CAPÍTULO 66 - Quimioterapia Del Paludismo

Universidad
Ricardo Palma
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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e
CAPÍTULO 66: Quimioterapia del paludismo
Abdoulaye A. Djimde; Steve M. Taylor
ABREVIATURAS
Abreviaturas
ACT: tratamiento combinado basado en artemisinina
CDC: Centers for Disease Control and Prevention
cytbc1 : citocromo bc1
GI: gastrointestinal
G6PD: glucosa6fosfato deshidrogenasa
5HT: serotonina
S P : sulfadoxina + pirimetamina
t máx: tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco
O M S : Organización Mundial de la Salud
IMPACTO GLOBAL DEL PALUDISMO
El paludismo permanece entre las cinco causas más frecuentes de muerte entre los niños menores de cinco años, afecta a casi 250 millones de
personas y produjo más de 600 000 muertes en 2021 (Organización Mundial de la Salud, 2021). La transmisión del paludismo ocurre en regiones de
África, Latinoamérica, Sudamérica, Asia, Medio Oriente, el Pacífico Sur y el Caribe (fig. 66–1). Esta enfermedad se debe a la infección con parásitos
protozoarios del género Plasmodium, cinco especies del cual se conocen por infectar a los seres humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae
y P. knowlesi. P. falciparum y P. vivax causan la mayor parte de las infecciones palúdicas en el mundo. Con base en datos genéticos, P. ovale se
subdividió hace poco tiempo en dos subspecies: P. ovale wallikeri y P. ovale curtisi. P. falciparum produce la mayor parte de la carga de paludismo en
África subsahariana y causa la mayor parte de los casos de enfermedad más grave y muerte. P. vivax es la causa de la mitad de la carga de paludismo en
el sur y el oriente de Asia y de más de 80% de las infecciones palúdicas en América y se ha subestimado como causa de paludismo grave (Baird, 2013).
Figura 66–1.
Países endémicos para el paludismo. A . Hemisferio oriental. B . Hemisferio occidental. Un país está coloreado de naranja incluso si el paludismo es

endémico sólo en una parte de ese país. Las grandes regiones que no se muestran en el mapa (p. ej., Escandinavia, Rusia, Canadá, Estados Unidos,
Tasmania, Nueva Zelanda) no son endémicas para paludismo. En áreas de paludismo endémico, la enfermedad es resistente a la cloroquina en su
mayor parte. Para obtener información actualizada, consultar la Información y profilaxis sobre paludismo de los CDC, por país
(https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html; con acceso el 12 de enero de 2022). (Reproducida de Centers for Disease Control and
Prevention, https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travelrelatedinfectiousdiseases/malaria; acceso el 12 de enero de 2022).
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endémico sólo en una parte de ese país. Las grandes regiones que no se muestran en el mapa (p. ej., Escandinavia, Rusia, Canadá, Estados Unidos,
Tasmania, Nueva Zelanda) no son endémicas para paludismo. En áreas de paludismo endémico, la enfermedad es resistente a la cloroquina en su
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mayor parte. Para obtener información actualizada, consultar la Información y profilaxis sobre paludismo de los CDC, por país
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(https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html; con acceso el 12 de enero de 2022). (Reproducida de Centers for Disease Control and
Prevention, https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travelrelatedinfectiousdiseases/malaria; acceso el 12 de enero de 2022).
En los últimos 50 años, los parásitos del paludismo en todo el mundo, sobre todo P. falciparum y P. vivax, se han vuelto cada vez más resistentes a los
fármacos antipalúdicos, incluidas cloroquina (Djimde et al., 2001; Fidock et al., 2000; Warhurst, 2001), mefloquina (White et al., 2014), quinina (White et
al., 2014), sulfadoxina/pirimetamina (Artimovich et al., 2015; Plowe et al., 1995; Sibley et al., 2001) y atovacuona (GarciaBustos et al., 2013; Kessl et al.,
2007). Como respuesta, han surgido nuevas sociedades internacionales entre entidades públicas y privadas, así como otras agencias y fuentes de
financiamiento para crear nuevas vías de avance en los prospectos farmacológicos, desde su descubrimiento hasta el desarrollo clínico (Hemingway et
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En los últimos 50 años, los parásitos del paludismo en todo el mundo, sobre todo P. falciparum y P. vivax, se han vuelto cada vez más resistentes a los
fármacos antipalúdicos, incluidas cloroquina (Djimde et al., 2001; Fidock et al., 2000; Warhurst, 2001), mefloquina (White et al., 2014), quinina (White et
al., 2014), sulfadoxina/pirimetamina (Artimovich et al., 2015; Plowe et al., 1995; Sibley et al., 2001) y atovacuona (GarciaBustos et al., 2013; Kessl et al.,
2007). Como respuesta, han surgido nuevas sociedades internacionales entre entidades públicas y privadas, así como otras agencias y fuentes de
financiamiento para crear nuevas vías de avance en los prospectos farmacológicos, desde su descubrimiento hasta el desarrollo clínico (Hemingway et
al., 2016; Wells et al., 2010, 2015).
BIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN PALÚDICA
El ciclo vital de los parásitos del paludismo incluye etapas morfológicas y funcionales distintivas. Ya que estas etapas tienen diferentes
susceptibilidades a los antipalúdicos, es indispensable tener un conocimiento básico de las etapas para comprender la quimioterapia contra el
paludismo (fig. 66–2). Las infecciones por paludismo se inician cuando un mosquito anófeles hembra inyecta esporozoítos de Plasmodium durante su
alimentación con sangre (Miller et al., 1998). Después de entrar a la dermis, los esporozoítos ingresan a la corriente sanguínea y en minutos llegan al
hígado, donde infectan a los hepatocitos individuales mediante fenómenos mediados por los receptores en la superficie celular (Sinnis et al., 2013).
Este proceso inicia el periodo latente o etapa exoeritrocítica de la infección, que por lo general dura alrededor de una semana y es asintomática.
Durante este periodo, el parásito pasa por su replicación asexual dentro de los hepatocitos, lo que da deriva en la producción de esquizontes en etapa
hepática. Cuando un hepatocito infectado se rompe, decenas de miles de merozoítos se liberan a la corriente sanguínea, donde infectan a los
eritrocitos e inician la etapa eritrocítica de la infección. Durante esta etapa no hay parásitos P. falciparum, P. malariae o P. knowlesi residuales en el
hígado. Por el contrario, cuando establecen la etapa eritrocítica, P. vivax y P. ovale pueden mantener también una infección latente en los hepatocitos
en una forma inactiva del parásito conocida como hipnozoíto, que puede surgir más tarde para producir una enfermedad sintomática mucho después
de que el episodio palúdico inicial es identificado y tratado. Las formas eritrocíticas no pueden restablecer la infección de los hepatocitos. La
transmisión de los parásitos palúdicos que infectan a las personas se mantiene en las poblaciones humanas por la persistencia de los hipnozoítos
(varios meses a pocos años para P. vivax y P. ovale), mediante la variación antigénica en P. falciparum (tal vez meses), por la supuesta variación
antigénica de P. malariae (hasta por varias décadas) y en P. knowlesi, por la capacidad para infectar primates no humanos.
Las etapas eritrocítica asexuales de los parásitos palúdicos son las causantes de las manifestaciones clínicas del paludismo. Esta parte del ciclo vital
del plasmodio se inicia por el reconocimiento de los eritrocitos por parte de los merozoítos en un proceso mediado por receptores en la superficie
celular que facilitan la invasión a los eritrocitos.
Una vez dentro de un eritrocito, el merozoíto evoluciona a una forma anular, que se convierte en un trofozoíto metabolizador de hemoglobina (etapa
de alimentación) y que madura en un esquizonte con división asexual para la etapa sanguínea. La rotura del esquizonte al final de su ciclo de
crecimiento y división libera ocho a 32 merozoítos que invaden nuevos eritrocitos. El ciclo de replicación eritrocítica dura 24 h (para P. knowlesi), 48 h
(para P. falciparum, P. vivax y P. ovale) o 72 h (para P. malariae). Aunque la mayor parte de los merozoítos invasores se convierte en esquizontes, un
pequeño porcentaje se convierte en gametocitos, la forma del parásito que es infecciosa para los mosquitos. Estos gametocitos con dimorfismo sexual
y morfología distintiva son ingeridos por el mosquito durante la ingestión de sangre infecciosa; al llegar al intestino medio del mosquito, los
gametocitos se transforman en gametos que se fecundan y convierten en cigotos. Los cigotos maduran en oocinetos que invaden la pared del
intestino medio del mosquito y se transforman en ovoquistes. Se producen numerosos ciclos de replicación asexual en el ovoquiste para generar
esporozoítos durante 10 a 14 días. Los esporozoítos desarrollados por completo se desprenden de los ovoquistes e invaden las glándulas salivales del
mosquito, a partir de las cuales pueden iniciar una nueva infección durante las ingestiones de sangre subsiguientes del mosquito (fig. 66–2). Por tanto,
aparte de P. knowlesi, que también infecta a los macacos, la infección se recicla del mosquito al ser humano y al mosquito.
Figura 66–2.
Ciclo vital de los parásitos del paludismo.
aparte de P. knowlesi, que también infecta a los macacos, la infección se recicla del mosquito al ser humano y al mosquito.
Figura 66–2.
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Ciclo vital de los parásitos del paludismo.
Plasmodium falciparum tiene una familia de proteínas de unión que reconocen diversas moléculas de la célula hospedadora y que este parásito usa
para invadir todas las etapas de los eritrocitos (Lim et al., 2015; Weiss et al., 2016); este mecanismo puede generar parasitemia elevada. Por el
contrario, P. vivax se une de manera predominante con la proteína receptora quimiocina Duffy, así como con proteínas específicas del reticulocito
(Chitnis et al., 2008; Paul et al., 2015). P. falciparum ensambla proteínas de adherencia celular (p. ej., PfEMP1) (Weiss et al., 2016), codificadas por una
familia muy variable de genes var, para formar estructuras llamadas botones (knobs) en la superficie del eritrocito (Hviid et al., 2015; Ukaegbu et al.,
2015). Estos botones permiten que el eritrocito parasitado por P. falciparum se una con el endotelio vascular poscapilar para evitar la eliminación en el
bazo y permitir que el parásito crezca en un microambiente bajo en O2 y rico en CO2.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL PALUDISMO
Los signos y síntomas cardinales del paludismo son episodios de fiebre alta en espigas (con o sin periodicidad), escalofrío, cefalea, mialgias, malestar
y síntomas gastrointestinales (GI) (White et al., 2014). La cefalea intensa, un síntoma temprano característico del paludismo causado por todas las
especies de Plasmodium, a menudo anuncia el inicio de la enfermedad, incluso antes de la fiebre y el escalofrío. P. falciparum causa la enfermedad
más grave y puede conducir a falla orgánica y la muerte. El paludismo placentario, que implica un peligro particular para la primigesta, se debe a la
adhesión de P. falciparum al sulfato de condroitina A (CSA, chondroitin sulfate A) en la placenta. A menudo, esto lleva a complicaciones graves,
incluidos el aborto, muerte intrauterina y retraso del crecimiento intrauterino. Cuando se trata pronto, los síntomas de la infección palúdica casi
siempre mejoran en 24 a 48 h. La naturaleza inespecífica del cuadro clínico del paludismo hace que los signos y síntomas sean insuficientes para el
diagnóstico exacto (Taylor et al., 2010), lo que subraya la necesidad de pruebas diagnósticas en los casos sospechosos, casi siempre con pruebas de
CAPÍTULO 66: Quimioterapia del paludismo, Abdoulaye A. Djimde; Steve M. Taylor
microscopia óptica o inmunocromatográficas con flujo lateral. Page 4 / 34
La enfermedad aguda por P. vivax puede parecer grave debido a la fiebre elevada y la postración. En realidad, el umbral pirógeno de este parásito (es
decir, la carga del parásito en la “etapa sanguínea” relacionada con la fiebre) es menor que la de P. falciparum. No obstante, el paludismo por P. vivax
especies de Plasmodium, a menudo anuncia el inicio de la enfermedad, incluso antes de la fiebre y el escalofrío. P. falciparum causa la enfermedad
más grave y puede conducir a falla orgánica y la muerte. El paludismo placentario, que implica un peligro particular para la primigesta, se debe a la
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adhesión de P. falciparum al sulfato de condroitina A (CSA, chondroitin sulfate A) en la placenta. A menudo, esto lleva a complicaciones graves,
incluidos el aborto, muerte intrauterina y retraso del crecimiento intrauterino. Cuando se trata pronto, los síntomas de la infección palúdica casi
siempre mejoran en 24 a 48 h. La naturaleza inespecífica del cuadro clínico del paludismo hace que los signos y síntomas sean insuficientes para el
diagnóstico exacto (Taylor et al., 2010), lo que subraya la necesidad de pruebas diagnósticas en los casos sospechosos, casi siempre con pruebas de
microscopia óptica o inmunocromatográficas con flujo lateral.
La enfermedad aguda por P. vivax puede parecer grave debido a la fiebre elevada y la postración. En realidad, el umbral pirógeno de este parásito (es
decir, la carga del parásito en la “etapa sanguínea” relacionada con la fiebre) es menor que la de P. falciparum. No obstante, el paludismo por P. vivax
casi siempre conlleva una tasa de mortalidad baja. El paludismo por P. vivax se caracteriza por recaídas causadas por la reactivación de las formas
hísticas latentes. Las manifestaciones clínicas de la recaída son las mismas que las de la infección primaria. En años recientes, el paludismo grave por
P. vivax en Oceanía (Papúa Nueva Guinea, Indonesia) e India ha mostrado similitudes importantes con el paludismo grave causado por P. falciparum.
Estas incluyen síntomas neurológicos (disminución del nivel de conciencia, convulsiones) y edema pulmonar. Puede haber complicaciones raras, pero
que ponen en riesgo la vida, que incluyen rotura esplénica, lesión pulmonar aguda y anemia grave.
Plasmodium ovale causa un síndrome clínico similar al de P. vivax, aunque puede ser más leve, con niveles más bajos de parasitemia. Comparte con P.
vivax la capacidad para formar hipnozoítos (etapa hepática latente) que pueden producir una recaída meses a dos años después. P. ovale es más
frecuente en África subsahariana y algunas islas de Oceanía.
Plasmodium malariae suele causar una infección de lenta evolución con niveles muy bajos de parasitemia y a menudo no causa síntomas clínicos. Este
parásito puede encontrarse en todas las regiones endémicas para el paludismo, pero es más frecuente en África subsahariana y el sureste del Pacífico.
Un hecho interesante es que la prevalencia de P. malariae aumenta durante la estación seca y puede encontrarse en coinfección con P. falciparum.
Una complicación infrecuente, pero que puede ser letal, de P. malariae es un síndrome de glomerulonefritis que no responde al tratamiento
antipalúdico.
Plasmodium knowlesi, que antes se consideraba restringido a los macacos, a menudo se diagnostica en forma errónea como P. malariae en la
microscopia óptica debido a su similitud morfológica. P. knowlesi se distingue por un ciclo eritrocítico más corto (24 h en comparación con 72 h para
P. malariae) y niveles más altos de parasitemia que explican el cuadro clínico más grave. Como P. malariae, P. knowlesi suele ser sensible a la
cloroquina, pero los pacientes que se presentan con enfermedad avanzada pueden evolucionar a la muerte a pesar de la farmacoterapia adecuada.
A pesar de lo anterior, las infecciones asintomáticas con P. falciparum o P. vivax son frecuentes en regiones endémicas y representan reservorios
potenciales importantes para la transmisión del paludismo. Aunque los diferentes estudios no son del todo consistentes en la definición de
asintomático, por lo general este estado implica la falta de fiebre, cefalea y otras molestias sistémicas en un periodo de tiempo definido antes de una
prueba positiva de parasitemia palúdica. La migración de individuos asintomáticos a áreas en las que no existe paludismo, pero sí los mosquitos
vectores (anofelismo sin paludismo), es un mecanismo importante para la introducción o reintroducción del paludismo, además de facilitar la
diseminación de aislados resistentes a fármacos. Las nuevas estrategias para prevenir la transmisión a partir de reservorios asintomáticos, ya sea
mediante nuevos fármacos o vacunas, serán esenciales para las estrategias futuras de control, eliminación y erradicación del paludismo.
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
Las diversas etapas del ciclo vital del parásito del paludismo en seres humanos tienen sensibilidad farmacológica diferente. Por tanto, los
antipalúdicos pueden clasificarse con base en sus actividades durante este ciclo vital, así como por su uso planeado, ya sea para quimioprofilaxis o
tratamiento. El espectro de la actividad farmacológica antipalúdica da lugar a varias generalizaciones.
La primera se relaciona con la quimioprofilaxis: ya que ningún fármaco antipalúdico mata los esporozoítos, en realidad no es posible prevenir la
infección; los fármacos solo pueden prevenir el desarrollo del paludismo sintomático causado por las formas eritrocítica asexuales, ya sea que estén
en la corriente sanguínea o producidas dentro y liberadas por los hepatocitos antes de que invadan los eritrocitos.
La segunda se relaciona con el tratamiento de una infección establecida: ningún antipalúdico individual es efectivo contra todas las etapas hepática e
intraeritrocítica del ciclo vital que pudieran coexistir en el mismo paciente. Por lo tanto, la eliminación completa de la infección parasitaria puede
requerir más de un fármaco.
Los patrones de fármacos antipalúdicos útiles en la clínica se incluyen en tres categorías generales (cuadro 66–1):
1. Fármacos que no tienen efectividad confiable contra las etapas hepáticas primaria o latente: artemisininas, cloroquina, mefloquina, quinina y
quinidina, pirimetamina, sulfadoxina y tetraciclina. En lugar de eso, su acción se dirige contra las etapas sanguíneas asexuales causantes de la
enfermedad. Estos fármacos tratan o previenen el paludismo sintomático.
2. Fármacos (p. ej., atovacuona y proguanilo) que actúan no solo en las formas eritrocítica asexuales, sino también en las etapas hepáticas primarias
de P. falciparum. Esta actividad adicional acorta a varios días el periodo requerido de quimioprofilaxis posterior a la exposición.
3. Primaquina y tafenoquina, 8aminoquinolinas que son efectivas contra las etapas hepáticas primaria y latente, así como contra los gametocitos. La
requerir más de un fármaco.
Los patrones de fármacos antipalúdicos útiles en la clínica se incluyen en tres categorías generales (cuadro 66–1):
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1. Fármacos que no tienen efectividad confiable contra las etapas hepáticas primaria o latente: artemisininas, cloroquina, mefloquina, quinina y
quinidina, pirimetamina, sulfadoxina y tetraciclina. En lugar de eso, su acción se dirige contra las etapas sanguíneas asexuales causantes de la
enfermedad. Estos fármacos tratan o previenen el paludismo sintomático.
2. Fármacos (p. ej., atovacuona y proguanilo) que actúan no solo en las formas eritrocítica asexuales, sino también en las etapas hepáticas primarias
de P. falciparum. Esta actividad adicional acorta a varios días el periodo requerido de quimioprofilaxis posterior a la exposición.
3. Primaquina y tafenoquina, 8aminoquinolinas que son efectivas contra las etapas hepáticas primaria y latente, así como contra los gametocitos. La
primaquina se usa más a menudo para erradicar los hipnozoítos intrahepáticos de P. vivax y P. ovale que producen las infecciones recidivantes. La
tafenoquina está aprobada por la FDA para usos similares.
CUADRO 66–1.
SUSCEPTIBILIDAD A FÁRMACOS DE LOS PARÁSITOS PALÚDICOS EN VARIAS ETAPAS DEL DESARROLLO
ETAPAS HEPÁTICAS ETAPAS SANGUÍNEAS
GRUPO FÁRMACOS ESPOROZOÍTO
PRIMARIA HIPNOZOÍTO ASEXUAL GAMETOCITO
1 Artemisininas − − − + +
Cloroquina − − − + +/−
Mefloquina − − − + −
Quinina, quinidina − − − + +/−
Pirimetamina − − − + −
Sulfadoxina − − − + −
Tetraciclina − − − + −
2 Atovacuona/proguanilo − + − + +/−
3 Primaquina − + + − +
Tafenoquina + + + + +
−, SIN actividad; +/−, actividad baja a moderada; +, actividad de importancia clínica.
La utilidad relativa de los antipalúdicos para la quimioprofilaxis o tratamiento depende de su farmacocinética, eficacia y seguridad. La quinina y la
primaquina, que tienen toxicidad significativa y semividas (t1/2) relativamente cortas, casi siempre se reservan para el tratamiento de infecciones
establecidas y no se usan para la quimioprofilaxis en un viajero sano. Por el contrario, la cloroquina, que está casi libre de toxicidad y tiene t1/2
prolongada, es conveniente como profiláctico, aunque existen unas cuantas regiones en las que P. falciparum todavía tiene susceptibilidad confiable a
la cloroquina.
FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS ESPECÍFICOS
Para facilitar la referencia, la información detallada sobre los fármacos antipalúdicos aparece a continuación en orden alfabético de los compuestos.
Artemisinina y sus derivados
La artemisinina y sus tres principales derivados semisintéticos en uso clínico, dihidroartemisinina, artemeter y artesunato, son antipalúdicos potentes
y de acción rápida. Se optimizan para el tratamiento de paludismo grave por P. falciparum y también son efectivos contra las etapas eritrocíticas
asexuales de P. vivax. Para el paludismo no complicado, la estrategia estándar usa tratamientos combinados basados en artemisinina (ACT,Page 6 / 34
artemisininbased combination therapies) por vía oral en los que el componente artemisinina de acción y eliminación rápidas se combina con un
fármaco de acción y eliminación más lenta con un mecanismo de acción antiparasitario distinto. Esta estrategia es necesaria porque cuando las
FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS ESPECÍFICOS
Para facilitar la referencia, la información detallada sobre los fármacos antipalúdicos aparece a continuación en orden alfabético de los compuestos.
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Artemisinina y sus derivados
La artemisinina y sus tres principales derivados semisintéticos en uso clínico, dihidroartemisinina, artemeter y artesunato, son antipalúdicos potentes
y de acción rápida. Se optimizan para el tratamiento de paludismo grave por P. falciparum y también son efectivos contra las etapas eritrocíticas
asexuales de P. vivax. Para el paludismo no complicado, la estrategia estándar usa tratamientos combinados basados en artemisinina (ACT,
artemisininbased combination therapies) por vía oral en los que el componente artemisinina de acción y eliminación rápidas se combina con un
fármaco de acción y eliminación más lenta con un mecanismo de acción antiparasitario distinto. Esta estrategia es necesaria porque cuando las
artemisininas se administran solas, requieren más de siete días de tratamiento para eliminar los parásitos, pero cuando se combinan con un fármaco
eficaz, los ciclos terapéuticos antipalúdicos a menudo son de sólo tres días para un ACT efectivo.
En la década de 1970, los científicos chinos descubrieron que las artemisininas son antipalúdicos potentes, lo que le mereció el Premio Nobel en
Medicina/Fisiología en 2015 a Tu Youyou “por sus descubrimientos sobre un tratamiento nuevo contra el paludismo”. Al revisar compuestos descritos
en textos médicos chinos ancestrales, se encontró que un extracto de ajenjo dulce (Artemisia annua) era efectivo para curar las infecciones símicas y
murinas con Plasmodium. El ingrediente puro de este extracto se denominó qinghaosu, o artemisinina (Tu, 2011). Después de la refinación de la
estructura química, la obtención de suministros naturales y su formulación como producto farmacéutico, el tratamiento con artemisinina fue exitoso
contra infecciones por P. falciparum sensible y resistente a cloroquina en una amplia variedad de estudios chinos en la década de 1970, antes de
obtener un reconocimiento más amplio como una nueva clase potente de antipalúdico por parte de la ciencia occidental en la década de 1980
(Klayman, 1985).
El surgimiento reciente de la “resistencia” de P. falciparum a la artemisinina no indica una resistencia clásica, sino que refleja un tiempo prolongado
de eliminación del parásito en cuestión de horas después de la administración del ACT (Ashley et al., 2014; Huang et al., 2015); las mutaciones en el gen
Pfk13 de P. falciparum que codifica la proteína impulsora kelch13 le confieren mayores tiempos de eliminación del parásito, lo que podría volver a la
hemoglobina del hospedador inaccesible a la artemisinina y así prevenir su activación. No se ha informado resistencia real a la artemisinina y no se ha
informado que alguna infección con este parásito sobreviviera al ACT debido a tiempos de eliminación prolongados (van Schalkwyk et al., 2015). No
obstante, aunque la relevancia clínica de la resistencia/eliminación tardía de P. falciparum con artemisinina aún no está clara (Fairhurst, 2015), cuando
coincide con mutaciones amplias que confieren resistencia diseminada a los fármacos adicionales (p. ej., la piperaquina incluida en el ACT), la falla
clínica significativa del ACT es sustancial, con informes de recrudescencia mayores a 50% en algunas partes de Asia (Amaratunga et al., 2016; Spring et
al., 2015). Por esta razón se están valorando estrategias de ACT triple, en las que la artemisinina se acompaña de dos fármacos simultáneos, una
estrategia que aún está en desarrollo. No se ha informado resistencia de los parásitos palúdicos no P. falciparum a los fármacos de la clase
artemisinina.
La artemisinina es un fármaco revolucionario. Los compuestos de artemisinina producen reducción significativa de la carga de parásitos, con una
reducción de 4 log10 en la población de parásitos por cada ciclo de 48 h de invasión, replicación y salida eritrocíticas. Se requieren tres a cuatro ciclos
(6 a 8 días) de tratamiento para eliminar todos los parásitos de la sangre. Además, el tratamiento con artemisinina reduce en forma notoria la
portación de gametocitos, lo que tal vez podría mitigar la transmisión exterior del parásito.
Mecanismo de acción
La artemisinina y sus derivados se activan por la interacción con el hem intraparasitario, lo cual ocurre dentro de la vacuola digestiva muy ácida del
parásito mientras digiere la hemoglobina. Esta interacción separa el puente de endoperóxido de la molécula para generar radicales libres, los que
alquilan de manera indiscriminada una amplia variedad de proteínas del parásito (Meshnick, 1994). Se desconoce el sitio de acción de los supuestos
aductos del hem tóxicos. Además, la artemisinina activada podría generar a su vez radicales libres que tal vez alquilen y oxiden macromoléculas en el
parásito.
Administración, distribución, metabolismo y excreción
CAPÍTULO 66: Quimioterapia del paludismo, Abdoulaye A. Djimde; Steve M. Taylor Page 7 / y34
Se han formulado artemisininas semisintéticas para administración oral (dihidroartemisinina, artesunato y artemeter), intramuscular (artesunato
artemeter), intravenosa (artesunato) y rectal (artesunato). La biodisponibilidad después de la administración oral suele ser de 30% o menos. La
concentración sérica máxima se alcanza en poco tiempo con las artemisininas y en 2 a 6 h con el artemeter intramuscular. Tanto el artesunato como el
parásito mientras digiere la hemoglobina. Esta interacción separa el puente de endoperóxido de la molécula para generar radicales libres, los que
alquilan de manera indiscriminada una amplia variedad de proteínas del parásito (Meshnick, 1994). Se desconoce el sitio de acción de los supuestos
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aductos del hem tóxicos. Además, la artemisinina activada podría generar a su vez radicales libres que tal vez alquilen y oxiden macromoléculas en el
parásito.
Se han formulado artemisininas semisintéticas para administración oral (dihidroartemisinina, artesunato y artemeter), intramuscular (artesunato y
artemeter), intravenosa (artesunato) y rectal (artesunato). La biodisponibilidad después de la administración oral suele ser de 30% o menos. La
concentración sérica máxima se alcanza en poco tiempo con las artemisininas y en 2 a 6 h con el artemeter intramuscular. Tanto el artesunato como el
artemeter tienen un porcentaje leve de unión con proteínas plasmáticas, que varía entre 43% y 82%. Estos derivados se someten a metabolismo
extenso y se convierten en dihidroartemisinina, que tiene una t1/2 plasmática de 1 a 2 h. La biodisponibilidad del fármaco por vía rectal es muy variable
entre los pacientes individuales. Con la administración repetida, la artemisinina y el artesunato inducen su propio metabolismo mediado por CYP,
sobre todo mediante los CYP 2B6 y 3A4, lo que podría incrementar su eliminación hasta cinco veces.
Usos terapéuticos
Dada su actividad rápida y potente incluso contra parásitos resistentes a múltiples fármacos, las artemisininas son invaluables para el tratamiento del
paludismo grave por P. falciparum, para el cual la FDA aprobó el artesunato parenteral en 2020. Aparte de este uso del artesunato parenteral para el
tratamiento inicial del paludismo grave, como regla las artemisininas no se usan en monoterapia. Cuando se combinan con fármacos adicionales en el
ACT, las artemisininas son muy efectivas como tratamiento de primera línea para el paludismo. Las artemisininas no deben usarse en la
quimioprofilaxis debido a sus t1/2 cortas.
Toxicidad y contraindicaciones
En ratas y conejas gestantes, las artemisininas pueden aumentar la letalidad embrionaria o las malformaciones en el periodo temprano posterior a la
concepción. Los estudios de toxicidad preclínica han identificado al cerebro (y el tallo encefálico), hígado y médula ósea como los órganos más
afectados. Sin embargo, no se han atribuido cambios neurológicos sistemáticos al tratamiento en pacientes de cinco años de edad o más. Es posible
que los pacientes desarrollen disminuciones relacionadas con la dosis y reversibles en las cuentas de reticulocitos y neutrófilos, así como aumentos
en las concentraciones de transaminasas. Alrededor de 1 en 3 000 pacientes desarrolla una reacción alérgica. Aunque los estudios del tratamiento con
artemisinina durante el primer trimestre no encontraron evidencia de efectos adversos en el desarrollo fetal, el uso de los ACT no se recomienda
durante el primer trimestre de embarazo ni para el tratamiento de niños que pesen 5 kg o menos. Cada vez hay más evidencia clínica de la seguridad
de artemeter (en combinación con lumefantrina) en el primer trimestre, lo que podría anteceder al uso de este u otros ACT de manera segura en el
embarazo temprano.
Fármacos asociados en el ACT
Los fármacos asociados para el ACT se eligen por su potencia y t1/2, que debe superar por mucho a la de la artemisinina combinada. Los principales
regímenes de ACT bien tolerados en adultos y niños con peso de 5 kg o más son artemeterlumefantrina, artesunatoamodiaquina, artesunato
pironaridina y dihidroartemisininapiperaquina. En Estados Unidos, la combinación de artemeterlumefantrina recibió aprobación de la FDA y se
presenta como la primera opción para todos los casos de paludismo si es apropiado el tratamiento oral (véanse los cuadros de tratamiento de los
Centers for Disease Control and Prevention [CDC] en https://www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/Malaria_Treatment_Table.pdf).
La lumefantrina comparte similitudes estructurales con los fármacos arilamino alcoholes mefloquina y halofantrina y se formula con artemeter.
El régimen de artemeterlumefantrina es muy efectivo para el tratamiento del paludismo no complicado y es el antipalúdico de primera línea más
usado en toda África. Las propiedades farmacocinéticas de la lumefantrina incluyen un volumen de distribución aparente grande y una t1/2 de
eliminación terminal de cuatro a cinco días. Se recomienda su administración con una comida rica en grasa, ya que esto aumenta de manera
significativa su absorción. Hay una formulación dispersable endulzada de artemeterlumefantrina aprobada para el tratamiento de niños.
La amodiaquina es un derivado de la cloroquina que ya no se recomienda en Estados Unidos para la quimioprofilaxis de paludismo por P.
falciparum debido a la toxicidad (hepática y agranulocitosis) relacionada con su uso profiláctico. La amodiaquina se convierte con rapidez
mediante los CYP hepáticos en monodesetilamodiaquina. Este metabolito, que conserva actividad antipalúdica sustancial, tiene t1/2 plasmática
de nueve a 18 días y alcanza una concentración máxima aproximada de 500 nM 2 h después de la administración oral de la dosis recomendada.
Por el contrario, la amodiaquina tiene una t1/2 cercana a 3 h, alcanza una concentración máxima aproximada de 25 nM 30 min después de la
administración oral. Las tasas de eliminación de amodiaquina varían mucho entre los individuos (78 a 943 mL/min/kg). El ACT artesunato
amodiaquina es un régimen muy efectivo para el paludismo no complicado y es el tratamiento de primera línea en muchos países africanos.
La piperaquina es una bisquinolina potente y bien tolerada con estructura relacionada con la cloroquina. Se absorbe en poco tiempo, con tmáx
(tiempo hasta la concentración plasmática máxima del fármaco) de 2 h después de una dosis única. La piperaquina tiene un volumen de
distribución grande y tasas bajas de excreción después de múltiples dosis. Tiene la t1/2 plasmática más prolongada (5 semanas) de todos los
falciparum debido a la toxicidad (hepática y agranulocitosis) relacionada con su uso profiláctico. La amodiaquina se convierte con rapidez
mediante los CYP hepáticos en monodesetilamodiaquina. Este metabolito, que conserva actividad antipalúdica sustancial, tiene t1/2 plasmática
de nueve a 18 días y alcanza una concentración máxima aproximada de 500 nM 2 h después de la administración oral de la dosis recomendada.
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Por el contrario, la amodiaquina tiene una t1/2 cercana a 3 h, alcanza una concentración máxima aproximada de 25 nM 30 min después de la
administración oral. Las tasas de eliminación de amodiaquina varían mucho entre los individuos (78 a 943 mL/min/kg). El ACT artesunato
amodiaquina es un régimen muy efectivo para el paludismo no complicado y es el tratamiento de primera línea en muchos países africanos.
La piperaquina es una bisquinolina potente y bien tolerada con estructura relacionada con la cloroquina. Se absorbe en poco tiempo, con tmáx
(tiempo hasta la concentración plasmática máxima del fármaco) de 2 h después de una dosis única. La piperaquina tiene un volumen de
distribución grande y tasas bajas de excreción después de múltiples dosis. Tiene la t1/2 plasmática más prolongada (5 semanas) de todos los
fármacos asociados para ACT, un factor que podría reducir la probabilidad de reinfección después del tratamiento. Se ha informado una menor
eficacia de piperaquina en combinación con dihidroartemisinina en Camboya, sobre todo en relación con amplificaciones en el número de copias
de plasmepsina2 (pfpm2) de P. falciparum debido a mecanismos desconocidos. Estas mutaciones han minado la eficacia de la combinación
dihidroartemisininapiperaquina en el sureste de Asia, aunque su eficacia en África todavía es elevada (West African Network for Clinical Studies
of Antimalarial Drugs, 2018).
La pironaridina, un antipalúdico con estructura relacionada con la amodiaquina, es bien tolerado y potente contra P. falciparum y P. vivax. La
pironaridina alcanza la concentración máxima plasmática 2 a 8 h después de su administración, se distribuye de manera amplia en los tejidos y se
elimina despacio, con t1/2 de 14 a 18 días en adultos. Este fármaco, muy eficaz en estudios clínicos contra P. falciparum o P. vivax cuando se
acompaña como pironaridinaartesunato, aún no está autorizado por la FDA, pero está disponible en todo el mundo.
Además, existen dos antipalúdicos que se usan solos y en combinación como ACT:
Sulfadoxina + pirimetamina (SP), combinado con artesunato
Mefloquina, combinado con artesunatomefloquina
Los detalles sobre estos fármacos asociados para ACT se listan en orden alfabético a continuación.
Atovacuona
Una combinación en dosis fija de atovacuona con clorhidrato de proguanilo está disponible en Estados Unidos para la quimioprofilaxis del paludismo
y para tratar paludismo por P. falciparum no complicado en adultos y niños.
Mecanismo de acción, toxicidad selectiva, acción antipalúdica y resistencia
La atovacuona es un análogo lipófilo de la ubiquinona (coenzima Q), el aceptor electrónico para el complejo citocromo bc1 (cytbc1) del parásito.
Cytbc1, situado en la membrana mitocondrial interna, suministra ubiquinona oxidada a la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima esencial en la
biosíntesis de la pirimidina en el parásito. Además, cytbc1 es parte de la cadena respiratoria y transporta H+ al espacio intramembranoso de la
mitocondria. Al unirse en el sitio Qo de cytbc1, la atovacuona inhibe el transporte de electrones, lo que colapsa el potencial de membrana mitocondrial
e inhibe la ubiquinona. La toxicidad selectiva de la atovacuona por el género Plasmodium y no por el hospedador humano podría derivar de las
diferencias estructurales en las regiones amino terminal del citocromo b del plasmodio y del ser humano (Capper et al., 2015).
Este fármaco tiene actividad intensa contra los parásitos en la etapa sanguínea asexual de P. falciparum y las etapas hepáticas, pero no tiene actividad
contra los hipnozoítos de la etapa hepática de P. vivax. La sinergia entre proguanilo y atovacuona resulta de la capacidad del proguanilo no
metabolizado para intensificar la toxicidad mitocondrial de atovacuona. Es fácil que se desarrolle resistencia a la atovacuona sola en P. falciparum y es
conferida por polimorfismos de nucleótidos individuales no sinónimos en el gen del citocromo b localizado en el genoma mitocondrial. La adición de
proguanilo reduce mucho la frecuencia del desarrollo de resistencia a la atovacuona. Sin embargo, una vez que aparece la resistencia a la atovacuona,
la sinergia del fármaco acompañante proguanilo disminuye.
La absorción de la atovacuona es lenta y variable después de una dosis oral; su absorción mejora cuando se ingiere con una comida grasosa. Más de
99% del fármaco está unido con proteína plasmática; la concentración en el líquido cefalorraquídeo es menor al 1% de la encontrada en el plasma. Los
perfiles de concentración farmacológica frente al tiempo a menudo muestran un pico doble, el primero en 1 a 8 h y el segundo 1 a 4 días después de
una dosis única; este patrón sugiere circulación enterohepática. Los seres humanos no metabolizan la atovacuona en grado significativo. El fármaco
se excreta en la bilis y más de 94% se recupera sin cambio en las heces. La
Downloaded 2023625 1:49 P Your IP is 179.6.161.3 atovacuona tiene una t1/2 de eliminación del plasma informada de dos a tres
días en adultos y de uno a dos días en niños. Page 9 / 34
Usos terapéuticos
La absorción de la atovacuona es lenta y variable después de una dosis oral; su absorción mejora cuando se ingiere con una comida grasosa. Más de
99% del fármaco está unido con proteína plasmática; la concentración en el líquido cefalorraquídeo es menor al 1% de la encontrada en el plasma. Los
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perfiles de concentración farmacológica frente al tiempo a menudo muestran un pico doble, el primero en 1 a 8 h y el segundo 1 a 4 días después de
una dosis única; este patrón sugiere circulación enterohepática. Los seres humanos no metabolizan la atovacuona en grado significativo. El fármaco
se excreta en la bilis y más de 94% se recupera sin cambio en las heces. La atovacuona tiene una t1/2 de eliminación del plasma informada de dos a tres
días en adultos y de uno a dos días en niños.
Usos terapéuticos
Una tableta oral con dosis fijas de 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanilo es muy eficaz y segura en un régimen de tres días para
tratar las infecciones leves a moderadas por P. falciparum resistente a cloroquina o a SP. Este mismo régimen seguido de un ciclo de primaquina es
eficaz en el tratamiento del paludismo por P. vivax. La combinación atovacuonaproguanilo es estándar para la quimioprofilaxis palúdica. La
experiencia en la prevención de paludismo no causado por P. falciparum es limitada. La infección por P. vivax puede ocurrir después de suspender el
fármaco, lo que indica una actividad imperfecta contra las etapas no eritrocíticas de este parásito.
Toxicidad
La atovacuona puede tener efectos colaterales (dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, cefalea, exantema) que requieren el cese del tratamiento. El
vómito y la diarrea pueden reducir la absorción del fármaco, lo que conduce a la falla terapéutica. Sin embargo, la administración repetida del fármaco
en la hora siguiente al vómito aún puede ser efectiva en pacientes con paludismo por P. falciparum. En ocasiones, la atovacuona causa aumentos
transitorios en la transaminasas o amilasa séricas.
Precauciones y contraindicaciones
Aunque en general la atovacuona se considera segura, requiere una valoración más cuidadosa en niños que pesan menos de 11 kg, mujeres
embarazadas y madres lactantes. La atovacuona puede competir con ciertos fármacos por la unión con proteínas plasmáticas. El tratamiento con
rifampicina reduce en forma sustancial la concentración plasmática de atovacuona; se desconoce el mecanismo de este efecto. La administración
junto con tetraciclina se acompaña de una reducción de 40% en la concentración plasmática de atovacuona.
Diaminopirimidinas
Sulfadoxina + pirimetamina era un tratamiento primario del paludismo por P. falciparum no complicado, en especial con cepas resistentes a
cloroquina. Debido a la resistencia diseminada, ya no se recomienda como tratamiento del paludismo no complicado, excepto cuando se acompaña
de artesunato, como se indicó antes (véase Usos terapéuticos).
Acción antipalúdica y resistencia
La pirimetamina es un esquizonticida sanguíneo de acción lenta con efectos antipalúdicos in vivo derivados de la inhibición de la biosíntesis de folato
en el plasmodio, similar al efecto del proguanilo. La eficacia de la pirimetamina contra las formas hepáticas de P. falciparum es menor que la del
proguanilo. En dosis terapéuticas, la pirimetamina no erradica los hipnozoítos de P. vivax ni los gametocitos de ninguna especie de plasmodio. Este
fármaco aumenta el número de gametocitos infectantes maduros circulantes de P. falciparum, lo que tal vez dé lugar a un aumento en la transmisión a
los mosquitos durante el periodo de tratamiento.
La sinergia de la pirimetamina y las sulfonamidas o sulfonas es resultado de la inhibición de dos pasos metabólicos en la biosíntesis de folato en el
parásito:
La utilización del ácido paminobenzoico para la síntesis de ácido dihidropteroico, que es catalizada por la dihidropteroato sintasa e inhibida por
las sulfonamidas
La reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es catalizada por la dihidrofolato reductasa e inhibida por la pirimetamina (fig. 57–2)
El ácido paminobenzoico o el folato dietéticos pueden afectar la respuesta terapéutica a los fármacos antagonistas del folato. Se ha desarrollado
resistencia a la pirimetamina en regiones con uso prolongado o extenso del fármaco y puede atribuirse a mutaciones en la dihidrofolato reductasa
que disminuyen la afinidad de unión de la pirimetamina.
La pirimetamina oral se absorbe de manera lenta, pero completa, alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 6 h. Este compuesto tiene una
CAPÍTULO 66: Quimioterapia del paludismo, Abdoulaye A. Djimde; Steve M. Taylor Page 10 t/1/2
distribución significativa en los tejidos y cerca de 90% se encuentra unido con proteínas plasmáticas. Se elimina con lentitud del plasma, con una 34
de 85 a 100 h. Durante cerca de dos semanas se mantienen concentraciones supresoras para las cepas de Plasmodium con respuesta. La pirimetamina
también llega a la leche de madres lactantes.
El ácido paminobenzoico o el folato dietéticos pueden afectar la respuesta terapéutica a los fármacos antagonistas del folato. Se ha desarrollado
resistencia a la pirimetamina en regiones con uso prolongado o extenso del fármaco y puede atribuirse a mutaciones en la dihidrofolato reductasa
que disminuyen la afinidad de unión de la pirimetamina. Access Provided by:
La pirimetamina oral se absorbe de manera lenta, pero completa, alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 6 h. Este compuesto tiene una
distribución significativa en los tejidos y cerca de 90% se encuentra unido con proteínas plasmáticas. Se elimina con lentitud del plasma, con una t1/2
de 85 a 100 h. Durante cerca de dos semanas se mantienen concentraciones supresoras para las cepas de Plasmodium con respuesta. La pirimetamina
también llega a la leche de madres lactantes.
Usos terapéuticos
Debido al incremento en la resistencia farmacológica, ya no se recomienda la administración de sulfadoxina más pirimetamina para el tratamiento de
paludismo no complicado ni para quimioprofilaxis. Sin embargo, esta combinación todavía se usa como prevención en áreas con paludismo
endémico, cada mes durante el embarazo a partir del segundo trimestre como parte del tratamiento preventivo intermitente en el embarazo en
algunas partes África y combinado con amodiaquina para la administración mensual a niños en la quimioprevención estacional del paludismo en el
cinturón del Sahel en África.
Toxicidad, precauciones y contraindicaciones
Las dosis antipalúdicas de pirimetamina sola producen toxicidad mínima, excepto por exantemas ocasionales y disminución de la hematopoyesis. Las
dosis excesivas pueden causar anemia megaloblástica, semejante a la debida a la deficiencia de folato, que responde con rapidez a la suspensión del
fármaco o al tratamiento con ácido folínico. En dosis altas, la pirimetamina es teratógena en animales y en seres humanos; la combinación
relacionada, trimetoprimsulfametoxazol, puede causar defectos congénitos.
Son las sulfonamidas o sulfonas y no la pirimetamina, las que casi siempre causan la toxicidad relacionada con la administración simultánea de estos
fármacos antagonistas del folato. La combinación de pirimetamina y sulfadoxina causa reacciones cutáneas graves, a veces letales, como eritema
multiforme, síndrome de StevensJohnson o necrólisis epidérmica tóxica. También se ha vinculado con reacciones tipo enfermedad del suero,
urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis. La combinación de sulfadoxina con pirimetamina está contraindicada en personas con antecedente de
reacciones a las sulfonamidas, en madres lactantes y en lactantes menores de dos meses de edad. La administración de pirimetamina con dapsona,
una combinación no disponible en Estados Unidos, en ocasiones se relaciona con agranulocitosis.
Proguanilo
La actividad antipalúdica del proguanilo (cloroguanida) se adjudica al cicloguanilo, un metabolito cíclico tipo triazina (de estructura relacionada con la
pirimetamina) e inhibidor selectivo de la dihidrofolato reductasatimidilato sintetasa bifuncional del plasmodio que es crucial para la síntesis de novo
de purinas y pirimidinas en el parásito.
En el paludismo por P. falciparum sensible al fármaco, el proguanilo tiene actividad contra las etapas hepáticas primarias y las etapas eritrocíticas
asexuales, por lo que puede controlar de manera adecuada el episodio agudo y casi siempre erradica la infección. El proguanilo también tiene
actividad contra el paludismo agudo por P. vivax, pero como no afecta a las etapas hísticas latentes de este, puede haber recaídas después de
suspender el fármaco. El tratamiento con proguanilo no destruye los gametocitos, pero es posible que los ovoquistes en el intestino del mosquito no
se desarrollen en forma normal.
El cicloguanilo inhibe en forma selectiva la dihidrofolato reductasatimidilato sintetasa bifuncional de los plasmodios sensibles, lo que inhibe la
síntesis de DNA y agota los cofactores del folato. Se ha identificado una serie de cambios de aminoácidos cerca del sitio de unión de la dihidrofolato
reductasa que causan resistencia al cicloguanilo, pirimetamina o a ambos. No es necesaria la presencia de la dihidrofolato reductasa del plasmodio
para la actividad antipalúdica intrínseca del proguanilo o el clorproguanilo; sin embargo, se desconoce la base molecular de esta actividad alternativa.
El proguanilo acentúa la acción de colapso del potencial de la membrana mitocondrial de la atovacuona contra P. falciparum, pero no tiene esta
actividad por sí mismo. Por el contrario con el cicloguanilo, la resistencia al fármaco original, el proguanilo, ya sea solo o en combinación con
atovacuona, no está bien documentada.
El proguanilo se absorbe en forma lenta, pero suficiente, en el tubo digestivo. Después de una sola dosis oral, el tmáx es cercano a 5 h. La t1/2 de
eliminación plasmática media es de 180 a 200 h o más. La activación y metabolismo de este fármaco implica a la subfamilia CYP2C; alrededor de 3% de
los caucásicos tienen deficiencia de este fenotipo de oxidación, a diferencia de casi 20% de los asiáticos y los kenianos. El
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dos metabolitos principales: el cicloguanilo activo y una biguanida de 4clorofenilo inactiva. Con un régimen de administración diaria de 200 mg, la
concentración plasmática de cicloguanilo en los metabolizadores rápidos supera el intervalo terapéutico, mientras que la concentración de
actividad por sí mismo. Por el contrario con el cicloguanilo, la resistencia al fármaco original, el proguanilo, ya sea solo o en combinación con
atovacuona, no está bien documentada.
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El proguanilo se absorbe en forma lenta, pero suficiente, en el tubo digestivo. Después de una sola dosis oral, el tmáx es cercano a 5 h. La t1/2 de
eliminación plasmática media es de 180 a 200 h o más. La activación y metabolismo de este fármaco implica a la subfamilia CYP2C; alrededor de 3% de
los caucásicos tienen deficiencia de este fenotipo de oxidación, a diferencia de casi 20% de los asiáticos y los kenianos. El proguanilo se oxida hasta
dos metabolitos principales: el cicloguanilo activo y una biguanida de 4clorofenilo inactiva. Con un régimen de administración diaria de 200 mg, la
concentración plasmática de cicloguanilo en los metabolizadores rápidos supera el intervalo terapéutico, mientras que la concentración de
cicloguanilo en los metabolizadores lentos, no. No existe una acumulación apreciable del proguanilo mismo en los tejidos durante la administración
prolongada, excepto en los eritrocitos, donde su concentración es casi tres veces mayor a la plasmática. En los seres humanos, 40% a 60% del
proguanilo absorbido se excreta en la orina, ya sea como el fármaco original o como metabolito activo.
Usos terapéuticos
El proguanilo no está disponible en Estados Unidos como fármaco solo, pero se ha prescrito como quimioprofilaxis en Inglaterra y Europa para
individuos que viajan a zona palúdicas en África. Las cepas de P. falciparum resistentes a proguanilo surgen con rapidez en áreas en las que el fármaco
se usa de manera exclusiva, pero las infecciones intercurrentes también pueden deberse a la conversión deficiente del proguanilo a su metabolito
antipalúdico activo. El proguanilo es efectivo y bien tolerado cuando se administra con atovacuona una vez al día durante tres días para tratar cepas de
P. falciparum o P. vivax con resistencia farmacológica (véase sección sobre atovacuona). P. falciparum desarrolla con facilidad resistencia clínica a la
monoterapia, ya sea con proguanilo o con atovacuona; sin embargo, la resistencia a la combinación es infrecuente, a menos que la cepa tenga una
resistencia inicial a atovacuona.
Toxicidad y efectos colaterales
En dosis profilácticas de 200 a 300 mg al día, el proguanilo tiene pocos efectos adversos, excepto por la náusea y diarrea ocasionales. Las dosis
grandes (≥1 g al día) pueden causar vómito, dolor abdominal, diarrea, hematuria y la aparición transitoria de células epiteliales y cilindros en la orina.
Se han tomado dosis de hasta 700 mg dos veces al día por más de dos semanas sin toxicidad grave. El uso de proguanilo es seguro durante el
embarazo. Su seguridad es notable cuando se usa junto con otros fármacos antipalúdicos.
Quinolinas y compuestos relacionados
La quinina es el principal alcaloide de la cinchona, la corteza pulverizada del árbol de cinchona sudamericano. El análisis de la relación estructura
actividad de los alcaloides de la cinchona estableció la base para el descubrimiento de antipalúdicos más modernos, como la mefloquina.
RECUADRO 66–1. Quinina: de la corteza del árbol al agua quina
La corteza pulverizada del árbol sudamericano de la cinchona fue ingerida por el pueblo quechua en Perú como tratamiento para los temblores. En
el siglo XVII, los misioneros jesuitas adoptaron esta práctica y popularizaron el uso de la corteza en Europa, donde recibió el nombre de “polvo
jesuita”, entre otros. Durante varios siglos, la cinchona fue un tratamiento difundido para los síndromes consistentes con el paludismo, además de
ser una mercancía muy valiosa, haciendo que las plantaciones de cinchona cubrieran la demanda global. No fue sino hasta principios del siglo XIX
que se aisló la quinina de la corteza y sólo a mediados del siglo XX se estableció la síntesis industrial, aunque para entonces, el uso rutinario de la
quinina había sido casi eclipsado por otros antipalúdicos.
Hoy en día, la quinina se ingiere en forma social como bebida carbonatada. La FDA estableció un límite superior al contenido de quinina en el agua
quina: 83 mg/L.
Acción antipalúdica
Hoy en día, la quinina se ingiere en forma social como bebida carbonatada. La FDA estableció un límite superior al contenido de quinina en el agua
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quina: 83 mg/L.
Acción antipalúdica
Los parásitos palúdicos asexuales prosperan en los eritrocitos hospedadores digiriendo hemoglobina; esto genera radicales libres y hem unido con
hierro como productos intermedios reactivos. El hem es secuestrado como un pigmento palúdico insoluble sin actividad química llamado hemozoína.
Las quinolinas interfieren con el secuestro del hem. Se cree que la falta de desactivación del hem y los complejos fármacohem matan a los parásitos
por el daño oxidativo a las membranas u otras biomoléculas cruciales.
Cloroquina e hidroxicloroquina
La cloroquina es una 4aminoquinolina derivada de un compuesto precursor que en un principio fue sintetizado por químicos alemanes en la década
de 1930. Este precursor se afianzó contra diversas especies de Plasmodium en los estudios iniciales en seres humanos durante la Segunda Guerra
Mundial. El compuesto y estos datos fueron entregados a las fuerzas aliadas después de la campaña de Túnez en 1943, lo que impulsó a un complejo
industrialacadémicomilitar estadounidense a sintetizar y poner a prueba otras 4aminoquinolinas. Este proceso dio origen a la cloroquina como el
antipalúdico más efectivo y seguro contra P. falciparum y P. vivax. La cloroquina, una base débil, se concentra en las vacuolas digestivas muy ácidas de
los plasmodios susceptibles, donde se une con hem e interrumpe su secuestro. La hidroxicloroquina, en la que uno de los sustituyentes Netilo de la
cloroquina sufre βhidroxilación, es el equivalente a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum.
Resistencia
Ahora ya está difundida la resistencia de las formas eritrocíticas asexuales de P. falciparum a las quinolinas antipalúdicas, en especial a la cloroquina.
La resistencia a la cloroquina se debe a mutaciones en el gen polimorfo pfcrt (transportador de resistencia a la cloroquina de P. falciparum) que
codifica un presunto transportador que reside en la membrana de las vacuolas digestivas ácidas, el sitio de degradación de la hemoglobina y la acción
de la cloroquina. Además de PfCRT, es posible que el transportador glucoproteína P codificado por pfmdr1 y otros transportadores, incluida la
proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos de P. falciparum (PfMRP, P. falciparum multidrug resistanceassociated protein), tengan una
función moduladora en la resistencia a la cloroquina. También se ha informado resistencia a la cloroquina entre P. vivax; en la clínica, la resistencia se
manifiesta como recurrencias tempranas de la infección después del tratamiento y el mecanismo relacionado es la sobreexpresión del transportador
de resistencia a la cloroquina de P. vivax (pvcrt, P. vivax chloroquine resistance transporter).
La cloroquina se absorbe bien en el tubo digestivo y su absorción es rápida desde los sitios de administración intramuscular y subcutánea. Existe una
captación extensa de este fármaco en los tejidos, sobre todo en el hígado, bazo, riñones, pulmones y en menor medida, en el cerebro y la médula
espinal. La cloroquina mantiene una unión moderada (60%) con las proteínas plasmáticas. Las acciones de los CYP hepáticos producen dos
metabolitos activos, la desetilcloroquina y la bisdesetilcloroquina. La eliminación renal de la cloroquina representa casi la mitad del total de su
eliminación sistémica. La cloroquina sin cambios y la desetilcloroquina representan más de 50% y de 25% de los productos del fármaco en la orina,
respectivamente y su excreción renal aumenta con la acidificación de la orina. Para evitar la toxicidad potencialmente letal, la cloroquina parenteral se
administra en goteo intravenoso continuo o dividida en pequeñas dosis por vía subcutánea o intramuscular. La cloroquina es más segura cuando se
administra por vía oral porque las tasas de absorción y distribución son más semejantes. La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 a 5 h. La
t1/2 de la cloroquina aumenta de unos cuantos días a semanas conforme la concentración plasmática desciende. La t1/2 terminal varía entre 30 y 60
días y es posible encontrar trazas del fármaco en la orina años después de un régimen terapéutico.
Usos terapéuticos
La cloroquina es muy efectiva contra las formas eritrocíticas de P. vivax en la mayor parte de las instituciones, contra P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y
las cepas sensibles a la cloroquina de P. falciparum. Para infecciones causadas por P. ovale y P. malariae, aún es el fármaco preferido para el
tratamiento. En cuanto a P. falciparum, los ACT ya casi remplazaron a la cloroquina.
administra en goteo intravenoso continuo o dividida en pequeñas dosis por vía subcutánea o intramuscular. La cloroquina es más segura cuando se
administra por vía oral porque las tasas de absorción y distribución son más semejantes. La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 a 5 h. La
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t1/2 de la cloroquina aumenta de unos cuantos días a semanas conforme la concentración plasmática desciende. La t1/2 terminal varía entre 30 y 60
días y es posible encontrar trazas del fármaco en la orina años después de un régimen terapéutico.
Usos terapéuticos
La cloroquina es muy efectiva contra las formas eritrocíticas de P. vivax en la mayor parte de las instituciones, contra P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y
las cepas sensibles a la cloroquina de P. falciparum. Para infecciones causadas por P. ovale y P. malariae, aún es el fármaco preferido para el
tratamiento. En cuanto a P. falciparum, los ACT ya casi remplazaron a la cloroquina.
La utilidad de la cloroquina ha disminuido en la mayor parte de las regiones del mundo con paludismo endémico por la diseminación de P. falciparum
resistente a este fármaco. Salvo en áreas en las que se informan cepas resistentes de P. vivax (p. ej., Papúa Nueva Guinea e Indonesia), la cloroquina es
efectiva en la quimioprofilaxis o tratamiento de los ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, P. ovale y P. malariae. Cloroquina no tiene
actividad contra las etapas hepáticas primaria o latente del parásito. Para prevenir las recaídas de las infecciones por P. vivax y P. ovale, la primaquina
puede administrarse con cloroquina o usarse después de que el paciente salga de un área endémica. La cloroquina controla con rapidez los síntomas
y la parasitemia del paludismo agudo. La mayor parte de los pacientes se encuentra afebril en 24 a 48 h después de recibir las dosis terapéuticas. Si los
pacientes no responden durante el segundo día del régimen con cloroquina, debe sospecharse una cepa resistente e instituirse el tratamiento con
quinina más tetraciclina o doxiciclina, o con atovacuonaproguanilo, artemeterlumefantrina o mefloquina si no se dispone de los otros. En niños
comatosos, la cloroquina se absorbe bien cuando se administra por sonda nasogástrica. Los cuadros 66–2 y 66–3 presentan información sobre los
regímenes posológicos profiláctico y terapéutico recomendados que incluyen cloroquina. La cloroquina y sus análogos también se usan para tratar
ciertos trastornos no palúdicos, como la amebosis hepática.
CUADRO 66–2.
QUIMIOPROFILAXIS PARA LA PREVENCIÓN DEL PALUDISMO EN INDIVIDUOS NO INMUNES
DOSIS
FÁRMACO (USO) DOSIS ADULTA COMENTARIOS
PEDIÁTRICA
Atovacuona/ La tableta para Tabletas Iniciar 1 a 2 días antes del viaje a zonas palúdicas. Tomar diario a la misma hora del día

proguanilo adultos pediátricas mientras se está en la zona palúdica y por 7 días después de salir de ella. Contraindicado en
(profilaxis en todas contiene 250 mg (62.5 mg de personas con daño renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min). Tomar con los
las áreas) de atovacuona y atovacuona/ alimento o una bebida láctea. No recomendado para profilaxis en niños que pesan menos
100 mg de 25 mg de HCl de 5 kg, mujeres embarazadas y las que amamantan a lactantes que pesan menos de 5 kg.
clorhidrato de de
proguanilo; 1 proguanilo)
tableta para 5 a 8 kg: 1/2
adulto por vía tab ped/día
oral al día >8 a 10 kg: 3/4
tab ped/día
>10 a 20 kg: 1
tab ped/día
>20 a 30 kg: 2
tab ped/día
>30 a 40 kg: 3
tab ped/día
>40 kg: 1 tab
adulto al día
Fosfato de 300 mg base 5 mg/kg base Iniciar 1 a 2 semanas antes del viaje a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de

cloroquina (500 mg de la (8.3 mg/kg de la semana mientras se permanezca en la zona palúdica y por 4 semanas después de salir de
(profilaxis en áreas sal) vía oral, la sal) vía oral, ella. Puede exacerbar la psoriasis.
con paludismo 1/semana 1/semana,
sensible a hasta la dosis
cloroquina) adulta
máxima (300
mg base) Page 14 / 34
Doxiciclina 100 mg vía oral, ≥8 años de Iniciar 1 a 2 días antes de viajar a la zona palúdica. Tomar a diario a la misma hora del día
(profilaxis en todas diario edad: 2 mg/kg mientras se permanezca en la zona palúdica y por 4 semanas después de salir de ella.
Fosfato de 300 mg base 5 mg/kg base Iniciar 1 a 2 semanas antes del viaje a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de
cloroquina (500 mg de la (8.3 mg/kg de Universidad Ricardo Palma
la semana mientras se permanezca en la zona palúdica y por 4 semanas después de salir de
(profilaxis en áreas sal) vía oral, la sal) vía oral, ella. Puede exacerbar la psoriasis. Access Provided by:
con paludismo 1/semana 1/semana,

sensible a hasta la dosis
cloroquina) adulta
máxima (300
mg base)
Doxiciclina 100 mg vía oral, ≥8 años de Iniciar 1 a 2 días antes de viajar a la zona palúdica. Tomar a diario a la misma hora del día

(profilaxis en todas diario edad: 2 mg/kg mientras se permanezca en la zona palúdica y por 4 semanas después de salir de ella.
las áreas) hasta la dosis Contraindicado en niños menores de 8 años de edad y mujeres embarazadas.
adulta de 100
mg/día
Sulfato de 310 mg base 5 mg/kg base Iniciar 1 a 2 semanas antes de viajar a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de

hidroxicloroquina (400 mg de la (6.5 mg/kg de la semana mientras se permanezca en la zona palúdica y por 4 semanas después de salir de
(Alternativa a la sal) vía oral, la sal) vía oral, ella.
cloroquina para 1/semana 1/semana,
profilaxis en áreas hasta la dosis
con paludismo adulta
sensible a máxima (310
cloroquina) mg base)
Mefloquina 228 mg base ≤9 kg: 4.6 Iniciar 1 a 2 semanas antes de viajar a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de

(Profilaxis en áreas (250 mg de la mg/kg base (5 la semana mientras se permanezca en la zona palúdica y por 4 semanas después de salir de
con paludismo sal) vía oral, mg/kg de la ella. Contraindicado en personas alérgicas a mefloquina o compuestos relacionados (p. ej.,
sensible a 1/semana sal) vía oral, quinina, quinidina) y en personas con depresión activa, antecedente reciente de depresión,
mefloquina) 1/semana trastorno por ansiedad generalizada, psicosis, esquizofrenia, otros trastornos psiquiátricos
>9 a 19 kg: 1/4 mayores o convulsiones. Usar con cautela en personas con trastornos psiquiátricos o
tab cada antecedente de depresión. No recomendado para personas con anormalidades de la
semana conducción cardiaca.
>19 a 30 kg:
1/2 tab cada
semana
>31 a 45 kg:
3/4 tab cada
semana
≥45 kg: 1
tableta cada
semana
Primaquina 30 mg base (52.6 0.5 mg/kg Iniciar 1 a 2 días antes de viajar a zonas palúdicas. Tomar a diario a la misma hora cada día

(Profilaxis para un mg de la sal) vía base (0.8 mientras se permanezca en la zona palúdica y por 7 días después de salir de ella.
viaje de corta oral, diario mg/kg de la Contraindicado en personas con deficiencia de G6PDa y durante el embarazo y lactancia (a
duración a áreas con sal) hasta la menos que el lactante amamantado tenga un valor normal de G6PD documentado).
predominio de P. dosis adulta,
vivax) vía oral, diaria
Primaquina (para 30 mg base (52.6 0.5 mg/kg Indicada para personas con exposición prolongada a P. vivax o P. ovale.

tratamiento para mg de la sal) vía base (0.8 Contraindicada en personas con deficiencia de G6PDa y durante el embarazo y la lactancia (a
una presunta oral, 1/día por mg/kg de la menos que el lactante amamantado tenga un valor normal de G6PD documentado).
recaída [profilaxis 14 días después sal) hasta la
terminal] para de salir de la dosis adulta,
reducir el riesgo de zona palúdica vía oral, 1/día
recaídas [P. vivax, P. por 14 días
ovale]) después de
salir de la
zona palúdica
tratamiento para mg de la sal) vía base (0.8 Contraindicada en personas con deficiencia de G6PDa y durante el embarazo y la lactancia (a
una presunta oral, 1/día por mg/kg de la Universidad Ricardo Palma
menos que el lactante amamantado tenga un valor normal de G6PD documentado).
recaída [profilaxis 14 días después sal) hasta la Access Provided by:
terminal] para de salir de la dosis adulta,

reducir el riesgo de zona palúdica vía oral, 1/día
recaídas [P. vivax, P. por 14 días
ovale]) después de
salir de la
zona palúdica
Tafenoquina 200 mg al día NA Iniciar la administración diaria por 3 días antes de viajar a zonas palúdicas. Luego, tomar

(profilaxis para viaje (antes del viaje) cada semana durante el viaje, iniciando 1 semana después de la última dosis antes del viaje,
a todas las áreas) o cada semana luego una dosis final 1 semana después del viaje.
(durante/ Contraindicado en personas con deficiencia de G6PDa o estado de G6PD desconocido,
después del mujeres embarazadas, mujeres que amamantan a un lactante con deficiencia de G6PD o
viaje) estado de G6PD desconocido, personas <18 años o con antecedente de trastorno psicótico.
Tafenoquina (para 300 mg, dosis NA Administrar en forma simultánea el 1°. o 2° día de tratamiento con el régimen primario

tratamiento para única contra P. vivax o P. ovale.
una presunta Contraindicado en personas con deficiencia de G6PDa o estado de G6PD desconocido,
recaída [profilaxis mujeres embarazadas, mujeres que amamantan a un lactante con deficiencia de G6PD o
terminal] para estado desconocido de G6PD, personas <16 años. Usar con cautela en aquellos con
reducir el riesgo de antecedente de trastorno psicótico.
recaídas [P. vivax, P.
ovale])
NA, no aplicable; ped, pediátrica; tab, tableta.
Estos regímenes se basan en las recomendaciones publicadas de los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos. Estas recomendaciones pueden
cambiar con el tiempo. Debe obtenerse información actualizada de https://wwwnc.cdc.gov/travel. Las recomendaciones y el tratamiento disponible difieren de un
país a otro en el mundo industrializado, países en desarrollo y regiones con paludismo endémico; en estas últimas, algunos tratamientos antipalúdicos pueden
estar disponibles sin prescripción, pero los fármacos más efectivos casi siempre están controlados por agencias gubernamentales.
aTodas las personas que toman primaquina o tafenoquina deben tener un valor documentado normal de G6PD antes de iniciar el fármaco.
Fuente: https://www.cdc.gov/malaria/travelers/drugs.html; acceso el 21 de junio de 2022.
CUADRO 66–3.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DEL PALUDISMO APLICADO POR EL PROPIO PACIENTEa
FÁRMACO DOSIS ADULTA DOSIS PEDIÁTRICA COMENTARIOS
Atovacuonaproguanilo
Tableta para adulto: 4 tabletas para adulto, vía oral, como dosis diaria Dosis diaria tomada por 3 Contraindicado en personas con daño

250 mg de única por 3 días consecutivos días consecutivos: renal grave (depuración de creatinina
atovacuona y 100 mg 5 a 8 kg: 2 tabletas <30 ml/min).
de proguanilo pediátricas No recomendado para personas con
Tableta pediátrica: 9 a 10 kg: 3 tabletas profilaxis con atovacuonaproguanilo.
62.5 mg de pediátricas No recomendado para niños que pesan
atovacuona y 25 mg 11 a 20 kg: 1 tableta para <5 kg, mujeres embarazadas y mujeres
de proguanilo adulto que amamantan lactantes con peso <5
21 a 30 kg: 2 tableta para kg.
adultos
31 a 40 kg: 3 tabletas para
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>41 kg: 4 tabletas para Page 16 / 34
adultos
FÁRMACO DOSIS COMENTARIOS

estar disponibles sin prescripción, pero los fármacos más efectivos casi siempre están controlados por agencias gubernamentales.
aTodas las personas que toman primaquina o tafenoquina deben tener un valor documentado normal de G6PD antes de iniciar el fármaco.
Access Provided by:
Fuente: https://www.cdc.gov/malaria/travelers/drugs.html; acceso el 21 de junio de 2022.
CUADRO 66–3.
FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DEL PALUDISMO APLICADO POR EL PROPIO PACIENTEa
FÁRMACO DOSIS ADULTA DOSIS PEDIÁTRICA COMENTARIOS
Atovacuonaproguanilo
Tableta para adulto: 4 tabletas para adulto, vía oral, como dosis diaria Dosis diaria tomada por 3 Contraindicado en personas con daño

250 mg de única por 3 días consecutivos días consecutivos: renal grave (depuración de creatinina
atovacuona y 100 mg 5 a 8 kg: 2 tabletas <30 ml/min).
de proguanilo pediátricas No recomendado para personas con
Tableta pediátrica: 9 a 10 kg: 3 tabletas profilaxis con atovacuonaproguanilo.
62.5 mg de pediátricas No recomendado para niños que pesan
atovacuona y 25 mg 11 a 20 kg: 1 tableta para <5 kg, mujeres embarazadas y mujeres
de proguanilo adulto que amamantan lactantes con peso <5
21 a 30 kg: 2 tableta para kg.
adultos
31 a 40 kg: 3 tabletas para
adultos
>41 kg: 4 tabletas para
adultos
FÁRMACO DOSIS COMENTARIOS
Artemeterlumefantrina
Una tableta contiene Se recomienda un régimen de 3 días con un total de 6 dosis orales para pacientes No para personas con profilaxis con

20 mg de artemeter y adultos y pediátricos basadas en el peso. El paciente debe recibir la dosis inicial mefloquina.
120 mg de seguida por la segunda dosis 8 h más tarde, luego 1 dosis c/12 h durante los 2 días No recomendado para niños con peso
lumefantrina siguientes. <5 kg, mujeres embarazadas y mujeres
5 a <15 kg: 1 tableta por dosis que amamantan lactantes con peso <5
15 a <25 kg: 2 tabletas por dosis kg.
25 a <35 kg: 3 tabletas por dosis
≥35 kg: 4 tabletas por dosis
aSi se usa para autotratamiento presuntivo, debe buscarse atención médica lo más pronto posible.
Fuente: modificado de https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travelrelatedinfectiousdiseases/malaria; acceso el 21 de junio de 2022.
Tomada en las dosis apropiadas y durante el tiempo recomendado, la cloroquina es segura, pero su margen de seguridad es estrecho; una dosis única
de 30 mg/kg puede ser letal. La toxicidad aguda de la cloroquina es más frecuente cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada
rapidez por vías parenterales. Los efectos cardiovasculares incluyen hipotensión, vasodilatación, supresión de la función miocárdica, arritmias
cardiacas y finalmente paro cardiaco. La sobredosis también puede causar confusión, convulsiones y coma. Las dosis de cloroquina mayores de 5 g
administrados por vía parenteral casi siempre son letales. El tratamiento oportuno con ventilación mecánica, epinefrina y diazepam puede salvar la
vida.
Las dosis de cloroquina usadas para el tratamiento oral del paludismo agudo pueden causar molestias gastrointestinales, cefalea, trastornos visuales
y urticaria. También causa prurito, más a menudo entre personas de piel oscura. El tratamiento prolongado con dosis supresoras tiene efectos
colaterales ocasionales, como cefalea, visión borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, dermatosis liquenoide, blanqueamiento del pelo,
ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades de la onda T. Estas complicaciones casi siempre desaparecen poco después de interrumpir el
fármaco. Se han informado casos raros de hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina puede causar cambio en la coloración de los lechos
ungueales y las mucosas. También se ha informado que este fármaco interfiere con la inmunogenia de varias vacunas. Son posibles la retinopatía
rapidez por vías parenterales. Los efectos cardiovasculares incluyen hipotensión, vasodilatación, supresión de la función miocárdica, arritmias
cardiacas y finalmente paro cardiaco. La sobredosis también puede causar confusión, convulsiones y coma. Las dosis de cloroquina mayores de 5 g
administrados por vía parenteral casi siempre son letales. El tratamiento oportuno con ventilación mecánica, epinefrina y diazepam puede salvar la
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vida.
Las dosis de cloroquina usadas para el tratamiento oral del paludismo agudo pueden causar molestias gastrointestinales, cefalea, trastornos visuales
y urticaria. También causa prurito, más a menudo entre personas de piel oscura. El tratamiento prolongado con dosis supresoras tiene efectos
colaterales ocasionales, como cefalea, visión borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, dermatosis liquenoide, blanqueamiento del pelo,
ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades de la onda T. Estas complicaciones casi siempre desaparecen poco después de interrumpir el
fármaco. Se han informado casos raros de hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina puede causar cambio en la coloración de los lechos
ungueales y las mucosas. También se ha informado que este fármaco interfiere con la inmunogenia de varias vacunas. Son posibles la retinopatía
ototoxicidad irreversibles con dosis diarias altas (>250 mg) de cloroquina o hidroxicloroquina, lo que produce dosis acumulativas totales mayores de 1
g/kg. Se presume que la retinopatía se relaciona con la acumulación del fármaco en tejidos que contienen melanina y puede evitarse si la dosis diaria
es de 250 mg o menos. El tratamiento prolongado con dosis altas de cloroquina o hidroxicloroquina también puede causar miopatía, cardiopatía y
neuropatía periférica tóxicas. Estas reacciones mejoran si el fármaco se suspende pronto. En casos raros, la sobredosis puede relacionarse con
trastornos neuropsiquiátricos, incluso el suicidio.
La cloroquina no se recomienda para individuos con epilepsia o miastenia grave y debe usarse con cautela, si acaso, en presencia de enfermedad
hepática avanzada o trastornos gastrointestinales, neurológicos o sanguíneos graves. La dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal. En casos
poco frecuentes, la cloroquina puede causar hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa6fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose6phosphate
dehidrogenase). La cloroquina no debe prescribirse a pacientes con psoriasis u otros trastornos cutáneos exfoliativos. No debe usarse para tratar el
paludismo en pacientes con porfiria cutánea tardía; sin embargo, puede usarse en dosis menores para el tratamiento de las manifestaciones de esta
forma de porfiria.
La cloroquina inhibe CYP2D6 y por tanto, interactúa con diversos fármacos diferentes. Atenúa la eficacia de la vacuna contra la fiebre amarilla cuando
se administra al mismo tiempo. No debe administrarse con mefloquina por el aumento en el riesgo de convulsiones. La cloroquina se opone a la
acción de anticonvulsivos y aumenta el riesgo de arritmias ventriculares cuando se administra junto con amiodarona o halofantrina. Al aumentar la
concentración plasmática de digoxina y ciclosporina, la cloroquina aumenta el riesgo de toxicidad por estos fármacos. Los pacientes que reciben
tratamiento prolongado con dosis altas deben practicarse valoraciones oftalmológica y neurológica cada tres a seis meses.
Quinina y quinidina
La quinina oral está aprobada por la FDA para el tratamiento de paludismo no complicado por P. falciparum. La quinidina, un estereoisómero de la
quinina, es más potente como antipalúdico y más tóxico que la quinina.
La quinina actúa contra las formas eritrocítica asexuales y no tiene efecto significativo en las formas hepáticas de los parásitos palúdicos. Este fármaco
es más tóxico y menos efectivo que la cloroquina contra parásitos palúdicos susceptibles a ambos fármacos. En comparación con el tratamiento con la
clase de la artemisinina, la quinina produce peores resultados clínicos. Sin embargo, la quinina, junto con su estereoisómero quinidina, es muy
valiosa para el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por cepas de P. falciparum con resistencia farmacológica. Debido a su toxicidad
y t1/2 corta, la quinina no suele usarse en la quimioprofilaxis. Se supone que el mecanismo antipalúdico de la quinina es similar al de la cloroquina. La
base de la resistencia de P. falciparum a la quinina es compleja. Los patrones de resistencia de P. falciparum a la quinina se correlacionan en algunas
cepas con la resistencia a la cloroquina, aunque otros se relacionan más con la resistencia a mefloquina y halofantrina. Varios genes de
transportadores pueden conferir resistencia a la quinina.
Acción en el músculo estriado
La quinina no solo aumenta la respuesta de tensión a un estímulo máximo individual aplicado a un músculo en forma directa o a través de los nervios,
sino que también prolonga el periodo refractario del músculo, por lo que la respuesta a un estímulo tetánico disminuye. La excitabilidad de la región
de la placa terminal motora disminuye, por lo que se reducen las respuestas a la estimulación nerviosa repetitiva y a la acetilcolina. La quinina puede
antagonizar las acciones de la fisostigmina en el músculo estriado. La quinina también puede producir dificultad respiratoria y disfagia en pacientes
con miastenia grave.
La quinina se absorbe con facilidad cuando se administra por vía oral o intramuscular. La absorción luego de la vía oral se produce en la parte
proximal del intestino delgado y es superior a 80%, incluso en pacientes con diarrea intensa. Después de una dosis oral, la concentración plasmática
alcanza su máximo en 3 a 8 h y después se distribuye con un volumen aparente cercano a 1.5 L/kg, disminuye con una t1/2 aproximada de 11 h. La
farmacocinética de la quinina puede cambiar en la infección palúdica grave: el volumen de distribución aparente y la eliminación sistémica de la
de la placa terminal motora disminuye, por lo que se reducen las respuestas a la estimulación nerviosa repetitiva y a la acetilcolina. La quinina puede
antagonizar las acciones de la fisostigmina en el músculo estriado. La quinina también puede producir dificultad respiratoria y disfagia en pacientes
con miastenia grave. Access Provided by:
La quinina se absorbe con facilidad cuando se administra por vía oral o intramuscular. La absorción luego de la vía oral se produce en la parte
proximal del intestino delgado y es superior a 80%, incluso en pacientes con diarrea intensa. Después de una dosis oral, la concentración plasmática
alcanza su máximo en 3 a 8 h y después se distribuye con un volumen aparente cercano a 1.5 L/kg, disminuye con una t1/2 aproximada de 11 h. La
farmacocinética de la quinina puede cambiar en la infección palúdica grave: el volumen de distribución aparente y la eliminación sistémica de la
quinina disminuyen, por lo que la t1/2 de eliminación promedio aumenta a 18 h. Los valores plasmáticos elevados de glucoproteína ácida α1
producidos en el paludismo grave pueden prevenir la toxicidad al unirse con la quinina y por tanto, reduce la fracción libre del fármaco. Las
concentraciones de quinina son menores en los eritrocitos (33% a 40%) y el líquido cefalorraquídeo (2% a 5%) que en el plasma y el fármaco llega con
facilidad a los tejidos fetales. Los alcaloides de la cinchona se someten a metabolismo extenso, sobre todo por el CYP3A4 hepático; por tanto, sólo
alrededor de 20% de una dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. El principal metabolito de la quinina, la 3hidroxiquinina, conserva
cierta actividad antipalúdica, puede acumularse y puede causar toxicidad en pacientes con insuficiencia renal. La excreción renal de la quinina misma
es más rápida cuando la orina es ácida.
Usos terapéuticos
Aunque la quinina y la quinidina han sido los tratamientos preferidos desde hace mucho tiempo para el paludismo por P. falciparum grave y resistente
a fármacos, el advenimiento del tratamiento oral e intravenoso con artemisinina ha cambiado esta situación. El estándar de atención para la
enfermedad grave y sólo hasta que pueda iniciarse el régimen con artemisinina, es el uso temprano de dosis de impregnación de quinina intravenosa
(o quinidina, descontinuada en Estados Unidos en 2017), que puede salvar la vida. Luego se administra fármaco oral para mantener las
concentraciones terapéuticas, según la tolerancia y se continúa por cinco a siete días. En particular para el tratamiento de infecciones con cepas
resistentes a múltiples fármacos de P. falciparum, con frecuencia se administran al mismo tiempo esquizonticidas sanguíneos de acción más lenta,
como tetraciclinas o clindamicina, para incrementar la eficacia de la quinina. Las formulaciones de quinina y quinidina y los regímenes específicos
para su uso en el tratamiento de P. falciparum se muestran en el cuadro Datos farmacológicos. Nótese que en Estados Unidos la quinina y la quinidina
han sido eclipsados por el artesunato parenteral para el tratamiento del paludismo grave. El artesunato parenteral fue aprobado por la FDA en 2020 y
está disponible tanto en el comercio como a través de un programa de nuevo fármaco en investigación de acceso ampliado a través de la línea de
urgencias CDC Malaria Hotline (7704887788 o 8558564713).
El intervalo terapéutico para la quinina “libre” es 0.2 y 2 mg/L. Los regímenes necesarios para lograr este objetivo varían según la edad del paciente, la
gravedad de la enfermedad y la capacidad de respuesta de P. falciparum al fármaco. Los regímenes posológicos de quinidina son similares a los de
quinina, aunque la quinidina se une menos con proteínas plasmáticas y tiene un mayor volumen de distribución aparente, mayor depuración
sistémica y t1/2 de eliminación terminal más corta que la quinina.
Calambres nocturnos en las piernas
Con frecuencia se cree que los calambres nocturnos se alivian con quinina (200 a 300 mg) tomada a la hora de acostarse. La FDA exigió a los
fabricantes del fármaco que suspendan la comercialización de productos de quinina de venta libre para calambres nocturnos en las piernas,
señalando que los datos que respaldan la seguridad y eficacia de la quinina para esta indicación son insuficientes y que los riesgos superan los
beneficios potenciales.
La dosis oral letal de la quinina para o adultos es de 2 a 8 g. La quinina se relaciona con una tríada de efectos tóxicos relacionados con la dosis cuando
se administra en dosis terapéuticas completas o excesivas: cinchonismo, hipoglucemia e hipotensión. Son frecuentes las formas leves de cinchonismo
(consistente en acúfenos, sordera a tonos altos, trastornos visuales, cefalea, disforia, náusea, vómito e hipotensión postural), las cuales desaparecen
poco después de suspender el fármaco. La hipoglucemia también es frecuente y puede poner en peligro la vida si no se trata pronto con glucosa
intravenosa. La hipotensión es poco frecuente y por lo general se relaciona con administración intravenosa demasiado rápida de quinina o quinidina.
El uso prolongado o las dosis únicas altas también pueden producir manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y cutáneas. Los síntomas
gastrointestinales (náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea) se deben a la acción irritante local de la quinina, pero la náusea y el vómito también
tienen un origen central. Las manifestaciones cutáneas pueden incluir rubor, diaforesis, exantema y angioedema, sobre todo en la cara. La quinina y la
quinidina, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia grave por su potente efecto estimulante de las células β del
páncreas.
La quinina rara vez causa complicaciones cardiacas, a menos que se rebasen las concentraciones plasmáticas terapéuticas. La prolongación del
intervalo QTc es leve y no parece alterarse por el tratamiento simultáneo con mefloquina. La sobredosis aguda también puede causar arritmias
cardiacas graves, incluso letales, como paro sinusal, ritmos de la unión, bloqueo auriculoventricular y taquicardia y fibrilación ventriculares. La
quinidina es incluso más cardiotóxica que la quinina. Siempre que sea posible, es recomendable la vigilancia cardiaca de pacientes que reciben
intravenosa. La hipotensión es poco frecuente y por lo general se relaciona con administración intravenosa demasiado rápida de quinina o quinidina.
El uso prolongado o las dosis únicas altas también pueden producir manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y cutáneas. Los síntomas
gastrointestinales (náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea) se deben a la acción irritante local de la quinina, pero la náusea y el vómito también
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tienen un origen central. Las manifestaciones cutáneas pueden incluir rubor, diaforesis, exantema y angioedema, sobre todo en la cara. La quinina y la
quinidina, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia grave por su potente efecto estimulante de las células β del
páncreas.
La quinina rara vez causa complicaciones cardiacas, a menos que se rebasen las concentraciones plasmáticas terapéuticas. La prolongación del
intervalo QTc es leve y no parece alterarse por el tratamiento simultáneo con mefloquina. La sobredosis aguda también puede causar arritmias
cardiacas graves, incluso letales, como paro sinusal, ritmos de la unión, bloqueo auriculoventricular y taquicardia y fibrilación ventriculares. La
quinidina es incluso más cardiotóxica que la quinina. Siempre que sea posible, es recomendable la vigilancia cardiaca de pacientes que reciben
quinidina intravenosa.
La hipersensibilidad a estos alcaloides de la cinchona puede causar hemólisis grave. La hemoglobinuria y el asma por quinina son menos frecuentes.
La “fiebre con orina negra”, la tríada de hemólisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria que causa anuria, insuficiencia renal y en algunos casos,
la muerte, es una reacción de hipersensibilidad a la quinina poco frecuente que puede ocurrir durante el tratamiento del paludismo. En ocasiones, la
quinina causa hemólisis más ligera, sobre todo en personas con deficiencia de G6PD. La púrpura trombocitopénica trombótica también es poco
frecuente, pero puede ocurrir, incluso como respuesta a la ingestión de agua quinada, que tiene cerca de 4% de la dosis oral terapéutica por cada 360
mL (12 oz) (“púrpura por coctel”). Otros efectos adversos raros incluyen hipoprotrombinemia, leucopenia y agranulocitosis.
La investigación en sistemas modelo indicó que la quinina puede inhibir varias proteínas de transporte, incluida Tat2p, que transporta el triptófano, el
precursor de la serotonina (5HT). La quinina también inhibe en forma competitiva el paso limitante del ritmo en la biosíntesis de 5HT, la triptófano
hidroxilasa (Islahudin et al., 2014; Khozoie et al., 2009). Aún no se sabe si estos datos se relacionan con los efectos adversos de la quinina en seres
humanos.
Precauciones, contraindicaciones e interacciones farmacológicas
La quinina debe usarse con mucha cautela, si acaso, en pacientes con hipersensibilidad. Debe suspenderse de inmediato si aparece evidencia de
hemólisis. Este fármaco debe evitarse en pacientes con acúfenos o neuritis óptica. En personas con arritmias cardiacas, la administración de quinina
requiere las mismas precauciones que para la quinidina. La quinina parece segura en el embarazo y se usa a menudo para tratar el paludismo en el
embarazo. Sin embargo, es preciso vigilar la concentración de glucosa por el mayor riesgo de hipoglucemia.
La quinina y la quinidina son muy irritantes para los tejidos y no deben administrarse por vía subcutánea. Las soluciones concentradas pueden causar
abscesos cuando se inyectan por vía intramuscular o tromboflebitis cuando se administran por vía intravenosa. Los antiácidos que contienen
aluminio pueden retrasar la absorción de la quinina en el tubo digestivo. La quinina y la quinidina pueden retrasar la absorción y elevar la
concentración plasmática de glucósidos cardiacos, warfarina y anticoagulantes relacionados. La acción de la quinina en las uniones neuromusculares
intensifica el efecto de los bloqueadores neuromusculares y se opone a la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La proclorperazina
puede intensificar la cardiotoxicidad de la quinina, igual que la halofantrina. La eliminación renal de la quinina puede disminuirse con cimetidina y
aumentarse con la acidificación urinaria y con rifampicina.
Mefloquina
La mefloquina se descubrió mediante la División de Terapéutica Experimental del U.S. Walter Reed Army Institute of Research en la década de 1970 y se
observó que es segura y efectiva contra cepas de P. falciparum con resistencia farmacológica.
Mecanismos de acción y resistencia
La mefloquina es un esquizonticida sanguíneo muy efectivo. Se relaciona con la hemozoína intraeritrocítica, lo que sugiere similitudes en su modo de
acción con la cloroquina. Sin embargo, un aumento en el número de copias de pfmdr1 se relaciona tanto con una menor susceptibilidad del parásito a
la mefloquina como con un aumento en la importación de solutos mediada por PfMDR1 hacia la vacuola digestiva de los parásitos intraeritrocíticos, lo
que sugiere que el objetivo farmacológico reside fuera del compartimiento vacuolar. El enantiómero () se relaciona con efectos adversos en el sistema
nervioso central (SNC); el enantiómero (+) conserva la actividad antipalúdica con menos efectos colaterales. La mefloquina puede combinarse con
artesunato para reducir la presión de selección por resistencia. Esta combinación ha resultado eficaz para el tratamiento de paludismo por P.
falciparum, incluso en regiones con alta prevalencia de parásitos resistentes a la mefloquina.
La mefloquina se toma por vía oral porque las preparaciones parenterales causan reacciones locales intensas. El fármaco se absorbe con rapidez,
pero con mucha variabilidad. Tal vez debido a su extensa circulación enterogástrica y enterohepática, la concentración plasmática de la mefloquina
aumenta en forma bifásica hasta sus concentraciones máximas en cerca de 17 h. Su t1/2 es variable y prolongada (13 a 24 días), reflejo de su alta
lipofilia, amplia distribución hística y alto porcentaje de unión con proteínas plasmáticas (98%). La eliminación lenta de la mefloquina fomenta el
surgimiento de parásitos resistentes al fármaco. La mefloquina se somete a metabolismo extenso en el hígado mediante CYP3A4; este CYP puede
artesunato para reducir la presión de selección por resistencia. Esta combinación ha resultado eficaz para el tratamiento de paludismo por P.
falciparum, incluso en regiones con alta prevalencia de parásitos resistentes a la mefloquina.
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La mefloquina se toma por vía oral porque las preparaciones parenterales causan reacciones locales intensas. El fármaco se absorbe con rapidez,
pero con mucha variabilidad. Tal vez debido a su extensa circulación enterogástrica y enterohepática, la concentración plasmática de la mefloquina
aumenta en forma bifásica hasta sus concentraciones máximas en cerca de 17 h. Su t1/2 es variable y prolongada (13 a 24 días), reflejo de su alta
lipofilia, amplia distribución hística y alto porcentaje de unión con proteínas plasmáticas (98%). La eliminación lenta de la mefloquina fomenta el
surgimiento de parásitos resistentes al fármaco. La mefloquina se somete a metabolismo extenso en el hígado mediante CYP3A4; este CYP puede
inhibirse con ketoconazol e inducirse con rifampicina. La mayor parte de la excreción de mefloquina es por vía fecal; cerca de 10% del fármaco aparece
sin cambios en la orina.
Usos terapéuticos
La mefloquina debe reservarse para la prevención y tratamiento del paludismo causado por P. falciparum y P. vivax con resistencia farmacológica
conocida o sospechada; ya no se considera un tratamiento de primera línea para el paludismo. Tiene utilidad particular como profiláctico para
viajeros que pasan semanas a años en áreas en las que estas infecciones son endémicas y que no han adquirido resistencia significativa todavía
(cuadro 66–2). En áreas con amplia circulación de cepas resistentes a fármacos de P. falciparum, la mefloquina es más efectiva cuando se usa en
combinación con un compuesto de artemisinina.
Aunque la mefloquina oral es bien tolerada en general en dosis profilácticas, en 2013 la FDA agregó una alerta para indicar la capacidad de este
fármaco para tener efectos adversos neurológicos y psiquiátricos graves, tal vez permanentes. Son frecuentes los sueños vívidos; puede haber signos
y síntomas neuropsiquiátricos significativos en 10% o más de las personas que reciben dosis terapéuticas, pero los eventos adversos graves (psicosis,
convulsiones) son poco frecuentes. Los efectos adversos de corto plazo del tratamiento incluyen náusea, vómito y mareo. La división de la dosis
mejora la tolerancia. La dosis completa debe repetirse en caso de vómito durante la primera hora. Después del tratamiento del paludismo con
mefloquina, la toxicidad del SNC puede ser de hasta 0.5%; los síntomas incluyen convulsiones, confusión o alteración del estado sensitivo, psicosis
aguda y vértigo incapacitante. Tales síntomas son reversibles con la suspensión del fármaco. La toxicidad leve a moderada (p. ej., trastorno del sueño,
disforia, cefalea, trastornos gastrointestinales y mareo) se produce incluso con las dosis profilácticas. Los efectos adversos casi siempre se
manifiestan después de la primera a la tercera dosis y a menudo ceden, incluso con el tratamiento continuo. Son poco frecuentes las anomalías
cardiacas, hemólisis y agranulocitosis.
Contraindicaciones e interacciones farmacológicas
En dosis muy altas, la mefloquina es teratógena en roedores. Los estudios han sugerido un aumento en la tasa de muerte fetal con el uso de
mefloquina, en especial durante el primer trimestre. El embarazo debe evitarse durante tres meses después del uso de mefloquina por la t1/2 de este
compuesto. Este fármaco está contraindicado en pacientes con antecedente de convulsiones, depresión, trastorno bipolar y otros trastornos
neuropsiquiátricos graves o en los que han tenido reacciones adversas a antipalúdicos de tipo quinolina. Aunque este fármaco puede tomarse en
forma segura 12 h después de una última dosis de quinina, la ingestión de quinina poco después de la mefloquina puede ser peligrosa por la gran
lentitud con que esta última se elimina. Está contraindicado el tratamiento junto o después de halofantrina o en los dos meses siguientes a la
administración de mefloquina. Los estudios controlados sugieren que la mefloquina no afecta el desempeño en personas que toleran el fármaco; no
obstante, algunos desaconsejan su uso en pacientes con ocupaciones que requieren gran concentración, destreza y función cognitiva enfocada.
Primaquina
Por el contrario con otros antipalúdicos, la primaquina actúa en las etapas hísticas no eritrocíticas del plasmodio en el hígado para prevenir y curar el
paludismo recidivante. Es necesario descartar la deficiencia de G6PD antes de iniciar el tratamiento con este fármaco.
Acción antipalúdica y resistencia parasitaria
No se ha aclarado el mecanismo de acción de las 8aminoquinolinas. La primaquina actúa contra las etapas hepáticas primaria y latente del plasmodio
Primaquina Universidad Ricardo Palma
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Por el contrario con otros antipalúdicos, la primaquina actúa en las etapas hísticas no eritrocíticas del plasmodio en el hígado para prevenir y curar el
paludismo recidivante. Es necesario descartar la deficiencia de G6PD antes de iniciar el tratamiento con este fármaco.
Acción antipalúdica y resistencia parasitaria
No se ha aclarado el mecanismo de acción de las 8aminoquinolinas. La primaquina actúa contra las etapas hepáticas primaria y latente del plasmodio
y previene las recaídas de las infecciones por P. vivax y P. ovale. Este fármaco y otras 8aminoquinolinas también tienen actividad gametocida contra P.
falciparum y otras especies de Plasmodium. Sin embargo, la primaquina carece de actividad contra la etapa sanguínea asexual de los parásitos, lo que
la vuelve inadecuada como tratamiento principal para un episodio agudo de paludismo.
La absorción de primaquina en el tubo digestivo se aproxima al 100%. La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 h y luego cae con una t1/2
variable que promedia 7 h. La primaquina se metaboliza con rapidez; solo una pequeña fracción de la dosis se excreta como el fármaco original. Es
importante señalar que la primaquina induce CYP1A2. El principal metabolito, la carboxiprimaquina, es inactivo.
Usos terapéuticos
La primaquina se usa sobre todo para la quimioprofilaxis terminal y curación radical de infecciones por P. vivax y P. ovale (recidivantes) por su intensa
actividad contra las formas hísticas latentes (hipnozoítos) de estas especies de Plasmodium. Este compuesto se administra junto con un
esquizonticida sanguíneo, casi siempre cloroquina, para erradicar las etapas eritrocíticas de estos plasmodios y disminuir la probabilidad del
surgimiento de resistencia farmacológica. Para la quimioprofilaxis terminal, los regímenes de primaquina deben iniciarse poco antes o justo después
que el sujeto salga de la zona endémica (cuadro 66–2). La curación radical del paludismo por P. vivax o P. ovale puede lograrse si el fármaco se
administra durante un periodo asintomático de latencia de la supuesta infección o durante un ataque agudo. La administración simultánea de un
esquizonticida más primaquina es más efectiva que el tratamiento secuencial para lograr la curación radical. Hay pocos estudios que demuestran la
eficacia en la prevención del paludismo por P. falciparum y P. vivax cuando se tomó primaquina como quimioprofilaxis. En general, la primaquina es
bien tolerada cuando se toma hasta por un año.
La utilidad de la primaquina ha aumentado debido a su actividad gametocida única. Ya que la mayor parte de los tratamientos estándar para un
episodio de paludismo por P. falciparum eliminan de manera efectiva la etapa sanguínea asexual, pero permite la persistencia de los gametocitos, los
pacientes tratados pueden favorecer la transmisión a los mosquitos. En las zonas de transmisión baja, la Organización Mundial de la Salud (OMS,
Organización Mundial de la Salud) recomienda el uso de una dosis única de primaquina de 0.25 mg/kg como adjunto al ACT en personas no gestantes
mayores de seis meses con paludismo por P. falciparum. Debido al uso de una dosis única, no es necesaria la prueba de G6PD.
La primaquina tiene pocos efectos colaterales cuando se administra en las dosis terapéuticas habituales. Puede causar molestias abdominales leves a
moderadas en algunos individuos. La toma del fármaco con las comidas a menudo alivia estos síntomas. La anemia leve, la cianosis
(metahemoglobinemia) y la leucocitosis son menos frecuentes. Las dosis altas (60 a 240 mg al día) intensifican los síntomas abdominales. La
metahemoglobinemia puede ocurrir incluso con las dosis usuales de primaquina y puede ser grave en individuos con deficiencia congénita de NADH
metahemoglobina reductasa (NADHcitocromo b5 reductasa [diaforasa 1]). La cloroquina y la dapsona pueden tener un efecto sinérgico con la
primaquina para causar metahemoglobinemia en estos pacientes. La granulocitopenia y la agranulocitosis son complicaciones raras del tratamiento y
por lo general se relacionan con la sobredosis. Otras reacciones adversas raras son la hipertensión, arritmias y síntomas referibles al SNC.
Las dosis terapéuticas o más elevadas de primaquina pueden causar hemólisis aguda y anemia hemolítica en seres humanos con deficiencia de G6PD.
La primaquina es el prototipo de más de 50 fármacos, incluido el antipalúdico tafenoquina y las sulfonamidas, que causan hemólisis en personas con
deficiencia de G6PD.
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Cuando se usa para la quimioprofilaxis terminal o la curación radical, debe descartarse la deficiencia de G6PD antes de administrar primaquina. La
primaquina para causar metahemoglobinemia en estos pacientes. La granulocitopenia y la agranulocitosis son complicaciones raras del tratamiento y
por lo general se relacionan con la sobredosis. Otras reacciones adversas raras son la hipertensión, arritmias y síntomas referibles al SNC.
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Las dosis terapéuticas o más elevadas de primaquina pueden causar hemólisis aguda y anemia hemolítica en seres humanos con deficiencia de G6PD.
La primaquina es el prototipo de más de 50 fármacos, incluido el antipalúdico tafenoquina y las sulfonamidas, que causan hemólisis en personas con
deficiencia de G6PD.
Cuando se usa para la quimioprofilaxis terminal o la curación radical, debe descartarse la deficiencia de G6PD antes de administrar primaquina. La
primaquina se ha usado con cautela en sujetos con la forma A de la deficiencia de G6PD, aunque los beneficios del tratamiento no siempre superan a
los riesgos, pero no debe usarse en pacientes con deficiencia más grave. Si se administra una dosis diaria mayor de 30 mg de primaquina base (>15 mg
en pacientes con posible sensibilidad), es preciso vigilar con cuidado la biometría hemática. Debe asesorarse a los pacientes para que busquen un
color oscuro en la orina, que sugiere hemólisis. No debe administrarse primaquina a mujeres embarazadas; en el tratamiento a madres en lactancia,
solo debe prescribirse después de confirmar que el lactante amamantado tiene valores normales de G6PD. La primaquina está contraindicada para
pacientes graves con enfermedad sistémica caracterizada por tendencia a la granulocitopenia (p. ej., formas activas de artritis reumatoide y lupus
eritematoso). No debe administrarse primaquina a pacientes que reciben fármacos capaces de causar hemólisis o de disminuir los elementos
mieloides de la médula ósea.
Tafenoquina
La tafenoquina es un derivado de la primaquina descubierto en la década de 1970 por el Walter Reed Army Institute of Research. Como de la
primaquina, se presume que la tafenoquina tiene el mismo mecanismo de acción; sus efectos tóxicos y colaterales son los mismos, en particular con
relación a la deficiencia de G6PD. Su absorción después de la administración es casi completa, pero se retrasa durante cerca de 12 h en voluntarios
sanos (Charles et al., 2007). Las principales diferencias entre la primaquina y la tafenoquina radican en su administración, distribución, metabolismo y
excreción. No se han informado efectos detectables de la tafenoquina en QTc. Este compuesto no se ha valorado en mujeres embarazadas ni en niños.
Después de su administración oral (no existe una formulación parenteral disponible), la tafenoquina se absorbe con lentitud, su concentración
plasmática máxima se alcanza alrededor de 12 h después de la ingestión en los sujetos sanos; su absorción y eliminación presentan una cinética de
primer orden (Brueckner et al., 1998). Su t1/2 de eliminación aproximada es de 14 días (Brueckner et al., 1998; Charles et al., 2007). Este fármaco tiene
un volumen de distribución grande y eliminación baja. El metabolismo in vivo del fármaco original y los metabolitos resultantes no se comprende del
todo. Los efectos colaterales gastrointestinales leves incluyen pirosis, gases, vómito y diarrea. No se observan metahemoglobinemia, anemia
hemolítica, trombocitopenia ni cambios en los recuentos de leucocitos o en el electrocardiograma en sujetos sanos en ayuno sin deficiencia de G6PD
(Brueckner et al., 1998; Charles et al., 2007).
Usos terapéuticos
La tafenoquina está aprobada por la FDA para la prevención del paludismo y la curación radical de la enfermedad causada por P. vivax. Para la
prevención del paludismo, la tafenoquina puede usarse hasta por seis meses, con un régimen de impregnación de 200 mg al día por tres días antes del
viaje, seguidos por 200 mg cada semana después. Para la curación radical de P. vivax o P. ovale se usa una dosis única de 300 mg, casi siempre junto
con el tratamiento dirigido contra la etapa sanguínea del parásito.
Los efectos colaterales más frecuentes en estudios clínicos de tafenoquina fueron cefalea, mareo, dolor de espalda, diarrea, náusea, cinetosis,
depresión, ansiedad, sueños anormales y aumento en las concentraciones de alanino aminotransferasa. La metahemoglobinemia es un efecto
colateral conocido y las personas con deficiencia de la metahemoglobina reductasa dependiente de NADH deben mantenerse vigiladas. Hay informes
de alta prevalencia de queratopatía en vórtice en dos estudios que incluyeron valoraciones oftálmicas, aunque esto no se acompañó de deficiencias
visuales funcionales ni cambios en la retina.
La deficiencia de G6PD o el estado desconocido de G6PD es una contraindicación para el uso de tafenoquina debido al riesgo de anemia hemolítica;
por lo tanto, la prueba de G6PD es obligatoria antes de usar este fármaco. En varones es suficiente con una prueba cualitativa de G6PD, aunque las
mujeres a menudo requieren una prueba cuantitativa. La psicosis y los síntomas psicóticos también son una contraindicación y su desarrollo durante
el tratamiento preventivo obligan a la valoración y posible suspensión del fármaco. Debido a la similitud química con la primaquina, la
hipersensibilidad a primaquina también contraindica el uso de tafenoquina. Page 23 / 34
Sulfonamidas y sulfonas
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La deficiencia de G6PD o el estado desconocido de G6PD es una contraindicación para el uso de tafenoquina debido al riesgo de anemia hemolítica;
por lo tanto, la prueba de G6PD es obligatoria antes de usar este fármaco. En varones es suficiente con una prueba cualitativa de G6PD, aunque las
mujeres a menudo requieren una prueba cuantitativa. La psicosis y los síntomas psicóticos también son una contraindicación y su desarrollo durante
el tratamiento preventivo obligan a la valoración y posible suspensión del fármaco. Debido a la similitud química con la primaquina, la
hipersensibilidad a primaquina también contraindica el uso de tafenoquina.
Sulfonamidas y sulfonas
Las sulfonamidas y sulfonas son esquizonticidas sanguíneos de acción lenta y tienen mayor actividad contra P. falciparum que contra P. vivax.
Mecanismo de acción
Las sulfonamidas son análogos del ácido paminobenzoico que inhiben en forma competitiva a la dihidropteroato sintasa del plasmodio. Estos
fármacos se combinan con un inhibidor de la dihidrofolato reductasa del parásito para intensificar su acción antipalúdica. La figura 57–2 y el texto
próximo a esta presentan detalles de estos compuestos.
Resistencia farmacológica
La resistencia a la sulfadoxina es conferida por varias mutaciones puntuales en el gen de la dihidropteroato sintasa. Cuando estas mutaciones de
resistencia a la sulfadoxina se combinan con mutaciones de la dihidrofolato reductasa causantes de resistencia a la pirimetamina, aumentan mucho la
probabilidad de falla terapéutica con sulfadoxinapirimetamina. Estas mutaciones están muy difundidas en todas las poblaciones mundiales del
parásito, lo que hace que sulfadoxinapirimetamina sea inadecuado como tratamiento para el paludismo agudo. Sin embargo, cuando esta
combinación se administra en forma intermitente durante el segundo y tercer trimestres del embarazo como quimioprevención, es un componente
habitual de la atención prenatal en todo África, una indicación para la que conserva un efecto positivo en los resultados neonatales. En general, puede
anticiparse que, en ausencia de nuevos antifolatos efectivos contra las cepas resistentes a los fármacos existentes, el uso de estos antipalúdicos en la
prevención o el tratamiento continuarán en declive.
Tetraciclinas y clindamicina
La tetraciclina y la doxiciclina son útiles en el tratamiento del paludismo, igual que la clindamicina. Estos fármacos son esquizonticidas sanguíneos de
acción lenta que pueden usarse solos para la quimioprofilaxis de corto plazo en áreas con paludismo resistente a la cloroquina y a la mefloquina (solo
la doxiciclina se recomienda para la quimioprofilaxis del paludismo).
Estos antibióticos actúan mediante un mecanismo de muerte tardía, causada por su inhibición de la traducción de proteínas en el apicoplasto del
parásito (un organelo evolucionado a partir del cloroplasto vegetal). Este efecto en los parásitos palúdicos se manifiesta con la muerte de la progenie
de los parásitos tratados con el fármaco, lo que ocasiona el inicio lento de la actividad antipalúdica. Su modo de acción lento hace que estos fármacos
sean inefectivos en monoterapia para tratar el paludismo. Los regímenes posológicos de las tetraciclinas y la clindamicina se listan en el cuadro Datos
farmacológicos. A causa de sus efectos adversos en huesos y dientes, las tetraciclinas no deben administrarse a mujeres embarazadas ni a niños
menores de ocho años. Para conocer los detalles de estos compuestos, véase el capítulo 60.
ANTIPALÚDICOS EN DESARROLLO
Con la resistencia a las arteminisinas creciendo en Asia y apareciendo en África subsahariana, es crucial el desarrollo de nuevos antipalúdicos,
idealmente de una clase distinta. Dos de estos fármacos prospectivos se encuentran en la etapa más avanzada del desarrollo clínico: la ganaplacida
(KAF 156) y la cipargamina (KAE 609). La ganaplacida es una imidazolopiperazina con actividad contra las formas asexuales y los gametocitos. También
tiene actividad contra P. vivax, además de P. falciparum. En este momento se encuentra en estudios clínicos de fase II en varios sitios, en combinación
con una nueva formulación de lumefantrina llamada forma sólida dispersable de lumefantrina (Ashley et al., 2018). La cipargamina (KAE 609) es una
espiroindolona activa como esquizonticida sanguíneo contra P. falciparum. Se encuentra en desarrollo como monoterapia de dosis única y se está
estudiando en campo.
La ferroquina es una 4aminoquinolina que conserva su eficacia in vitro contra P. falciparum resistente a cloroquina y a piperaquina. Está en
desarrollo clínico en combinación con artefenomel, que es un análogo sintético de las artemisininas (Ashley et al., 2018).
Existen estrategias nuevas en desarrollo que usan anticuerpos monoclonales. Se mostró que un anticuerpo monoclonal humano neutralizador que
actúa contra los epítopos de la proteína circumsporozoíto de P. falciparum (PfCSP) protege contra la infección. Esta nueva estrategia preventiva contra
el paludismo se encuentra en un estudio clínico de fase I (Gaudinski et al., 2021).
PRINCIPIOS Y LINEAMIENTOS PARA LA QUIMIOPROFILAXIS Y LA QUIMIOTERAPIA DEL
estudiando en campo.
La ferroquina es una 4aminoquinolina que conserva su eficacia in vitro contra P. falciparum resistente a cloroquina y a piperaquina. Está en
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desarrollo clínico en combinación con artefenomel, que es un análogo sintético de las artemisininas (Ashley et al., 2018).
Existen estrategias nuevas en desarrollo que usan anticuerpos monoclonales. Se mostró que un anticuerpo monoclonal humano neutralizador que
actúa contra los epítopos de la proteína circumsporozoíto de P. falciparum (PfCSP) protege contra la infección. Esta nueva estrategia preventiva contra
el paludismo se encuentra en un estudio clínico de fase I (Gaudinski et al., 2021).
PRINCIPIOS Y LINEAMIENTOS PARA LA QUIMIOPROFILAXIS Y LA QUIMIOTERAPIA DEL
PALUDISMO
La prevención farmacológica del paludismo representa un desafío difícil porque P. falciparum, que causa casi todas las muertes humanas por
paludismo, se ha vuelto cada vez más resistente a los fármacos antipalúdicos disponibles. Es probable que la combinación oral de artemeter
lumefantrina sea apropiada como tratamiento de primera línea para el paludismo no complicado. La cloroquina conserva su efectividad contra el
paludismo causado por P. ovale, P. malariae, P. knowlesi, la mayor parte de las cepas de P. vivax y las cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina. Sin
embargo, ahora las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina son la regla, no la excepción, en la mayor parte de las regiones con paludismo
endémico (fig. 66–1). También existe una extensa superposición geográfica entre la resistencia a la cloroquina y la resistencia a sulfadoxina
pirimetamina. El paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos es muy prevalente y grave en el sureste de Asia y en Oceanía. Es probable
que estas infecciones no respondan bien ni siquiera a mefloquina o quinina. La siguiente sección presenta las generalidades de la quimioprofilaxis y la
quimioterapia del paludismo. Las recomendaciones actuales de los CDC sobre fármacos y regímenes posológicos para la quimioprofilaxis y
tratamiento del paludismo en individuos no inmunes se presentan en los cuadros 66–2 y 66–3.
Los fármacos no deben remplazar a las medidas sencillas y baratas para prevenir el paludismo. Los individuos que visitan zonas palúdicas deben
tomar las medidas apropiadas para prevenir las picaduras de mosquitos. Una de estas medidas es evitar la exposición a los mosquitos al atardecer y al
amanecer, por lo general las horas de alimentación máxima de las especies anofelinas de mosquitos que transmiten los parásitos del paludismo.
Otras incluyen el uso de repelentes de insectos que contengan al menos 30% de DEET (N,N′ dietilmetatoluamida) y dormir en habitaciones bien
protegidas o bajo mosquiteros de cama impregnados con un insecticida piretrina, como la permetrina.
Quimioprofilaxis del paludismo
Los regímenes para prevenir el paludismo incluyen sobre todo tres fármacos: atovacuonaproguanilo y doxiciclina, que pueden usarse en todas las
áreas y mefloquina, que puede usarse en áreas con paludismo sensible a esta. Otras opciones disponibles son la cloroquina o hidroxicloroquina (pero
su uso se limita a unas cuantas áreas con paludismo sensible a cloroquina) y primaquina o tafenoquina (para viajes cortos a zonas con predominio de
P. vivax). En general, la administración debe iniciarse antes de la exposición; lo ideal es que se inicie antes de que el viajero salga de casa (cuadro 66–2).
En las pocas áreas en las que se encuentran cepas de P. falciparum sensibles a la cloroquina, esta es adecuada todavía para la quimioprofilaxis. En
áreas en las que es endémico el paludismo resistente a la cloroquina, la mefloquina y atovacuonaproguanilo son los regímenes profilácticos de
elección. Para la quimioprofilaxis en viajeros de largo plazo, la cloroquina es segura en las dosis usadas, pero algunos recomiendan exámenes
retinianos anuales y existe un límite definido de dosis para la recomendación de la cloroquina profiláctica debido a su toxicidad ocular. La mefloquina
y la doxiciclina son bien toleradas. La mefloquina es el fármaco mejor documentado para prevenir el paludismo en viajeros de largo plazo y, si es bien
tolerada, puede usarse por periodos prolongados. La combinación atovacuonaproguanilo se ha estudiado para uso profiláctico hasta por 20
semanas, pero es probable que sea aceptable por años, según la experiencia con los componentes individuales.
Autotratamiento del paludismo presuntivo para viajeros
Los CDC proporcionan lineamientos para “viajeros” para el autotratamiento de un presunto paludismo con fármacos apropiados (atovacuona
proguanilo, artemeterlumefantrina; como se describe en el cuadro 66–3) cuando no se dispone de atención profesional antes de 24 h. En tales casos,
debe buscarse atención médica de inmediato después del tratamiento. Estas recomendaciones pueden cambiar con el tiempo y según la localidad
específica. Consúltese el CDC Yellow Book (https:// wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbookhome).
Diagnóstico y tratamiento del paludismo
El diagnóstico del paludismo debe considerarse en pacientes que presentan una enfermedad febril aguda después de regresar de una región con
paludismo endémico. Es crucial mantener una estrategia organizada y racional para el diagnóstico, identificación del parásito y tratamiento
apropiado. Los lineamientos para el tratamiento del paludismo en Estados Unidos son proporcionados por los CDC y se muestran en la figura 66–3,
con detalles sobre los fármacos disponibles resumidos en el cuadro 66–3. Hay más información disponible en línea
(https://www.cdc.gov/paludismo/resources/pdf/Malaria_Treatment_Table.pdf) y en la línea telefónica CDC Malaria Hotline (7704887100 y 855856
4713).
Figura 66–3.
El diagnóstico del paludismo debe considerarse en pacientes que presentan una enfermedad febril aguda después de regresar de una región con
paludismo endémico. Es crucial mantener una estrategia organizada y racional para el diagnóstico, identificación del parásito y tratamiento
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apropiado. Los lineamientos para el tratamiento del paludismo en Estados Unidos son proporcionados por los CDC y se muestran en la figura 66–3,
con detalles sobre los fármacos disponibles resumidos en el cuadro 66–3. Hay más información disponible en línea
(https://www.cdc.gov/paludismo/resources/pdf/Malaria_Treatment_Table.pdf) y en la línea telefónica CDC Malaria Hotline (7704887100 y 855856
4713).
Figura 66–3.
Algoritmo de decisión para el tratamiento del paludismo. Atovacuonaproguanilo, mefloquina, artemeterlumefantrina, tetraciclina y la doxiciclina no
están indicados durante el embarazo (categoría C en el embarazo). La tetraciclina y la doxiciclina no están indicadas en niños menores de ocho años.
(Modificada a partir de Centers for Disease Control and Prevention. Disponible en: http://www.cdc.gov/paludismo/resources/pdf/algorithm.pdf;
acceso el 21 de junio de 2022.)
Los niños y mujeres embarazadas son los más susceptibles al paludismo grave. El tratamiento de los niños casi siempre es el mismo que para los
adultos (la dosis pediátrica nunca debe rebasar la dosis adulta) (véase el cuadro Datos farmacológicos, al final del capítulo). Sin embargo, las
tetraciclinas no deben administrarse a niños menores de ocho años de edad, salvo en una urgencia y la combinación atovacuonaproguanilo como
tratamiento sólo está aprobada para niños que pesan más de 5 kg.
Quimioprofilaxis y tratamiento durante el embarazo
La quimioprofilaxis durante el embarazo es compleja y las mujeres deben valorar junto con el personal médico experto los beneficios y riesgos de las
distintas estrategias en relación a su situación particular. El paludismo grave durante el embarazo debe tratarse con un antipalúdico intravenoso
acorde con los lineamientos generales para la enfermedad grave, tomando en cuenta los fármacos que deben evitarse durante el embarazo. En las
madres lactantes, es aceptable el tratamiento con la mayor parte de los compuestos, aunque la cloroquina y la hidroxicloroquina son los preferidos. El
uso de atovacuonaproguanilo no se recomienda, a menos que los lactantes amamantados pesen más de 5 kg. Además, debe demostrarse que el
tetraciclinas no deben administrarse a niños menores de ocho años de edad, salvo en una urgencia y la combinación atovacuonaproguanilo como
tratamiento sólo está aprobada para niños que pesan más de 5 kg.
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Quimioprofilaxis y tratamiento durante el embarazo
La quimioprofilaxis durante el embarazo es compleja y las mujeres deben valorar junto con el personal médico experto los beneficios y riesgos de las
distintas estrategias en relación a su situación particular. El paludismo grave durante el embarazo debe tratarse con un antipalúdico intravenoso
acorde con los lineamientos generales para la enfermedad grave, tomando en cuenta los fármacos que deben evitarse durante el embarazo. En las
madres lactantes, es aceptable el tratamiento con la mayor parte de los compuestos, aunque la cloroquina y la hidroxicloroquina son los preferidos. El
uso de atovacuonaproguanilo no se recomienda, a menos que los lactantes amamantados pesen más de 5 kg. Además, debe demostrarse que el
lactante amamantado tiene un valor normal de G6PD antes de recibir primaquina.
ACCIÓN EN EL MOSQUITO EN LUGAR DEL SER HUMANO INFECTADO
La transmisión requerida de parásitos entre los hospedadores humanos mediante los mosquitos de las especies Anopheles hace que la transmisión
sostenida del paludismo sea vulnerable al control efectivo del vector. El control de los vectores mediante el control de la fuente de larvas, rociado
residual de interiores en los domicilios con compuestos insecticidas y el uso de mosquiteros para cama tratados con un insecticida duradero son las
intervenciones frecuentes enfocadas en el vector que reducen de manera directa la frecuencia de contacto entre humanos y vectores.
Una nueva estrategia para reducir la transmisión es la acción indirecta en los mosquitos con el endectocida ivermectina. La ivermectina es un miembro
semisintético de la clase avermectina de las lactonas macrocíclicas (cap. 68). La actividad directa de la ivermectina contra los parásitos Plasmodium es
leve; su aplicación para el control del paludismo deriva de su actividad contra los vectores Anopheles spp. cuando ingieren sangre de un hospedador
después de la administración de la ivermectina. La aspiración de la ivermectina en el suero cuando se alimentan de sangre suministra una dosis
potencialmente letal al vector; los mosquitos que sobreviven se vuelven menos eficientes para mantener el desarrollo del parásito desarrollo y menos
eficientes para alimentarse de nuevo con sangre. Dada la vulnerabilidad de la transmisión del paludismo a reducciones incluso ligeras de la eficacia de
los vectores, en estudios clínicos de administración de dosis mensuales de ivermectina a miembros adultos de la comunidad estos efectos han
reducido la incidencia del paludismo por P. falciparum en niños. Los modelos matemáticos respaldan el potencial de esta nueva herramienta para
controlar en forma indirecta el paludismo y producir una reducción drástica en la transmisión en algunas situaciones. Hay más estudios sobre el modo
de suministro de ivermectina en proceso.
Además, los tratamientos antipalúdicos pueden adaptarse para matar al parásito en el mosquito. En un estudio de prueba de concepto, la atovacuona,
un inhibidor del citocromo B del parásito, fue suministrado a los mosquitos Anopheles sp. a través de la cutícula cuando se posaron y esto inhibió al
desarrollo subsiguiente de P. falciparum en el intestino medio del mosquito. En caso de que otros antiparasitarios convencionales también puedan
incorporarse en mosquiteros para camas y tengan éxito para detener el desarrollo del parásito en el mosquito, estos compuestos podrían tener una
nueva aplicación, aparte del tratamiento para los seres humanos.
Parece probable que los nuevos avances tecnológicos revolucionen el control de los mosquitos y la susceptibilidad de estos a los parásitos palúdicos.
Isaacs et al. (2011) diseñaron la resistencia a la infección con P. falciparum en los mosquitos al hacer que estos expresaran anticuerpos de cadena
sencilla dirigidos contra antígenos en la superficie del parásito, lo que inhibió la capacidad del plasmodio para invadir el intestino medio y las
glándulas salivales del mosquito, efectos que reducirían o eliminarían la capacidad del mosquito para infectar a los seres humanos cuando se
alimentan de sangre.
El desarrollo de la edición génica mediante CRISPR/cas9 (cap. 3 y 7) ha abierto una nueva vía para la expresión muy eficiente de genes de resistencia
para tratar la diseminación y prevalencia del paludismo. Gantz y Bier (2015) describieron una “reacción en cadena mutágena” basada en CRISPR/cas9
que puede diseminar una mutación de un cromosoma a su cromosoma homólogo, lo que convierte las mutaciones heterocigotas en homocigotas en
la mayor parte de las células de la línea germinal y somáticas en Drosophila. Este sistema impulsor de genes funciona también en mosquitos (Gantz et
al., 2015), introduciendo genes efectores antiplasmodio en la línea germinal y por tanto, en la progenie, con una frecuencia muy alta. Otros
constructos CRISPR/cas9 de endonucleasa han impulsado genes en el vector palúdico Anopheles gambiae, actuando en la reproducción femenina y
parecen prometedores para reducir la población de mosquitos en las zonas palúdicas a niveles que no mantendrán la transmisión de la enfermedad
(Hammond et al., 2016). La investigación sobre el uso de tecnología impulsora de genes para controlar poblaciones de mosquitos continúa avanzando
(Adolfi et al., 2020). El uso de esta tecnología entre poblaciones silvestres no está libre de preocupaciones y la OMS emitió una guía revisada para la
aplicación de mosquitos con modificaciones genéticas en ambientes silvestres (Benedict et al., 2021). Como se indicó en una revisión reciente, “Estos
avances científicos, combinados con consideraciones éticas y sociales, facilitarán el avance transparente y responsable de estas tecnologías hacia su
implementación en el campo” (Bier, 2022).
CUADRO RESUMEN DE FÁRMACOS
Datos farmacológicos para el formulario personal: regímenes para el tratamiento del paludismo
Indicación del
a
(Adolfi et al., 2020). El uso de esta tecnología entre poblaciones silvestres no está libre de preocupaciones y la OMS emitió una guía revisada para la
aplicación de mosquitos con modificaciones genéticas en ambientes silvestres (Benedict et al., 2021). Como se indicó en una revisión reciente, “Estos
Access Provided by:
avances científicos, combinados con consideraciones éticas y sociales, facilitarán el avance transparente y responsable de estas tecnologías hacia su
implementación en el campo” (Bier, 2022).
CUADRO RESUMEN DE FÁRMACOS
Datos farmacológicos para el formulario personal: regímenes para el tratamiento del paludismo
Indicación del
Dosis adulta Dosis pediátricaa Posibles efectos adversos Comentarios
fármaco
Artemeter Tableta: 20 mg Peso (kg) Adultos: cefalea, anorexia, Tomar con alimentos o con leche entera. Si el

lumefantrina de artemeter, 5–15: 1 tableta/dosis mareo, astenia, artralgia, paciente vomita antes de 30 min, repetir la dosis.
P. falciparum de 120 mg de 15–25: 2 mialgias Contraindicado en embarazo.
zonas con lumefantrina. tabletas/dosis Niños: fiebre, tos, vómito,
resistencia Dosis: 4 tabletas. 25<35: 3 tables/dosis pérdida de apetito, cefalea
confirmada o Día 1: 2 dosis >35: 4 tabletas/dosis
desconocida a la separadas por 8 Usar el mismo
cloroquina h; luego 1 dosis esquema de 3 días
c/12 h × 2 días que en los adultos
Artesunato (IV) IV: dosis de 2.4 Véase Artemeter Véanse lineamientos de CDC para artemeter

Paludismo grave; mg/kg a las 0, 12 (https://www.cdc.gov/
véanse lineamientos y 24 h, cada una paludismo/diagnosis_treatment/artesunate.html).
de los CDC con revaloración
para
tratamiento oral
ulterior con
artemeter
lumefantrina,
atovacuona
proguanilo,
doxiciclina o
mefloquina
Atovacuona Tableta para Tableta pediátrica: Dolor abdominal, náusea, No indicado en mujeres embarazadas porque los

proguanilo adulto: 250 mg 62.5 mg de vómito, diarrea, cefalea, datos son limitados.
P. falciparum de de atovacuona/ atovacuona/ 25 mg exantema, aumento leve Contraindicado si hay hipersensibilidad a
áreas con resistencia 100 mg de de proguanilo reversible de atovacuona o proguanilo; daño renal grave
a cloroquina; P. proguanilo; 4 5 a 8 kg: 2 tabletas aminotransferasas (depuración de creatinina <30 ml/min).
vivax tabletas para pediátricas vía Debe tomarse con alimentos para aumentar la
adultos vía oral oral/día × 3 días absorción de atovacuona.
por día × 3 días >8 a 10 kg: 3 tableta
pediátricas al día × 3
días
>10 a 20 kg: 1 tableta
para adulto al día × 3
días
>20 a 30 kg: 2 tabletas
para adultos al día × 3
días
días
>40 kg: 4 tabletas
días
para adultos al día × 3 Universidad Ricardo Palma
días Access Provided by:
días
>40 kg: 4 tabletas
días
Fosfato de 600 mg base 10 mg base/ kg vía Náusea, vómito, exantema, Seguro en niños y mujeres embarazadas.

cloroquina (1000 mg de la oral de inmediato, cefalea, mareo, urticaria, Usar para quimioprofilaxis (500 mg de la sal vía
P. falciparum de sal) vía oral de seguido por 5 mg dolor abdominal, prurito oral c/semana) en mujeres embarazadas con P.
zonas sensibles a inmediato, base/kg vía oral a las vivax sensible a cloroquina.
cloroquina; P. vivax seguido por 300 6, 24 y 48 h Contraindicado si hay cambios retinianos o en
de zonas sensibles a mg base (500 mg Total dosis: 25 mg campos visuales, o si hay hipersensibilidad a 4
cloroquina; todas de la sal) vía oral base/kg aminoquinolinas.
las cepas de P. a las 6, 24 y 48 h Usar con cautela en caso de disfunción hepática
ovale, P malariae y Dosis total: 1 500 porque el fármaco se concentra en el hígado.
P. knowlesi mg base (2500
mg de la sal)
Clindamicina (oral Oral: 20 mg Oral: 20 mg Diarrea, náusea, exantema Usar siempre en combinación con quinina

o IV) base/kg/día vía base/kg/día vía oral quinidina.
P. falciparum de oral dividido c/8 c/8 h × 7 días Seguro en niños y mujeres embarazadas.
áreas con resistencia h × 7 días IV: 10 mg base/kg
a cloroquina; P. IV: 10 mg dosis de
vivax de áreas con base/kg dosis de impregnación IV
resistencia a impregnación IV seguida de 5 mg
cloroquina seguida por 5 base/kg IV c/8 h;
mg base/kg IV cambiar a
c/8 h; cambiar a clindamicina oral
clindamicina (dosis oral igual a la
oral (igual al anterior) en cuanto el
anterior) en paciente pueda
cuanto el tomar fármacos
paciente pueda orales; curso
tomar fármacos terapéutico = 7 días
orales; duración
= 7 días
Doxiciclina (oral o Oral: 100 mg vía Oral: 2.2 mg/kg vía Náusea, vómito, diarrea, dolor Usar siempre en combinación con quinina o

IV) oral c/12 h × 7 oral c/12 h × 7 días abdominal, mareo, quinidina.
P. falciparum y P. días IV: Sólo si el paciente fotosensibilidad, cefalea, Contraindicado en niños <8 años, mujeres
vivax de áreas con IV: 100 mg IV no puede tomar esofagitis, odinofagia. embarazadas y personas con hipersensibilidad a
resistencia a c/12 h y luego fármaco oral; para Rara vez hepatotoxicidad, tetraciclinas.
cloroquina cambiar a niños <45 kg, 2.2 pancreatitis e hipertensión El alimento, leche y antiácidos con Ca2+
doxiciclina oral mg/kg IV c/12 h y intracraneal benigna con disminuyen la absorción y reducen los trastornos
(igual al luego cambiar a fármacos de la clase de gastrointestinales.
anterior) en doxiciclina oral (dosis tetraciclina. Para prevenir la esofagitis, tomar las tetraciclinas
cuanto el igual a la anterior) en con un volumen grande de líquido (los pacientes
paciente pueda cuanto el paciente no deben acostarse por 1 h después de tomar los
tomar fármacos pueda tomar fármaco fármacos). Los barbitúricos, carbamazepina o
orales; curso de oral; para niños >45 fenitoína pueden reducir la CP de doxiciclina.
tratamiento = 7 kg, usar la misma
días dosis que para
adultos; duración = 7 Page 29 / 34
días
Hidroxicloroquina 620 mg base 10 mg base/ kg vía Náusea, vómito, exantema, Seguro en niños y mujeres embarazadas.

cuanto el igual a la anterior) en con un volumen grande de líquido (los pacientes
paciente pueda cuanto el paciente no deben acostarse por 1 h después de tomar los
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tomar fármacos pueda tomar fármaco fármacos). Los barbitúricos, carbamazepina o
orales; curso de oral; para niños >45 fenitoína pueden reducir la CP de doxiciclina.
tratamiento = 7 kg, usar la misma
días dosis que para
adultos; duración = 7
días
Hidroxicloroquina 620 mg base 10 mg base/ kg vía Náusea, vómito, exantema, Seguro en niños y mujeres embarazadas.

(oral) (800 mg de la oral de inmediato, cefalea, mareo, urticaria, Contraindicado si hay cambios retinianos o de
Alternativa sal) vía oral de seguido por 5 mg dolor abdominal, prurito campos visuales, o hipersensibilidad a 4
secundaria para inmediato, base/kg vía oral a las aminoquinolinas.
tratamiento en seguido por 310 6, 24 y 48 h Usar con cautela en sujetos con disfunción
zonas con P. mg base (400 mg Dosis total: 25 mg hepática.
falciparum y P. vivax de la sal) vía oral base/kg
sensibles a a las 6, 24 y 48 h
cloroquina; todos Dosis total: 1 550
los P. ovale y P. mg base (2000
malariae mg de la sal)
Mefloquinab 684 mg base 13.7 mg base/kg (15 Náusea, vómito, diarrea, dolor Contraindicado si hay hipersensibilidad al fármaco
P. falciparum de (750 mg de la mg sal/kg) vía oral abdominal; mareo, cefalea, o compuestos relacionados; anormalidades en la
áreas con resistencia sal) vía oral como dosis inicial, somnolencia, trastornos del conducción cardiaca; trastornos psiquiátricos; y
a cloroquina, como dosis seguido por 9.1 mg sueño; mialgia, exantema leve trastornos convulsivos.
excepto regiones inicial, seguido base/kg (10 mg de la y fatiga; reacciones No administrar si el paciente recibió fármacos
limítrofes de por 456 mg base sal/kg) vía oral c/6–12 neuropsiquiátricas relacionados (cloroquina, quinina, quinidina)
TailandiaBirmania y (500 mg de la h después de la dosis moderadas a graves; cambios menos de 12 h antes.
TailandiaCamboya; sal) vía oral c/6 a inicial en el electrocardiograma
P. vivax de áreas con 12 h después de Dosis total = 25 mg (arritmia sinusal, bradicardia

resistencia a la dosis inicial sal/kg sinusal, bloqueo
cloroquina Dosis total = auriculoventricular de primer

1250 mg sal grado, prolongación de QTc y
ondas T anormales
Fosfato de 30 mg base vía 0.5 mg base/ kg vía Trastornos gastrointestinales, Debe detectarse deficiencia de G6PD antes de usar.

primaquina oral por día × 14 oral por día × 14 días metahemoglobinemia Contraindicado en personas con deficiencia de
Curación radical de días (resolución espontánea), G6PD; mujeres embarazadas.
P. vivax y P. ovale hemólisis en personas con Debe tomarse con alimento para reducir los
(para eliminar los deficiencia de G6PD efectos gastrointestinales adversos.
hipnozoítos)
Sulfato de 542 mg base 8.3 mg base/kg (10 Cinchonismo,e arritmia Combinar con tetraciclina, doxiciclina o

quinina (oral) (650 mg de la mg de la sal/ kg) vía sinusal, ritmos de la unión, clindamicina, excepto para infecciones por P. vivax
P. falciparum de sal)d vía oral c/8 oral c/8 h × 3 días bloqueo auriculoventricular, en niños <8 años o mujeres embarazadas.
áreas con resistencia h × 3 días (infecciones prolongación del intervalo Contraindicado si hay hipersensibilidad, incluso
a cloroquina; P. (infecciones adquiridas fuera del QT, taquicardia ventricular, antecedente de fiebre de aguas negras, purpura
vivax de áreas con adquiridas fuera sureste asiático) a 7 fibrilación ventricular (son trombocitopénica o trombocitopenia relacionada
resistencia a del sureste días (infecciones raras y se observan más a con uso de quinina o quinidina; muchos defectos
cloroquina asiático) a 7 días adquiridas en el menudo con quinidina), de la conducción cardiaca y arritmias;f miastenia
(infecciones sudeste asiático) hipoglucemia grave; neuritis óptica.
adquiridas en el
sureste asiático)
Gluconato de 6.25 mg base/ kg Igual que en el adulto Cinchonismo, taquicardia, Combinar con tetraciclina, doxiciclina o

quinidinac (10 mg de la sal/ prolongación de los clindamicina.
kg) dosis de intervalos QRS y QTc,
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Contraindicado en hipersensibilidad, antecedente
(intravenosa)
Paludismo grave impregnación IV aplanamiento de onda T de “fiebre de aguas negras”, púrpura
(todas las especies, en 1 a 2 h, luego (efectos a menudo trombocitopénica, o trombocitopenia relacionada

cloroquina asiático) a 7 días adquiridas en el menudo con quinidina), de la conducción cardiaca y arritmias;f miastenia
(infecciones sudeste asiático) hipoglucemia grave; neuritis óptica. Universidad Ricardo Palma
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adquiridas en el
sureste asiático)
Gluconato de 6.25 mg base/ kg Igual que en el adulto Cinchonismo, taquicardia, Combinar con tetraciclina, doxiciclina o
quinidinac (10 mg de la sal/ prolongación de los clindamicina.
(intravenosa) kg) dosis de intervalos QRS y QTc, Contraindicado en hipersensibilidad, antecedente
Paludismo grave impregnación IV aplanamiento de onda T de “fiebre de aguas negras”, púrpura
(todas las especies, en 1 a 2 h, luego (efectos a menudo trombocitopénica, o trombocitopenia relacionada
al margen de la 0.0125 mg base/ transitorios). con uso de quinina/quinidina; muchos defectos de

resistencia a la kg/min (0.02 mg Arritmias ventriculares, la conducción cardiaca y arritmias;f miastenia
cloroquina); de la sal/kg/min) hipotensión, hipoglucemia grave; neuritis óptica.
paciente incapaz de infusión
tomar fármaco oral; continua
parasitemia >10% durante al
menos 24 h
Nótese el
régimen
alternativog
Tafenoquina (oral) 300 mg single No definida Trastornos gastrointestinales, Debe detectarse deficiencia de G6PD antes de usar.

Curación radical de dosis metahemoglobinemia Contraindicado en personas con deficiencia de
P. vivax y P. ovale (resolución espontánea), G6PD; mujeres embarazadas.
(para eliminar hemólisis en personas con
hipnozoítos) deficiencia de G6PD
Tetraciclina (oral o Oral: 250 mg c/6 25 mg/kg/día vía oral Véase doxiciclina Véase doxiciclina.

IV) h × 7 días c/6 h × 7 días
P. falciparum y P. IV: dosis igual a IV: dosis igual a la oral
vivax de áreas con la oral
resistencia a
cloroquina (con
quinina/quinidina)
Estos regímenes se basan en recomendaciones publicadas de los CDC de Estados Unidos. Aunque vigentes al momento de la redacción, es posible que estas
recomendaciones hayan cambiado. Debe obtenerse información actualizada en la página electrónica de los CDC en https://wwwnc.cdc.gov/travel. Las
recomendaciones y el tratamiento disponible difieren entre los países industrializados, países en desarrollo y regiones con paludismo endémico; en estas últimas,
algunos tratamientos antipalúdicos pueden estar disponibles sin prescripción, pero los fármacos más efectivos casi siempre están controlados por agencias
gubernamentales.
aLa dosis pediátrica nunca debe exceder la dosis en adultos.
b La mefloquina no debe usarse para tratar infecciones por P. falciparum adquiridas en las siguientes áreas: fronteras de Tailandia con Birmania (Myanmar) y
Camboya, provincias occidentales de Camboya, estados orientales de Birmania (Myanmar), frontera entre Birmania y China, Laos en las fronteras entre Laos y
Birmania (y partes adyacentes de la frontera entre Tailandia y Camboya) y el sur de Vietnam debido a cepas resistentes.
cExtrapolado de la bibliografía sobre cloroquina.
dLa cápsula de sulfato de quinina fabricada en Estados Unidos tiene una dosis de 324 mg; por lo tanto, dos cápsulas deben ser suficientes para la dosis en adultos.
eNáusea, vómito, cefalea, acúfenos, sordera, mareo y trastornos visuales.
f Refiérase a https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021799s008lbl.pdf; acceso el 12 de enero de 2022.
gRégimen posológico alternativo con hipoglucemia neuritis óptica para gluconato de quinidina (IV): 15 mg de base/kg (24 mg de la sal/kg) en dosis de impregnación
IV administrada por vía intravenosa durante 4 h, seguida de 7.5 mg de base/kg (12 mg de la sal/kg) en infusión durante 4 h cada 8 h, a partir de 8 h después de la
dosis de impregnación (véase el prospecto de envase); una vez que la densidad del parásito es <1% y el paciente puede tomar fármacos orales, completar el
tratamiento con quinina oral, en la misma dosis señalada antes. El ciclo terapéutico de quinidina o quinina es de 7 días en el sureste de Asia (3 días en África o
Sudamérica).
dLa cápsula de sulfato de quinina fabricada en Estados Unidos tiene una dosis de 324 mg; por lo tanto, dos cápsulas deben ser suficientes para la dosis en adultos.
eNáusea, vómito, cefalea, acúfenos, sordera, mareo y trastornos visuales.
Access Provided by:
f Refiérase a https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021799s008lbl.pdf; acceso el 12 de enero de 2022.
gRégimen posológico alternativo con hipoglucemia neuritis óptica para gluconato de quinidina (IV): 15 mg de base/kg (24 mg de la sal/kg) en dosis de impregnación
IV administrada por vía intravenosa durante 4 h, seguida de 7.5 mg de base/kg (12 mg de la sal/kg) en infusión durante 4 h cada 8 h, a partir de 8 h después de la
dosis de impregnación (véase el prospecto de envase); una vez que la densidad del parásito es <1% y el paciente puede tomar fármacos orales, completar el
tratamiento con quinina oral, en la misma dosis señalada antes. El ciclo terapéutico de quinidina o quinina es de 7 días en el sureste de Asia (3 días en África o
Sudamérica).
Fuentes: https://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbookhome2020, con acceso el 21 de junio de 2022; y
https://www.cdc.gov/paludismo/resources/pdf/Malaria_Treatment_Table.pdf, con acceso el 21 de junio de 2022.
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CAPÍTULO 66 - Quimioterapia Del Paludismo

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Países endémicos para el paludismo. A . Hemisferio oriental. B . Hemisferio occidental. Un país está coloreado de naranja incluso si el paludismo es

Atovacuona/ La tableta para Tabletas Iniciar 1 a 2 días antes del viaje a zonas palúdicas. Tomar diario a la misma hora del día

Fosfato de 300 mg base 5 mg/kg base Iniciar 1 a 2 semanas antes del viaje a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de

con paludismo 1/semana 1/semana,

Doxiciclina 100 mg vía oral, ≥8 años de Iniciar 1 a 2 días antes de viajar a la zona palúdica. Tomar a diario a la misma hora del día

Sulfato de 310 mg base 5 mg/kg base Iniciar 1 a 2 semanas antes de viajar a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de

Mefloquina 228 mg base ≤9 kg: 4.6 Iniciar 1 a 2 semanas antes de viajar a zonas palúdicas. Tomar cada semana el mismo día de

Primaquina 30 mg base (52.6 0.5 mg/kg Iniciar 1 a 2 días antes de viajar a zonas palúdicas. Tomar a diario a la misma hora cada día

Primaquina (para 30 mg base (52.6 0.5 mg/kg Indicada para personas con exposición prolongada a P. vivax o P. ovale.

terminal] para de salir de la dosis adulta,

Tafenoquina 200 mg al día NA Iniciar la administración diaria por 3 días antes de viajar a zonas palúdicas. Luego, tomar

Tafenoquina (para 300 mg, dosis NA Administrar en forma simultánea el 1°. o 2° día de tratamiento con el régimen primario

FÁRMACO DOSIS ADULTA DOSIS PEDIÁTRICA COMENTARIOS

Tableta para adulto: 4 tabletas para adulto, vía oral, como dosis diaria Dosis diaria tomada por 3 Contraindicado en personas con daño

FÁRMACO DOSIS COMENTARIOS

FÁRMACO DOSIS ADULTA DOSIS PEDIÁTRICA COMENTARIOS

Tableta para adulto: 4 tabletas para adulto, vía oral, como dosis diaria Dosis diaria tomada por 3 Contraindicado en personas con daño

FÁRMACO DOSIS COMENTARIOS

Una tableta contiene Se recomienda un régimen de 3 días con un total de 6 dosis orales para pacientes No para personas con profilaxis con

Artemeter­ Tableta: 20 mg Peso (kg) Adultos: cefalea, anorexia, Tomar con alimentos o con leche entera. Si el

Artesunato (IV) IV: dosis de 2.4 Véase Artemeter Véanse lineamientos de CDC para artemeter

Atovacuona­ Tableta para Tableta pediátrica: Dolor abdominal, náusea, No indicado en mujeres embarazadas porque los

Fosfato de 600 mg base 10 mg base/ kg vía Náusea, vómito, exantema, Seguro en niños y mujeres embarazadas.

Clindamicina (oral Oral: 20 mg Oral: 20 mg Diarrea, náusea, exantema Usar siempre en combinación con quinina­

Doxiciclina (oral o Oral: 100 mg vía Oral: 2.2 mg/kg vía Náusea, vómito, diarrea, dolor Usar siempre en combinación con quinina o

Hidroxicloroquina 620 mg base 10 mg base/ kg vía Náusea, vómito, exantema, Seguro en niños y mujeres embarazadas.

Hidroxicloroquina 620 mg base 10 mg base/ kg vía Náusea, vómito, exantema, Seguro en niños y mujeres embarazadas.

Mefloquinab 684 mg base 13.7 mg base/kg (15 Náusea, vómito, diarrea, dolor Contraindicado si hay hipersensibilidad al fármaco

P. falciparum de (750 mg de la mg sal/kg) vía oral abdominal; mareo, cefalea, o compuestos relacionados; anormalidades en la

áreas con resistencia sal) vía oral como dosis inicial, somnolencia, trastornos del conducción cardiaca; trastornos psiquiátricos; y

a cloroquina, como dosis seguido por 9.1 mg sueño; mialgia, exantema leve trastornos convulsivos.

excepto regiones inicial, seguido base/kg (10 mg de la y fatiga; reacciones No administrar si el paciente recibió fármacos

limítrofes de por 456 mg base sal/kg) vía oral c/6–12 neuropsiquiátricas relacionados (cloroquina, quinina, quinidina)

Tailandia­Birmania y (500 mg de la h después de la dosis moderadas a graves; cambios menos de 12 h antes.

Tailandia­Camboya; sal) vía oral c/6 a inicial en el electrocardiograma

P. vivax de áreas con 12 h después de Dosis total = 25 mg (arritmia sinusal, bradicardia

cloroquina Dosis total = auriculoventricular de primer

Fosfato de 30 mg base vía 0.5 mg base/ kg vía Trastornos gastrointestinales, Debe detectarse deficiencia de G6PD antes de usar.

Sulfato de 542 mg base 8.3 mg base/kg (10 Cinchonismo,e arritmia Combinar con tetraciclina, doxiciclina o

Gluconato de 6.25 mg base/ kg Igual que en el adulto Cinchonismo, taquicardia, Combinar con tetraciclina, doxiciclina o

(todas las especies, en 1 a 2 h, luego (efectos a menudo trombocitopénica, o trombocitopenia relacionada

Gluconato de 6.25 mg base/ kg Igual que en el adulto Cinchonismo, taquicardia, Combinar con tetraciclina, doxiciclina o

quinidinac (10 mg de la sal/ prolongación de los clindamicina.

(intravenosa) kg) dosis de intervalos QRS y QTc, Contraindicado en hipersensibilidad, antecedente

Paludismo grave impregnación IV aplanamiento de onda T de “fiebre de aguas negras”, púrpura

(todas las especies, en 1 a 2 h, luego (efectos a menudo trombocitopénica, o trombocitopenia relacionada

al margen de la 0.0125 mg base/ transitorios). con uso de quinina/quinidina; muchos defectos de

Tafenoquina (oral) 300 mg single No definida Trastornos gastrointestinales, Debe detectarse deficiencia de G6PD antes de usar.

Tetraciclina (oral o Oral: 250 mg c/6 25 mg/kg/día vía oral Véase doxiciclina Véase doxiciclina.

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Artemeter Tableta: 20 mg Peso (kg) Adultos: cefalea, anorexia, Tomar con alimentos o con leche entera. Si el

Atovacuona Tableta para Tableta pediátrica: Dolor abdominal, náusea, No indicado en mujeres embarazadas porque los

Clindamicina (oral Oral: 20 mg Oral: 20 mg Diarrea, náusea, exantema Usar siempre en combinación con quinina

TailandiaBirmania y (500 mg de la h después de la dosis moderadas a graves; cambios menos de 12 h antes.

TailandiaCamboya; sal) vía oral c/6 a inicial en el electrocardiograma

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