasopresores para la hipotensión que no responde a la reanimación inicial
con líquidos para mantener la PAM en 65 mmHg
• En caso de hipotensión arterial persistente a pesar de la reposición de
volumen (shock séptico) o lactato inicial >4 mmol/L (36 mg/dL):
– Medir CVPun
– Medir ScvO2 un
• Vuelva a medir el lactato si el lactato inicial es elevadoun
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