Texto 1

El HLA-B es un miembro del mayor complejo de histocompatibilidad

(MHC) de la familia de genes localizados en el cromosoma 6, que consiste ende los
subgrupos de clase I, II y III. El producto del gen HLA-B es una molécula HLA clase I que
debe heterodimerizarse con microglobulina β-2 para formar un complejo funcional en la
superficie de la célula. Las moléculas HLA de clase I se expresan en casi todas las células y
son responsables de presentar péptidos a las células inmunes. Las células en el cuerpo están
constantemente produciendo nuevas proteínas, rompiendo las proteínas viejas, y reciclando
los productos de la descomposición en nuevas proteínas. Sin embargo, algunos de estos
péptidos están unidos a moléculas de MHC en su lugar, y son llevadas a la superficie
celular. En una célula típica, los péptidos que se presentan son producto la descomposición
de proteínas normales y son reconocidos por el sistema inmunológico como tales (es decir,
el "propios del cuerpo"). Sin embargo, si una célula se infecta por un patógeno, algunos de
los péptidos presentados habrán resultado de la descomposición de las proteínas extrañas y
serán reconocidos como "no propios", desencadenando una respuesta inmune contra los
antígenos. Las moléculas del CMH también son críticas en el campo de la inmunología de
los trasplantes, donde la especifica relación de HLA entre el donante y el receptor minimiza
el rechazo del trasplante, en casos raros, algunos productos farmacéuticos son capaces de
producir reacciones de hipersensibilidad mediadas por el sistema inmunológico a través de
interacciones con moléculas de MHC, aunque el mecanismo exacto de estas interacciones
siguen sin estar claras. Algunos sugieren que estas drogas pueden funcionar como los
haptens que se unen irreversiblemente a los péptidos presentados a las células inmunes,
causando que ataquen el conjugado péptido-hapten. Otra teoría sugiere que estos
compuestos podrían interactuar directamente con las moléculas del MHC o los receptores
de células T, lo que lleva a la activación de las células T.
 
Debido a la necesidad de presentar una amplia variedad de péptidos para el reconocimiento
inmunológico, los genes HLA son a la vez numerosos y altamente polimórficos. Se han
identificado más de 1.500 alelos HLA-B, pero las directrices que presentamos aquí sólo
tratan específicamente del alelo HLA-B*57:01 en lo que se refiere a la hipersensibilidad al
abacavir
reacción (HSR).
 
Interpretación de la prueba genética
 
Hay pruebas de genotipo clínico disponibles para identificar los alelos HLA-B.
Es preferible realizar sólo pruebas específicas para HLA-B*57:01 porque un genotipo HLA
más extenso no añade clínicamente información útil con respecto al tratamiento del
abacavir. A diferencia de muchas otras asociaciones farmacogenéticas, el estatus de alelo
HLA-B no tiene ningún efecto sobre la farmacodinámica o la farmacocinética del abacavir;
sólo influye en la probabilidad de que se produzca un HSR. Además, dada la expresión
codominante de HLA-B, los resultados del genotipado son "positivos" (estando presente
HLA-B*57:01 en una o ambas copias del gen HLA-B) o bien "negativos" (no hay copias de
HLA-B*57:01), sin fenotipo intermedio. La asignación de la probabilidad de fenotipo
HLA-B, basado sobre los diplótipos de alelos, se resume en el cuadro 1.
 
Fenotipo probable Genotipo Ejemplos
Bajo riesgo de Ausencia de los alelos 57:01 (reportado *X/*Xb
hipersensibilidad (94% de como negativo en un test de genotipo)
los pacientes)
Alto riesgo de Presencia de al menos un alelo 57:01 *57:01/*Xb
hipersensibilidad (6% de (reportado como positivo en un test de *57:01/*57:01
los pacientes) genotipo)
 
El patrón de prevalencia de los alelos HLA-B varía significativamente según la población,
y se ha estudiado extensamente en el ámbito geográfico, racial y grupos étnicamente
diversos (véanse los cuadros suplementarios S1 y S2 en línea). La frecuencia del alelo
HLA-B*57:01 es la más baja en poblaciones africanas y asiáticas y está totalmente ausente
en algunas poblaciones africanas así como en los japoneses. En las poblaciones europeas
poblaciones, este alelo es relativamente común, con una frecuencia del 6-7%. La frecuencia
más alta de HLA-B*57:01 se reporta en poblaciones del suroeste de Asia, donde hasta el
20% de la población son portadores.
 
Opciones de pruebas genéticas disponibles
 
Hay varios métodos de genotipado de HLA-B disponibles comercialmente. Los datos
suplementarios en línea y la sección de pruebas farmacogenéticas de PharmGKB
(http://pharmgkb.org/resources/forScientificUsers/pharmacogenomic_tests.jsp) contienen
más información sobre las opciones de pruebas clínicas disponibles. (en realidad ya no esta
disponible)
 
Hallazgos incidentales
 
Las variaciones en el HLA-B se han asociado con varias condiciones autoinmunes. Por
ejemplo, la presencia del tipo HLA-B27 se asocia con el desarrollo de la espondilitis
anquilosante, que se produce comúnmente junto con otras afecciones inflamatorias, como
la uveítis, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria del intestino. A pesar de décadas de
investigación, el mecanismo causal de esto todavía no está claro.
Varias variantes del HLA-B se han asociado con otros fenotipos de reacciones adversas a
los medicamentos. Los pacientes con el genotipo HLA-B*15:02 corren un mayor riesgo de
desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson a causa del tratamiento con carbamazepina ,
mientras que el HLAB*58:01 se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas
cutáneas graves en respuesta al alopurinol.
Además del abacavir HSR, el HLA-B*57:01 ha sido previamente vinculada a la lesión
hepática inducida por la flucloxacilina . Aunque el riesgo relativo de lesión hepática era
más de 40 veces mayor en los pacientes HLAB*57:01-positivos que en los HLA-B*57:01-
negativos, la incidencia de la hepatotoxicidad de la flucloxacilina es rara (<1 en 5.000),
significativamente menos que el del abacavir HSR; por lo tanto, la rutina no se hace un
análisis de HLA-B*57:01 para evaluar la susceptibilidad
a la lesión hepática inducida por la flucloxacilina.
HLA-B*57:01 también ha demostrado estar sobrerrepresentado en VIH no progresivo a
largo plazo, el pequeño grupo de pacientes VIH positivos en los que, a pesar de la ausencia
de antirretrovirales terapia, la condición no progresa a SIDA. Esto sugiere que HLA-
B*57:01 de alguna manera confiere una respuesta inmune al huésped que es más capaz de
controlar el virus. Además, HLA-B*57:01 se ha asociado con un punto de ajuste de carga
viral más bajo (es decir, el cantidad de ARN viral detectable en la sangre durante el período
asintomático del VIH) en los caucásicos; asociaciones similares, con cargas virales más
bajas, se han observado en afroamericanos con el alelo estrechamente relacionado HLA-
B*57:03.17.
 
Droga: Abacavir
 
Antecedentes
 
El abacavir es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa indicado para el
tratamiento de la infección por el VIH, en combinación con otros medicamentos, como
parte de la terapia antirretroviral altamente activa. El abacavir inhibe competitivamente la
transcriptasa inversa del virus, suprimiendo la capacidad del VIH de convertir su genoma
de ARN en ADN antes de su inserción en el genoma de una célula anfitriona. Es
comercialmente disponible como agente único (Ziagen) o coformulado como una
combinación de dosis fija con otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa,
lamivudina (Epzicom/Kivexa) y lamivudina/zidovudina (Trizivir). En comparación con un
régimen de tratamiento antirretroviral altamente activo basado en el tenofovir, uno basado
en el abacavir mostró un tiempo significativamente más corto hasta el fracaso virológico y
también un tiempo más corto hasta el primer evento adverso en pacientes con cargas virales
de referencia >100.000 copias/ml, pero no mostró diferencias en las tasas de fracaso
virológico en pacientes con cargas virales de referencia más bajas.
El abacavir recibió una atención considerable tras el informe de una asociación del fármaco
con un mayor riesgo de infarto de miocardio en comparación con otros nucleósidos de
transcriptasa inversa inhibidores; sin embargo, los análisis posteriores, incluido un
metaanálisis realizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados
Unidos (FDA), no han mostrado ninguna asociación de este tipo.
Aunque el abacavir es generalmente bien tolerado, ~5-8% de los pacientes experimentan
una reacción de hipersensibilidad durante las primeras 6 semanas de tratamiento si no se
realiza una preevaluación genética. Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad
aumentan con el tiempo si se continúa con el medicamento a pesar de los síntomas
progresivos. Los síntomas de una reacción de hipersensibilidad incluyen al menos dos de
los siguientes: fiebre, erupción cutánea, síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas,
vómitos, dolor abdominal), fatiga, tos y disnea. La sospecha de un HSR justifica la
suspensión inmediata del abacavir. Si los síntomas de la reacción de hipersensibilidad
diagnosticada clínicamente se resuelven después de la suspensión del abacavir, está
contraindicado volver a tomar el medicamento porque pueden producirse reacciones
inmediatas y potencialmente mortales, incluida la anafilaxis e incluso la muerte. Además, la
alergia al abacavir debe anotarse en el expediente médico del paciente. Datos anteriores han
demostrado que las células mononucleares de la sangre periférica de pacientes
hipersensibles tienen una respuesta inmunológica detectable cuando se cultivan con
abacavir in vitro, incluyendo una mayor expresión de interferón-γ, necrosis tumoral factor-
α, y otras citoquinas inflamatorias, mostrando
 
Existen pruebas sustanciales que vinculan la presencia del genotipo HLA-B*57:01 con la
variabilidad fenotípica (véase el cuadro suplementario S3 en línea). La aplicación de un
El sistema de clasificación de las pruebas que vinculan la variabilidad genotípica con la
variabilidad fenotípica indica una alta calidad de las pruebas en la mayoría de los casos
(véase el cuadro suplementario S3). La evidencia descrita a continuación y en la Tabla
Suplementaria S3 proporciona la base para las recomendaciones de la Figura 1 y la Tabla 2.
 

 
En 2002, dos grupos de investigación independientes informaron sobre la
asociación entre el HLA-B*57:01 y el abacavir HSR usando diseños de cohorte y de
control de casos. La asociación se reprodujo en una población del Reino Unido en 2004.
Sin embargo, los resultados no fueron ampliamente generalizable porque las poblaciones
estudiadas eran predominantemente hombres blancos. Sin embargo, dada la fuerza de la
algunos centros comenzaron a implementar pruebas prospectivas de HLA-B*57:01 en
todos los pacientes VIH positivos. para excluir la positividad de HLA-B*57:01 antes de
comenzar con el abacavir. Este enfoque condujo a reducciones significativas en la
incidencia de HSR. Estos estudios, junto con la retrospectiva SHAPE encontró que el HLA-
B*57:01 también predecía la HSR en mujeres y en los afroamericanos.
Además, los resultados del PREDICT-1, el primer doble ciego, ensayo prospectivo y
aleatorio de una prueba genética para reducir los efectos adversos eventos de drogas,
mostraron que la preselección genética para HLA-B*57:01 resultó en ningún evento HSR
inmunológicamente confirmado entre HLA-B*57:01- (pacientes negativos, con pruebas
geneticas en el brazo) vs. una incidencia del 2,7% de HSR confirmada inmunológicamente
entre 842 pacientes no examinados en el brazo. Los resultados del PREDICT-1 y el
conjunto de pruebas existentes incitó a la FDA a implementar una advertencia de recuadro
negro en 2008 sobre el alto riesgo de HSR asociado a HLA-B*57:01. La FDA recomendó
que todos los pacientes fueran examinados antes de ser tratados con abacavir (incluidos los
que habían tolerado anteriormente la y se estaban reiniciando la terapia) y que el abacavir
no se iniciará en los portadores de HLA-B*57:01. El Abacavir es uno de los un número
limitado de medicamentos para los que la FDA ha recomendado pruebas genéticas previas
al uso, y sigue siendo uno de los mejores ejemplos hasta la fecha de integración de la
farmacogenética en la rutina
la práctica médica.
 
Recomendaciones terapéuticas
 
Estamos de acuerdo con los demás en que el análisis de HLA-B*57:01 debería realizarse en
todos los individuos antes de la iniciación con abacavir (véase el cuadro 2); esto es
coherente con las recomendacionesa Agencia de Medicamentos Europeos En individuos
que consumen abacavir y son HLA-B*57:01- positivo, no se recomienda el abacavir y sólo
debe considerarse en circunstancias excepcionales cuando el beneficio, basado en los
patrones de resistencia y los antecedentes de tratamiento, supera el riesgo. Las pruebas de
genotipo HLA-B*57:01 está ampliamente disponible en el mundo desarrollado y se
considera el estándar de cuidado previo para iniciar el abacavir. Cuando el genotipo HLA-
B*57:01 no está disponible clínicamente (como en los entornos de recursos limitados),
algunos han abogado por la iniciación del abacavir, siempre que haya un seguimiento
clínico adecuado y asesoramiento al paciente sobre los signos y los síntomas de HSR,
aunque esto permanece en la prudencia del clinico.
Hay un debate entre los médicos sobre si la prueba HLA-B*57:01 es necesaria en pacientes
que previamente toleraron el abacavir de forma crónica, pero que dejaron de utilizarlo por
razones que no sea HSR, y ahora están planeando reanudar el tratamiento. El la presencia
de HLA-B*57:01 tiene un valor predictivo positivo de ~50% para la hipersensibilidad
inmunológica confirmada , lo que indica que algunos individuos HLA-B*57:01-positivos
pueden ser, y han sido tratados de forma segura con abacavir. Sin embargo, no pudimos
encontrar datos que muestre que los individuos HLA-B*57:01-positivos con una exposición
previa y segura al abacavir no tienen ningún riesgo de HSR al ser reexpuestos. Aunque hay
informes de casos aislados de pacientes previamente asintomáticos que desarrollaron una
reacción de hipersensibilidad después de reiniciar el abacavir , hubo
circunstancias confusas. Muchas de enfermedades concomitantes complicadas, de los
pacientes, que podrían haber enmascarado un HSR
durante la terapia inicial con abacavir, y ninguna fue confirmada inmunológicamente, lo
que hace que los informes de los casos sean difíciles de interpretar. Además, la mayoría de
estos informes de casos preceden a la disponibilidad de las pruebas genéticas HLA-
B*57:01, haciendo imposible determinar a partir de los datos publicados si podría haber un
riesgo de HSR al ser reexpuesto al abacavir en un ambiente previamente asintomático
HLA-B*57:01-pacientes positivos.
Además, también puede existir un pequeño grupo de pacientes
que han estado en terapia crónica de abacavir desde antes de la
introducción dela prueba de genotipo HLA-B*57:01. Dado que virtualmente todos los
eventos de HSR del abacavir ocurren dentro de las primeras semanas de la terapia, y que
~50% de los portadores de HLA-B*57:01 pueden con seguridad tomar abacavir, no
pudimos encontrar ninguna evidencia que sugiriera que los individuos HLA-B*57:01-
positivos en la actualidad, en un largo plazo con terapia ininterrumpida de abacavir, está en
riesgo de desarrollar HSR.
Las guías clínicas existentes tienen una recomendación general que todos los individuos
HLA-B*57:01-positivos deben evitar el abacavir, sin importar el historial del paciente.
Aunque el genotipo HLA-B*57:01 ha demostrado su utilidad para reducir
significativamente la incidencia tanto de los diagnosticados clínicamente como de los
confirmados inmunológicamente
hipersensibilidad en pacientes recientemente considerados para terapia con abacavir, la
conexión entre el genotipo HLA-B*57:01 y el riesgo de HSR en pacientes con previa
asintomátia bajo el uso del abacavir es menos claro.
 
Recomendaciones para los hallazgos incidentales
 
Aunque otras variantes del HLA-B se asocian con enfermedades autoinmunes y fenotipos
de respuesta a las drogas, no han se ha asociado con el abacavir HSR.
 
Otras consideraciones
 
La prueba del parche cutáneo de abacavir puede realizarse después de un caso de la HSR
diagnosticada clínicamente para determinar si puede ser
confirmado inmunológicamente. En este momento, la prueba del parche de piel es un
procedimiento de investigación, y los resultados deben ser interpretados sólo por un
inmunólogo experimentado. Más detalles sobre
La prueba del parche de piel se puede encontrar en los Materiales Suplementarios y
métodos en línea.
 
Posibles beneficios y riesgos para el paciente
 
Un claro beneficio de la prueba HLA-B*57:01 es que lleva a una reducción en la incidencia
de la reacción de hipersensibilidad al abacavir al identificar a los pacientes en riesgo
significativo para que la terapia antirretroviral alternativa pueda ser prescrita para ellos.
Una serie de medidas eficaces y seguras existen antirretrovirales que pueden sustituir al
abacavir en pacientes que llevan este alelo de riesgo. El alto valor predictivo negativo
HLA-B*57:01 es (>99%) muestra que es extremadamente eficaz en la identificación de los
que corren el riesgo de
hipersensibilidad al abacavir. Un problema potencial sería un error en la determinación del
genotipo o en la notificación de un genotipo.
Esto podría dar lugar a que los pacientes de alto riesgo se les diera por error abacavir y
potencialmente tener un HSR. Sin embargo, dado que
los pacientes que dan negativo para HLA-B*57:01 también tienen un 3% de riesgo de
desarrollar un HSR clínicamente diagnosticado, la práctica estándar incluiría el
asesoramiento de los pacientes y una cuidadosa supervisión de los signos y síntomas de un
HSR. Dada la naturaleza de por vida de los resultados del genotipo, un error en el genotipo
también puede tener un impacto adverso en la atención médica de un paciente si otras
asociaciones con HLA-B*57:01 se encuentran en el futuro.
 
Advertencias: el uso apropiado y/o el posible mal uso de
 
pruebas genéticas
El valor predictivo positivo del genotipo HLA-B*57:01 es ~50%, lo que significa que un
número significativo de pacientes se les negará el abacavir sobre la base de los resultados
de su genotipado, incluso cuando habrían sido capaces de tomar abacavir sin
experimentando un HSR. Actualmente no hay forma de saber a priori cuáles de los
portadores del HLA-B*57:01 son propensos a experimentar HSR, aunque los nuevos
factores de riesgo genético pueden ser encontrados en el futuro. Dada la potencial seriedad
de los HSR, el valor predictivo positivo moderado es muy superior por el altísimo valor
predictivo negativo de HLA-B*57:01 genotipado.
HLA-B*57:01 no es predictivo de ninguna otra reacción adversa que un paciente puede
experimentar mientras está en tratamiento con abacavir, ni tampoco predice si el abacavir
será efectivo en el tratamiento de la enfermedad de un paciente con VIH. Además, el
genotipado no es un sustituto de la educación adecuada del paciente y la vigilancia clínica
de los signos y síntomas de hipersensibilidad. El desarrollo de los signos y
síntomas de un HSR justifica que se considere seriamente descontinuar el abacavir, sin
importar los resultados del genotipo HLA-B.
 
Descargo de responsabilidad
 
Las directrices del CPIC reflejan el consenso de los expertos basado en la evidencia clínica
y la literatura revisada por pares disponible en el momento en que están escritas y tienen
como único objetivo ayudar a los médicos a decidir y a identificar preguntas para
investigaciones posteriores. Pueden haber surgido nuevas pruebas desde el momento en que
se presentó una directriz para su publicación. Las directrices tienen un alcance limitado y
no aplicable a las intervenciones o enfermedades no identificadas específicamente.
Las directrices no tienen en cuenta todas las variaciones entre las
Farmacología clínica y traducción terapéutica para el paciente y no puede considerarse que
incluya todos los métodos adecuados de atención o que excluya otros tratamientos. Sigue
siendo el responsabilidad del proveedor de servicios de salud de determinar el mejor curso
del tratamiento para el paciente. La adhesión a cualquier directriz es voluntaria, y la
determinación final respecto de su aplicación debe ser hecha únicamente por el clínico y el
paciente. CPIC no asume ninguna responsabilidad por cualquier lesión o daño a las
personas a la propiedad relacionada con cualquier uso de las directrices del CPIC, o para
cualquier errores u omisiones.
 
El MATERIAL COMPLEMENTARIO está vinculado a la versión online del documento
en http://www.nature.com/cpt
 
Agradecimientos
 
Reconocemos el aporte crítico de los miembros de la Clínica Consorcio de Aplicación de
Farmacogenética de la Farmacogenómica
Red de Investigación, financiada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Este trabajo
fue financiado por los subsidios de los NIH GM61390 y GM61374.
 
Conflicto d e intereses
 
Los autores declararon que no había conflicto de intereses.

Texto 2

El tacrolimus es el principal fármaco inmunosupresor que se utiliza después de trasplante

de órganos y células madre hematopoyéticas. Los individuos que expresan CYP3A5
(metabolizadores "extensivos" e "intermedios") tienen generalmente una disminución de las
concentraciones de tacrolimus ajustadas a la dosis, en comparación con los que no expresan
CYP3A5 (metabolizadores pobres), posiblemente retrasando el logro de las
concentraciones sanguíneas objetivo. Resumimos la evidencia de la literatura publicada que
apoya esta asociación y proveemos de recomendaciones de dosificación para el tacrolimus
basadas en el genotipo de CYP3A5 cuando se conozca (actualizaciones en
www.pharmgkb.org).
 
INTRODUCCIÓN
 
El tacrolimus es un medicamento inmunosupresor ampliamente utilizado con un estrecho
índice terapéutico y gran variabilidad farmacocinética entre los pacientes, lo que se debe en
parte a las variaciones genéticas en CYP3A5. El propósito de esta directriz era
proporcionar información relevante para la interpretación de los resultados del genotipo de
CYP3A5 para guiar la dosificación del tacrolimus. No se discuten las directrices detalladas
para el uso del tacrolimus ni los análisis de rentabilidad. Consorcio de Implementación de
Farmacogenética Clínica (CPIC) las directrices se actualizan periódicamente en
http://www.pharmgkb.org
 
REVISIÓN DE LITERATURA ENFOCADA
 
Se realizó una revisión sistemática de la literatura centrada en el genotipo del CYP3A5 y en
el uso del tacrolimus (Material suplementario en línea).
 
Gen: CYP3A5
 
Las enzimas de la familia del citocromo P450 (CYP) 3A son responsables del metabolismo
oxidativo del tacrolimus. Se han descrito cuatro genes de esta familia, pero sólo CYP3A4 y
CYP3A5 se cree que son relevantes en los adultos. CYP3A7 sólo se expresa en el hígado
del feto y CYP3A43 tiene una importancia incierta. Hay un alto grado de homología de
secuencia entre CYP3A4 y CYP3A5 y, por lo tanto, la superposición de sustratos. Tanto el
metabolismo de primer paso como la depuración sistémica de los medicamentos
metabolizados por el CYP3A5 son susceptibles de diferencias genéticas en la expresión de
las enzimas. Los alelos variantes de CYP3A5 (*3, *6 o *7) pueden dar lugar a un ARNm
truncado con pérdida de expresión de la proteína funcional en homocigotos o heterocigotos
compuestos, o codificar la proteína no funcional. La función fisiológica del CYP3A5 no
está clara. Mientras que los metabolizadores deficientes de CYP3A4 son raros, la ausencia
de CYP3A5 funcional es la norma en muchas poblaciones. Esto es más notable para los
blancos, ya que el 80-85% de la población es homocigótica para la variante del alelo
CYP3A5*3. Parece que la retención de la expresión de CYP3A5 ha estado bajo cierta
presión de selección evolutiva en las poblaciones que se originan cerca del ecuador, y la
pérdida de esta presión de selección positiva con la migración fuera del ecuador,
posiblemente relacionada con los beneficios derivados de un fenotipo de retención de sodio
en climas cálidos.
 
Interpretación de la prueba genética
 
Cada alelo nombrado * está definido por el genotipo en uno o más polimorfismos
específicos de un solo nucleótido (Tabla suplementaria S1 en línea). La función asociada a
estas variantes alélicas se resume en la Tabla Suplementaria S2 en línea. La asignación del
fenotipo probable CYP3A5, basado en el *alelo diplótipos, se resume en el cuadro 1. Los
alelos CYP3A5 han sido estudiado extensamente en grupos con ancestros geográficos
diversos (Cuadro suplementario S3 en línea). Una de las limitaciones inherentes a una
prueba de sólo genotipo es que las variantes raras o de novo pueden no se incluyan en las
pruebas de genotipado disponibles en el mercado.
 
Fenotipo probable Genotipo Ejemplos de diplotipo
Metabolizadores rapidos Un individuo con ambos alelos *1/*1
(se expresa CYP3A5) funcionales
Metabolizadores Un infividuo con un alelo *1/*3, *1/*6, *1/*7
intermedios funcional y otro no funcional
(se expresa CYP3A5)
Metabolizadores lentos Un infividuo conambos alelos *3/*3, *6/*6, *7/*7,
(no se expresa CYP3A5) no funcionales *3/*6, *3/*7, *6/*7
 
 
Opciones de pruebas genéticas disponibles
 
Véase el material suplementario en línea y www.PharmGKB.org para
más información sobre los ensayos clínicos disponibles en el mercado. .
 
Hallazgos incidentales
 
No se han vinculado enfermedades o afecciones claras a la variación de CYP3A5 no
relacionado con el uso de medicamentos.
 
Otras consideraciones
 
La mayoría de las pruebas genéticas examinan la presencia del alelo CYP3A5*3. Menos
comúnmente observado y posiblemente no incluido, dependiendo de son los alelos
CYP3A5*6 y CYP3A5*7, que están asociados con una disminución de la actividad del
CYP3A5, similar a la observada para CYP3A5*3. Otras variantes raras, como *2, *8 y *9
pueden ser encontrados, que son de significado funcional desconocido.
En esta guía, utilizamos una nomenclatura de fenotipo coherente con otras enzimas CYP
(es decir, metabolizador extensivo, metabolizador intermedio y metabolizador pobre).
Típicamente con otras enzimas CYP, un metabolizador rápido se clasificaría como un
metabolizador "normal" y, por lo tanto, la dosis del fármaco no cambiaría en función del
genotipo del paciente. Sin embargo, en el caso de la CYP3A5 y el tacrolimus, alguien que
exprese el CYP3A5 (es decir, un metabolizador rapido de CYP3A5 o un metabolizador
intermedio) requeriría una dosis inicial recomendada más alta y quien no exprese CYP3A5
(es decir, un metabolizador lento) requeriría la dosis inicial estándar recomendada. Los
expresadores de CYP3A5 constituyen la minoría en las poblaciones europeas. Podría ser
necesaria una formación clínica adicional para evitar confusiones.
 
DROGA: TACROLIMUS
 
El Tacrolimus fue aprobado en 1994 por el Comité de Alimentos y Medicamentos de los
Estados Unidos.
Se administra como medicamento antirrechazo para el trasplante de hígado. El tacrolimus
es un macrólido que se une a su receptor de proteína citoplasmática, la proteína de unión
FK 12, en los linfocitos T. Este complejo se une a la calcineurina, evitando la
desfosforilación y el trasplante nuclear del factor nuclear de las células T activadas, lo que
en última instancia inhibe la producción de interleucina-2 y la activación de los linfocitos
T5. Hoy en día, el tacrolimus es uno de los medicamentos inmunosupresores más recetados
para el trasplante de órganos sólidos y también se utiliza cada vez más en el tratamiento de
la glomerulonefritis y la enfermedad de injerto contra huésped. El uso clínico del
tacrolimus se complica debido a su gran variabilidad farmacocinética entre los pacientes,
así como a su estrecho índice terapéutico. Esto puede conducir a una subexposición,
aumentando potencialmente el riesgo de rechazo, o a una sobreexposición, con riesgo de
toxicidad, incluyendo nefrotoxicidad, hipertensión, neurotoxicidad e hiperglucemia. En
consecuencia, la gestión actual del tacrolimus suele incluir la vigilancia de las drogas
terapéuticas (TDM). Clínicamente, la TDM se realiza utilizando las concentraciones de
tacrolimus en la sangre entera, que se ha demostrado que se correlacionan con las
mediciones del área bajo la curva. Estudios previos han demostrado una relación entre una
menor exposición al tacrolimus y el rechazo agudo, y una mayor exposición y toxicidades
(véase la Tabla Suplementaria S4 en línea). La adición de terapias de inducción y de
micofenolato ha permitido reducir las concentraciones objetivo en los canales, como se
ejemplifica en el estudio Symphony sobre el trasplante de riñón, en el que los pacientes
asignados al azar a una dosis baja de tacrolimus con concentraciones objetivo de 3-7 ng/mL
tuvieron menos rechazo y una mejor función renal. Las diferencias individuales en el
metabolismo de primera pasada (véase más adelante) pueden retrasar el logro de las
concentraciones sanguíneas objetivo con la dosis inicial seleccionada. Además, aunque el
logro de las concentraciones sanguíneas objetivo no siempre asegura la eficacia o
disminuye los efectos adversos, las concentraciones sanguíneas objetivo específicas para el
tipo de órgano y el tiempo posterior al trasplante están disponibles en el prospecto y se
establecen mediante directrices consensuadas.
La desmetilación e hidroxilación del tacrolimus se produce por las isoformas hepáticas e
intestinales CYP3A (CYP3A4 y CYP3A5). El tacrolimus es también un sustrato de la
glicoproteína P transportadora de efluentes de múltiples fármacos (codificada por el gen
ABCB1, anteriormente denominado MDR1), que se expresa en diversas células epiteliales
y endoteliales y en linfocitos. El metabolismo de primer paso por CYP3A4 y CYP3A5 en
el intestino y el hígado contribuye a la pobre biodisponibilidad oral del tacrolimus, que es
sólo de alrededor del 20%. El tacrolimus se elimina a través del metabolismo hepático por
CYP3A4 y CYP3A5 con la excreción biliar de metabolitos.
 
Vinculación de la variabilidad genética con la variabilidad de las drogas en fenotipos
 
Las concentraciones de tacrolimus en la sangre están fuertemente influenciadas por
CYP3A5, con pruebas sustanciales que vinculan el genotipo CYP3A5 con la variabilidad
fenotípica (véase la Tabla de suplemento S4 en línea). La aplicación de un sistema de
clasificación a las pruebas que vinculan la variabilidad genotípica con la fenotípica indica
una alta calidad de las pruebas en la mayoría de los casos (véase la sección suplementaria
Tabla S4 en línea). Las pruebas que se describen a continuación y en la Tabla S4 en línea
suplementaria constituyen la base de las recomendaciones de dosificación de la Tabla 2.
En pacientes con transplante de riñón, corazón y pulmón, más de 50 estudios han
encontrado que los individuos con el CYP3A5*1/*1 o El genotipo CYP3A5*1/*3 tiene una
dosis significativamente menor ajustada a través de concentraciones de tacrolimus en
comparación con las de el genotipo CYP3A5*3/*3, con *1 portadores que requieren 1.5-2
veces la dosis para lograr concentraciones similares en la sangre (véase Tabla
suplementaria S4 en línea). Se cree que CYP3A5*1/*3 explican hasta el 45% de la
variabilidad en la dosis de tacrolimus. Por la rareza de los alelos CYP3A5*6 y CYP3A5*7
en la mayoría de los poblaciones (véase el cuadro suplementario S3 en línea), su impacto
sobre las concentraciones de tacrolimus ajustadas a la dosis sólo ha sido examinados en
análisis combinados con CYP3A5*3. Sin embargo, debido a que ambos alelos resultan en
una proteína no funcional , se presume que su impacto en la eliminación del tacrolimus y en
las concentraciones de los canales ajustadas a la dosis es idéntico al de la CYP3A5*3.
 
Fenotipo Implicancias de las Recomendación Clasificación
CYP3A5 medidas farmacológicas terapéutica
para tracolimus
Metabolizador Menores concentraciones Aumentar la dosis inicial Fuerte
rápido de tacrolimus ajustadas a de 1,5 a 2 veces. La dosis
la dosis y menores inicial total no debe
posibilidades de alcanzar exceder de 0,3 mg/kg/día.
las concentraciones Utilice la supervisión de
deseadas. medicamentos
terapéuticos para orientar
los ajustes de la dosis.
Metabolizador Menores concentraciones Aumentar la dosis inicial Fuerte
intermedio de tacrolimus ajustadas a de 1,5 a 2 veces. La dosis
la dosis y menores inicial total no debe
posibilidades de alcanzar exceder de 0,3 mg/kg/día.
las concentraciones Utilice la supervisión de
deseadas. medicamentos
terapéuticos para orientar
los ajustes de la dosis.
Metabolizador Mayores concentraciones Iniciar la terapia con la Fuerte
lento ("normales") de dosis estándar
tacrolimus ajustadas a la recomendada. Usar el
dosis y mayores monitoreo de drogas
posibilidades de alcanzar terapéuticas para guiar los
las concentraciones ajustes de la dosis.
deseadas.
 
Recomendaciones terapéuticas
 
Esta directriz no tiene por objeto recomendar a favor o en contra de Pruebas de genotipo de
CYP3A5 en transplantes. Las pruebas actuales por la utilidad del genotipo del CYP3A5
para guiar la dosificación del tacrolimus es limitado al efecto del CYP3A5 en el tacrolimus
farmacocinético sin pruebas directas de una mejora en los resultados clínicos de los
inmunosupresores. Como resultado, no estamos recomendando si hacer o no pruebas para
el genotipo CYP3A5 en los transplantes, pero estamos proporcionando recomendaciones
sobre cómo usar el información del genotipo CYP3A5 si se conoce. Debido a que es
practica clinica habitual alcanzar las concentraciones sanguíneas deseadas lo más
rápidamente posible, recomendamos que si se conoce el genotipo CYP3A5, se
individualice el tratamiento inicial con tacrolimus utilizando el genotipo CYP3A5 para guía
de la dosificación del tacrolimus, como se indica en la Tabla 2. Los receptores de
trasplantes con el fenotipo de metabolismo deficiente (Tabla 1) deben recibir la dosis
estándar de medicación basada en el prospecto del tacrolimus. Los receptores con un
fenotipo de metabolizador rapido o intermedio generalmente requerirán un aumento de la
dosis de tacrolimus para lograr concentraciones de drogas terapéuticas. Recomendamos una
dosis 1,5-2 veces mayor que la estándar, pero que no exceda los 0,3 mg/kg/día, seguida de
TDM, dado el riesgo de vasoconstricción arterial, hipertensión, y nefrotoxicidad que puede
ocurrir con el tacrolimus supraterapéutico. Además medicamentos concomitantes, función
hepática anormal, o presencia de condiciones clínicas, tales como como la diarrea, debe ser
tomada en consideración cuando se dosifica el tacrolimus (ver Otras Consideraciones más
adelante).
Dada la disponibilidad de la TDM, las pruebas genéticas son más útiles antes de la
iniciación de la droga para lograr más rápidamente las concentraciones de la droga
terapéutica. Esto quedó ilustrado en un ensayo controlado aleatorio realizado por Thervet y
otros, en el que se lograron antes las concentraciones sanguíneas objetivo de tacrolimus en
nuevos receptores de trasplante de riñón cuya dosis de tacrolimus se eligió sobre la base del
genotipo CYP3A5, frente a un grupo de control que inició el tacrolimus sobre la base de
una dosis estándar basada en el peso. En este estudio, los pacientes recibieron terapia de
inducción con basiliximab o globulina antitimocítica. Los metabolizadores extensos del
grupo con dosis de genotipo tuvieron un aumento de la dosis de tacrolimus hasta 0,3
mg/kg/día, mientras que los metabolizadores deficientes tuvieron una disminución hasta
0,15 mg/kg/día, y el grupo de control recibió 0,2 mg/kg/día. En ambos grupos se utilizó la
vigilancia de las drogas terapéuticas. A los tres días de haber iniciado el tratamiento con
tacrolimus, un número significativamente mayor de receptores de trasplantes en el grupo de
genotipado, en comparación con los receptores de control, había alcanzado el rango
objetivo (43,2% frente a 29,1%, respectivamente). Sin embargo, cabe señalar que el
tacrolimus no se inició hasta el séptimo día en espera de los resultados de las pruebas de
genotipificación, que pueden diferir de los tratamientos estándar con el inicio del
tacrolimus en el momento del trasplante. No se observaron diferencias en la supervivencia
de los pacientes, la nefrotoxicidad o el rechazo agudo entre los grupos durante los tres
meses de seguimiento. Dado que este estudio es el único ensayo de control aleatorio
publicado, se necesitan más datos para comprender si la dosificación del tacrolimus por
genotipo afectará a los resultados clínicos. Sin embargo, un reciente metaanálisis que
incluye 21 estudios que evalúan el efecto del polimorfismo del CYP3A5 en los receptores
de trasplantes de riñón concluyó que existe un riesgo significativamente mayor de rechazo
del trasplante para aquellos con el genotipo CYP3A5*1/*1 o CYP3A5*1/*3 (P 5 0,04; odds
ratio 5 1,32). Además, los pacientes con el genotipo CYP3A5*3/*3 (no expreso) mostraron
concentraciones de dosis ajustadas a la carga 1,8-2,5 veces más altas que las de los
expresos CYP3A5 durante el primer año después del trasplante.
 
Pediatría
 
El efecto del genotipo del CYP3A5 en la concentración de tacrolimus corregido por dosis
en poblaciones pediátricas se ha estudiado en varios entornos clínicos, incluido el trasplante
de corazón e hígado, pero más extensamente después del trasplante de riñón.
Lamentablemente, los datos disponibles varían en cuanto a la duración del estudio después
del trasplante y la inclusión de factores adicionales que influyen en la relación dosis-
exposición. En general, aunque la relación dosis-exposición cambia con el tiempo,
independientemente del genotipo, las concentraciones de tacrolimus corregidas por dosis
son de 1,5 a 2 veces más altas en los pacientes de trasplante renal con genotipos
CYP3A5*3/*3 en comparación con los pacientes con genotipos CYP3A5*1/*1 o *1/*3
durante las dos a cuatro primeras semanas posteriores al trasplante, a los seis meses y
durante todo el primer año posterior al trasplante. Sin embargo, la edad del paciente y la
farmacoterapia concurrente también contribuyen a la variabilidad de la relación dosis-
exposición del tacrolimus en los niños. Por ejemplo, los pacientes de trasplante renal
pospuberal (edad >12 años) tienen concentraciones de tacrolimus corregidas en función de
la dosis más altas en comparación con los niños más pequeños en las dos o tres primeras
semanas posteriores al trasplante o durante el primer año posterior al trasplante, lo que
indica una menor necesidad de dosis para lograr una concentración objetivo comparable.
Así pues, en el caso de los niños y adolescentes con al menos un alelo CYP3A5*1, parece
apropiado un aumento de la dosis de 1,5 a 2 veces, seguido de la TDM, como se
recomienda para los adultos.
El material complementario en línea contiene ejemplos de instrumentos de apoyo a la
adopción de decisiones clínicas que pueden utilizarse en las historias clínicas electrónicas,
que ayudan a los médicos a utilizar la información genética para optimizar la
farmacoterapia. Los recursos de aplicación clínica incluyen referencias cruzadas de
nombres de medicamentos y genes a terminologías ampliamente utilizadas y sistemas de
nomenclatura normalizados (Cuadros suplementarios S5 y S6 en línea), diagramas de flujo
de trabajo (Cuadros suplementarios S1 y S2 en línea), y ejemplos de texto para la
documentación de la historia clínica electrónica y las alertas en los puntos de atención
(Cuadros suplementarios S7 y S8 en línea).
 
Recomendaciones para los hallazgos incidentales
 
No es aplicable.
 
Otras consideraciones
 
Es importante tener en cuenta varias drogas (interacciones entre drogas), especialmente los
bloqueadores de los canales de calcio sin dihidropiridina y los antifúngicos azoles que
suelen ser coadministrados en la población de trasplantes. Se ha informado de que la
interacción entre las drogas y los antifúngicos azoles es menos profunda en los
expresadores de CYP3A5. Para obtener información adicional sobre las interacciones entre
los medicamentos del tacrolimus, véase la reseña de van Gelder37 . Factores específicos del
paciente, como el ayuno o la diarrea, pueden causar una alteración de la absorción que
puede afectar a las concentraciones de tacrolimus. Esto ha sido revisado extensamente en
un artículo de Staatz y Tett.
Variantes genéticas adicionales descritas en la literatura pero con Los efectos poco claros
en el metabolismo del tacrolimus debido a estudios limitados o contradictorios incluyen
CYP3A4*22, POR*28, PPAR alfa, y ABCB1. Una cuestión crítica en la predicción del
despeje del tacrolimus in vivo es la contribución relativa de CYP3A4 en comparación con
CYP3A5 a su metabolismo. Debido a la completa pérdida de actividad metabólica con el
alelo CYP3A5*3, el impacto de la variación en el CYP3A4 puede ser alto en aquellos sin
expresión de CYP3A5. Cabe destacar que el genotipo del donante CYP3A5 puede
desempeñar un papel en la farmacodinámica. En los receptores de trasplantes de riñón, el
genotipo CYP3A5 junto con el genotipo ABCB1 del donante puede afectar la
susceptibilidad del riñón a la nefrotoxicidad del tacrolimus. Aunque la pauta actual se
refiere al uso del genotipo del receptor CYP3A5 para guiar la selección de la dosis inicial
óptima para el tacrolimus, podemos esperar el potencial de un mayor valor predictivo en los
algoritmos poligénicos.
Otro factor de confusión es la influencia del origen étnico. Aunque inicialmente se formuló
la hipótesis de que los individuos de origen africano requieren altas dosis de tacrolimus
debido a la expresión de CYP3A5, estos individuos tienen una necesidad de dosis altas de
tacrolimus, independientemente del genotipo de CYP3A540.
 
Posibles beneficios y riesgos para el paciente
 
La dosificación del tacrolimus es dirigida rutinariamente por el TDM. Sin embargo, en el
caso de los pacientes que ya tienen un resultado de genotipado de CYP3A5, la dosificación
guiada por el genotipo de CYP3A5 puede lograr las concentraciones de tacrolimus objetivo
iniciales más rápidamente después del trasplante, incluso cuando se utiliza la titulación
basada en la TDM. El logro más rápido de las concentraciones objetivo podría reducir el
riesgo de rechazo del injerto por subexposición y la toxicidad por sobreexposición. Sin
embargo, se necesitan ensayos clínicos prospectivos para evaluar si la dosificación guiada
por el genotipo del CYP3A5 mejora estos resultados.
El genotipado del CYP3A5 no puede reemplazar la vigilancia de las drogas terapéuticas, ya
que otros factores (es decir, los factores demográficos, las drogas y la variación genética
que afecta a la farmacodinámica del tacrolimus) también influyen en los requisitos de dosis
del tacrolimus. Al igual que con el cualquier prueba genética, un posible riesgo es el mal
reporte o la mala interpretación de los resultados de la prueba de genotipo. Un error en el
genotipo podría resultan en un aumento de la dosis de tacrolimus y, por consiguiente, en
una sobreexposición. Sin embargo, los efectos previstos son limitados debido a la estricta
TDM.
 
Advertencias: uso apropiado y/o potencial mal uso de las pruebas genéticas
 
Las alteraciones de la dosis basadas en el genotipo del CYP3A5 pueden dar lugar a un
logro más rápido de las concentraciones de tacrolimus objetivo con menos ajustes de
dosis17 :
 1) Los factores clínicos (por ejemplo, la edad, las drogas concomitantes) afectan a las
concentraciones de tacrolimus
 2) Las variantes de genes distintos del CYP3A5 pueden afectar a la farmacocinética
del tacrolimus y, por lo tanto, a la exposición general
 3) La relación entre la concentración de tacrolimus y la eficacia y toxicidad varía
entre los individuos (variabilidad farmacodinámica)
  4) No se definen los determinantes genéticos de la eficacia y la toxicidad del
tacrolimus (farmacodinámica)
 5) No se ha demostrado que la alteración de la dosis inicial de tacrolimus basada en
el genotipo del CYP3A5 mejore la eficacia o reduzca la toxicidad
 6) La vigilancia de la concentración de tacrolimus en la sangre sigue estando indicada
durante el tratamiento. Con la ampliación de nuestra base de conocimientos, tal vez
sea necesario seguir perfeccionando las recomendaciones de dosificación basadas en
el genotipo.
 
DESCARGO DE RESPONSABILIDAD
 
Consorcio de Aplicación de Farmacogenética Clínica (CPIC) Las directrices reflejan el
consenso de los expertos basado en pruebas clínicas y literatura revisada por pares
disponible en el momento en que se escriben, y tienen como único objetivo ayudar a los
clínicos en la toma de decisiones, como así como para identificar preguntas para
investigaciones posteriores. Nuevas pruebas puede haber surgido desde el momento en que
se presentó una directriz para publicación. Las directrices tienen un alcance limitado y no
son aplicables a las intervenciones o enfermedades no identificadas específicamente. Las
directrices no tienen en cuenta todas las variaciones individuales entre los pacientes y no
puede considerarse que incluya todos los métodos de cuidado adecuados o exclusivo de
otros tratamientos. Sigue siendo responsabilidad de el médico para determinar el mejor
tratamiento para el paciente. La adhesión a cualquier pauta es voluntaria, con la
determinación final en cuanto a su aplicación para ser únicamente hecha por el médico y el
paciente. El CPIC asume que no responsabilidad por cualquier daño a las personas o a la
propiedad relacionado con cualquier uso de las directrices del CPIC, o por cualquier error o
omisiones.
 
RECONOCIMIENTOS
 
Reconocemos el aporte crítico de los miembros de la Clínica El Consorcio de Aplicación de
Farmacogenética de la La Red de Investigación de Farmacogenómica, financiada por los
Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales
(NIH/NIGMS), PAAR4Kids (U01 GM92666), PharmGKB (R24 GM61374), y U01 (U01
HL0105198). Reconocemos en particular la aportación crítica de Mary V. Relling (St. Jude
Children's Research Hospital). Este trabajo fue financiado por subvenciones de los NIH,
GM109145 (C.M.S.), U01 GM092655 (W.S.), K23 GM100183 (K.A.B.), UL1TR000445
(K.A.B.), y U01 GM092676 (K.E.T.).
 
CONFLICTO DE INTERESES
 
W.S. y D.W. tienen una patente pendiente para un panel de genotipo combinado
CYP3A4/5. Todos los demás autores declaran no tener conflictos.
Información adicional de apoyo se puede encontrar en la versión en línea de este artículo.