PSA, Kallicreinas y Marcadores Genéticos en el Diagnóstico y

Progresión del Cáncer de Próstata.

Juan Morote Robles

Consultor Docente Senior y Catedrático de Urología
Servicio de Urología, Hospital Vall d´Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona,
Barcelona
Po Vall d´Hebron 119-129. 08035 Barcelona. Tel. 93 2746100 (6009). E.mail:
jmorote@vhebron.net

El autor declara no tener conflictos de interés.

Diapositiva 1: Presentación

Diapositiva 2: En esta presentación vamos a estar considerando: 1. Los aspectos

más relevantes de la biología del antígeno prostático específico (PSA); 2. La
utilidad clínica del PSA y sus parámetros relacionados; 3. La utilidad clínica de los
marcadores basados en PSA, isoformas y kallicreinas; 4. La utilidad clínica de los
marcadores genéticos; 5. Las recomendaciones del “Prostate Cancer Working
Group”; y 6. Conclusiones.

Diapositiva 3: 1. Aspectos más relevantes de la biología del PSA.

Diapositiva 4: El PSA maduro es una glicoproteína con un peso molecular de 34

daltons, compuesta por 237 aminoácidos (AA). Se sintetiza específicamente en la
fracción epitelial del tejido prostático, tanto benigno como maligno. En condiciones
normales, esta proteína se segrega exocrinamente en los acinos prostáticos y en el
eyaculado rompe los puentes entre la semenogelina y fibronectica del semen,
provocando la licuación del coágulo seminal y por ello facilitando la movilidad y
progresión de los espermatozoides. Su paso al torrente circulatorio es una
anomalía y se produce como consecuencia del contacto entre el epitelio glandular
y capilares producidos por la neoangiogénesis neoplásica o inflamatoria, invasión
vascular, congestión y/o manipulaciones prostáticas. En suero puede ser
metabolizada en el hígado, aunque mayoritariamente es eliminada por la orina y
su vida media es 2.2 días (Balk et al., 2003, #51020).

Diapositiva 5: La síntesis de PSA esta regulada por andrógenos. Su síntesis es muy

importante en la hiperplasia benigna de próstata y menor en el cáncer de próstata,
en el que además decrece a medida que aumenta la desdiferenciación glandular
(1). El PSA no se expresa en las células neuroendocrinas, ni en la diferenciación
neuroendocrina, ni tumores neuroendocrinos (2).

Diapositiva 6: El PSA es una proteasa perteneciente a la familia de las kallicreinas,

que se sintetiza como prepro-PSA, molécula con 268 AA. Tras la pérdida de 15 AA
situados en su zona N-terminal se convierte en (3)proPSA y a partir de ahí y por
acción de hK2 se perderán otros 7 aminoácidos y se generará su forma madura,
constituida por 234 aminoácidos. En el torrente circulatorio, esta forma de PSA
maduro estará representada por el BPSA (PSA benigno), iPSA (PSA intacto) y cPSA
(PSA acomplejado) fundamentalmente con alfa-1-antiquimotripsina y beta-2-
macroglobulina. También en el citoplasma de las células epiteliales prostáticas el
(3) proPSA puede perder aminoácidos terminales y generar formas truncadas
como (4) proPSA, (-4) proPSA y (-2) proPSA, que también serán liberados al
torrente circulatorio. En condiciones de normalidad, la mayor parte de PSA en
suero en forma madura o inactiva debido a la proteólisis interna y una pequeña
proporción se halla en forma libre (formas truncadas). En las células neoplásicas la
proporción de PSA truncado está reducida y por ello la proporción PSA maduro es
mayor (Balk et al., 2003, #51020).

Diapositiva 7: Las concentraciones fisiológicas de PSA en suero se ven influidas de

manera independiente por la edad (5). En negros americanos se han descrito
niveles de PSA superiores a blancos y niveles inferiores se han observado en indios
(6). Indices de masa corporal (IMC) mayores se relacionan con niveles de PSA
inferiores (6). Probablemente esta última relación esta relacionada con la menor
concentración de testosterona sérica que tienen los individuos con mayores IMC.
Los inhibidores de la 5-α- reductasa (5ARI) reducen los niveles de PSA total y libre
al 50%. Finasteride suele reducir los niveles de PSA en el plazo de un año (7),
mientras dutasteride lo hace el seis meses (3). Los porcentajes de PSA libre no se
ven alterados y en pacientes que no se reducen los niveles de PSA al 50% el riego
de CaP parece estar incrementado (3). Aparte de los 5ARIs, los NSAIDs, estatinas y
tiazidas pueden reducir los niveles séricos de PSA (8). Finalmente, se pueden
producir variaciones fisiológicas en la concentración sérica de PSA (9).

Diapositiva 8: Es importante reconocer las causas de elevación transitoria del PSA

con el objetivo de interpretar adecuadamente los niveles de PSA y sobretodo
recomendar su determinación. El tacto rectal puede producir elevaciones
transitorias entre 0.26 y 0.4 ng/mL, sin embargo un masaje prostático puede
producir elevaciones superiores. La eyaculación puede general elevaciones de 0.8
ng/mL y un retorno a niveles basales en 48 horas. Las prostatitis agudas suelen
elevar los niveles de PSA de manera importantes y su retorno a la normalidad
puede tardar entre 6 y 8 semanas. Las prostatitis crónicas pueden incrementar los
niveles de PSA de forma limitada y de hecho pueden encontrarse frecuentemente
en biopsias prostáticas negativas (prostatitis tipo IV). Claramente la propia biopsia
prostática, la resección transuretral de próstata y en menor grado la cistoscopia
producen elevaciones significativas de PSA. Finalmente, la retención aguda de
orina puede elevar significativamente los niveles de PSA y ser portador de sonda
vesical puede relacionarse con niveles algo elevados (6). En general, debemos
recomendar a los pacientes no determinar el PSA hasta 48 horas después de haber
tenido una eyaculación y/o tener síntomas secundarios a congestión o inflamación
prostática. Respecto a los propios facultativos, deben evitar solicitar el PSA en el
contexto de una prostatitis, retención aguda de orina, y con reservas en portadores
de sonda vesical. El tiempo de retorno a la normalidad es de difícil cálculo.
Pequeñas elevaciones con una causa puntual tardan poco en retornar a la
normalidad; sin embargo causas severas o mantenidas en el tiempo pueden
mantener niveles elevadores durante largo tiempo.

Diapositiva 9: Parámetros relacionados con PSA

Diapositiva 10: Debemos considerar: PSA total, densidad de PSA, rangos de PSA
según edad, la cinética de PSA (velocidad y tiempo de doblaje). “Prostate Health
index” y 4K son dos pruebas recientes que incorporan varias isoforma y
kallicreinas.

Diapositiva 11: El PSA total sérico se define como el total de PSA cuantificable y se
expresa en ng/mL. Se ha relacionado con el riesgo de CaP y la indicación de biopsia
se ha establecido a partir de 2.5-4 ng/mL. Recientemente se ha establecido que
varones a riesgo de Cap son aquellos que a los 40 años tienen un PSA superior a 1
ng/mL y superior a 2 ng/mL a los 60 años. Se relaciona con el estadio clínico y el
grado histológico. Se define un bajo riesgo de metástasis cuando es inferior a 10
ng/mL y por ello se recomienda evitar el TC y la gammagrafía ósea si el ISUP es
inferior a 4 (suma Gleason <8). PSA (<10; 10-20;>20 ng/mL) se incorpora en la
clasificación de riesgo de recidiva después de tratamiento primario. Define la
recurrencia bioquímica post-prostatectomía radical y post-radioterapia, así como
en la definición de resistencia a castración. Establece un riesgo aumentado de
metástasis óseas en CPRC cuando se sitúa por encina de 8 ng/mL. Finalmente el
nadir de PSA (valor mínimo) tiene un valor pronóstico después de PR, RT y
supresión androgénica (SA) (10).

Diapositiva 12: El problema del PSA en el ámbito del diagnóstico precoz es su

falta de especificidad, basado en el solapamiento importante de valores que tienen
varones con y sin CaP. Más recientemente este aspecto se ha magnificado al
constatar el sobrediagnóstico de pacientes con CaP de bajo grado (11). Para ello, ya
desde su introducción en la práctica habitual se diseñaron estrategias para
incrementar su especificidad.

Diapositiva 13: La densidad de PSA, descrita por Benson en 1992 (12), es el

cociente entre PSA y volumen prostático. Por tanto establece el PSA/mL y volumen
prostático expresado en cc, y se estimó un nivel “cut-off “de 0.15 ng/mL/cc. Este
parámetro también ha sido incluido en las guías NCCN para definir el CaP
localizado de muy bajo riesgo. El gran problema de esta aproximación es el cálculo
del volumen prostático, que debía realizarse con ecografía transrectal para ser algo
exacto. No obstante con la introducción de la RNM multiparamétrica en el
algoritmo de diagnóstico precoz del CaP este parámetro se ha realzado y se
considera más frecuentemente Hatakeyama et al., 2017, #10890].

Diapositiva 14: Oesterling et al, en 1993, describieron los rangos de PSA según la
edad. Su aplicación permitía establecer la sospecha de CaP más racional y reducir
el número de biopsias innecesarias. Entre 40 y 49 años se estableció la sospecha de
CaP por encina de 2.5 ng/mL; entre 50 y 59 años a partir de 3.5 ng/mL; entre 60 y
69 años a partir de 4.5 ng/mL y por encima de 70 años a partir de 6.5 ng/dL (5).

Diapositiva 15: La cinética del PSA fue descrita por Carter en 1992 (13) y
popularizada por D´Amico quien desarrolló un modelo de cálculo basado en
regresión lineal (14).. Este mismo autor estableció el PSADT (tiempo de doblaje de
PSA) como una variable surrogada a la mortalidad específica después de la
recidiva bioquímica tras prostatectomía radical y radioterapia (15). No obstante, la
verdadera difusión del PSADT se produce después del acceso en la red de las
calculadoras http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm.

Diapositiva 16: La importancia del PSADT como método pronóstico mereció en

2006 una reunion específica del PCWG para crear una guía específica (16). En esta
guía se determinan los principios básicos para su cáculo entre los que destacan,
utilizer siempre valores superiors a 0.2 ng(dL y no más de dos decimals. Incluir un
mínimo de 3 valores de PSA, estimados en un periodo máximo de 12 meses y
mínimo de 3 meses, determinados en intervalos mínmos de 4 semanas. Los valores
se expresan en meses aunque también pueden estimarse en días. Se recomienda,
miamo ensayo para determiner PSA, laboratorio y hora y considerer si descartar la
medición si hay tratamiento que puedean mofificar los niveles de testosterona.
Finálmente después de un tratamiento primario nom se recomienda incluir el
valor nadir.

Diapositiva 17: Se especifican dos casos en los que se aprecia la desviación del
PSADT cuando se incorpora a su cálculo el valor nadir después del tratamiento
primario (16).
Diapositiva 18: Una instantanea de la calculadora del MSKCC, http://www.mskcc.
org/mskcc/html/10088.cfm.

Diapositiva 19: Recoge que el PSADT no es últil es establecer el riesgo de CaP ni

para indicar la realización de biopsia. Sí, sin embargo, es útil como criterio de
rescater a tratamiento active cuando es ionferior a 36 meses en pacientes
sometido a vigilancia active; para tipificar la agresividad de la recurrencia
bioquímica después del tratamiento primario; para definer el riesgo de metastasis
óseas en pacientes con CPRC M0. Sin embargo, no es predictor de respuesta en el
tratamiento del CPRC (17).

Diapositiva 20: De manera específica, ante un paciente con recidiva bioquímica

después de tratamiento primario se ha establecido que un PSADT inferior a 3
meses confiere a esta recidiva una agresividad muy severa y un riego de muerte
específica del 100%. Por otra parte, un PSADT superior a 15 meses, confiera a la
recidiva bioquímica una agrevividad baja y cuando se produce después de los 3
años, el riesgo de muerte específica a 15 años es nulo. (16).

Diapositiva 21: Smith et al. demostraron, en el estudio del brazo control del
ensayo clinico en el que analizó la eficacia de denosumab en el retraso de la
aparición de metastasis oseas en CPRC M0, que un PSADT inferior a 4 meses
predecía a los 6 meses su aprición en la GFO en el 20% de los pacientes, 40% a los
12 meses y 60% a los 24 meses (18).

Diapositiva 22: Recientemente se ha publicado un análisis post hoc del ensayo

PREVAIL en el que se pone de manifiesto que el 25% de los pacientes CPRC M1,
tratados con enzalutamida, experimentaron progression clínica sin experimentar
aumento de PSA. Por ello se concluye que PSA no es un element válido para definer
la progression en este scenario de la enfermedad (19).

Diapositiva 23: El porcentaje de PSA libre (20); la determinación de PSA complex

(21); y el porcentaje de (-2) proPSA (22) han sido los parámetros que utilizan
isofiormas de PSA más analizados exclusivamente como métodos para
incrementar la especificidad de PSA en el diagnostic del CaP.

Diapositiva 24: Prostate Helath Index (PHI) y el test 4K son dos nuevas pruebas
que incorporan un su cálculo isoformas de PSA y han mostrado su eficacia
incrementando la especificdad de PSA y reduciendo el sobrediagnóstico de
tumores de bajo grado. PHI incorpora: PSA total, PSA libre y (-2) proPSA (23) (24).
4K score incorpora hK2, PSA total, PSA libre y PSA intacto, además incorpora en el
cáculo del score la edad y la exixtencia de una biopsia previa (25) (26) (27).

Diapositiva 25: Actualmente las guías de la Asociación Europea de Urología (EAU)

establecen que un varón esta a riesgo de CaP cuando tiene una edad superior a 50
años, si tiene más de 45 años y antecedents familiars de CaP o es afro-americano y
si el PSA total es superior a 1 ng/mL a los 40 años, o mayor a 2 ng/mL a los 60
años. En estos casos se debería realizar un cribado biannual hasta una edad en la
que no se justifique al tener una esperanza de vida inferior a 15 años.

Diapositiva 26: Las recomendaciones del MSKCC respecto al cribado con PSA de
2016 son interesantes y nacen de la falta de concreción de las guías. Establecen
empezar el cribado con PSA a los 45 años sin necesidad de tacto rectal y establecen
la indicación de biopsia prostática cuando en PSA es superior a 3 ng/mL. Si el PSA
esta entre 1 y 3 ng/mL se recomienda volver a cribar entre 2 y 4 años y si esta por
debajo de 1 ng/mL entre 6 y 10 años. La determinación de PSA debería finalizar a
los 60 años si el PSA esta por debajo de 1 ng/mL. Seguir la determinación a los 70
años solo en casos con PSA elevado, y finalizar siempre a los 75 años. La decision
de biopsia se basa en un PSA mayor a 3 ng/mL, confirmado en una repetición, el
tacto rectal y se pueden utilizar adicionalmente porcentaje de PSA libre, PHI, 4K,
PCA3. No especifican el valor de la RNMmp.

Diapositiva 27: Recientemente, empieza a existir evidencia acerca de la utilidad

de la determinación de PSA con glicosilaciones aberrantes que que producen
fundamentalmente en las células neoplásica (10).

Diapositiva 28: Marcadores genéticos

Diapositiva 29: Existen actualmente un buen número de marcadores basados en
la cuantificación de determinados genes (10). PCA3 fue el primero de ellos,
determinado en orina post-masaje prostático. La expression del gen de fusion
TMPRSS2-ERG puede determinarse en sangre y orina y se ha relacionado con
tumores agresivos. Entre las pruebas que determinan la expresion de distintos
paneles de genes destaca Oncotype DX, que analiza 12 y genera un GPS que
incorpora en su cálculo otras variables clínicas y que se ha relacionado con el tipo
de patología en el specimen quirúrgico, el riesgo de recidiva bioquímica a 10 años,
con el desarrollo de metastasis y mortalidad específica. Finalmente, la expression
de la variante splicing del receptor de andrógenos (AR-V7) en células tumorales
circulantes (CTCs) es de interés ya que se ha relacionado con la Resistencia a
tratamiento de base hormonal en CPRC. No obstante, un problema de esta
determinación y la falta de normalización en su determinación.

Diapositiva 30: Prostate Cancer Working Group

Diapositiva 31: El Prostate Cancer Working Group (PCWG) es una iniciativa que
nace frente a la necesidad de implementar y estandarizar medidas para evaluar el
beneficio de nuevos tratamientos para el CaP llamado hormonorrefractario en
1999, en ensayos clínicos en fase II y seleccionar los candidatos adecuados pasar a
fases III. Se han establecido guías en PCWG 1 en 1999, PCWG en 2007, y PCWG 3
entre 2012 y 2015.

Diapositiva 32: PCWG1(28) fue desarrollado en 1999 y también fue llamado

PSAWG ya que se basó específicamente en el PSA como medida. “PCWG1 defined
four patient groups: (1) progressive measurable disease, (2) rogressive bone
metastasis, (3) stable metastases and a rising PSA, and (4) rising PSA and no other
evidence of metastatic disease. The purpose of determining the number of patients
whose PSA level drops in a phase II trial of AIPC is to guide the selection of agents for
further testing and phase III trials. We propose that investigators report at a
mínimum a PSA decline of at least 50% and this must be confirmed by a second PSA
value 4 or more weeks later. Patients may not demonstrate clinical or radiographic
evidence of disease progression during this time period. Some investigators may want
to report additional measures of PSA changes (ie, 75% decline, 90% decline).
Response duration and the time to PSA progression may also be important clinical
end point”.

Diapositiva 33: PCWG2(29) se desarrollado en 2007. “PCWG2 recommends a two-

objective paradigm: (1) controlling, relieving, or eliminating disease manifestations
that are present when treatment is initiated and (2) preventing or delaying disease
manifestations expected to occur. Prostate cancers progressing despite castrate
levels of testosterone are considered castration resistant and not hormone refractory.
Eligibility is defined using standard disease assessments to authenticate disease
progression, prior treatment, distinct clinical subtypes, and predictive models.
Outcomes are reported independently for prostate-specific antigen (PSA), imaging,
and clinical measures, avoiding grouped categorizations such as complete or partial
response. In most trials, early changes in PSA and/or pain are not acted on without
other evidence of disease progression, and treatment should be continued for at least
12 weeks to ensure adequate drug exposure. Bone scans are reported as “new
lesions” or “no new lesions,” changes in soft-tissue disease assessed by RECIST, and
pain using validated scales. Defining eligibility for prevent/delay end points requires
attention to estimated event frequency and/or random assignment to a control
group”.

Diapositiva 34: PCWG3(30), desarrollado entre 2012 y 2015: “PCWG 3

recommends that baseline patient assessment include tumor histology, detailed
records of prior systemic treatments and responses, and a detailed reporting of
disease subtypes based on an anatomic pattern of metastatic spread. New
recommendations for trial outcome measures include the time to event end point of
symptomatic skeletal events, as well as time to first metastasis and time to
progression for trials in the nonmetastatic CRPC state. PCWG3 introduces the
concept of no longer clinically benefiting to underscore the distinction between first
evidence of progression and the clinical need to terminate or change treatment, and
the importance of documenting progression in existing lesions as distinct from the
development of new lesions. Serial biologic profiling using tumor samples from
biopsies, blood-based diagnostics, and/or imaging is also recommended to gain
insight into mechanisms of resistance and to identify predictive biomarkers of
sensitivity for use in prospective trials”.

Diapositiva 35: Finalmente algunas consideraciones acerca de la determinación

de PSA y estimación del PSADT en el CPRC. 1. La elevación de PSA es típicamente el
primer signo de progresión, seguido de un empeoramiento de la enfermedad
puesta de manifiesto por imagen (criterios RECIST) desarrollo de síntomas
sintomático, etc (31). 2. La determinación de PSA debe realizarse en todos los
ensayos clínicos, en particular en aquellos en que su elevación es una variable
objetivo. No obstante se recomienda su determinación centralizada para evitar la
variación interensayo (30). 3. PSAWG3 recuerda la importancia del PSADT en
pacientes con CPRCM0 y focaliza el desarrollo de fármacos en pacientes con PSADT
bajo, que tienen el mayor riesgo de diseminación metastásica y de muerte
específica (18).

Diapositiva 36: Conclusiones

Diapositiva 37: 6.1 Diagnóstico precoz

La determinación sérica de PSA sigue siendo es el instrumento más eficiente para
establecer la sospecha de CaP. Su problema es la falta de especificidad y
sobrediagnóstico de tumores no agresivos (ISUP 1).
Para aumentar su especificidad (evitar biopsias innecesarias) y reducir el
sobrediagnóstico (de tumores ISUP 1), cuando existe indicación de biopsia (PSA >3
ng mL) pueden utilizarse marcadores asociados como PSAD, %PSA libre, PHI, 4K o
PCA3. No obstante, la RNM multiparamétrica ha sustituido a los marcadores, que
pasan a tener un papel complementario.

Diapositiva 38: 6.2 Pronóstico

Una vez confirmado el diagnóstico de CaP, el PSA es una variable que ayuda a
estratificar los pacientes según riesgo de recidiva después de tratamiento primario
(D´Amico, EAU, NCCN). Todas las clasificaciones se establecen a partir de PSAs <10
ng/mL; entre 10 y 20 ng/ml; >20 ng/mL.
PHI y 4K tienen valor pronóstico de agresividad, diseminación y mortalidad.
Un PSA <10 ng/dL define un riesgo muy bajo de metástasis y permite evitar TC
abdomino-pélvico y gamma-grafía ósea si ISUP<4.
Los marcadores genéticos realizados en tejido tumoral pueden definir su
agresividad biológica y se relacionan con el tipo patología y riesgo de PB después
de la PR.

Diapositiva 39: 6.3 Definición de recidiva bioquímica y progresión

PSA >0.2 ng/mL después de PR.
PSA >2 ng/mL después de RT.
CPRC: Tres incrementos de PSA, en intervalos superiores a una semana que lo
sitúan a >50% del nadir y por encima de 2 ng/mL.
PSADT proporciona agresividad de la recidiva y pronóstico:
PSADT >15 m, muy baja probabilidad de diseminación y muerte cáncer-específica.
PSADT <3 m, Alto riesgo de diseminación y muerte cáncer-específica.

Diapositiva 40: 6.4 Monitorización en pacientes sometidos a castración

Nadir de PSA tiene valor pronóstico: Nadir PSA >4 ng/mL predicen corta
supervivencia libre de RC y contraindica la SA intermitente; Nadir PSA <1 ng/mL
predice larga supervivencia libre de RC.
Reducción de PSA: Reducciones >50%; >75%; >90% pueden ser indicadores de
buena respuesta.
Definición de RC: 3 incrementos consecutivos de PSA, en intervalos mayores a una
semana, que lo elevan >50% del nadir y lo sitúan encima de 2 ng/mL.
En CPRC M0: PSA >8 ng/mL y PSADT <3m definen alto riesgo de metástasis.
En CRPC M1 tratado con sucesivas líneas hormonales o quimioterapia se
recomienda determinar periódicamente PSA aunque no puede utilizarse para
valorar respuesta ni progresión de la enfermedad (25% de progresiones se
producen sin elevar PSA).
Bibliografía recomendada y citada en la presentación

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