Proteínas del plasma

Coagulación y
fibrinólisis
 Sangre
Fracción celular
• Transporte de O2
• Inmunidad mediada por células
Fracción no celular = plasma
• Agua+electrolitos+metabolitos+nutrientes+hormonas
+proteínas
Composición agua y electrolitos es
similar a cualquier líquido
extracelular •Mantienen distribución de agua entre
Cuantificar : sangre y tejidos
Na, K ,Ca ,Mg, Cl , HCO3, y pH •Transporte de nutrientes, metabolitos y
Importante en muchos hormonas
pacientes •Defensa
•Conservar integridad de la circulación
 Principales funciones de la sangre

Respiración: transporte de O2 y CO2

Nutrición: transporte de nutrientes absorbidos
Excreción: transporte de desecho metabólico hacia los riñones, pulmones,
piel e intestinos para su eliminación
Mantener el equilibrio ácido base
Regular el balance de agua: efectos sobre el intercambio de agua entre el
líquido circulante y el líquido hístico
Regular la temperatura corporal: mediante la distribución del calor del
cuerpo
Defensa: por los leucocitos y Ac circulantes
Transporte de hormonas y regulación del metabolismo
Transporte de metabolitos
Coagulación
 Proteínas de la sangre
• Simples
• Conjugadas: glucoproteínas y lipoproteínas
• Anticuerpos
Cantidad de proteínas en plasma importante en la
distribución de líquido entre la sangre y tejido
Recordar fuerzas de Starling
Si  proteínas plasmáticas (ej desnutrición proteica grave)

Líquido no es atraído nuevamente hacia el espacio intravascular

Se acumula en los espacios extravasculares

Edema puede tener también otras causas

Albúmina (glucoproteína) es la principal proteína del plasma
60% de la proteína plasmática total
– 60% en el plasma
– 40% en espacio extracelular
Hígado produce 12 g/día de Alb , representa 25% de la síntesis
proteica hepática total
•  síntesis de Alb está en diversas enfermedades
en particular las enferm. hepáticas  proporción Alb:glob.
• 75-80% de la presión oncótica del plasma depende de la albúmina
• Se une a diversos ligandos como: AG libres, Ca, bilirrubina,
hormonas y parte del triptófano plasmático.
• Función importante en el transporte del Cu
• Diversos fármacos se unen a la Alb (sulfonamidas, aspirinas, etc)
Algunas funciones de las proteínas plasmáticas
Antiproteasas
Coagulación de la sangre
Enzimas
Hormonas
Defensa inmunitaria
Participación en respuestas
inflamatorias
Proteínas de transporte
Antiquimiotripsina
1-antitripsina
2-macroglobulina
antitrombina
Factores de coagulación , fibrinógeno
Función en la sangre: ej. factores de la
coagulación, colinesterasa
Escape desde células: ej aminotransferasas
eritropoyetina
Inmunoglobulinas, proteínas del complemento,
2-microglobulina
Proteínas de respuesta de fase aguda, ej:
Proteína C reactiva
Albúmina
Ceruloplasmina
Globulina de unión a corticoides
Haptoglobina
Lipoproteínas
Proteína de unión a retinol, etc
 Dimensiones relativas
y masa molecular de algunas
proteínas en la sangre
 Valoración de las proteínas en el suero

Determinación de:
• Proteínas totales
• Albúmina y globulinas
• Proteinograma electroforético
• Medición independiente de cada una de las proteínas
Laboratorio= Proteinograma (ver Argente capítulo 76)

Técnica de electroforesis
para separar proteínas

Permite separar 5
bandas de proteínas
plasmáticas

Se pueden cuantificar
 Proteinograma electroforético:

Interpretación:
Ver Argente capítulo 76. Interpretación de los
exámenes de laboratorio
 Proteinograma electroforético:

capítulo 76
Se utiliza para identificar inmunoglobulinas en la sangre.
• Si alguna inmunoglobulina está  generalmente se debe a
diferentes tipos de cáncer
• Un resultado normal (negativo) significa que la muestra de
sangre tiene tipos normales de inmunoglobulinas.
• Los niveles de proteínas  pueden ser causados por muchos
problemas o enfermedades: Enfermedad de los riñones, del
hígado, desnutrición, ciertos trastornos autoinmunitarios
 Hemostasia se logra mediante:
HEMOSTASIA • Espasmo vascular
• Agregación plaquetaria
• Formación de un coágulo
• Proliferación final del tejido fibroso
Conjunto de interacciones entre los componentes de la sangre
y los de la pared vascular

Responsables de impedir la fuga de la sangre a espacio extravascular

Existe un deIicado equiIibrio entre Ios procesos pro y anticoaguIante, que depende
básicamente de tres componentes:
- Ia pared vascuIar, con su endoteIio de revestimiento y Ios tejidos conectivos
subendoteIiaIes
- Ias pIaquetas
- eI sistema de Ia coaguIación.
La aIteración de cuaIquiera de estos tres componentes se asocia con
hemorragia y pérdida de sangre
 3

Sistema dinámico donde simultáneamente se activan

promotores e inhibidores y dónde también participan:
pH del medio
Temperatura
Endotelio
Fenómenos reológicos, etc
Daño celular endotelial:
VC del endotelio

Se exponen a la sangre moléculas adhesivas del endotelio como el colágeno, fvW y

otras proteínas que favorecen:

adhesión, activación y agregación plaquetaria

Se liberan distintos mediadores y factores procoagulantes que

aseguran la formación de un tapón plaquetario
Además , lesión endotelial expone el FT del subendotelio

Activan factores de coagulación del plasma que culmina

en formación de trombina recluta más plaquetas
Fibrinógeno malla de fibrina
En simultáneo endotelio libera activadores del plasminógeno
Inicia la activación del sistema fibrinolítico
Es importante estudiar la participación en la
hemostasia de:
• Endotelio
• Plaquetas
• Factores de coagulación

Hay que conocer como contribuye cada uno al

proceso
Función del endotelio
9
Plaquetas: receptores,
gránulos, interacciones
Adhesión plaquetas a células Fibrinógeno
ibrinógeno
subendotelio
Sitios de unión
para fibrinógeno circula en sangre
y está en
y fvW
gránulos
plaqueta

Membrana plaqueta activada ofrece ambiente ideal para

la generación de fibrina:
•FL con carga (-)
•Ligandos para factores de coagulación
•localiza el coágulo en el sitio de lesión
 GRÁNULOS DE LAS PLAQUETAS
 Fibrinógeno
Factores V y VIII
Factor plaquetario 4
Factores de crecimiento
PDGF= Factor crecim. derivado de las plaquetas
TGF β = Factor crecim. transformante β

β ATP y ADP

Calcio
Aminas vasoactivas serotonina
histamina
adrenalina
 Factores de Coagulación
Intervienen proteínas que actúan como:
1) Enzimas Presentes en el plasma como
zimógenos que se activan por proteasas

2) Cofactores: Aceleran la formación de trombina

y la localización en el sitio de la herida

Síntesis:
– Hígado
– Monocitos y endotelio: FT
– Megacariocitos: F V, XI y XIII
• Enzimas circulan como zimógenos inactivos
• Funcionan como COMPLEJO ENZIMATICO

3) Factores de contacto: factores XI, XII, PK y QAPM

Factores coagulación Nombre Función/forma activa
I Fibrinógeno Fibrina
II Protrombina Serina-proteasa
III Factor Tisular Receptor y cofactor
IV Ca Cofactor
V Proacelerina, factor lábil Cofactor
VII Proconvertina Serina proteasa
VIII Factor antihemofilia A Cofactor
IX Factor Amtihemofilia B Serina proteasa
X Factor de Stuart –Prower Serina proteasa
XI Antecedente de Tromboplastina Serina proteasa
plasmática
XIII Factor estabilizador de fibrina Transglutaminasa
dependiente de Ca
Proteínas reguladoras
Trombomodulina Receptor celular endotelial de trombina

Proteína C y S Activadas por la trombina unida a la

trombomodulina
 Proteínas que intervienen en la Coagulación

Factores dependientes de la vitamina K:

II, VII, IX, X (circulan como proenzimas)
Se sintetizan en hígado ocurren cambios postranscripcionales:
 Carboxilación del glutamato: reacción dependiente de la vitamina K

Este dominio ácido -carboxiglutámico en la región terminal de la

molécula tiene importantes funciones:
• Permite la activación de la siguiente proEnzima del proceso
• Favorece la unión con iones calcio y otros cofactores para catalizar
las reacciones de proteólisis
• Facilita la interacción con los FL de membrana con q (-) para
aumentar la actividad proteolítica
 Proteínas que intervienen en la Coagulación

Proteínas vitamina K dependientes

Proteínas C y S:
Proteína C
• regula la coagulación inactivando los factores VIIa y Va
• Promueve la fibrinólisis mediante la inhibición del PAI (Inhibidor
del activador del plasminógeno)
Prot S liga a la C y aumenta su actividad
 Proteínas de la coagulación
COFACTORES:
Son componentes de los complejos enzimáticos
• no poseen actividad catalítica per se,
• sino que actúan acelerando la velocidad de reacción de la enzima
presente en el complejo

FT , V, VIII = sitios de unión para otros factores

y QAPM Aceleran la activación de las Proenz.

Es proteína integral de membrana (no requiere escisión)

QAPM=quininógenos de alto PM
Proteína S
Trombomodulina
 Modelo clásico de la cascada de coagulación= in vitro
Coagulación se lleva a cabo mediante mecanismo en cascada por medio
de la amplificación enzimática
• Factores de coagulación se activan unos a otros en secuencia lineal

la mayoría son proteínas con función de Enzima que circulan en

plasma en forma inactiva (proE)

Son activadas por clivaje de residuos serina y queda

descubierto el sitio activo

Pasan a E tipo serinaproteasas (subfijo a: VIIa)

Van a clivar residuos serina de otra proteína y activar a otro

factor de coagulación en una cascada progresiva

La activación de cada factor es importante para la activación del

siguiente para culminar en la formación de trombina
 Modelo clásico de la cascada de coagulación= in vitro

Se postularon dos vías que actuaban de forma independiente y tenían

un punto en común:
 Vía extrínseca se iniciaba a través del factor tisular que estaba fuera
del torrente sanguíneo
 Vía intrínseca se iniciaba a través de factores presentes en la
circulación
Punto en común era la activación del factor X y a partir de este se
avanzaba hasta la conversión de protrombina en trombina
 Modelo de la cascada de coagulación

• Este sistema sigue siendo coherente para explicar

pruebas de laboratorio de coagulación
• Es inadecuado para explicar la hemostasia “in vivo” y
es inconsistente con estudios clínicos y experimentales
• Resta importancia :
– al rol del factor tisular(FT) y
– al rol de las plaquetas en la hemostasia.
Modelo de la cascada de coagulación
 Actualmente: HEMOSTASIA- Modelo celular
Importancia de las superficies celulares
(endotelio, plaquetas, monocitos, fibroblastos)

• Superficies celulares proporcionan sitios de unión para ensamblar

complejos proteína-cofactor
• Esto permite la interacción con los sustratos para formar el
coágulo de fibrina
• Células proporcionan también factores de coagulación que
normalmente no están en plasma
• Este complejo sistema de coagulación está controlado por un
sistema antifibrinolítico

Fluidez de la sangre depende del equilibrio entre estos dos sistemas

 HEMOSTASIA- Modelo celular
Modelo celular enfatiza la interacción entre
– los factores solubles
– y las superficies celulares: células como elementos esenciales
capaces de dirigir el proceso hemostático.
Establece que complejo FT-VIIa en estrecha interacción con
la superficie celular
activa a los diferentes factores de coagulación
para generación de trombina

Enfatiza el papel que tienen los receptores específicos para

factores de coagulación:
– en la plaqueta y
– en la célula endotelial
 Actualmente: HEMOSTASIA- MODELO CELULAR
Ocurre en 3 fases, que suceden simultáneamente en diferentes
superficies celulares
Exposición del FT a la sangre activa el F VII y otros factores (iniciación).
Como resultado se forma
Pequeña cantidades de trombina
Activa las plaquetas
Enlazan factores Va, VIIIa, IXa a su
superficie (activación)
Los factores de coagulación unidos a la superficie de la plaqueta
activada son capaces de convertir: (propagación)
grandes cantidades de protrombina en trombina
Fibrinógeno fibrina
 HEMOSTASIA- Modelo celular
FASE DE INICIACIÓN

Factor tisular (FT)

• Iniciador de la coagulación a través de FT/VIIa
• Actúa como receptor y cofactor del VII.
• Es una glicoproteína integral de membrana:
– normalmente ausente de la circulación y del endotelio sano
– Se expresa cuando existe daño vascular:
• En células perivasculares como monocitos, fibroblastos, miocito
• En células endoteliales en estado inflamatorio
Su expresión puede ser inducida por :
• citoquinas,
• endotoxinas,
• Factor IIa
 Modelo celular de la coagulación

Factor VII
• Proteína producida en hígado como zimógeno (Síntesis
hepática dependiente de la vit K )
• Sólo 1% circula en plasma en forma activa VIIa
• Activa al :
– IX y X,
– Papel importante porque en hemofilia B (falta de factor IX)
tienen  VIIa
• No puede ser inactivado por proteasas plasmáticas
• Función principal: detectar zonas con FT expuesto para
activar la coagulación
 Modelo celular de la coagulación
Fase
FASEiniciación
DE INICIACIÓN
Ruptura estructura vascular
FT entra en contacto con la sangre
FT se une rápidamente a VII y lo activa
FT-VIIa sobre una superficie celular

Puedeactivar
Puede activar
IX IXa
X  Xa activa y une a Va para formar nuevo complejo:
Xa/Va/FL/Ca
Protrombina (II) Trombina (IIa) Importante para:
Pequeña cantidad Activación plaquetas
Debido a un inhibidor: Activa el F VIII
IVFT (inhibidor del FT)
 Inhibidor del FT
FASE DE INICIACIÓN
Es (-) por IVFT
Limita la difusión del Xa a otras células
IVFT=inhibidor de la vía del FT

IIa difunde en el plasma y

llega a superficie de las
plaquetas. Importante en
•Activación plaqueta
•Activación de VIII durante
amplificación
Xa puede contribuir a
activación de IX

No es (-) por IVFT

Puede difundir a otras células
Participa en propagación
 Modelo celular de la coagulación
AMPLIFICACIÓN

Trombina IIa : pequeñas cantidades son importantes para la amplificación

1)actúa sobre proteínas específicas de la membrana plaquetaria: receptores
activados por proteasa (PAR1 y PAR4)

activación plaquetas:
IIa
– Degranulación: liberación V  Va queda en la membrana
plaquetaria
– Adhesión
– Agregación formando un tapón en el vaso dañado
– Cambio rotacional en algunos lípidos de membrana: se generan
superficies con carga (-) que a través del Ca adhiere y activa factores
de coagulación
2) Activa el XI  XIa
3) Escinde al FvW del VIII  VIIIa
 Modelo celular de la coagulación

Plaqueta activada por trombina:

• Libera Factor XIII de los alfa gránulos
• Expresa 12000 copias del R GPIIb/IIIa responsable de adherir los
polímeros de fibrina a la superficie de la plaqueta
• Sintetiza y secreta sustancias que estimulan la agregación de otras
plaquetas circulantes:
TxA2: VC y a través del R plaquetario asociado a proteína Gq aumenta la
disponibilidad del calcio citoplasmático
ADP (liberado de gránulos densos) actúa en R P2Y2 y a través de mediadores
celulares junto al Ca producen cambio conformacional en el R GPIIb/IIIa:
estimulan la unión de las plaquetas a los polímeros de fibrina y la agregación
plaquetaria
Adhesión plaquetas a células Fibrinógeno
ibrinógeno
subendotelio
Sitios de unión
para fibrinógeno circula en sangre
y está en
y fvW
gránulos
plaqueta

Membrana plaqueta activada ofrece ambiente ideal para

la generación de fibrina:
•FL con carga (-)
•Ligandos para factores de coagulación
•localiza el coágulo en el sitio de lesión
 Modelo celular de la coagulación

Factor VIII (es una proteína inestable) circula en plasma

unido a fvW
IIa
En plasma: VIII-fvW VIIIa + fvW

Se adhiere a la Contribuye a la agregación

plaqueta y actúa plaquetaria al mediar la unión
como cofactor de IX entre el R GPIb de la membrana
en la amplificación plaquetaria y la matriz del
colágeno expuesta

Deficiencia severa=
VIIIa queda disponible para unirse al IXa HemofiliaB

Deficiencia severa= Inicia propagación

Hemofilia A
 AMPLIFICACIÓN

IX  IXa

IXa
 Modelo celular de la coagulación

FasePROPAGACIÓN
propagación
En fase iniciación se activó el IX
IXa y VIIIa en membranas plaquetas forman un
Aquí son importante los R de
Complejo IXa / VIIIa / X / FL / Ca las plaquetas para IX, X; XI

X Xa

> Parte del Xa se genera a través de este complejo

enzimático y no a través de activación de FT/VIIa
 Modelo celular de la coagulación
FasePROPAGACIÓN
propagación
• Formación complejo:
Xa / Va / II / FL / Ca

II IIa

En formación de XIa También

intervienen proteínas de fase de
IIa: activó XI  XIa contacto: XII y PK y quininógenos de
alto PM (HMWK)
contribuye amplificando el proceso
porque se logra activación adicional del IXa
Formación de grandes cantidades de trombina
 IXa y VIIIa se unen a
membrana plaqueta
Forman complejo que
activa X  Xa

Xa inicia el
emsamble del
siguiente complejo
Fase amplificación y propagación es la afectada en
pacientes hemofílicos
Amplificación ocurre sobre las plaquetas y depende de los
factores IX y VIII, factores que están alterados en los
pacientes hemofílicos A y B respectivamente
Estos factores se consideran indispensables para producir
altas dosis de trombina, y generar un coágulo de fibrina
estable
 Modelo celular de la coagulación

Fibrinógeno IIa monómero fibrina polimerización

XIII XIIIa (fibrina)
Favorece entrecruzamiento de fibrina
 Formación
fibrina

Factor XIII–
Para su activación requiere
trombina y calcio–

Factor XIIIa estabiliza la fibrina

polimerizada
 Reguladores de la coagulación

Localización y limitación del proceso sólo en sitios dañados:

1) Bloquear la iniciación
Polipéptido de cadena larga producido por endotelio sano:
TFPI= inhibidor de la vía del FT
bloquea la unión de VIIa y FT
2) AT III (antitrombina III)(síntesis en hígado)
Activada
– fisiológicamente por heparán sulfato del endotelio
– Por fármacos=heparina: se une a ATIII : cambio conformacional y
aumenta la potencia en 1000 veces
(-) todos los factores de coagulación con actividad proteasa:
IXa, Xa, XIa, XIIa, Trombina
 Reguladores de la coagulación
3) Trombodulina en endotelio sano: se une a trombina y
activan prot C junto a su cofactor (prot S):
degradación proteolítica de VIIIa y Va
Prot C y S : dependientes de la vitamina K

4) agregación plaquetas es constantemente (-) por productos

secretados por endotelio sano
– NO
– PGI2 opuesta a TXA2
– Ecto-ADP-asa: degrada ADP circulante

5) Proteína Z (síntesis en hígado dependiente de vit K):

– Inactiva Xa formando complejo Z-Xa
– Puede inhibir también a XIa
Sistema de la proteína C/S
 Fibrinólisis

Degradación de la fibrina del coágulo por acción de

plasmina
Plasmina se forma a partir de plasminógeno
Proteína sérica que tiene 
afinidad por la fibrina
Se incorpora en el coágulo en
desarrollo
 Regulación de la fibrinólisis = ver libro Marks

Células endoteliales
vasculares

En casi todas las

células y tejidos
 Fibrinólisis mediada por plasmina

Trombina induce al endotelio a producir el activador tisular

de la plasmina (t-PA)
Los factores de contacto PK, HMHK y XII convierten la
prourocinasa en activador del plasminógeno tipo
urocinasa (u-PA)
Cuando estos activadores superan los mecanismos
inhibidores de la activación del plasminógeno (TAFI), se
activa la plasmina que actúa sobre:
la fibrina revierte la polimerización dímero de fibrina
TAFI (Inhibidor de la Fibrinolisis activada por trombina)
Zimógeno Trombina TAFIa

Rompe residuos arg y lis, de la región COOH

terminal de la fibrina

Normalmente se unen con alta afinidad al

plasminógeno o t-PA

Disminuye la producción de plasmina

Estabiliza el coágulo
 Funciones TROMBINA en la hemostasia

TM= Trombomodulina t-PA =Activador del plasminógeno tisular

PC= Proteína C TAFI= inhibidor de la Fiibrinoliisis activada por Trombina
 Análisis laboratorio: coagulación

Pruebas hemostáticas preoperatorias deben comenzar siempre con

una buena historia clínica dirigida a descubrir desórdenes en la
coagulación o sangrados de intensidad mediana.
Algunos antecedentes de importancia podrían ser:
– Epistaxis frecuente
– Sangrado excesivo o prolongado post extracción dental
– Antecedentes familiares de sangrado, etc
 Análisis laboratorio: coagulación

• Recuento de plaquetas
• Tiempo de sangrado/cierre
• Agregación plaquetaria
• Tiempo de protrombina (PT)
• Tiempo de Tromboplastina parcial activada (aPTT o PTT)
• Tiempo de trombina (TT)
• Concentración de fibrinógeno
• Concentración de factores específicos
Análisis coagulación en
preoperatorio
 Análisis laboratorio: coagulación

Tiempo de sangría (TS)

Cuando se produce injuria tisular quedan expuestos los
componentes del subendotelio (fundamentalmente
Colágeno tipo IV y V) donde las plaquetas se adhieren y
luego se agregan.
• El TS se basa en esta propiedad y mide el tiempo que
tarda en cohibirse la salida de sangre provocada por una
incisión standarizada realizada en los vasos superficiales
pequeños
• Prueba global de hemostasia primaria
• Depende fundamentalmente de la calidad y cantidad
plaquetaria.
 Análisis laboratorio: coagulación

Agregación plaquetaria “in vitro”

Se puede definir como:
interacción plaqueta-plaqueta medida sobre
– plasma rico en plaquetas (PRP) por método óptico (método
descripto por Born)
– y sobre sangre entera por impedancia.
• Con participación de agregantes como ADP
 Análisis laboratorio: coagulación

Tiempo de Protrombina (PT o tiempo de Quick)

Evalúa la vías extrínseca y común del sistema de
coagulación.
El TP refleja cambios en los niveles de:
tres factores vitamina K-dependientes (II, VII, X) y V

Tiempo de Tromboplastina parcial activada (aPTT o PTT)

Control de vía intrínseca
Detecta niveles de los factores de esta vía: XII, XI, IX y VIII
 Análisis laboratorio: coagulación

Tiempo de trombina (TT)

Para evaluar fibrinógeno
Mide t de coag. cuando al plasma
se le agrega trombina
 Análisis laboratorio: coagulación

La realización de las cuatro pruebas

TP, aPTT, TT y fibrinógeno
+ recuento plaquetario

Nos dan una idea del estado de

coagulación de un paciente que tiene una
hemorragia,
por ejemplo un trauma
 Análisis laboratorio: coagulación

Dosaje de factores
Cuando paciente tiene
– Clínica de sangrado
– Con pruebas globales N
Ya que deficiencia de factores (40%) puede no modificar
TP y APTT
Importancia vitamina K
en activación de
algunos factores
coagulación