UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA

DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA
DI ISIÓ N DE EST DIOS DE POSGRADO E INVESTIG ACIÓN
SECRETARÍA DE SALUD
INSTIT TO NACIONAL DE PEDIATRÍA

EFICACIA TERAPÉUTICA DE MIDAZOLAM EN

AMPOLLETAS UTILIZADAS PARA SEDACIÓN EN
PACIENTES PEDIÁTRICOS DE TERAPIA INTENSIVA

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
Q E P RE SE NTA EL

DR. EDGAR ROCHA ORTUÑO

PARA OBTENER EL TÍTULO DE

ESPECIALISTA EN MEDICINA DEL ENFERMO
PEDIÁTRICO EN ESTADO CRÍTICO

DRA. PATRICIA ZÁRATE CASTAÑON

TUTORA

M.EN C. SANDRA LUZ LJZÁRRAGA LÓPEZ

CO-TUTORA

M.EN C. LUISA DIAZ GARCIA

-~~~
TUTORA DE METODOLOGIA

INP MÉXICO, D.F. MARZO 2014

EFICACIA TERAPÉUTICA DE MIDAZOLAM EN AMPOLLETAS ·
UTILIZADAS PARA SEDACIÓN EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
DE TERAPIA INTENSIV ESULTADOS PR 1 NARES

h?n
DRA. MAR A RICIA MÁRQUEZ AGUIR E
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE MEDICINA DEL
ENFERMO PEDIATRICO EN ESTADO CRÍTICO

DRA PAT QA~

T~JSRA
CAST9
DE TESIS Ar:.
:; /.- ~t=_
M.EN C. SANDRA~RRAG.~"'. ,¡p.
CO- TUTORA
....
Agradezco infinitamente a:

Dios:

Agradecer al ser divino que guía mis pasos y pone sus manos para guiarme con
todos nuestros niños.

Niños de la terapia:

A todos nuestros niños que gracias a ellos trabajamos con una so nrisa a lado de
ellos y no solo nos enseñan lo académico, también nos enseñan muchas lecciones
de vida y nos sorprende su va lentía

A toda mi familia desde mis hijos, mi esposa, hermanos y padres:

Con todo mi cariño y mi amor para las personas que hicieron todo en la vida para
que yo pudiera lograr mis sueños, por motivarme y darme la mano cuando sentía
que el camino se tuminaba , a ustedes por siempre mi corazón y mi
agradecimiento.

Mis maestros (as):

A los que en este andar por la vida, influye ron con sus lecciones y experiencias en
formarme como una persona de bien y preparada para los retos que pone la vida,
a todos y cada uno de ellos les dedico cada una de estas páginas de mi tesis.

Carmen Flores:

Agradecer a una persona que desde el inicio del proyecto pese a las adversidades
del mismo trabaja incansabl emente para que esto sea posible y gracias nuevamente
por confiar en mi persona.

ltzel Carrillo:

Ag radecer a una persona que me ayudo a elaborar la tesis y también trabaja para
que este proyec to salga adelante.
Eficacia terapéutica de midazolam en ampolletas utilizadas para sedación en pa cientes
pediátricos de terapia intensiva. Resultados preliminares .

Resumen estructurado 3

Introd ucción 4

Antecedentes 4

Ma nejo de sedación en el pacien te critico 4

Farmacología de midazolam 5

Efectos adve rsos del midazola m 6

Relació n e ntre la conce ntració n plasmá tica y el efecto farmacológico 8

Factores que mod ifica n la biodis pon ibilid ad de un fármaco 9

Factores de la fo rmulació n farmacé uti ca que intervie ne n e n la abso rc ió n d e los 9

medicamen tos
Sed ación e n los pa cie ntes de Terapia Inte ns iva 1O

Índi ce Bies pectral (B IS} 11

Estudios far macocinéticos-farmacodiná mi cos en pacientes d e Terapia Inte ns iva 13

Pl anteam iento del problema 14

Justi ficación 14

Preg untas de investigación 15

Objetivos 16

Hipótes is 16

Clasificación de la investigación 16

Material y métodos 16

Criterios de inclusión 20

Criterios de exclusión 20

Criterios de eliminación 21

Consideraciones éticas 21

Ubicación del estudio 21

Resultados 23

Discusión 28

Referencias bi bliográficas 31

Glosario 35

Anexos 35

2
 EFICACIA TERAPÉUTICA DE MIDAZOLAM EN AM POLLETAS UTILIZADAS PARA SEDACIÓN EN
PACIENTES PEDIÁTRICOS DE TERAPIA INTENSIVA

1. RESUMEN ESTRUCTURADO

Antecedentes. M idazolam es ampliamente utiliza do como sedante en paci entes pediátri cos at endidos en
unidades de terapia intensiva (UTI). En el Departame nto de Terapi a Intensiva del instituto Nacion al de Pediatría
(INP), se atienden niños críticam ente enfermos tant o médicos como quirúrgicos, para la se dación de los
pacient es se ut iliza midazola m. Con respecto a la sedación con midazolam, médicos y enferme ras de este
Departam ento han observado que cu and o se admini st ra el medicamento ge néri co a dosis t era péut icas (dosis
inicial es de infusión con t inua de 200 ¡.tg/kg/h) no se logra el efecto t erap éu t ico de sedación, por lo que
genera lmente se admi nist ra n dosis mayores de hast a 1SOO ¡.tg/kg/h . Sin em bargo cua ndo se uti liza el
medicamento innovador (sal origin al), se con sigue una sedación efect iva a dosis de 200 ¡.tg/kg/h. Objetivos.
Dete rminar la eficacia t erapéutica de midazolam de la sal original y genérica ut ilizad a para se dació n en pa cientes
pedi átricos atendidos en la Terapi a Intensiva del Instituto Nacional de Pediat ría . Evaluar el grado de sedació n en
los pacientes estudiados hast a est e momento. Material y métodos. Etapa 1 (Laboratori o) : Estu dio t ransversal
co mparativo : se cuantifi có la co nce nt ración de midazo lam en las ampollet as mediante un método por
Crom atografía de Líquidos de Alta Resoluci ón (HPLC) .Etapa 2 (Clínica): Ensayo clínico, compa rat ivo, prospectivo,
longitudinal, hasta el momento se han incluido 10 pa cie nt es de 1 a 18 años de edad, los cuales se dividieron en
dos grupos aleatoria mente (gru po A y gru po B).a los cuales se les administ ró mid azolam mediante infusión
co nt inu a, a una dosis inicial de 200 ¡.tg/kg/h . La medición del nive l de se dació n se rea lizó media nte el Índice
Biespectral (BIS) . Se toma ron mu estras sanguíneas dura nt e la pri me ra, 3, 12 y 24 horas despu és de iniciada la
infusión de Midazolam, así como en la primera dosis de reducció n y a las 3 y 24 horas después de habe r
suspendido la infusión . Durante est e t iempo se mant uvo la medición co ntinua de BIS. Asim ismo, se llevó un
registro de reaccione s adversas del medicamento en cada uno de los pa cie ntes que ingresaron al estu dio.
Resultados. Se muestran resulta dos preliminares de t ipo descriptivo del estud io, se estudi aron 10 paci entes (de
1 a 18 años), se excluyeron 3 paciente e ingresaron 7 al estu dio, de los cu ales S ten ían diagnóstico de choque
sé ptico y leucemia y 2 pacientes insuficiencia res pirato ria aguda secund ari a a neumonía; los va lores de BIS se
reportaron en un rango amplio, entre 21 a 70 y dosis eleva das de midazol am, ent re SO a 600 mcg/kg/h.
Conclusión. Los res ultados son preliminares, aún no se puede determ inar la eficacia t era péutica de mida zo lam
sea el med icam ento innovador o el medica mento genérico. Se pu ede evid encia r qu e para lograr una sedación
adecua da en cada uno de los paci entes se debe de ind ividual iza r cada cas o hasta conseguir la sedación dese ad a
en fun ción de las necesidades clínicas, edad, estado general, prese ncia de disfuncion es orgánicas y la
medicació n concomitant e con las cuales puedan existir interacciones medicamentosas . El est udio con t inúa en
proce so has ta com pl eta r el número de pacien t es y entonces se reali za rá el análisis co mparativo entre ambos
medica mentos .
PALABRAS CLAVES: Eficacia terapéutica, midazolam, índice biespectral, niños graves

3
 EFICACIA TERAPÉUTICA DE MIDAZOLAM EN AMPOLLETAS UTILIZADAS PARA SEDACIÓN EN
PACIENTES PEDIÁTRICOS DE TERAPIA INTENSIVA.RESULTADOS PRELIMINARES

2. INTRODUCCIÓN.

El midazolam es una benzodiazepina ampliamente utilizada como sedante en pacientes pediátricos atendidos
en unidades de cuidados intensivos . Este fármaco ejerce su efecto clínico mediante la unión a un receptor
complejo que facilita la acción de inhibición del neurotra nsmisor ácido gama-amino butírico (GABA) . La sedación
es imprescindible para facilitar el cuidado y el manejo del paciente pediátrico en estado crítico, existen escalas
clínicas y de monitorización para manejo adecua do de la sedación, como es el BIS (índice biespectrai).EI
presente estudio pretende det erminar la eficacia terapéutica de la sa l original comparada con la marca genérica
de midazolam y que actualmente se utiliza para sedación de los pacientes pedi átricos críticamen te enfermos
atendidos en el Departamento de Terapia Intensiva del Instituto Nacional de Pediatría, donde se ha observado
que cuando se administra el medicam ento genérico a dosis terapéuticas (dosis iniciales de infusión continua de
200 ¡J.g/kg/h) no se logra el efecto terapéutico de sedación, por lo qu e generalmente se administran dosis
mayores de hasta 1500 ¡J.g/kg/h. Sin embargo cuando se utiliza el medicamento innovador (sal original), se
consigue un a sedac ión efectiva a dosis de 200 ¡J.g/kg/h.
Los resultados de esta t esis son preliminares ya qu e el estud io es prospectivo a dos años más por lo qu e
aún se está realizando en la UTI deiiNP.

3. ANTECEDENTES.

Manejo de sedación en el paciente crítico.

Los pacientes críticamente enfermos que ingresan a la unidad de cuidados intensivos pediátricos cursan con
múltiples factores que ameritan cont rol del dolor y el uso de sedación; la analgesia es la atenuación o
eliminación de la sensación de dolor y la se dación son las medidas encaminadas a disminuir la ansiedad , la
agitación y el estrés.'·'
El agente se dante ideal debe producir su acción en el menor tiempo posible, ser de corta duración y
tener los mínimos efectos adversos. En la elección del sedante se debe tener en cuenta el estado
hemodinámico del paciente ya que la hipotensión es un efecto secundario frecuente .3
Durante el manejo de la ventilació n mecánica (una vez intubado al paciente critico), se considera que un
paciente esta desadaptado cuando la ventilación mecánica no se sincroniza con la ventilación del paciente, es
decir "el pacient e lucha, y no se deja llevar por el respirador", la utilización de se dantes y analgésicos pueden
prevenir o trata r la desa daptación permitiendo una ventilación menos agresiva, es por esta razón (y otras más),
que en la unidad de terapia intensiva está indicado el uso de se dante en infusión durante el manejo del paciente
crítico, se procede a la adaptación farmacológica programando el nivel de se dación . •
La sociedad Americana de Anestesia (ASA) ha definido 4 niveles generales de se dación; comprende
desde la se dación mínima o ansiolisis hasta la anestesia general:'
Sedación mínima o ansiolisis se refi ere al esta do inducido por medicamentos en el cual la capacidad
cognitiva y motora se altera; normalmente el paciente responde al llamado. La función ventilatoria y
cardiovascular no se altera.

Sedación y analgesia moderada; conocida también como sedación co nscie nte, es un estado en el cua l
hay dism inución del estado de consciencia pero el niño respon de espontáneamente al estímulo verbal o
con est imulo táctil débil. La función ca rd iovascular y ventilatoria se con serva.

4
 Sedación profunda y analgesia ; es un estado con disminución del estado de conciencia ante el cual el
niño re sponde sólo a un est ímulo doloroso o persiste nte. La ventilación espontánea y refl ejos de la vía
aérea están alterados y pued e reque rir asiste ncia de los mismos . La función cardiovascular usualmente
esta conse rvada .

En cuanto a la anest esia genera l; hay pérd ida total del estado de conciencia , durante el cu al no hay
respuesta a los estímulos dolorosos, el paciente no es ca paz de mantener de forma adecuada la fun ció n
ventil atoria o de prot ege r la vía aérea y la función ca rd iova scul ar t ambién pued e estar alterada.

Farmacología de midazolam.

El midazolam es una benzodia ze pina qu e es ampliamente utilizada como sedante en paciente s pe diátricos
atendidos en unidades de cuid ados int ensivos. Este fá rma co ej erce su efecto clínico mediante la unió n a un
receptor complej o que facil it a la acc ión de inhibición de l neurotransmisor ácido gama -amino butírico (GABA): A
través de este mecanismo, mid azolam eje rce su efecto sed ante, an siolítico, anticonvulsivante, relajante
mu scul ar y amnésico, tanto en adu lt os como en niños' ·7
La acción f arm acol ógica del midazola m se caracteriza por un rápido inicio de efecto, y deb ido a su rápida
tran sformación met abólica, t ie ne una acci ón de corta du ración. Debido a su baja tox icidad, tiene un amplio
rango t erapéutico. Ti ene un efecto inductor del sueño y se dante muy rápido s, con intensidad pronu nciada' Es
solu ble en agua en la formulación come rcial (pa rente ral) pero se vuelve liposoluble a pH fisiológico y puede
entonces atravesa r la barrera encefálica .7
El mid azolam provee de sedación efectiva de 0.07 a 0. 15 mg/kg en jóvenes de 20 años de edad, co n una
disminución de dosis de aprox. 15% por década de eda d. La sedación es efect iva de 20 a 40 m inutos•
Cuando mid azolam es administr ado por vía intrave nosa, la curva de concen tración pl asmá t ica versus
tiempo muestra una o dos fases disti ntas de distri bución. El volu me n de distribuc ió n en el esta do estab le es de
0.7 a 1.2 L/kg. Del 96 al 98% del mida zolam se une a las proteín as pl as máticas, siend o la albúmina la principal
proteína a la que se une. El ran go de depuració n de midazolam va de 6 a 11 mL/kg/m in!
Ti ene un tiempo de vid a media de distribución de 7.2 minutos y un ti empo de vida media de eliminaci ón
de 2.5 h, intervalo de 2.1 a 3.4 h.'0
El tiempo de vida med ia en niños mayores de 12 meses es de 0.8 a 1.8 h, con una depuració n de 4.7 a
19.7 mL/min/kg. Dosis admin istrada s en niños deben ser calc ulad as en mg/kg. Para niños de 6 meses a S años la
dosis inicial es de O.OS a 0.1 mg/ kg. Dosis tota l hast a de 0.6 mg/ kg pu eden ser necesarias para lograr el punto
final deseado. Para niños de 6 a 12 añ os la dosis in icia l es de 0.02S a O.OS mg/kg con una dosis total de hasta 0.4
7
mg/kg para lograr el punto final desea do.
Es met aboliz ado en el hígado por el citocro mo P4SO, y su metabolito principal es el 1-0Hmid az ol am.
Est e último es co njugado con ácido glucu rónido, el 1-0H -mi dazolam glucurónido, el cu al tie ne poca act ividad
biológica.' Del 60% al 80% de la dosis es excretada en la orina com o conjugado glucu róni do-al fa -
hidrox imidazol am, co n una vid a media de una hora. Me nos del 1% de la dosis se exc ret a en la orina en forma
ina lte rada." Sin em bargo, se sa be que el 1-0H- midazolam glucurónido parece t ener propi edades sedat ivas a
conce ntraciones altas, como se ha obse rvado en pacientes adultos con falla renal. "

S
Cuadro l . Características farmacocinéticas principales del midazolam

Absorción Rápida y completa a partir del tejido muscular. La

biodisponib ilidad (BD) sobrepasa el90%. Administrado
por vía oral la BD es del 44%.
Curva de co ncentración pla smática Ad ministr ado intravenosamente la curva muestra una o
dos fases distintas de distribución.
Distribución Pa so lento y reducido al líquido cefa lorraqu ídeo.
Atraviesa lentamente la placenta y penetra en
circulación fetal.
Volumen de distribución 1 a 2.5 L/Kg (o 77L/ 70Kg) .
Unión a proteínas 95% principalmente a albúmina .
Vida media 1.8 a 3 horas en voluntarios sanos. Puede alargarse hasta
3 veces en pacientes ancianos y quirúrgicos, y hasta 6
veces cuando se usa en infusión para sedación
prolongada .
Metabolismo Extracción hepática del 40% a 50%. Es hidroxilado por la
enzima CYP3A4 .
Principal metabolito Alfa -hidroximidazolam, f armacológicamente activo.
Contribuye en un 10% a los efectos de la dosi s
intravenosa.
Eliminación M enos del l% de la dosis se recupera en orina en forma
inalterada. El 60% a 80% de la dosis es excretada en la
orina como conjugado glucorónidoa lfahidroximidazolam .
Fuente : Katzun g, Bas1c & Clin 1ca l Pharm acology, 1995. Reve s et al, M 1d azolam: pharmacologyand use, 1985. Heizm ann et al.
Pharmacokin etic s and bioava ilability of midazolam in man,1983 .AII onen et al. M idazolam kin et ics. 198 1.

La falla en la sedación adecuada con midazolam parece tener mecanismos multifacé t icos. La
heterogeneidad del comp lejo del receptor GABA(A) y de las alteraciones por las que es te compl ejo puede
atravesar, pueden explicar funcionalmente, hasta algún grado, la diversidad en los resultados fisiológicos y
farmacológicos."
Otros facto res respon sabl es en la diversidad de la respu esta pueden incluir medicaciones
concomitantes, edad del paciente, enfermeda des concurrentes (del hígado, riñón). el estatus general de salud,
el uso del alcohol, el fumar y el estatus hormonal."
Cuatro mecanismos por los que posiblemente puede fallar la sedación con el uso de Midazolam son : l .
Variación y alteración en la estructura, número y función del receptor; 2. Alteración en la concentración de
medicamento que llega al receptor; 3. Variación en la concent ración de un ligando en un rec epto r endóge no, y
4. Cambios en los compone ntes de la respuesta distal al receptor.

Efectos adversos del midazolam.

Del midazolam se han reportado los siguientes efectos adversos más comunes: hipo, náusea, vómito,
espasmo laríngeo, disnea, alucinacione s, mareo, ataxia, movimientos involuntarios. También produce baja de la
presión arterial, baja saturació n de oxigeno y camb ios en el ritmo card íaco y respiratorio n ·15·" Marriot y
colaboradores est udiaro n 117 pacientes sometidos a sedación consciente bajo un protocolo establecido y
detectaron que los eventos adversos ocurren en el 35% (CI 95%=27- 44%) de los paci entes, sobre todo agitación
(17.1%). hipotensión (12 .8%) y la hipo xemia (2 .6%) asociada ." Con una sobredosificación pu ede ocurrir
depresión ventilatoria, apnea, arreflexia, arresto respiratorio y/o card iaco (u sualmente en combinación con

6
fá rm acos depreso res del sistem a nervioso central) y epi sod ios de hipotensió n' 'Si n em bargo, en los pacientes de
terap ia inte nsiva el efecto de de presió n del siste ma nerv ioso central es un efecto deseado.
En la administración int ra venosa se recomien da que esta se practique lent amente (u nos 2.5 mg en 10
segundos para la inducció n de la anestesia y 1 mg en 30 segundos para la sedació n conscie nte) . El efecto se
instaura unos 2 minutos co ntados des de el co mienzo de la inyección ."·"

Como el midazo lam es metabolizado a un metaboli t o act ivo llamado alfa -hidroximidazo lam, mi smo que
se acumu la en caso de insuficienci a renal aguda, en est e tipo de pacient es puede ocurrir sedación
prolo ngada .11·" Los efectos del midazo la m se pot encia lizan y así llevan a efect os indeseados, por interaccion es
co n medicamentos inhibid o res de la enzim a CYP3A4 del cit ocromo P450, co mo es el caso del ket oconazo l o de
it raco nazol, mismos que dan lugar a un incre m ento del área baj o la curva del midazolam en 10 a 15 veces y a un
incremento de las concentraciones pl asmát icas en fase de equ ilibrio de 3 a 4 vece s.19' 10
Las pri ncipa les contrai ndicaci o nes de uso del midazolam y las interacciones farm acológicas co n otros
medicamentos, se ex pon en en el siguiente cuadro:

Cua dro 2. Co ntrai nd icacio nes, preca ucio nes de uso e int eracc io nes farm acológica s del mida zol am

Contraindicaciones y precauciones de uso Interacciones

Pot encial izan la acción sedant e cent ral ent re sí:

Hipersensibilidad al m idazolam o a las M iaste nia gra ve. Ne uro lépticos, tranqu ilizante s,
benzodiace pina s ant idepr esivos, hi pnoinductores, ana lgési cos y
anest ési cos.

Enferme dad pulmon ar obstr uct iv a crónica, Ret arda o dism inu ye su metabolism o y
d isfunción re na l o hepática, insufici encia eli m inación, el uso concomitante de inhibidores
cardíaca co ngestiva, shock o coma del CYP3A4: Cimetidina, eritrom icina ,
cla rit rom icina, dilt iacem , vera pam ilo,
gestodeno, jugo de pomelo, itraconazo l,
ke tocona zol , fl uconazol, amiodarona,
Glaucoma de án gulo estrecho, glaucoma de m ibefrad ilo, ritonavir, indina vi r,
ángulo abierto no t ra tad o
troleand om icina .

Int oxicac ión alcohólica aguda con depresión

de signos vitales
Desba lance severo hidro-electro lít ico
Puede aumentarse el meta bolismo por
ind ucc ión del CYP3A4: Barbit úricos, fen itoína,
carbam acep in a, de xametasona, t roglita zona y
rifa m picina .

Prime r t ri mest re de embara zo

Fuent e: Du ndee et al. Clini cal pha rm acology of dormicum and anexale, 1988. Reves et ai.Midazolam ph arm acology and use
anest hesiology, 1985.5henfield, The cyt ochrom e P450syst em and adverse drug int er actions, 1999 .

7
 Las principales indicaciones y forma de uso del midazolam constan en el siguiente cu adro:

Cuadro 3 Ind icac iones y form a de uso del midaz ol am

INDICACIÓN
Pre medicaci ón quirúrgica
At aranalgesia, en niños, por
administ ración int ramuscular
Sed ación con sci ente int ravenosa,
para interve ncion es diagnósticas
o quirúrgicas y proce dim ie ntos
endoscó picos, bajo anest esia
loca l
Sedación intravenosa a largo
plazo en unid ades de
cu idado intensivo
Fuente: Du ndee et al. M1dazolam : a rev1ew of 1t s pharmacolog,cal propert ies and th erapeut1cuse, 1984. Reves et al. Midazolam:
pha rm acology and use, 1985.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Sedación de l estado de co nciencia, 30 minutos ant es de
inducir la anestesia. Dosis en niños (0.08 a 0.20 mg/Kg)
IM. Por vía rect al en solució n (0.3 a 0.5 mg).
M idazolam (0.15 a 0.20 mg/kg intramuscular) en
com binación con ketam ina intra mu scu lar. Se consigue
sueño profund o de 2 a 3 minutos .
Dosis inicial : 2.5 mg IV unos S a 10 mi nutos antes de
co men za r la inte rvenció n.
Dosis comp lemen tari as: 1 mg según necesidad .
No suele nece sitarse más de un tot al de 5 mg para
conseguir el nivel de sedación desea do.
En pacie ntes muy enfermos, de edad ava nzada o
esta do preca ri o, ha de redu ci rse la dos is inicia l a 1 o 1.5
mg y no suele necesitarse más de unos 3.5 mg en tot al.
Dosificación ind ividua l hasta co nseguir la sedació n dese ad a en
f unción de las necesidades clín icas, est ado genera l, edad y
medicació n co ncom itante .
Dosis inicial: 0.03 mg/Kg. Dosis de mantenimiento : 0.03 a 0.2
mg/ Kg/ h.
La dosis inicial debe reduci rse o no darse en ca so de
hipovol emia, va soconst ricción o hipoterm ia .

Las ind icaciones del mid azolam son vari as, pero se debe tene r muy en cuenta las contraindicacion es y
precauciones que t ambién conlleva, a fi n de evita r com pl icacion es en el pacie nte, especialmente las
re lacio nadas con sobredosificaciones.
Los efect os de la sobredosis con mid azolam (y otras benzodiacepinas) pueden se r controlados co n
flum azenil. El fl umazenil es una imidazobenzo diacepin a que bloquea los efectos centrales de las
benzodiacepi nas por inte racció n competitiva a nivel del recept or-"·" Por lo t anto es un ant agoni sta de las
benzodiace pin as indicado para revertir los efectos ce nt rales (l a sedación, debilitaci ón de la memoria,
disminució n de activid ad psicomotora y depresión ventilatoria ) de esto s medicamentos"·13 Generalmente el
f lu maze nil se ut iliza a una dosis ent re 0.2 a 3 mg administr ados intravenosamente y si no se obt ien e un nive l
adecua do de co nciencia a los 30 segundos, debe administrarse ot ra dosis de 0.3 mg a 0.5 mg a intervalos de 1
minuto, hasta un máximo de 3 mg. Oca sionalmen t e, algunos pa cientes re quieren un a dosis total de 5 mg y si a la
misma no responden luego de 5 minutos, lo más proba ble es que la causa de la sedación no sea una
benzodiacepina -"

Re lación entre la concentración plasmática y e l e fecto farmaco lógico.

Cuan do se adm inist ra un medicamento por vía int ravenosa, la con ce nt ración plasm ática alcanza da depende de
dos factores, la distribució n y la eliminación del fármaco . Asumiend o que exis ta una relaci ón directa ent re el
efecto farm acológico y la co ncentración pla smá ti ca de un medica men to administrado por vía intravenosa, para
obt ener un efecto tera péutico ópt imo se te nd rá que aj usta r la dosis toman do en cue nta est os dos procesos. Al

8
adm inistrar un fármaco por vía intravenosa, ést e se diluye en el pl asma y de esta manera pu ede llegar a to dos
los tejidos irrigad os por la circulació n. De esta fo rma, el fármaco puede llegar tanto a su sit io de acción y
producir su efect o terapéutico, co mo a otros t ej idos donde tambi én pued e provocar efectos, llam ados
colat erales. Una vez que se est ablece el equilibrio entre la concentración del fármaco en el plasma y la
concentració n de fármaco en el sitio de acción, es posible est ablecer una relación entre la co ncent ración
plasmática y el efecto farma co lógico. De esta ma nera, co ncent raciones pla smáti cas bajas, se relacion an con un
efecto poco intenso, mient ras que concentrac iones plasm áticas elevada s se relacion an con un efecto de gran
intensidad. Para estab lecer la relación entre la concent ración plasmáti ca y el efecto, se llevan a cabo estudi os en
los que los voluntarios sanos o pacient es reciben un fármaco por vía sistémica . A diversos ti empos se mide la
intensidad del efecto farm acológico y se toma n simult áneame nte muestra s de sangre . Se mide la co nce ntración
del fármaco en pl asma y se relacionan los valores de concentració n co n los del efecto."

Factores que modifican la biodisponibil idad de un fármaco.

Se entiende por bi odisponibilidad a la cant idad de fármaco que se abso rb e y a la velocidad a la que se lleva a
cabo la absorción. Se refiere a la fracc ión del fárm aco administra do que llega a la circulación sist émica. A
continu aci ón se mencionan los fa ctores que la modifica n:
l . Metabolismo hepático de primer paso : cuando se absorbe un fárm aco en el t ubo digestivo, ingresa a
la circulaci ón portal antes de llegar a la circulación sistémica. Si el agent e se met abo liza co n rapi dez en el híga do,
dis minuye la ca ntidad que llega a la ci rculación sist émica .
2. Solu bilidad del fárma co: La s sustanc ias hid rof ílicas se absorben en fo rma deficiente debi do a su
incapacidad para cruza r las membranas ce lulares rica s en líp idos. En forma paradójica, los comp uest os qu e so n
demasiado hid rofóbicos ta mpoco se absorben bie n po rque son por co mpleto insolubles en los lípidos co r porales
y, por lo tanto, no pu eden acce der a la supe rficie de las célu las. Para que un fár maco se absorba con o conse rvar
cierto grado de so lu bi lidad en soluciones acuosas .
3. In estabilidad química: algunos fárm acos, co mo la penicilina G, son inest abl es en el pH gást rico . Otros,
com o la insul ina, pueden destruirse en el tubo digestivo por la acción de dive rsas enzimas.
4. Tipo de fo rmulación del f ármaco: dive rsos fa cto res que no tiene n relación con la composi ción
química pu eden alterar la absorción de un compuesto. Por ejemplo, el ta maño de las partícula s, el t ipo de sal, el
polimorfismo de sus cristales y la prese ncia de exci pi ent es (como agent es dispersantes o para conferir
con sistenci a) pu eden modificar la fa cilid ad con qu e se disuelve, a la vez que su ve locid ad de abso rción."

Factores de la formulación farmacéutica que intervi enen en la absorción de los medicamentos.

Para com ercia liza r un medica ment o, se req uie re hacer una gran canti dad de est udios de invest igación sobre el
pri ncipio act ivo o f árm aco, es decir sobre los efectos produci dos y sus mecan ismos de acción . La investigación
far macológica se rea liza des de el nive l molecular hasta el nive l clínico y permite co ntar co n pri nci pios act ivos
cad a vez más efectivos y seguros. Sin embargo, t odos los medica mentos pu eden producir efecto s co lat erales si
sus concentracion es en plasma excede n de la vent ana te rapéutica . Por lo tanto, es necesari o realizar
investigación ad icio nal para det erminar cómo adm inistra r el medica mento, de manera que las conce ntrac iones
pla smá t icas se mantenga n dentro de esa ve ntana t erap éutica .
Los factore s derivados de la formu lación de los medica mentos son, probablem ente, la causa más
fre cuente de la inequivalencia de las formas farmacéutica s. Estos son siste mas complej os donde el principio
act ivo, los exci pientes o coa dyuvantes, así como los factores tecnológicos, pu eden j uga r un rol fund amenta l en
la liberación de los principios activos. En una form ulación far macéut ica deben ser co nsid erados un sinnúmero de
facto res que son suscep t ibl es de modifica r la disponibilidad de los fá rm acos.
Indudab lem ente, las propiedades física s y qu ímica s del fá rm aco son im portantes en sus característi ca s
de absorci ón. La so lubi lidad, su co ef ici ente partici ón lípido/agua, la existencia de fo rma s polim órficas, entre
otros. Alg unos de los facto res que pueden alterar la biodisponibilidad de una forma farm acéutica son:

9
 a) Estereoisomería. Lo s reci entes avances en la t ecnología permiten la separación de estereoisómeros,
que han tenido un fuerte impacto en el diseño de protocolos de bioequivalencia. Un buen número de fármacos
que se encuentran en el comercio están constitu idos por mezclas racémica s y frecuentemente la actividad
terap éutica o tóxica reside principalme nte en uno u otro."
b) Tamañ o de partícula del principio activo. Este factor es muy importante, ya que la velocidad de
disolución de un fármaco es directamente proporcional a la su perficie del sólido qu e está expuesto al líqu ido de
disolución . De tal manera que un menor tamaño de partícula deberá de proporcionar una mejor absorción. 17
e) Efecto de Jos excipiente o coadyuvantes. Los excipientes o coadyuvant es se han definido como
sustancias inertes e inactivas que ayudan a la obtención y conservación de una forma farmacéutica . Sin
embargo, hoy en día se sabe muy bien que los excipientes no son tan inertes como se les suponía y que, por el
contrario, pueden originar interacciones químicas y físicas como muchos fármacos, alterando las ca racterísticas
de estabilidad de éstos. Un ejemplo dramático de la importancia de los excipientes en la biodi sponibi lidad es el
que se reportó en Australia, donde el cambio de sulfato de calcio por lactosa, dio origen a intoxicac iones graves
por la mayor biodisponibilidad en comprimido s de fenitoina."
d) Efecto del almacenamiento. La duración del almacenamiento, así com o las condiciones de éste, son
factores importantes a considerar en la conservación de las características de disponibilidad de las formas
farmacéuticas, especialmente las só lid as . Cambios en las cinéticas de disolución a través del ti empo, reflejan una
disminución gradual de la disponibilidad de algunos fá rmacos en líqu idos, la biodisponibilidad se puede ve r
afectada con el tiempo."

Sedación en los pacientes de Te rapi a Intensiva

La sedación se ha convertido en parte integra l en la práctica diaria , ya que reduce la respue sta al estrés, provee
ansiólisis y mejora la tolerancia al apoyo ventilatorio ' .." Desafo rtunadamente, los sedant es t iene n efectos
adversos, tienen el potencial de prolongar la ventilación mecánica, y pueden incrementar los costos en salud . Un
agente se dante ideal tendría un rápido inicio de acción, efectivo al proveer sedación adecuada, permitiría una
rápida recuperación después de suspend erlo, fácil de administrar, carente acumulación del fármaco, pocos
efect os adversos, interactuaría mínimamente con otros fármacos y su costo fuera bajo.
En una encuesta realizada en 164 Unid ades de Cuidados Intensivos en Estados Unidos, " se encontró que
fueron usados 18 diferentes agentes sedantes, entre los más comunes fueron sulfato de morfina, lorazepam,
midazolam, di azepam y halope ridol; en otra encuesta reali za da en el Reino Unido se utilizaron 11 diferentes
age ntes, 34 en donde también se incluye al midazolam; por otro lado, otro autor reporto el uso de 23 diferentes
fármacos para sedac ión, ansiedad y dolor en su unidad de cuidados intensivos 35·'"donde destac a tambi én el uso
de la benzod iazepina de interés. Estas encuestas indican la varia ción que hay en la práctica de administración de
sedantes para pacientes críticamente enfermos''
Existen varios agentes farmacológicos que provee n se dación, sin embargo la medicación está basada en
la respuesta del paciente, así como la variabilid ad en su farmacocin ética y farmacodinamia.
Las benzod ia zepinas son los agentes más comúnmente utilizados para se dación en la Unid ad de Terapia
Intensiva Pediátrica (PJCU) . La s benzodi aze pinas se unen a la su bu nidad-a del recepto r para la inhibición del
aminoácido, Ácido Gamma-Amino Butírico (GABA) . Est a interacción aumenta la unión de la molécula GABA a la
subunidad-¡3, Jo cual facilita la conducción de cloro a través de la membrana neuronal, res ultando en una
hiperpolarización. Este mecanismo primario de acción vía sistema GABA es com part ido por muchos agentes
se dantes usados en la PI CU, incluyendo las benzodiazepina s, propofol y los barbituratos.
Midazolam es una benzodiaze pina solu bl e en agua de rápida acció n y un ti empo de vida media de
eliminación corto . Se ha demostrado la eficacia de infusiones continuas de midazolam en el paciente
comenzando con dosis desde 0.05 ha st a 0.2 mg/Kg/h .38 ' 1Además de su eficacia, la disponibilidad de forma s
genéricas del midazolam lo hace un modelo de sedación costoefectivo. Rosen & Rosen (1988) demost raron qu e
el midazolam adm inist rado como una dosis en bolo de 0.25mg/Kg seguido por una infusión continua de 0.4 a

10
4Jlg/Kg/min {0.02 a 0.2mg/ kg/h) dio una se da ció n efect iva durante la ventilación mecan1ca sin efectos
hemodinámicos adversos.' Varios factores, incluyendo la edad y la enfe rmedad, pueden alterar la
farmacocinética del midaloza m. La depuració n de midazolam en pacientes de PICU en rangos de edad de 3 a 10
años es sign ificativamente mayor (5.5 ± 3. 5 h) que la re port ad a en niños sanos del mismo rango de eda d (1.2 ±
0.3 h) 6 Debido a que en est os pacie ntes, el promedio de tie mpo de vid a media es de 5.5 h, la concent ración
sérica en est ado est aci ona rio no será alcanzada por aproxim ad amente 20 h después de in iciada la infusió n (4 a 5
vida s medias de la medicación) . Por lo tanto, la sedación de be ser iniciada con una dosis en bolo antes de
emp ez ar una infusión continua .'

Evaluación de la sedación.

La obtención de un grado óptimo de sedación y analgesia es un aspe cto muy importante para el correcto
tratamiento del niño crít icamente enferm o. El objetivo es co nseguir una sedación y an algesia suficiente s pa ra
eliminar el dolor, la ansiedad y agitació n si n provoca r efectos se cundario s como una disminución excesiva de la
actividad cerebral y/o respiratori a, ya que una se dación y analgesia inadecu adas pued en pro lo nga r la ve ntilaci ón
mecá nica y aumentar la morbi mortalida d y la du ración del ingre so en la unidad de cui dados inte nsivos
pediátricos de los niños críticament e enfe rm os."
La evaluación del estado de con scienci a, sedación y analgesia es subjetiva y los medios disponibl es para
su monitori za ción son esca sos. Los métodos más utilizados pa ra analizar el nivel de seda ció n so n las escalas
clí nicas de puntuación que analizan diferentes parámet ros fi si ológicos. En niños las más utiliza das son la escala
de Ramsay modificada 43 y la de COMFO RT,44 aunqu e ambas son poco se nsibles a los ca mbios en la profundid ad
del nivel de se da ció n.
En los últimos años se han desa rrollado va rios mé todos que permit en analiza r de for ma objetiva el
grado de consciencia mediante el análisis del electroencefalograma (EEG) . Los más ut ili za dos son los potencia les
audioevocados y el Índice Bies pectral (BIS)." ·.. este último estim a el grado de act ividad eléct ri ca cerebral y po r
tanto, el de sedación del paci ente median t e el aná lisis de las frecu encias de las ond as del EEG (SFS% frecuencias
rápidas/% frecuenci as lentas).47 La in formaci ón del EEG se obt iene a través de un se nsor que se coloca en la
frente del paciente. Su valor pu ede oscilar entre O y 100, cero en el caso de supresión compl eta del EEG y 100 en
el paci ente completam ente despi erto. La monitori zació n el BIS ha sido validada como medida de hipnosis en
adulto s y niños mayores de 1 año. Su em pl eo en niños es tod avía incipiente, aunqu e al gunos est udios ya han
49 50
demostrado su util idad durante la cirugía " ·48y en pacientes ingresado s en la UCIP. •

Índice Biespectral (BIS).

El BIS es muy utiliza do en la UCIP, debido a qu e es una medición objet iva continu a del nive l de co nsciencia de l
pa cie nte. En algunos pacientes, sobre todo en aque llos con sedaci ón moderad a a profu nda o sometidos a
tratamientos con bloqu ea dores neuromusculares, los sist emas de escalas de se daci ón ti enen una efectivi dad
limitada. BIS puede desempeñar un papel cruci al al comprobar si existe o no sobre- o infra -sedación en este tipo
de pacientes. En el entorno de cuid ados inte nsivos, el monit or BI S se suele util izar para conseg uir una valo ración
objetiva de la se dación .

11
Cua dro 4. Vent ajas que proporciona BIS en estos grupos de pacie ntes ·
Sedación profunda - BIS puede medir d e forma objetiva el nivel de seda ción faci litando así
para la ventilación la dosif icación ópt ima de sedant es con el fin de impedi r la sob re- o
mecánica infra -sedación.
-Re du cción de las complicaciones clínica s y los costos debi do a
dest et es más rápidos.
- Un mejor con trol de la dos is de seda ntes puede evitar la necesidad de
utiliza r agentes bloqu edores neuromusculares.
- Monit orización del riesgo de consciencia intraoperatori a.
- Capaci dad de impe dir acon tecimien tos adversos asocia dos con la
infra-seda ción, por ejemplo, recuerdo de experiencias desagradables.
Bloqueo - La s escalas de eva lua ció n de sedación no son eficaces en estos
neu romuscula r pacien tes. BIS proporcion a una medición objetiva de la profund idad
de la sedación.
- Aporta más inform ac ión para asegurar la dosificación adecuada de
fármacos y el t ipo de fármaco necesario.
- Asegura una baja probabilidad de memoria explícita (BIS< 60).
- Monitori za ción del riesgo de consciencia intraoperat oria .
Coma inducido por - A pe sa r de que la monitorización BIS no sust ituye el diagnostico
fármacos complet o mediante EEG, la informació n objetiva con t inua que se
propo rciona simp lifica la inter pretación de la respu est a del paciente y
faci lita la dosificación de fármacos.
- El monitor BIS mu estra un tra za do co ntinuo de los datos en bruto d el
EEG. Calcul a el po rcen taj e de t iem po en el último minuto en el que la
señ al de EEG se con sidera suprimida, indicán dolo mediante la tasa de
supresión (TS) .
- La TS se relaciona co n burst suppression e int ervalos de BIS bajos.
- El valor de BIS y la TS pued en ut iliza rse como gu ia para dosi ficar los
agentes de sedación necesarios pa ra man ten er el coma inducido por
fárm acos.
- La ta sa de supresión se muestra continuamente en el mon itor
mediante un valo r numérico, pudiéndose prese ntar t ambién en
forma de t endencia .
- M ejor aj uste de las dosis con inform ac ión continua y obj etiva.
Procedimientos - La utilización del BI S permite aplicar dosis de sedación específicas
rea lizados junto para cada paciente co n el fin de evit ar la so bre - o infra-sedación
a la cama del pac iente durante el procedimi ento.
- Monit orización del ri esgo de conscienc ia intraoperatoria .
- M ejora de la cal idad de los cuidados optimizando la se dación.
- Permite el mismo nivel de ca lidad de cu idados que en los pacientes
qu e reciben anestesia y sedación en procedimientos qu irúrgicos en el
quirófano.
-Ahorro potencial de costos.
Cu idados al fin al - La sedació n es un componen t e critico en los cuidados al final de la
de la vida vida . La medición objeti va del nivel de con scie ncia minimiza la
aparición de ansiedad y la posible recuperación inesperada de la
consc iencia del paciente.
- Tranquilidad para fami liare s y persona l sa nit ario .
Fu ente: Arch 1vos de Asped Med1cal Systems, 2003.

12
 Las co mplicaciones de una sedación insuficiente que ha n sido reportada s son : miedo, ansiedad y
agitación; riesgo de record ar situacion es desa gradab les o de se r consciente de ellas; po sibilidad de quitarse
dispositivos méd icos de forma no intencionada; necesid ad de más cuidados de enfe rmería y costos adicio nale s''
En tanto qu e las co mplicac iones de la sobre sedación son: peri odos de ventila ción mecánica más largos;
perman encia más prolongada en la UCI o en el hospital; mayor ri esgo de complicaciones; necesidad de rea liza r
pruebas diagnóst icas adicionales y cost os ad icionales .s 2
Las con sideracio nes de su uso en la UCI son qu e el médico debe emitir su juicio siempre qu e interprete el BI S en
conjunción con otros signos cl ínicos dispo ni bles; las lect uras BIS deben interpretarse con respecto al ti empo y en
respu est a al est ím ulo, así co mo en fun ción del estado del pacie nte y del plan de tratamiento; considerar que con
valores BIS baj os, puede produci rse movimiento, lo que suele se r indicio de analgesia inadecu ada; no se
recomienda confi ar sólo en los valor es BIS para dete rmin ar la dosis de se dantes; los va lores BIS deben
interpretarse con preca ución en paci entes que pad ezcan desó rd enes neurológicos, así como en aqu ellos a los
que se les est é adm inist rand o algú n t ipo de medicació n psicoactiva.
En la práctica clínica, la utilización conj unta de la t end encia BIS a lo largo del ti empo y de las
herramientas de evaluación tradi cio nal es de compo rt amient o del pa cie nte y parámetros fisiológicos permite
una monitorización continu a y, por t anto, una dosificació n di námica de los fármacos se dantes. 53 Los valo res BIS
est án direct amente relacion ados co n las escalas de evaluació n de se dación que se utili za n habitua lmente como :
esca la de Ramsey," ·'•esca la de se dació n-agitación (SAS)," ·" ·'•esca la de sedaci ón-agitación de Richmond" y
punt uación de COMFORT.58·"
Con res pecto a si ha sido va lid ado el BIS en la UCI, se sabe qu e la mayo ría de los datos publi cados
relat ivos al BIS est án relacionados con su uso en volunt arios (est udios de validació n temprana) y paci entes en el
quirófano. Un creciente número de estu dios est án evaluando la uti lidad clín ica del BIS en la UCI y la UCIP .'o.oo.•J
En paci entes con sedación ligera, el BIS actú a de la siguiente mane ra: cuan to más ligera es la se daci ón de
un paciente, más importante será el pape l que desempe ña el Electrom iograma (E M G), por ej em plo elevando los
valores del BIS . La potencia del EMG recogido por el BIS debe te nerse en cuenta a la hora de monitori zar a los
pacientes con menor sedación . Las escala s de eva luación de sed ación pu eden ser más apropiada s en paci entes
con altos niveles de res pu esta y lige ra sedación.
Cabe mencionar, qu e el BIS se ha val idado para su uso en ni ños de 1 año de edad o mayo res, de bido a
que en menores de un añ o, se dispone de pocas experiencias clínicas. Inclusive hay disponi ble un sensor
pediátrico," el cu al se requiere cambiar ca da 24 horas, sobre tod o si se trata de pacie nt es de UCI que
dependiendo de su patología, deben perm anecer bajo sedación de 3 a 5 día s.

Estudios farmacocin éticos-farmacodinámicos en pacie ntes de Terapia Intensiva.

La farm acocinética de midazol am en pacie ntes críticame nte enferm os pu ede ser alterada como resultado de
una falla simp le o múltiple de órganos ." La disfunción de órgan os como el hígado y riñón puede afectar la
farmacoci nética de mid azolam de una a manera diferent e a ca da paciente ."""En pa cientes adultos atend idos en
la Unidad de Cuidados Inte nsivos (U CI}, la eli mi nación de m id azo lam est á afectada en comparac ió n co n los
adulto s sanos;"" m ientras que en pacie ntes pediát ricos, no se ha encontrado diferencia en la eli minación del
70 72
fármaco entre pacientes de UCI y niños sanos. " Sin embargo, de Wildt y colaboradores (2003), rea lizaro n un
est udio de fa rmacoci nética pobla ciona l y meta bolis mo de m idazolam donde incl uyeron 21 paci entes pedi átri cos
ate ndidos en la UCI, de edades desde 2 días hast a 17 años, con una dosis inicia l i.v. en bolo de 0.1 mg/kg seguido
de una infu sión i.v. en dosis de 0.1 mg/kg/h ca da 12 h, y en co ntraron que los pacient es tenían una baja
elim inació n de mida zola m en comparación con otros estu dios en pa ci entes ped iátr icos de cuidados intensivos,
debido probablemente a difere ncias en el dise ño del es tudio y a diferenci as en los pacientes como la edad y el
est ado de enfermedad. Cova ria bles co mo falla rena l, falla hepát ica y la admi nist ración co ncomitant e de
inh ibidore s del CYP3A son predicto res import ant es que al teran la farmacoci nética de midazol am y de su

13
metabolito en pacientes pediátricos atendidos en las UCI, por lo que se requ ieren alternativas en las estrategias
para la dosificación de este fá rm aco .
Por otro lado, se ha relacionado la res pue sta farmacocinética con incrementos de dosis de mida zolam,
resultando que hay mayor posi bilidad de presenta rse reacc iones adversas co nfo rme la dosis aumenta .73

4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

En el Depart amento de Terapi a Inte nsiva, se at ienden ni ños críticamente enfermos tanto médicos como
quirúrgicos, y se requiere de un cui dado extremo en la dosi ficaci ón de med icamentos en este t ipo de pacientes.
Para la sedación de los paci entes se ut ili za midazolam . Generalmente la sedación se asocia con un
anal gésico opioide y un bloqu eador neuromuscular, si as í es requerido . Con respect o a la se dación con
midazolam, médicos y enferm eras de est e Se rv icio, han observado que cuando administran ampolleta s de la
marca genérica , a dosis t erapéuticas (d osis iniciales de infusión continua de 200 11g/kg/h), los pacientes no se
encuentran completa mente se dados, por lo que gene ralmente ti enen que administrarles dosis mayores de
hast a 1SOO (lg/kg/h para lograr el efec to. Sin embargo, cabe mencionar que cuando util izan am po lletas de la
ma rca del med icamento innovador (sa l o rigina l), si se logran ob servar una se daci ón efect iva a la dosis de 200
(lg/kg/ h.
Cabe mencionar que a dosis mayores de mida zol am hay mayor pro babilidad de que los pacie ntes
prese nten reacciones adversas como hipoten sión o de presión cardio -respiratoria y alt eraciones psicomotoras.
Por otro lado, des de el pu nto de vista econó mico, si los paci entes requieren que se les ad ministren dosis
mayores del medicamento ge néri co para log rar la sedación, implica el uso de más ampo ll et as y por lo tanto,
esto ge nera un mayor gasto por parte del hos pit al, en una relación apro ximada de 8: 1 del medicament o
gené rico con respecto al medicamento innova dor.
Si bien el presente estudio no t ie ne co mo obj etivo prin cipal llevar a ca bo un estudi o de fárm aco-
economía, se generaría informaci ón relevante que t endría impacto en la licitaci ón de la compra de ampoll et as
de midazolam en el Instituto .
Por lo tanto, es necesa rio lleva r a cabo un estudio en el que se det ermin en las causas por las cuales el
efecto sedante de la marca ge nérica no se est á dando de igua l manera qu e el in novad o r. Se pl anteará la
estrategia farmacológica más adecuada para el paciente que nos permita determin ar los fact ores que mod ifican
la eficacia de midazolam al utiliza r ampollet as de dos marcas comercial es en pacient es pediá tri cos de te rapia
intensiva .

S. JUSTIFICACIÓN.

En el presente estudio se pretend e det ermin ar la eficaci a t erapéutica de midazolam en una marca ge nérica de
ampolletas comparada con la marca del innovador y que actu almente se utiliza para se dación de los pacientes
pediá tricos crít icam ente enfermos atend idos en el Depa rtamento de Terapia Intensiva dei iNP. Se ha obse rvado
que co n la marca del genérico no se obtiene el efecto se dativo en los pacientes a las dosis de infusión que
ut ilizan en el Se rvicio, la cual es de 200 (lg/ kg/h . Revisa ndo la libreta de los diagnóst icos de los pacientes qu e se
ven en el Se rvicio, se atienden aproximadamente de 600 a 650 pa cientes po r año, más del 99% de la sedación es
con mid azolam, solo 2 ó 3 ca sos son con tiopental. Pacientes con venti lación mecá nica : en Octubre de 47
ingresos 25 venía n intubados con mid azol am, en Novi embre de 53 ingresos 26 fueron trat ados con dicho
fármaco y en Diciembre de 52 ingresos 30 fu eron t ratados con est e medicamento, es decir, aprox. el 50% de los
ingresos so n tratados co n midazolam, a su vez, 8 de cada 10 pacientes tratados presentaro n falla t erap éutica
con el medicamento genérico.
Por lo cua l, se propon e llevar a cabo un estu dio para la dete rminación de niveles pl asmáticos del
midazolam de ambas marcas en los paci entes pedi átri cos y su relación con el efecto se dante. Por otro lado, se
pret enden rea liza r las siguient es pru eba s: análisis de contenido del fá rm aco en la formula ción, monitoreo del

14
almacenamiento de las amp ollet as t anto en el almacén de farmacia como en el sub -almacén de Terapia
Inten siva, y finalm ente cómo se lleva a cabo la preparació n del medicamento que se administrará al paci ente.
Asimismo se realiz ará un report e de las reacciones adversas que se presenten dur an t ~ el tratamiento, que será
de utilidad para llegar a propon er un esquema de dosificaci ón adecuado, seguro y eficaz para la sedación de los
pacient es cuando se utilicé la marca del medica mento genérico que se está proba ndo, que es la marca qu e
actualment e se utiliza en el hospit al.
Cabe menci onar que a dosis mayores de midazolam hay mayor probabilidad de que los pacientes
presenten reacci ones adversas com o hi pove ntilaci ón, dism inu ción de saturació n de ox ígeno, apnea e
hipotensión, depresión resp iratoria, cardiova scu la r y alte raciones psico motoras. Por otro lado, desde el punto
de vista económ ico, si los pacientes requ ieren que se les admi nistren dosis mayores del medicam en to ge nérico
para lograr la sedación, implica el uso de más amp ollet as y por lo tanto, esto genera un mayo r gasto po r parte
del hospital, en una relació n aproximada de 8:1 del med icamento genérico con respecto al medicamento
innovador. Por lo t anto, nos dimos a la tarea de invest igar en la Farm acia del Instituto el costo pa ra el hospital
de las ampoll et as ge néricas de midazolam (caja con 5 ampolleta s de 15 mg/ 3ml, Laboratori os PiSA) y es de 58
pesos, sin embargo no vi ene ind icado en la ca ja el costo má ximo al público, el cual podríamos tomarlo de
referencia para compararlo contra el costo de las ampollet as de la marca Dorm icum, cuyo costo va desd e $
962 .00 hasta $ 988.00, en las farmacias Sa n Pablo y de Especialidades M edica Sur, res pect iva mente. Debid o a
que no sa bríamos el costo al cual el inst ituto com praría las ampollet as de la marca Dormicum, el cua l se ría a un
costo más bajo del qu e se ve nde en las Farma cias, resulta difícil hacer la compara ción de ambas marcas en
cuanto a costos, sin embargo, exist e un probl ema de falla t erapéutica con el medicamento ge nérico, por lo que,
proponemos con el presente estudio explicar las ca usas por las cuales no se est á dando el efecto sedativo a
dosis terapéuticas en Jos pacie ntes de t erapia intensiva con uno de los fárm acos más utiliz ados en el hospita l.
En la literatura no hay estud ios como el qu e se plant ea en el prese nte trabajo dond e se co mpa re el
efecto sedante de dos marcas comerci ales de midazolam en población pediátrica mex icana at endidos en
unidades de terapi a intensiva, por lo que se ría el primer est udio en nu estra pobla ción infantil qu e además lleve
un soporte farm acológico para co nocer las ca usas en la diferencia en el efecto se dante del midazo lam.

6 . PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN.

Etapa 1

¿Exist irán diferenci as en la se dación de los pacientes de Terapia intensiva debido a diferencias en el co ntenido
del fármaco en la formul ación de ambas marcas co merci al es?

Etapa 2

¿Existirá rel ación entre Jos niveles pla smáticos de midazolam, a una dosis de infusi ón continu a desde 200 hasta
1500 ~ g/kg/ h uti liza ndo ambas marcas con el grado de sed ación en pacientes pediát ricos de Terapia Intensiva ?

¿Cuál es se rán las reaccion es adversas de midazolam asociadas co n las dosis utiliza das pa ra sedaci ón en
paci entes pediátricos at endidos en el Servicio de Terap ia Intensiva al ut ilizar las dos marcas come rciale s?

15
7. OBJETIVOS.

OBJETIVO GENERAL.

Determinar la eficacia terapéutica de midazolam en ampolletas de dos marcas utiliza das para sedaci ón en
pacientes pediátricos atendidos en terapia intensiva, a través del estudio del contenido del fármaco, la
dosificación .

OBJETIVOS PARTICULARES.

Etapa 1
-Cuantificar el contenido de midazolam en la formulaci ón de la marca del innovador y del medicamento
genérico

Etapa 2

-Evaluar el grado de sedación en los pacientes.

-Correlacionar las variables de biodi sponibilidad con el grado de sedación en los paciente s de la UTI.

-Describir las reacciones adve rsas que se presenten durante la sedación .

8. HIPÓTESIS.

Etapa 1
-Las diferencias en la biodisponibilidad del midazolam de dos marcas comerciales se deberán a diferencia s en la
formulación de ambas marcas, como el contenido del fármaco (midazolam hidrocloruro) y los excipientes
(cloruro de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, agua para inyección) .

Etapa 2

-El fármaco innovador tendrá una congruencia con la dosificación sugerida del 80% y el medicamento genérico
tendrá una congruencia con la dosificación suge rida del 20%, debido a que de cada 10 pacien tes atendidos en el
Servicio 8 prese ntan falla terapéutica.

-Al emplea r una dosis de infusión continua de 200 J..Lg/kg/h, es probable que se presenten reacciones adversas
del medicamento en 1 de cada 10 de los pacientes pediátricos que sean más sensibles al midazolam de ambas
marcas comerciales.

9. CLASIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN.

Etapa 1: Estudio transversal comparativo

Etapa 2: Ensayo clínico, Comparativo, Prospectivo, Longitudina l.

10. MATERIAL Y MÉTODO.

Figura 1

16
 Protocolo n úme ro 59/2012: " Eficacia te ra péutica de midazolam en ampolletas utiliza das
pa ra se dación e n pacientes pediá tricos de Te ra pia Intensiva"

Sel ecció n del pacien te Exclusión de pacientes:

Con antecedent e de adm ini st ración de midazola m

en este inter namient o

lnsufldencia ren al e insuficiencia he pátic a crónica

~
Firma del consentimiento informado
Uenar formato de protoco lo

Colocación del b1s Registrar en hoJa de captura 1

Primera dosis de midazolam en bolo J Dosis extra s de midazolam a 200

a 200 mcgkgds
INICIO
'1 mcgkgds ha sta un BI S menor a 60
1

O MINUTOS

Iniciar infusión de midazolam a

200mcgkghr lo más pronto posible

Subir infusión máxi mo

a 1.5 gramos, si BIS no
es menor de 60

Tomar 3 m i de sangre en tubos vacu tatner con heparina

ESP ECIFICOS PARA PROTOCOLO y colocar en gradilla y
60 MINUT OS guardar en refrigerador . ROTULA R TODO: nombre,
Determinac ió n de nive les ¡1 1 registro, hora de la toma, numero de toma, dosis y BIS
plasmát icos de midazolam
1 1

To mar 3ml de sa ngre en tubos vacu taine r con heparina ESPE CIFI COS PARA PROTOCOl O Y
I I'H~MDEINICIADO lA
COLOCA R EN GRADIL LA Y GUARDAR EN REFRIGERADOR. ROTULA R TODO
INfUSIQN 0[
1
1
Tomar 3m l de sa ngre en tubos va cutaine r con heparina ESPE CIFI COS PARA PROTOCO LO Y
CO LOCA R EN GRA DI LLA Y GUARDAR EN REFR IGERADOR. ROT ULA R TODO 1¡12 HORAS DE
t INICIADO INF
1

T ama r 3m l de sang re en t ubos vacutaine r con heparina ESPEC IFI COS PARA PROTOCO LO Y 11 24 HORAS DE INICIADO
COLOCA R EN GRADILLA Y GUARDAR EN REFRIGERADOR. ROTULAR TODO MIDAZOLAM
1
1 POSTERIOR SE MANEJA LA INFUSION A DOSIS RESPUESTA Y CO N El BIS, Y UNA VEZ QUE SE DECIDE DESPERTAR Al PACIENTE 0 LA PACI ENTE , SE TOMA MUE STRA
A LAS 3 HORAS DESPUES DE LA PRIMERA REDUCC ION, LA OTRA MUESTRA ES A LAS 3 HORAS DE SUSPENDIDO LA INFUSION DE MIDAZOLAM Y LA ULTIMA
1
11
Todos los datos serán captados en una hoja de recolección de datos (Ver anexo 2)

Etapa 1

Análisis del contenido de m idozolam en las ampolletas

Se det erminó el contenido del fármaco en las marcas A y B, mediante una técnica por HPLC previamente
validada en nuestro laboratorio, la cua l es una modificación a la t écnica reportada por ter Horst et al (200 3)74 y
Ya sui-Furukoriet al (2004), 75 EI an álisis se hi zo por triplica do.

Cuad ro S: Dfi" "' operacwna Id e 1as vana

e Jmcwn . bl es d e para m etros f arm aco 1'og1cos.
.
Variable Definición operacional Tipo y escala
Concentración de m idazolam Es la cant idad de fárm aco Cuantitati va, conti nua, se
en la formulación cont enido en las ampolletas ex presa en mg/ml
Quién prepara la infusión del Pe rsona enca rgada de Cual itativa, contin ua
fárm aco preparar la solución del
fárm aco
Cómo se prepara la infusión Modo de preparación de la Cua lit at iva, continua
del fárm aco soluc ión del fármaco previo a
su administración al paci ente
Cómo se dosifica la infusión M anera en que se lleva a Cualitativa, continua
del fármaco cabo la dosificación de la
solución del fármaco al
paci ente

Etapa 2
Efi cacia terap éutica de midazolam en los pacientes sedados

Para conocer la eficacia terapéutica de midazolam se hizo la det erminac ión de los nive les plasmát icos del
fármaco a diferentes ti empos en los paci entes pediátricos que ingresa ron en al Servicio de Terapia Inte nsiva,
para la medición de la sedación se utilizó un monitor BIS modelo A-2000 con un sensor BIS Quatro pediátr ico
(Aspect Medical Systems lnc., MA, USA), co nsiderando que los valores de BIS para se dación profund a deben ser
menores de 40.
Se incluirán 36 pacientes del Servicio de Terapi a Intensiva una vez que ha yan firmado la Cart a de
consent imiento informado, de edad es de l a 18 años de edad, se dividen en dos grupos al eat oria mente y se les
admi ni stra una dosis en bolo a 200 llg/kg/dosis y después se cont inua con una infusión de 200 llg/kg/h de
midazolam durante 3 a 5 días, dependiendo dela patología, ya se a de la marca A (m edicamento innova dor) o de
la marca B(medica mento genérico) . Para eva luar los nivel es plasmáticos del fármaco, se to man 3 mi de sangre a
diferentes t ie mpos: a la 1, 3, 12, 24 h; post erior a iniciar la infusión de midazolam, posterior se t oma muestra a
las 3 hora s de la prim era reducción de midazolam, a las 3 horas de suspendido el m idazolam y las 24 horas de
suspendido el midazolam.
Las muestras se conservan a -20"C hast a su análisis, el análisis se rea liza por un método de HPLC,
previamente validado en nuestro laborat ori o. los resultados obt enidos de las concentraci ones se analizaron
utilizando el programa Winnonlin versión 2. 1 para la ca ra cte ri zación de perfil farm acocinético y la descrip ción de
cada uno de los parámetros farmacocinét icos .

18
Determinación de los niveles plasmáticos de midazolam

El análisis de las muestras se llevó a cabo por un método desarrollado y validado en nuestro Laboratorio
mediante Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (HPLC) de acuerdo a lo que establece la Norma Oficial
Me xicana NOM 177-SSA1-1998.76 EI método está basado en ter Horst et al (2003) y en Yasui-Furukori et al (2004)
con alguna s modificaciones.
A un tubo se le ad icionan 500 ~L de pla sma y 200 ~L de hidróxido de sodio 1N, luego se agita con vórtex
durante 30 seg y se agregan 5 mL de éter, se agita nuevamente en vórtex por 1 m in y se ce ntrifuga a 3000 r.p.m .
durante 10 min, se se para la fase orgánica y se evapo ra a se quedad en baño de agua a 40•c y aire, se se
suspende la muestra en llO mL de fase móvil y se agregan 10 ~L de propr anolol 10 ~g/ ml como estándar
externo, se agita con vórtex durante 40 seg y se inyectan 100 ~L al sistema cromatográfico .
El sistema cromatográfico consta de una columna Pursuit C18 marca Varían (150 x 3.9 mm de diámetro),
fase móvil de buffer de fosfatos 35 mM pH 4.4 y acetonitrilo (70:30 v/v) a un flujo de 1mL/min y detección por
UVa una longitud de onda de 220 nm .

Medición de/nivel de sedación

Para la medición de la se dación profunda en los pacient es, se utiliza un monitor BIS modeloA-2000 con un
se nsor BIS Qu atro (Aspect Medica! Systems lnc., MA, USA) . Cabe mencionarque se inicia la medición de l BIS
antes de la administración de la prim era dosis demidazolam.

A continuación se describe el fun cionamiento del BIS:

- La información de electroencefalograma (EEG) se obtiene a través de un senso r coloca do en la frente del
paciente.
- El sistema BIS procesa la información del EEG y ca lcula un número entre O y 100 que proporciona una medición
directa del nivel de consciencia del paciente y de su respuesta a la sedación.
-Un valor BIS cercano a 100 indica qu e el pa cient e está despierto.
-Un valor BIS de cero indica la ausencia de actividad eléctrica cerebral.
- La dosificación de sedantes según los intervalos de BIS debería realizarse en función de los objetivos
individuales de sedación establecidos para cada pa ciente. Estos objetivos y los intervalos de BIS asociados
pueden experimentar variaciones con el tiempo y en el contexto del estado del paciente y del plan de
tratam ie nto.
- Las publicacion es demuestran el adecuado funcionamiento del BIS en la medición del efecto sedante de los
fármacos utilizados en la UCI (Símmons Letal, 1999; Triltsch A et al, 1999; Shah N et al, 1996).

19
Figura 2: Guía de intervalos del BIS
BIS 100

80
- Responde al hablar en voz alta o
ante un movimiento/sacudida suave

60

40

20

Reporte de reaccio nes adversas

De manera simultánea con el estudio de bi odisponibil idad y medición del nivel de sedación, se lleva a cabo el
reporte de la s rea ccion es adversas al medicamento (RAM s) que pudi eran prese ntar los pacie ntes durante el
estudio. El registro se rea liza en form atos que se utiliza n en nu estra Institu ción y qu e est án acord e a la Norma
77
Oficial Mexicana NOM -220-SSA1-2002 sobre Instal ación y operaci ón de la Farmacovigilancia; aquellas RAMs
consideradas como moderada s o graves se notificarán media nte el form ato al Ce ntro Nacio nal de
Farm acovi gilancia. Ver form ato en el anexo 3.

Criterios de inclusión:

- Pacientes del dep art amento de terapi a intensiva qu e requi eren sedación conmid azol am y que no hayan
recibido dosis previas de mid azolam .
- Paci entes de la 18 años de edad, de cualquier sexo.
-Pacientes con Sín drome de Insuficienci a Res piratori a Agud a (SIRA) o Daño pulmonar Agudo (D PA) .
- Hemorrag ia pulmonar.
- Choque sépt ico
- El fam iliar responsable o tutor que ace pta ro n y/ o acept en particip ar en el estudio previa firm a de
con se ntimiento informado, dependiendo de la edad de los niños.

Criterios de exclusión:

- Niños que prese ntan falla múltiple de órganos.

20
- Pacientes pedi átricos con diagnóst ico de insufici encia renal crónica, insuficienciahepática crónica con
patología de base que afecte al SN C.
- Pacientes que tien en hipersensibil idad a las benzodiazepinas.
- Pacientes que están tomando inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) como derivados de im idazol,
eritromicina , claritromici na o ci meti di na.

Criterios de eliminación:

-Individuos que presenten efectos adversos serios despu és del in icio del medica men to.
-Individuos cuyo muestreo se a incompleto o que la muestra sea insufici ente.
-En el caso de que algún paci ente desee retirarse del estudio, se inclu irán sus dat os pa ra el reporte de
resultados, pero no se tom arán en cuenta para la biodispon ibilid ad del fármaco.

Consideraciones éticas.

Nos apoyamos en la Ley General de Salud en el Titulo Quinto, res pecto a la Investi gación en Salud, el Artícu lo
100. - La investigación en seres humanos se desarrolla rá conforme a las siguientes bases :
l. Deberá adaptarse a los principios cie ntíficos y éticos que just ifican la investigación médica, especi almente en
lo que se refiere a su posible contri bución a la solución de pr obl emas de salud y al desarro llo de nu evos campos
de la ciencia médica ; IV. Se deberá contar co n el con sentimiento por escrito del sujeto en qu ien se realiza la
investigació n, o de su representante lega l en caso de inca pacidad legal de aqu él, una vez ente rado de los
objetivos de la experimentación y de las posi bles consecu encias positivas o nega t ivas para su salu d; V. Sólo
puede rea lizarse por profesionales de la salu d en institu ci on es médicas que act úe n bajo la vigilancia de las
autoridades sa nitari as comp etent es; VI. El profesio nal re sponsa ble suspenderá la invest igación en cualqu ier
momento, si sobrevi ene el ri esgo de lesio nes grave s, in va lidez o mu erte del suj eto en quien se realice la
investigación.
El protocolo se lleva a cabo en base a los lineamientos internos de la Institu ción y a las guias de buen as
prácticas clínicas y de laboratorio intern acionales, est abl ecid as por la FDA y a la Regulaci ón de Sa lud en M éxi co.
Cabe mencionar, que los participant es del protocolo, van y están siendo at end idos en todo momento por
personal médico del Servicio de Tera pi a Intensiva y que las toma s de muestra sanguín ea que se nece sitan para
el presente estudio, van a ser tomadas del cat éter que tengan instalado los pacientes y van a se rvir para llevar a
cab o un monit oreo de la eficacia del fárm aco . La ca rta de co nse ntimiento informado se encue ntra en el Anexo l .

Ubicación del estudio:

Departament o de Terapi a Intensiva Pediát rica del INP y Laborato rio de Farm aco logía, 3er. Pi so, To rre de
Investi gaci ón " Dr. Joaquín Cravioto", INP.

21
Cuadro 6: Defin ición opera ciona l de las va ri a bles de pa rá metros clínicos.
Vari abl e
Edad
Sexo
Patología
Dosis
Duración de/ tratamiento
Concentración plasmática del fármaco
Tiem po de muestreo
Tiempo de vida media de eliminación
(1111)
Volumen de dislri!Jución (Vd)
Depuració11 (CI}
Áreo Bajo Jo Curva {ABC)
Bio dispo11ibilidad
l11dice Biespecl ra l (BIS)
J?eacciones adversas al m edicamenlD
Definición ope raci ona l Tip o y esca la
Tiempo que ha vivido una persona Cua litat iva, cont inua, se mid e en años
Condición orgán ica mas.c:ulina o Cua litat iva, nom inal dicotómica:
femenina en los seres humanos femenino o ma sculino
Conjunto de síntomas de una Cual itativa, cat egórica
en ferm edad
Cantidad de medicamento administrado Cuantitat iva, nominal, do sis de 0.2 mg
al pac iente por infusión continua de midazolam/ kg/h
Comprende desde la primera vez que se Cuan tita t iva, co ntinua, se mide en días
administra el medicamento y hasta la
suspensión del mismo
Cantidad de fármaco en la circulación Cuantit at iva, cont inu a, se mide en ¡.J.g de
sist emica despu es de su administración midazolam/ml
por viai .v. (infusión continua}
Toma de muestras sanguíneas a Cuantitativa, continua, se mide en hora s
di ferentes ti empos para un estudio
fa rmacocinetico
Es el tiempo que nece sita la Cuantitativa, continua, se mide en horas
concentración plasmática o la cantidad
del fármaco en el cuerpo para disminuir
a la mitad
Relaciona la cantidad de fármaco en el Cuan t it ativa, continua, se expresa en
organ ismo con la concentración que lit ros
presenta en el plasma
Es la tasa de eliminación del fármaco en Cuantitativa, continua, se ex presa en 1/h
relación con su concentración en pla sma
Área que se obtiene debajo de la curva Cua ntita t iva, continua, se expresa en
al graficar la co ncentraci ón plasmática mg/ml/h
del fármaco con respecto al tiempo
Es el grado en que un fármaco llega a su Cuantitativa, continua, es la relación de
sitio de acción las ABC del medicamento genérico con
respecto a la del innovador
Es una medición directa del nivel de Cuan t itativa, ordinal, se utiliza una guia
consciencia del paciente y de su de intervalos del BIS
respuest a a la sedación
Cualquier efecto perjudicia l y no Cualitativa, categó rica, se clasifican en
deseado que se presenta a las dosis leves, moderadas o graves
empleadas en el hombre para la
profilaxis, el d iagnóstico, la terapeutica o
la modificación de una función
fisiológica . Se clasi fican de acuerdo a la
severidad en :
Leves: Se pre se ntan con signos y
síntomas fácilmente tolerados, no
necesitan tratamiento, ni prolongan la
hospi tali zación y pueden o no requerir
de la suspensión del medicamento.
Moderadas: Interfiere con las
actividades habituales (pudiendo
provoca r bajas laborales o escolares), sin
am enaza r directamente la vida del
pacient e. Requiere de tratamiento
farm acológ ico y puede o no requerir la
suspensión del m edicamento causante
de la reacción adversa.
Graves: Cualquier manifestac ión
morbosa que se presenta con la
administración de cualquier dosis de un
medicamento y que pon e en peligro la
vida o causa muerte del paciente, hace
necesario hospitalizar o prolongar la
estancia hospitalar ia, es causa de
22
 inva lidez o de incapacidad persisten te,
es causa de al teraciones o
malformaciones en el recién nacido.

Estandarización del procedimiento de dosificación del m edicamento.

Cabe mencionar que la supervisión de la preparación y dosificación del medica mento está acargo de la jefa de
enfermeras en t urno así como del resi dente de te rapia inte nsiva a los cuales se les capacitó e informó
oportunam ente del prot oco lo.

Relación de los niveles plasm áticos con el ef ecto sedante.

Para re laciona r los niveles plasm áti cos del fá rmaco co n el efecto se dante, se rea liza ran curva s de
conce nt rac iones plasmát icas versus nivel de se dación (en la prese ntación f inal), para am bas marcas
(m edicam ento A y medicame nto B) en cada uno de los pacientes.

Reporte de reacciones adversas. (Anexo 3)

Se rea liza el registro de las reacciones adversas al medicamento de acuerdo a su severidad (leves, moderadas y
graves) y se det erminara la frecuencia de las RAMs en este grupo de pacientes.

11 . RESULTADOS.
Se expo n en de acu er do a las etapas que ti ene el pr oyecto:

Etapa l. De labora torio:

Se det erminó el co ntenido de midazolam en la form ulación en las marc as A y B, media nte una técnica po r HP LC
previam ente validada en el labo ratorio de farmaco logía del IN P. Observan do que el conte nido de las
ampollet as de las dos present aci ones es acord e co n lo reporta do en cada una de las form ulaciones .

Etapa 2. Clínica :

Hasta el momento se ingresaro n diez pacientes al proyecto, se excluye ron tres por desviaciones al protoco lo, y
se incl uyeron siete para el análisis. Se describe el primer obj etivo particular de est a etapa, que consiste en
evalu ar el grado de se dación y los nive les plasmáti cos de mid az olam, omit imos la información en cua nto a qué
grupo pert enece cada uno de los pacientes, ya qu e el proyect o aú n sigue rea lizándose, por lo cual no se puede
abrir el ciego.
De los siet e pa ci entes estudi ados, ci nco fue ron del se xo masculi no y dos del sexo femenino, la edad
varía desde uno hast a los 18 año s de edad .
Los cr it erios de ingreso a la t erapia intensiva fueron en 5 pacientes ch oq ue sé ptico y leucem ia, y en dos
pacie nte s insuficiencia respiratori a secu nda ri a a neu monía.

23
Cuadro 7. Ca racterísticas clínicas y demográficas de los pacientes:

"'Edad Estado de Intervalo Intervalo ·'" ~··'

Alb¡jmina tt/1 Vd d
Follo Sexo Diagnóstia:>s PCR VSG
nutrición BIS Dosis l~ida!~'
'Ti<:;; (~);¡ (l./kg) (ml/l<gfmin)

Desnutrición Insuficiencia respiratoria secunda ria

1 M 12 4S·S1 200-600 12 .2 1.7
grado 111 a neumonía lntrahospitalaria j

Choque sépuco.
2 F 14 Eutrófico 46·S2 200-400 18 24 2.3 38.5 S.ll LS3
Leucemia aguda lin foblástica
Desnut rición In suficiencia respiratoria secundaria
3 M 1
grado 1 a neumonía
39·69 200·600 2.8 - 3.4 38.5 1.83 1.06
Choque séptico, leucemia aguda
4 M 12 Sobrepeso mieloblástica (M4 por FAS) 21·62 200-SOO 21.6 2.6 38.5 1.33 0.2 1

Desnu trición Choque séptico.

5 M 6 63-70 200-300 7.57 3.3
grado 1 Leucemia aguda linfoblásti ca t

Choque séptico secundario a col itis 0.08 0.06

6 F 17 Sobre peso 32-68 200·SOO 27.4 70 2 13.9
neutropénica

Choque séptico.
7 M 18 Eutrófico 4S-63 S0-2S4 2.1 99 1,842 0.2 1
l eucemia aguda lin foblástica
Valores de re ferencia: Vi da media (! Y, ) 2.9 a 4.S h; Depuració n (CI) : 3.2 a 13.3 ml/kg/mi n; Vo lu men de Distribución (Vd): 1.24 A 2.02 L/kg (1· 16 años);
Alb umina: 3.9· 5.3 g/ di (1 a 19 años); VS G: <10 (niños); PCR : <2 (niños) .
Notas: t : fa lleci mi ento ; Estado nutri cional: Calculado por IMC en m ayores de 2 años y co n P/T en menores de 2 años aju stados por la edad .

Relación de los niveles plasmáticos con el ef ecto sedante.

Relación de los niveles plasm áticos con el efecto sedante.

El BIS ba sa l (ante s de la primera dosis de midazolam), qu e se observó en los pacientes fu e ent re 84 a 98,
indicando que los pacientes se encontraban despiertos y podían seguir in dicaciones, sie ndo un dato indirecto de
la buena perfusión a nivel cerebral, por lo tanto no existieron datos de sedació n al ingresar al proyecto de
investigación.

Gráfi ca l . Nive les de BIS ba sal de los pacientes en estudio.

BIS BASAL
7

~
...üz 4
<! --¡
Q.
3

75 80 85 90 9S 100
NIVEL DE BIS

24
Gráfica 2: A.Relación BIS co n dosis de midazolam por hora de muestreo. B. Nive les plasmáti cos de midazola m po r
hora de muestreo.
r··--·-----·------- - - - -

'11 A PACIENTE 1 B PACIENTE!

¡: :¿-·
700 4~ .
4000 ¡
lSOO ..¡
600
NIYMK
J000 ;
1 la) •
~ot.cM ¡soo •
1 200 }00 rn&6n o&am 1000 ~
~ ~~ - • A& t St t 46 t 4~ (m<&/ml) 1500 '
H~,61"t
1000 : i
117, 2S3
1 //'./..!''//!!'"
.............. _j:>f:' ~<'
sco i
i ... " / o-
1 ~-11'..,~·-'~...r'
....;~
1 nor ~ lhou~ D hot~~

Horas de fn\M'W'.o

Pa ciente 1: Mascu lino de 12 año s de eda d, co n insuficiencia res pirato ria secu ndaria a neumonía, des nut rición
grado 111 , co n hipoa lbuminemia. Este paciente recibi ó dosis de 200 hast a 600 mcg/kg/h y mantuvo los nive les de
BIS en sedación profunda . El rango de los ni ve les de mida zolam van de 1443.671 a 7777 .258. mcg/m l. El
paciente evolu cionó a la disfu nción orgá nica y falleció du rant e las primeras 24 horas del estudio por lo que no se
rea lizaron los estudios de vida media, vol umen de distribuci ón y depuración del medica mento.

Gráfi ca 3: A. Re lación BIS con dosis de mid azol am por hora de mu estreo. B. Niveles plas máticos de midazolam por
ho ra de muest reo.

A PACIENTE2 B PACIENTE2

Paciente 2: Femenino de 14 años de eda d, eut ró fica con diagnóstico de choqu e sépti co y leucemia aguda
linfoblá st ica, con nivel es bajos de albúmin a; recibió infusión de midazo lam de 200 a 400 mcg/kg/h, mantuvo los
niveles de BIS en se dación profu nd a hasta la pri mera dosis de reducción; t res ho ras despu és de la suspensión, la
pacient e se mantuvo despiert a y obed eciendo ind icaciones ve rbale s. El rango de los nive les pl asmáticos se
increm entaron alcanzando un pico máximo a las 24 horas despu és de iniciar la infusión, los cua les dism inuyero n
al 56% aproximadamente post erior a la dismin ución de la dosis de infusión a la m itad, existie ndo co rrelación
entre el BIS-dosis de infusión de midazolam y los niveles plasmáticos de midazolam. La vida media se mantuvo
eleva da y su depuración baja.

25
Gráf ica 6: A.Relación BIS co n dosis de midazolam por hora de muestreo. B. Niveles plas máticos de mida zol am por
hora de muestreo.

A PACIENTES B PACIENTES
3:,0 1000
.lOO 900
800
''""
200
H....... 700
600
l !iO pi.HN.tke~ cS. SOJ
mlduolom
4
(mee/mi} ..

700

1 ,.,.

Paciente 5: Mascul ino de 6 años de edad, co n desnutrición de pri mer grado y diagnóst ico de ch oque sé ptico y
leucemia agud a linfoblástica, co n niveles de albúmina en límite inferior; re ci bió infusión de mida zolam de 200 a
300 mcg/kg/h, mantuvo los niveles de BIS en se dació n profun da, pero en límites de se dación superficial,
amerit ando durante su proceso dosis extra de midazola m a 200 mcg/kg/dosis. El pico de los niveles plasmát ico
se alcanzan do fu e a las 24 horas despu és de la infusió n, no se pudo seguir co n la evolución ya qu e pa ciente
fa lleció, por lo que no se rea liza ron los est udios de vida media, volumen de distr ibución y depuració n del
medica mento.

Gráfi ca 7: A. Re lación BIS co n dosis de mida zolam por hora de muestreo. B. Nive les plasmáticos de midazolam por
hora de mu estreo.

8 PACIENTE6

-e- M td.UoiM1t(rntSI'&fh)

Paciente 6: Fem enino de 17 años de edad, con sobrepeso y diagnóst ico de choqu e séptico se cundario a coli t is
neutropénica, co n hipoalbum inemi a; recibió infusión de midazolam de 200 a 500 mcg/kg/h, mantuvo los niveles
de BIS en sedació n profunda incl uso despu és de 24 horas post erio r a sus pender midazo lam, no obse rvamos
relació n entre la infu sión y niveles pl asm át icos de midazola m; la vida media del med icam ento estuvo elevada y
la depurac ión del mismo muy dismin uida .

27
Gráfica 8: A.Relación BIS con dosis de midazolam por hora de muestreo. B. Niveles plasmáticos de midazolam por
hora de muestreo.

A PACIENTE7 B PACIENTE7
2500 ·¡
l'dvetes ) 000 i
plotmMk.oo do 1500 i
mid.uolam 1000 •
(mea/mi) 500 i
o .....

Paciente 7: Masculino de 18 años de edad, eutrófico con diagnóstico de choque séptico y leucemia aguda
linfoblástica, con hipoalbuminemia ; recibió infusión de midazolam de SO a 2S4 mcg/kg/h, solo recibió dos y
media dosis extra de midazolam y con ello, los niveles de BIS se reportaron en sedación profunda durante todo
el estudio. Se disminuyó la dosis de midazolam a SO mcg/kg/h y los niveles plasmáticos se mantuvieron elevados
después de tres horas. La vida media reportada fu e muy elevada hasta de 99 horas y la depuración del
medicamento se observó disminuida.

Reacciones adversa al medicamento.

Hasta el momento no se han documentado efectos adversos atribuibles al uso del midazolam en los pacientes.

12. DISCUSIÓN

En el Departamento de Terapia Intensiva deiiNP, se atienden niños críticamente enfermos tanto médicos como
quirúrgicos, y la sedación es imprescindible para facilitar el cuidado y el tratamiento del paciente pediátrico en
estado crítico, disminuyendo la respuesta al estrés, controlar la ansiolisis y mantener una sincronía con el
soporte ventilatorio y con ello facilitar tanto los cuidados de enfermería así como el tratamiento instituido en la
terapia intensiva. Existen escalas cl ínicas y de monitorización para manejo adecuado de la sedación como es el
índice biespectral (BIS); la benzodiazepina más utilizada para la sedación de los pacientes es el midazolam.

En lo referente al nivel de sedación y la medición objetiva con el BIS basal, encontramos que todos los pacient es
estaban despiertos; este parámetro coincide con lo descrito en la literatura, 56 "59 Vender y col. describen que los
pacientes atendidos en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) por sepsis el uso del BIS tal vez sea de utilidad
79
para la t itulación adecuada de sedantes, sobre todo en quienes requieren el uso de relajantes musculares.

Por lo tanto la utilización del BIS permitió evaluar el grado de sedación al aplicar las dosis necesarias de
midazolam para una sedación profunda, estas dosis fueron específicas para cada paciente con el fin de
mantener la dosis adecuada del medicamento y con ello evitar la sobre o infra-sedación durante el
procedimiento de intubación . Tobias 1 , refiere que la sedación debe ser iniciada con una dosis en bolo antes de

28
empezar una infusión continua, debido a que en estos pacientes el promedio de tiempo de vida media es de S.S
h y la concentración sérica no será alcanzada hasta aproximadamente 20 h después de iniciada la infusión (4 a S
vidas medias de la medicación); lo que explica por qué algunos de los pacientes incluidos hasta el momento han
necesitado dosis extra del medicamento sobre todo durante la intubación endotraqueal y en los procesos de
aspiración de secreciones.

Se documentaron dosis muy amplias de infusión para lograr la sedación adecuada en los pacientes las dosis
varían entre SO a 600 mcg/kg/hr, la dosis no coincide con la literatura ya que se recomienda mantener dosis
8
máxima de 400 mcg/kg/hora/ especialmente para evitar efectos adversos. Rosen y Rosen demostraron que el
midazolam admini strado como una dosis en bolo de 0.2Smg/Kg seguido por una infusión continua de 0.4 a 0.02
a 0.2mg/kg/h obtuvieron una sedación efectiva durante la ventilación mecánica sin efectos hemodinámicos
40
adversos. Por otro lado, se ha relacionado la respuesta farmacocinética con incrementos de dosis de
midazolam, con mayor posibilidad de presentar reacciones adversas conforme aumento la dosis. Marriot y
colaboradores estudiaron 117 pacientes sometidos a sedación consciente bajo un protocolo establecido y
detectaron que los eventos adversos ocurren en el 3S% (CI 9S%=27- 44%) de los pacientes, sobre todo agitación
17
(17.1%), hipotensión (12.8%) y la hipoxemia (2 .6%) asociada . Hasta el momento no se han documentado
efectos adversos atribuibles al uso del midazolam en los pacientes en estudio, esta información contrasta con la
literatura ya que se ha evidenciado efectos adversos especialmente hemodinámicos como hipot ensión con dosis
40
mayor 200 mcg/kg/hora La publicación de Delgado sobre el uso de midazolam en unidades de terapia
intensiva pediátrica, recomienda midazolam en bolo iniciar entre 100-200 mcg/kg/dosis, seguido de infusión
continua de 100-400 mcg/kg/hora, porque si se sube más la dosis se ha reportado el "síndrome de infusión de
midazolam" con dosis mayores de 230 mcg/kg/hora ,8 1 este síndrome consiste en : retra so en el despertar,
prolongación innecesaria del tiempo de ventilación mecánica con su correspondiente morbi-mortalidad asociada
o cuadros de privación horas o días después de cesar en su administración por lo que no recomiendan subir la
dosis más de 230 mcg/kg/hora 80 En 2 pacientes del estudio se evidencio el BIS en sedación profunda pese a
suspender la infusión de midazolam y el despertar fue más prolongado y en ambos se administró dosis de
midazolam hasta SOO mcgkgh .

Con respecto a los parámetros farmacocinéticos, se observó una disminución en la depuración y un incremento
importante en la vida media así como de niveles plasmáticos de midazolam, con rangos muy amplios que van
desde 30.716 hasta 7777.2S8, estos niveles pueden estar en relación a la edad, el metabolismo general de cada
paciente, la presencia de disfunciones orgánicas y a los medicamentos concomitantes . Respecto a esto Wildt y
colaboradores realizaron un estudio de farmacocinética poblacional y metabolismo de midazolam donde
incluyeron 21 pacientes pediátricos atendidos en la UCI, de edades desde 2 días hasta 17 años, con una dosi s
inicial i.v. en bolo de 0.1 mg/kg seguido de una infusión i.v. en dosis de 0.1 mg/kg/h cada 12 h, y encontraron
que los pacientes tenían una baja eliminación de midazolam en comparación con otros estudios en pacientes
pediátricos de cuidados intensivos, debido probablemente a diferencias en el diseño del estudio y a diferencias
en los pacientes como la edad y el estado de enfermedad. Covariables como falla renal , falla hepática y la
admini stración concomitante de inhibidores del CYP3A son predictores importantes que alteran la
farmacocinética de midazolam y de su metabolito en pacientes pediátricos atendidos en las UCI, por lo que se
6
requieren alternativas en las estrategias para la dosificación de este fármaco

29
En conclusión; los resultados son prelim inares, aún no se pu ede determinar la eficacia t erapéutica de midazolam
sea el medicamento innovador o el medicamen to genérico. Se pu ede evidenc iar que para lograr una seda ción
adecuada en cada uno de los pacientes se debe de individua lizar cada caso hasta conseguir la sedación dese ada
en función de las necesidades clínicas, edad, estado ge neral, la presencia de disfunciones orgán icas y la
medicación concomitante con las cuales pue dan exist ir intera cciones medicamentosas. El estudio continúa en
proceso hasta completa r el número de pacientes y entonces se rea lizará el análisis comparat ivo entre ambos
medicamentos, así como las interacciones medicamentosas que pued en influir en el metaboli smo del mismo. Es
conveni ente con si derar a los pacientes que han requerido dosis de infusión elevadas de midazolam, y que sea n
reportados com o eve nto adverso y buscar en cada caso las inte racciones med icamentosas qu e estén
oca sionando incrementos en las dosis.

30
13. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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34
14. GLOSARIO

Eficacia terapéutica. M áxima capacidad de un fármaco o tratamiento para producir un resultado, con
independencia de la dosis.
Biodisponibilidad. Se ent iende por biodispo nibi lidad a la ca ntidad de fármaco que se absorbe y a la velocid ad a
la que se lleva a cabo la absorción. Se refie re a la fracció n de l fá rmaco adm ini strado que llega a la circula ción
sistémica . La biodi sponibi lidad se expresa como la fracción del fármaco admi nistrad o que logra acce der a la
circulación sist émica sin modificac iones qu ímicas. Por ejemplo, si se admini stran 100 mg de un fármaco por vía
oral y 70 mg del mismo se absorb en sin ca mbios, la biodisponibilidad es de 70%.
Medicamento innovador. Product o o especialida d medici nal que co ntiene una nueva molécula, no
comerci alizada hasta ese momento y que ha pasa do por to das las fa ses de desarrollo de un nuevo produ cto y/o
un nuevo principio activo (fases preclínicas y fases clínicas 1 a 111). Obti ene la pa t ente de producto media nte un
proceso de invest igaci ón que incluye síntesis qu ímica, desa rrollo preclínico y clíni co.
Medicamento genérico. Es una es pecialid ad farmacé utica que ti ene el mismo principio act ivo, la misma dosis, la
misma form a farmacéutica y las mismas caracte rísti cas farm acoc inéti cas, farm acod inámicas y farm acotécnica s
que un medicamento qu e es utiliz ado co mo refere ncia legal.
El medicamento genérico debe demostrar bioequivalencia te rapéutica con el medicamento original qu e le sirve
de referencia, por lo ta nto ambos son intercamb iables ya qu e posee n la misma eficacia t era péutica .
Equivalencia terapéutica . Dos fárm acos relacionados ent re sí son equ iva lentes desde el punt o de vist a
terap éutico si su eficaci a y seguridad son se mejantes. La efectividad clínica depe nd e a menudo de las
co nce ntraciones máximas del fárm aco en el suero y el ti empo neces ario tras la admini st ración pa ra alcanza rl as.
Po r est a razón, dos agentes que son bioequivalentes pu eden no serlo desde el pu nto de vi sta te rapéutico
(Myce k JM, 2004)
Ventana terapéutica . Todo medicamento t ie ne efectos benéfico s e indesea bl es. La diferencia es la
concentració n pl as mát ica que se alcanza . De esta fo rm a, se puede defin ir un rango de co ncent ración pl asmá t ica
dentro del cual hay que mantenerse para log rar un trat am iento efect ivo y seguro. A est e rang o se le llama
ventana t erap éutica. La ve nt ana t erapéutica se encuent ra de limitad a por debajo de la con ce ntración mínima
terapéutica. Con centracion es por debajo de est e límite no producen un efect o de suficiente intensi dad como
pa ra lograr una concentración máxima t olerada. Conce ntraciones por debajo de est e umbral no se relacion an
co n efectos colaterales indesea ble s. Si n em bargo, conce ntraciones por arriba de est e umbra l ocasionan efectos
ind esea bles.

15. ANEXOS

35
ANEXO 1. CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ESTUDIO:

EFICACIA TERAPÉUT ICA DE MIDAZOLAM EN AMPOLLETAS UTILIZADAS PARA SEDACIÓN EN

PACIENTES PEDIÁT RJ COS DE T ERAPIA INTENSIVA
Se le invita a usted (a su hijo) a partici par en un estud io de invest igación. Es necesa ri o que ust ed (su hijo) decida
si partici pará o no en el estudio . Lea cui dadosamente este fo rm ato y pregu nte al médico del estudio cualq uier
dud a al respect o.
¿Para qué se ef ectúa este estudio ?
El mid azo lam es un medicam ento mu y ut iliza do para sedación en niños que se ati enden en las Unidades de
Terapia Intensiva debido a su baja toxici dad y a su rá pido efecto.
En el prese nte estud io se medirán los nive les en sa ngre de este medica ment o com parando dos marcas
co merciales, y se medi rá el grado de sedación en un grupo de pa cient es críti camente enfermos del Servicio de
Terapi a Intensiva, ya que se ha observado que en est as dos marcas comerci ales, el efecto qu e tiene n es
diferente cuand o se ut iliza n a la misma dosis del medicament o.
¿En qué consiste el estudio?
El paciente recibirá una dosis inicial de ma nera co nt inua a través de la vena de 0.2 mg/ kg/ h de midazo lam de
una de las dos marcas com erci ales elegi da al azar y el medicamento se le administrará durante 3 a 5 días,
dependien do de la enfermedad que tenga .
Ca be mencionar que si el paciente req uiere de dosis mayores para la sedación, el médico res pon sa bl e procederá
a au mentar dicha dosis de acuerdo a un proced imiento preesta bl ecido en la Un idad de Te rapia Int ensiva.
Se to marán muest ras de 3 ml de sangre (aprox imadamente media cucha radita) a t ravés del ca tét er, que ya
ti ene colocado el pacient e, post erior a la toma del medicamento a diferentes ti empos: 1h, 3h, 12h, 24h, además
otra a las 3h después de la primera dismin ución de dosis y fi na lment e 3h despu és de la suspensión del
trat am iento, haciendo un tota l de 6 muest ras.
Simultánea mente, se medirá el nivel de se dación del paciente mediant e el mon itoreo de un índice clínico (Índice
BIS) y se llevará a cabo el report e de las rea ccion es adversas al medica mento que pudieran prese nta r los
pacie ntes durante el estudio.
¿Quiénes pueden participar en el estudio ?
Paci entes con Sínd rom e de Insufici encia Res pirat oria Aguda {SIRA) o Daño pu lmonar Agudo (OPA)( dificultad pa ra
respirar por daño en el pulmón) y co n hemo rragia pulmonar (ruptu ra de un vaso sa nguíneo en el pu lmón); que
requ iera n se dació n con midazolam y que no haya n recibi do dosis previ as de est e medica mento, qu e t enga n de 1
a 18 años de edad, de cualquier sexo y que cuent en co n conocim ient o y ace ptac ión po r part e de los pa dres para
la partici pación del estud io.
¿Quiénes no deben participar en el estudio ?
Pacie nt es que presenten falla múltip le de órganos, con diagnóst ico de insufici encia renal crónica (falla en
riñ ones), insuficiencia hepá tica crónica (falla en hígado) co n patología de base que afecte al SNC, que tengan
hiperse nsibilidad (so n muy se nsib les) a las ben zodiacepi nas (grupo de fármacos) y que estén toma nd o
inhib idores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (enzimas del híga do que intervi en en en el met abolismo de los
fá rmacos) como derivados de im idazol, eritro micina, cla ritromicina o cimeti dina (inh ibe acción fa rm acológica del
midazo lam) .
¿Qué se conoce acerca de esta prueba a realizar?
Hasta el moment o no hay est udios si milares donde se evalu é la relación de las co ncentracion es del
medicam ento en la sangre con el nive l de sedación al ut ilizar dos marcas de medica mentos inyect ab les de
midazolam en paci ent es del Servicio de Terapia Intensiva. Únicame nte se ha observado que en est as dos marca s
co mercia les, el efecto que t ienen es diferente cuando se utiliza n a la misma dosis del medicamento.

36
¿Quién sufragará los gastos del estudio ?
Los costos del medica mento y la rea lización de las mediciones tanto en sa ngre como del nivel de se dación serán
absorbidos por la Institu ción o los inves t igadores. Usted só lo paga rá todos los demás costos re lacionados con la
hospitalización del pacie nte.
¿Qué efectos indeseables pueden pasar a su hijo al participar en el estudio?
Los efectos adversos de l medicamento más comunes son : hipo, náusea, vómito, espasmo laríngeo (contracció n
pro longa da de la la ringe}, disnea (dificulta d pa ra res pirar). alucinaciones, ma reo, ataxia (dism inución de la
ca pacid ad de coordina r movimientos). movimientos involu ntarios. Tamb ié n pro duce baja de la presión arteria l y
ca mbios en el ritm o del co razón y de la respiració n. Sin em bargo, si se llega ra a prese nta r algu no de el los se
otorga ra atención inmediat a por parte del médico responsable del estudi o.
¿Qué debo hacer en caso de que tenga mí hijo alguna molestia después del estudio?
Ust ed deberá cont actarse con la Dra. Patricia Za rat e o co n la Dra. Sa ndra Lizárraga, médicos respo nsa bles del
estudio al t eléfo no 108 4-0900 a las ext ensiones 1273, 1289 o al ce lular de la Dra. Lizá rraga al 553475 -3 95 8.
¿Qué beneficio puede mí hijo esperar?
El beneficio esperado de este est ud io es persona lizar la dosis del medica mento (midazolam) que requi ere su
hijo(a) para mantenerlo se dado du rante su est ancia en la Unidad de Terapia Intensiva, cuando se util ice una de
las dos marcas de ampollet as qu e se eva luara n en el est udio.
¿A quién debo llamar en caso de tener preguntas?
En caso de dud as o preguntas comun icarse al Laboratori o de Farmacología del Inst it uto Nacional de Pediatría al
t eléfono 10840900 ext ensiones 1426 ó 1428 o al 551798- 5507 con la Q. A. Ca rmen Fl ore s Pérez, investiga dora
res pon sa bl e de est e estud io. En ca so de dudas sobre los derechos del participant e co mo paci ente del Instituto,
pue de com unica rse al t eléfono 10840900, extensión 1581 co n la Dra . Matilde Ruiz García, Presid ente del Comité
de Ética del Inst ituto Nacio nal de Pediatría .
¿Puedo negarme a participar en este estudio y se m e puede pedir que abandone el estudio?
La parti cipación en est e estudio es vo luntaria, por lo cua l des de el inicio o en el momento en que lo desee puede
aba ndonar el est udio, sin perder ninguno de los derechos que actualmente ti ene como pacie nte del Inst ituto
Naci on al de Pediatría y sin perder la at ención de sus médicos.
Sin embargo, el médico responsa bl e del estu dio pued e sol icit arme que mi paciente abandone el estudi o si a su
co nsi deració n la sa lud de mi hijo( a) se ve co mp rometida .
¿Quiénes van tener información de mi hijo?
Los datos que se obtengan de este estu dio solo serán conocidos por Investigado res y el persona l médico
directamente invo lucrado, son co nfidencia les y no habrá posibi lidad de que se asocien a su hijo(a,} ya qu e en las
publ icaci on es qu e se generen o la difusión de los resultados obt enidos, no se va a incluir ni ngún nombre de los
participan t es .
¿Qué se va a hacer con las muestras biológicas?
Las muestras de 3 mi de sa ngre (ap roxima damen te media cuc haradita) serán trabajadas en el labo ratorio de
Farmacología del Instituto Nacional de Pediatría, a fin de ser procesa das en su t ota lidad pa ra medir ellos nivel es
del medicamento del est udio y el resto se rá destruido .
¿Puedo conocer los resultados del estudio ?
En el mo mento en el que se requiera, ust ed puede consult ar los datos y los resultados del estudio con el
investigador respon sable de manera directa o a los te léfonos previam ente indica dos.
Al firm a r a continuación, acepto que :
• He leído este forma to de co nse ntimiento.
• He t eni do la opo rt unidad de formular preguntas y ésta s han sido contest adas.
• Ent iendo que la partici pació n de mi hijo(a) es vo lu ntari a.
• Acepto que mi hijo( a) participe en el est ud io.
• Doy permiso para qu e se use y com parta la informació n referente a mi hijo (a) co mo se desc rib e en este
fo rm ato.

37
• Puedo elegir que mi hijo(a) no participe en el estudio o que lo abandone en cualquier momento,
comunicándolo al Doctor del estudio.

Nombre del niño o participante Fecha

Nombre y firma del Padre o Tutor Fecha

Teléfono :

Nombre y firma de la Madre o Tutor Fecha

Teléfono :

Nombre y firma de la persona que cond uce la revi sión del Fecha
consentimiento

Nombre y firma de Testigo Fecha

Dirección Relación que tiene con el paciente

Nombre y firma de Testigo Fecha

Dirección Relación que tiene con el paci ent e

Recibí copia de est e consentimi ento

Nombre y firma Fecha

Investigador responsable:
Q.A. Carmen Flores Pérez
Investigador en Ciencias Médicas " D"
Laboratorio de Farmacología
Domicilio: Torre de Investigación "Dr. Joaqu ín Cravioto"
Av. Imán no. 1, 3er piso, Col. Insurgentes Cuicuilco,
Delegación Coyoacán, CP 04530, M éxico D.F.
En caso de que usted tenga duda de algún procedimiento que se le esté haciendo a su hijo relacion ado con el
estudio lo pod emos atend er al teléfono 1084-0900 a las exten siones 1426,
1428 con la Q.A. Carmen Flores Pérez (Laboratorio de Farmacología ) y a las extensiones1273, 1289 con las Oras.
Patricia Zarate o Sandra Lizárraga (Servicio de Terapia Intensiva).
Para cualquier acl aración o duda con respecto a los aspectos éticos puede llamar a la Dra. Matilde Ruíz García
qui en es Presi dente del Com ité de Ética Inst itucional al tel éfono 1084-0900 ex tensión 1581.

38
ANEXO 2
NOM BR E
PACIENTE :

SEXO:
EXPEDIENTE :
EDAD :
DIAGNOSTI COS :

OTRAS INFUSIONES Y DOSIS

HORA DOSIS DOSIS BIS OBSERVACIONES
EXTRA
08:00
09:00
10:00
11 :00
12 :00
13:00
14:00
15 :00
16:00
17: 00
18: 00
19:00
20:00
21 :00
22 :00

39
NOM BRE
PACIENTE :

SEXO:
EXPEDIENTE :
EDAD:
DIAGNOSTICOS:

OTRAS IN FUSIONES Y DOSI S

HORA DOSIS DOSIS BIS OBSERVACIONE S
EXTRA
23:00
24 :00:00
01 :00
0 2: 00
03:00
04 :00
0 5:00
06 :00
07 :00

40
 •INP

FECHA DE ELABORACIÓN. olA ues

DIRECCIÓN MÉ DICA
COMITÉ DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
"REPORTE DE PROBABLE EFECTO ADVERSO A Mcu•cvn..cvu::.,,.

JOEHTIFICA
ANO
N DEL PACIENTE

NOMBRE DEL PACIENTE

APELLIDO PATERNO APELLIOO f..\A. TERNO NO MBRE
REGISTRO 1 DEPARTAMENTO 1 SERvtCtO 1CAMA
PESO
¡ ¡sexo
DIAGNOS TICO DE BASE
TALLA

CM M o F 0 1o o I EOAO -
ANOS MESES

ANTECEDE NTES CE IM PORTANCIA EN LA HISTORIA CLINICA (OtAGNOSHCOS. ALERGIAS. EMBARAZO, CIRUGIA PREVIA. DATOS DE LABORATOfUO)

IOENTIFIC AC N DEL PROBABLE EVENTO

DIAGNOSTI CO MOT IVO DE LA PRESCRIPCION

NOMBRE DEL MEDICAMENTO 1 DOSIS 1 VIA DE AOMIN!STRACION

I
FECHA DEL INICIO DE LA AOMINISTRACION DEL MEDICAM ENTO. F~CHA DE INICIO DEL PROBABLE EFECTO

olA MES ANO OlA t.tES AAO

HORA DE INICtO DEl EFECTO ADVERSO. HORA MINUTO

DESCRIBIR SIGNOS Y SINTOMAS. EXPLORACION FISICA Y DATOS DE LABORATORIO

SE SUSPENOIO El MEDICAM ENTO SOSPECHOSO CESAPARECIO LA REACCION Al SUSPENDER El MEDICAMENTO

SI o
SE DISMINUYO LA DOSI S DEL MEDICAMENTO.
NO o ANOTAR NUEVA DOSIS
Sl o NOO

SI o
FECHA DE TE RMINO DEL EFECTO ADVERSO
NO o HORA DE TERMINO DE L EFEC TO ADVERSO

Ol A MES AÑO HORA MINUTOS

SI NO SE RE TIRO El MEDICAMENTO PERSISTI() LA REACCIUN?

SE CAMBIO El MEDICAMENTO.
s10 A NOTAR NOMBRE DEL
NO O
NUEVO MEDICAMENTO

Slo NO o
REAPARECIO LA REACCION Al INIC IAR El NUEVO MEDICAMENTO:
'"e ) NO e)
CONSECUENCIA DEL EFECTO

o RECUPERADO SIN SECUELAS o MUERTE, DEBIDA A LA REACCIÓN

o RECUPERADO CON SECUE LAS o MUERTE. El FARM ACO PUDO HABER CONTRIBU IDO o NOSE SABE

o NO RECUPERADO o MUERTE . NO RELACIONADA AL MEDICAMENTO

JOEHTlflCAC N DEL MEDCAIIENTO

MEDtCMENTO NOMBRE G ENERICO DE NOMINACIQN DISTINTIVA
1
LABORATORK> PRODUC TOR

NUIAERO DE LOTE 1 FECHA DE CADUC IDAD OlA

MES ANO

Rev. O M-0 -4 6a
 FARMACOTERN"lA COHCOIIITAHTE
MEDICAMENTO DOSIS VIADE FECHAS MOTIVO DE PRESCR IPCION
AOJ.I ISTRACIÓN INICIO TER MINO
DIA / I.tESIANO OINME SIANO

PAOCEOE.NCIA DE lA INFORUACION

N0 PA8RE DEL INFORMAN TE

OIRECCION DEL INFOR MANTE Av. lnsurgenles Sur 3700 ·e· Co6onla lnsuroenles Cuoculco C. P. 04530 TELEFONO 10 64 09 00 EXTENSIÜ N 1336

INFORMO ESTA REACC IÓN AL LABORATORIO PRODUCTOR SI e) NO()

ORIGEN Y TIPO DEL INFORME
PROFESfONAl
TIPO DE INFORME
INICIAL () SEGUIMIENTO () ESTUDIO e)
ORIGEN
HOSPITAL o ~STENCIA
EXTRAHOSPITALARIA . ( )
NOTA:. El ENVIO DE ESTE INFORME NO CON5TrTUYE NECESARiAMENTE UNA ADMJSION DE QUE EL MEDICAMENTO CAUS LA REACC N ADVERSA
ta) EN CASO OE OlE El iN FORMANlE SEA EL l..ABORAtORIOPROOUClOR
lb l EN CASO DE OlE EL INrORtAANn: SEA UN PROfESIONAl

ESTE FORMATO DEBE PER MAN ECER EN El EXPEDIENTE

UNA VEZ LL EN A DO ESTE FORMATO FAVOR DE NOTIFICAR A SU JEFE INM EDIATO Y Al COFAT A LA EXTENSJÓN 1336 O BIEN Al CORREO
utannacoviq ilancia.lnp@holmail.com

Rev . O M-0-46b
INSTRUCTIVO DE LLENADO

AVISO DE SOSPECHA DE PROBABLE EFECTO ADVERSO A MEDICAMENTOS

FECHA ANOTAR LA FECHA DE ELABORAC IÓN

IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE

NOMBRE A OTAR EL NOMBRE COMPLETO DE L PACIENTE INICIANDO POR EL APELLIDO
PATERNO, APELLIDO MATERNO Y NOMBRE
REGISTRO A OTAR EL NUMERO DE REGISTRO EN EL INP
CAMA ANOTAR EL NUMERO DE CAMA
DEPARTAMENTO 1 SERVICIO ANOTAR EL DEPARTAMENTO O SERVICIO DONDE SE ENCUENTRA
HOSPITAL IZADO
PESO ANOTAR EL PESO EN KI LOGRAMOS (Kg)
TALLA ANOTAR LA TALLA EN CENTiME TROS
SEXO MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRC ULO CORRESPONDIENTE MASCULINO
FEMENINO O INDETERMINADO
EDAD ANOTAR LA EDAD EN AÑOS Y MESES.
EN LOS MENORES DE 2 AÑOS SE CONSIGNARÁ SOLO EN MESES. SI
PRESENTA MALFORMACIONES CONGÉNITAS AGREGAR LA EDAD DE LA
MADRE
DIAG NÓSTICO ANOTAR EL DIAGNÓSTICO DE BASE MOTI VO DE LA HOSPITALIZACIÓN
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA ANOTAR LOS ANTECEDENTES HEREDO FAM ILIARES Y PERSONALES
PATOLÓGICOS DE IMPOR TANC IA.

IDENTIFICACIÓN DEL PROBABLE EVENTO ADVERSO

DIAGNÓSTICO MOTIVO DE LA PRESCRIPCIÓN ANOTAR EL MOTIVO POR EL CUAL SE LE INDICO EL MEDICAMENTO
MEDICAMENTO ANOTAR EL NOMBRE DEL MEDICAMENTO SOSPECHOSO
DOSIS ANOTAR LA DOSIS A LA CUAL SE ESTA ADM INISTRANDO
VIA DE ADMINISTRACIÓN IN DICAR LA VIA DE AD MINISTRAC IÓN DEL MEDICAMENTO
FECHA DE INICIO DE LA ADMIN ISTRACIÓN DEL ANOTAR EL OlA EL MES Y EL AÑO EN QUE SE INICIO LA ADM INISTRACIÓN DEL
MEDICAMENTO MEDICAMENTO
FECHA DE INICIO DEL PROBABLE EFECTO ANOTAR EL OlA EL MES Y EL AÑO EN QUE SE INICIO LA ADM INISTRACIÓN DEL
MEDICAMENTO
HORA DE INICIO DE LA REACCIÓN ANOTAR LA HORA DE INICIO DE LA REACCIÓN CONSIGNANDO HORA Y
MINUTOS
SIGNOS Y SiNTOMAS. EXPLORACIÓN FIS ICA Y ANOTAR LOS SIGNOS Y SINTOMAS DE LA PROBABLE REACIÓN ADVERSA.
DATOS DE LABORATORIO CONSIGNAR LA EXPLORACIÓN FISICA. CONSIGNAR LOS RESU LTADOS DE
LABORATORIO RE LACIONADOS CON EL EVENT O
SUSPENSION DEL MEDICAMENTO SOSPECHOSO MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCULO CORRES PONDIENTE
DESAPAR ICION DE LA REACCIÓN MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCULO CORRESPONDIEN TE
DISMINUC IÓN DE LA DOSIS DE MEDICAMENTO MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCU LO CORRESPONDIEN TE
NUEVA DOSIS ANOTAR LA NUEVA DOSIS DEL MEDICAMEN TO
FECHA DE TERMINO DEL PROBABLE EFECTO ANOTAR OlA MES Y AÑO EN OUE CONCLUYO EL PROBABLE EFECTO
ADVERSO ADVERSO
HORA DE TÉRMINO ANOTAR LA HORA Y LOS MINUTOS EN QUE CONCLUYO EL EFECTO ADVERSO
SI NO SE SUSPENDIO EL MEDICAMENTO MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCULO CORRESPONDIENTE
PER SISTID LA REACCIÓN
SE CAMBIO EL ME DICAMENTO MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCULO CORRESPONDIENTE
NOMBRE DEL NUEVO MEDICAMENTO ANOTAR EL NOMBRE DE L NUEVO MEDICAMENTO EMPLEADO
REAPARICIÓN DE LA SOSPECHA MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCU LO CORRESPONDIENTE SI
REAPARECIÓ LA SINTOMATOLOGiAAL INICIAR EL NUEVO MEDICAMENTO

F ARMACOTERAPIA CONCOMITANTE
MEDICAMENTO ANOTAR OTROS MEDICAMENTOS QUE SE ESTEN APLI CANDO
DOSIS ANOTAR LA DOSIS QUE SE ESTA APLICANDO
VIA DE ADM INISTRACIÓN ANOTAR LA VIA DE ADMIN ISTRACIÓN INDICADA
FECHA DE INICIO DE L TRATAMIENTO INDICAR EL OlA EL MES Y EL AÑO EN QUE SE INICIA EL TRATAM IENTO
FECHA DE TERMINO INDICAR EL OlA EL MES Y EL AÑO EN QUE SE INICIA EL TRATAM IENTO
MOTIVO DE PRESCRIPCIÓN INDICAR EL MOTI VO QUE JUSTIFICA LA PRE SCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO

PROCEDENCIA DE LA INFORMACIÓN
DATOS REQUERIDOS POR EL CENTRO NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
NOMBRE DEL INFORMANTE ANOTAR EL NOMBRE COMPLETO DEL INFORMANTE
IN FORMO ESTA REACCIÓN AL LABORATORIO MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCULO CORRESPONDIENTE.
PRODUCTOR

ORIGEN Y TIPO DEL INFORME

TIPO Y ORIGEN DEL INFORME MARCAR CON UNA CRUZ EN EL CIRCULO CORRESPONDIENTE.
 COLABORADORES DEL PROTOCOLO

"EFICACIA TERAPÉUTICA DE MIDAZOLAM EN AMPOLLETAS UTILIZADAS PARA

SEDACIÓN EN PACIENTES PEDIÁTRICOS DE TERAPIA INTENSIVA".

R es1.d entes d e terapw mtens1va

MARISOL FONSECA FLORES
JOSE ALFRED O HERN ANDEZ SUAREZ
ARACELI MALDONADO CISNEROS
MIGUEL ALEJANDRO SANCHEZ DURAN
TANIA VENTURA GOMEZ
GRACIELA GUADALUPE ARELLANO MALDONADO
IRAIS CRUZ LARA
GLORIA LILIANA QUINTERO JURADO
THELMA TERAN MIRANDA
MONICA GUZMAN
SHEILA GOMEZ
DIANA REYES
DANIEL AGUILAR

Personal de laboratorio de farmacología

Carmen Flores Perez, ltze l Carrillo

Personal de enfermería
Jefa de enfermera s: Enf. María Gloria García M endoza y Enf. Silvia Vilchis (turno
vespertino)

Todo el equipo de terapia intensiva