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Artículo de revisión DIARIO DECLÍNICOYHEPATOLOGÍA EXPERIMENTAL

Vacunas COVID-19: una carrera contra el tiempo en el

¡En medio de la muerte y la devastación!
Mohammad S. Khuroo*,z, Mohammad KhurooX, Mehnaaz S. Khurook, Ahmad A. Sofi{, Naira S. Khurooy
* Medicina, Instituto Sher-I-Kashmir de Ciencias Médicas, Soura, Srinagar, Cachemira, India,yGastroenterología y Trasplante de Hígado, Hospital
Especializado y Centro de Investigación Rey Faisal, Riyadh, Arabia Saudita,zCentro de Enfermedades Digestivas, Clínica Médica del Dr. Khuroo, Srinagar,
J&K (UT), India,XEscuela india Al-Ghubrah, Mascate, Omán,kPatología, Facultad de Medicina del Gobierno, Srinagar, Cachemira, J&K (UT), 190010,
India,{Escuela Burn Hall, Srinagar, J&K (UT), 190010, India,#Imágenes médicas y radiología, KFSH&RC, Riyadh, Arabia Saudita y **Digestivo
Centro de Enfermedades, Clínica Médica del Dr. Khuroo, Sector 1, Colonia SK, Qamarwari, Srinagar, Cachemira, J&K (UT), 190010, India

La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) se ha convertido en una tragedia humana mundial y una devastación económica. Los gobiernos implementaron medidas de confinamiento, bloquearon los viajes internacionales y aplicaron otras medidas de contención

pública para mitigar la morbilidad y mortalidad del virus. A día de hoy, ningún fármaco tiene el poder de combatir la infección y llevar la normalidad al caos total. Esto nos deja con una sola opción: una vacuna eficaz y segura que se fabricará lo antes posible y estará

disponible para todos los países y poblaciones afectadas por la pandemia a un precio asequible. Ha habido un camino rápido sin precedentes tomado en Investigación y Desarrollo por la comunidad mundial para desarrollar una vacuna efectiva y segura. La tecnología

de la plataforma se ha explotado para desarrollar vacunas candidatas en cuestión de días o semanas y, a partir de ahora, 108 de estas vacunas están disponibles. Seis de estas vacunas han entrado en ensayos clínicos. Dado que los ensayos clínicos son "limitantes de la

velocidad" y "consumen mucho tiempo", muchos métodos innovadores están en práctica para una vía rápida. Estos incluyen ensayos paralelos de fase I-II y la obtención de datos de eficacia de ensayos de fase IIb. Se están considerando seriamente los "experimentos de

desafío" en humanos para confirmar la eficacia en humanos. La disponibilidad de la vacuna contra el COVID-19 se ha convertido en una carrera contrarreloj en medio de la muerte y la devastación. Existe una atmósfera de tremenda publicidad en torno a la vacuna

COVID-19, y los desarrolladores están aprovechando cada momento para hacer afirmaciones, que siguen sin verificarse. Sin embargo, se plantean preocupaciones sobre la prisa por implementar una vacuna COVID-19. La aplicación de "Solución rápida" y "atajos" puede

provocar errores con consecuencias desastrosas. ( JC Seis de estas vacunas han entrado en ensayos clínicos. Dado que los ensayos clínicos son "limitantes de la velocidad" y "consumen mucho tiempo", muchos métodos innovadores están en práctica para una vía rápida.

Estos incluyen ensayos paralelos de fase I-II y la obtención de datos de eficacia de ensayos de fase IIb. Se están considerando seriamente los "experimentos de desafío" en humanos para confirmar la eficacia en humanos. La disponibilidad de la vacuna contra el

COVID-19 se ha convertido en una carrera contrarreloj en medio de la muerte y la devastación. Existe una atmósfera de tremenda publicidad en torno a la vacuna COVID-19, y los desarrolladores están aprovechando cada momento para hacer afirmaciones, que siguen

sin verificarse. Sin embargo, se plantean preocupaciones sobre la prisa por implementar una vacuna COVID-19. La aplicación de "Solución rápida" y "atajos" puede provocar errores con consecuencias desastrosas. ( JC Seis de estas vacunas han entrado en ensayos

clínicos. Dado que los ensayos clínicos son "limitantes de la velocidad" y "consumen mucho tiempo", muchos métodos innovadores están en práctica para una vía rápida. Estos incluyen ensayos paralelos de fase I-II y la obtención de datos de eficacia de ensayos de fase

IIb. Se están considerando seriamente los "experimentos de desafío" en humanos para confirmar la eficacia en humanos. La disponibilidad de la vacuna contra el COVID-19 se ha convertido en una carrera contrarreloj en medio de la muerte y la devastación. Existe una

atmósfera de tremenda publicidad en torno a la vacuna COVID-19, y los desarrolladores están aprovechando cada momento para hacer afirmaciones, que siguen sin verificarse. Sin embargo, se plantean preocupaciones sobre la prisa por implementar una vacuna
COVID-19

COVID-19. La aplicación de "Solución rápida" y "atajos" puede provocar errores con consecuencias desastrosas. ( JC Dado que los ensayos clínicos son "limitantes de la velocidad" y "consumen mucho tiempo", muchos métodos innovadores están en práctica para una vía

rápida. Estos incluyen ensayos paralelos de fase I-II y la obtención de datos de eficacia de ensayos de fase IIb. Se están considerando seriamente los "experimentos de desafío" en humanos para confirmar la eficacia en humanos. La disponibilidad de la vacuna contra el COVID-19 se ha convertido en una carrera contr

T a infección por coronavirus que se originó en Wuhan,

China, en diciembre de 2019, se ha convertido en una
catástrofe global.1El virus ha sido designado como
síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus-2 (SARS-CoV-2)
y la enfermedad causada por el agente como enfermedad por
Afecta a más de 33.000 personas con más de 1.300 muertes
diarias. La comunidad mundial ha respondido al desafío de la
muerte y la devastación con resiliencia y determinación.5
Los gobiernos implementaron medidas de confinamiento,
bloquearon los viajes internacionales y aplicaron otras
coronavirus 2019 (COVID-19).2La Organización Mundial de la medidas de contención pública para mitigar la morbilidad y
Salud (OMS) declaró la enfermedad como una pandemia el 11 mortalidad del virus.6–8Ha habido una mayor comprensión
de marzo de 2020.3A partir del 4 de mayo,2020, la infección se de la enfermedad, así como del patógeno, y estos datos se
ha extendido a 212 países y territorios de todo el mundo y 2 han generado y publicitado ampliamente en cuestión de
transportes internacionales, con más de 3,5 millones de casos y días y semanas en lugar de años y décadas, un hecho sin
alrededor de 250000 muertes.4La enfermedad en promedio precedentes en la historia de la medicina.9–12

Palabras clave:COVID-19, SARS-CoV-2, coronavirus, vacuna, ensayos clínicos de
tecnología de plataforma
Recibió:12.5.2020;Aceptado:5.6.2020;Disponible en línea el 10 de junio de 2020
Dirección para la correspondencia. Mohammad S. Khuroo, Director, Centro de
Enfermedades Digestivas, Clínica Médica del Dr. Khuroo, Sector 1, SK Colony,
Qamarwari, Srinagar, Kashmir, J&K, 190010, India.
Correos electrónicos: khuroo@yahoo.com;
drkhuroo@yahoo.com; www.facebook.com/mohammad.khuroo;
Ícono de Twitter @mskhuroo
Abreviaturas:ADE: mejora dependiente de anticuerpos; CEPI: Coalición para
Innovaciones en Preparación para Epidemias; COVID-19: Enfermedad por coronavirus
2019; MERS-CoV: coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio; MHC:
Complejo Mayor de Histocompatibilidad; SARS-CoV-2: Síndrome Respiratorio Agudo
Severo Coronavirus 2; OMS: Organización Mundial de la Salud https://doi.org/
10.1016/j.jceh.2020.06.003
FAMILIA CORONAVIRUS
El SARS-CoV-2 pertenece a una familia de virus zoonóticos conocidos
comoCoronavirus,géneroBetacoronavirusy está estrechamente
relacionado con otros 2 virus, a saber, el coronavirus del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome
mohammad.khuroo@gmail.com; respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV).13Los 3 son virus de
murciélago y se cruzan para causar infección humana a través de un
huésped intermedio (civetas para el SARS-CoV, camellos para el
MERS-CoV y posiblemente pangolines para el SARS-CoV-2).14–18Los
coronavirus son virus envueltos, de unos 125 nm de diámetro, con
un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de unos 30
kb y una nucleocápside de

© 2020 Asociación Nacional India para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Revista de Hepatología Clínica y Experimental | Noviembre–Diciembre 2020 | vol. 10 | Nº 6 | 610–621
 DIARIO DECLÍNICOYHEPATOLOGÍA EXPERIMENTAL

Figura 1Dibujo esquemático de 8 estrategias de plataforma utilizadas para el desarrollo de vacunas COVID-19, y el camino que sigue cada uno para inducir la
respuesta inmune de células T y células B. Las estrategias incluyen la vacuna viva atenuada (LA),vacuna inactivada (I A),vacuna de ADN (ADN),vacuna de ARN (ARN),
vacuna replicante de vector viral (VVR),vector viral no replicante (VVNR),partículas similares a virus (VLP),y vacuna de subunidad (subunidad).CV, coronavirus; APC,
célula procesadora de antígenos.

simetría helicoidal. Esto está envuelto en una capa de proteína Una cobertura de inmunización muy alta puede combatir

icosaédrica. La superficie tiene múltiples picos en forma de maza, lo
que crea la apariencia de una corona solar en microscopía
electrónica (EM). La envoltura viral consta de una bicapa lipídica, en
la que se anclan las proteínas estructurales de la membrana (M), la
envoltura (E) y la espiga (S). Todos los coronavirus utilizan receptores
de la enzima convertidora de angiotensina 2 como receptor de
entrada celular; sin embargo, la propensión del SARS-CoV-2 a unirse
a estos receptores es mucho mayor, lo que le confiere una alta
infectividad.13
NECESIDAD DE VACUNA CORONAVIRUS
Ha habido una intensa búsqueda de un fármaco eficaz contra el
virus o la enfermedad resultante y no ha dado lugar a ningún
agente innovador. Pocos medicamentos, a saber, la
hidroxicloroquina y el remdesivir, se han defendido como medidas
desesperadas para combatir el COVID-19 en base a algunos estudios
preliminares, contradictorios y no concluyentes.19–23
Lo que necesitamos es un fármaco que tenga al menos un 95 % de
eficacia para detener la pandemia. Estos y otros medicamentos
pueden salvar vidas, pero no se acercan a ese poder para traer
normalidad en el caos total causado por la pandemia.24Esto nos deja
con una sola opción: una vacuna eficaz y segura que se fabricará lo
antes posible y estará disponible para todos los países y poblaciones
afectadas por la pandemia a un precio asequible.25,26Una vacuna
tiene el poder de generar inmunidad colectiva en las comunidades,
lo que reducirá la incidencia de la enfermedad, bloqueará la
transmisión y reducirá la carga social y económica de la
enfermedad.
COVID-19
eficazmente la pandemia, prevenir olas secundarias de infección y
controlar los brotes de infecciones endémicas estacionales.
Eventualmente, la enfermedad puede erradicarse como ha sucedido
con muchas otras enfermedades que han tenido incluso un
potencial mayor que el COVID-19 para causar pandemias, como la
viruela, la poliomielitis, etc.27,28
INMUNOLOGIA DE VACUNA
Respuesta inmune adaptativa
Una vacuna son preparaciones médicas que van desde organismos
intactos (vivos atenuados o inactivados) hasta partes modificadas
genéticamente de los organismos (antigénicas) que inducen ambos
brazos del sistema inmunitario adaptativo y estimulan una cantidad
suficiente de células T de memoria y linfocitos B.29
Las vacunas deben contener los antígenos necesarios para montar la
respuesta específica sin causar enfermedad. Una vez desafiadas con el
patógeno, las células de memoria producen células T efectoras y células
B productoras de anticuerpos y combaten la infección. Los anticuerpos
tienen que ser del tipo neutralizante que se une al virus y bloquea la
infección.30El virus recubierto con anticuerpos neutralizantes no puede
interactuar con el receptor o puede ser incapaz de quitar la cubierta del
genoma. La mayoría de las vacunas autorizadas actualmente inducen
respuestas de anticuerpos neutralizantes capaces de mediar en la
protección a largo plazo contra virus líticos como la gripe y la viruela.31
Las respuestas basadas en células T que reconocen y eliminan las células
infectadas también combaten la infección.32Después del procesamiento
del antígeno en las células dendríticas, los pequeños péptidos se
muestran en la superficie celular.

Revista de Hepatología Clínica y Experimental | Noviembre–Diciembre 2020 | vol. 10 | Nº 6 | 610–621 611

 VACUNAS PARA COVID-19
en el surco del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
moléculas de clase I y clase II. Los linfocitos T citotóxicos (CD8+)
reconocen complejos MHC de clase I-péptido y se diferencian en
células efectoras citotóxicas capaces de eliminar células infectadas o
patógenos. Los linfocitos T auxiliares (CD4+) reconocen complejos
MHC de clase II-péptido y se diferencian en células efectoras que
producen preferentemente citoquinas de linfocitos T auxiliares 1
(Th1) o linfocitos T auxiliares 2 (Th2) (Figura 1). Th1 apoya la
diferenciación de células T CD8+, que por el contrario es inhibida por
citocinas similares a Th2. Vacunas contra patógenos crónicos a
saber Tuberculosis micobacteriana,la malaria, el VHC, el VIH, etc.
requieren más a menudo respuestas inmunitarias mediadas por
células para controlar la infección.33
Enfermedades prevenibles por vacunación
El éxito de una vacuna contra un patógeno es un tema complejo y
depende de la biología del virus y del tipo de respuesta inmune
provocada por el cuerpo contra el organismo. Si bien las vacunas
han tenido éxito contra varios patógenos, incluidas 14
enfermedades infecciosas importantes,27,28No todas las
enfermedades infecciosas se pueden prevenir con vacunas.34,35El
desarrollo de vacunas contra el VIH y el VHC ha resultado ser un
desafío. Estos virus tienen una heterogeneidad genética extrema,
incluidas las regiones hipervariables (objetivo de los anticuerpos
neutralizantes), y la mutación contribuye al escape inmunitario.36Las
COVID-19
mutaciones conducen a una mezcla de genomas en el paciente a lo
largo del tiempo y de un paciente a otro. Además, los anticuerpos
montados contra tales infecciones virales son predominantemente
no neutralizantes. Los anticuerpos neutralizantes a menudo están
ausentes o son débiles para combatir el patógeno o neutralizan solo
una gama limitada de cepas virales circulantes y solo aparecen en
un subgrupo de pacientes que se recuperan o son "controladores de
élite".37
Otro aspecto a considerar es si el virus puede crecer en cultivos
celulares y transmitirse a pequeños animales para
experimentación. Desde que se descubrió el VHC por clonación
molecular en 1989, su propagación en cultivos celulares ha sido
difícil, lo que dificulta la capacidad de los investigadores para
experimentar con diversos componentes antigénicos del virus.38
Inmunología de la vacuna COVID-19
Para desarrollar una vacuna segura y eficaz contra el
COVID-19, debemos considerar varias cosas sobre el SARS-
CoV-2 y la respuesta inmunitaria contra la infección natural y
la vacuna.
Mutaciones
¿Muta el SARS-CoV-2, qué tan rápido y qué mutaciones causarán un
fenómeno de escape inmunológico como se ve en el VIH y el VHC?34,
35SARS-CoV-2 ha mostrado mutaciones como ocurre con todos los
virus de ARN. Sin embargo, las mutaciones son lentas y leves, y los
mutantes muestran secuencias casi similares a las de la cepa
original. Dorp et al.39estudió la diversidad genómica
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KHUROOY AL
de SARS-CoV-2 y registró 198 mutaciones recurrentes filtradas; sin
embargo, la mayoría de las mutaciones fueron neutras o incluso
perjudiciales y sin importancia clínica en la inmunidad de la vacuna.
Ahmed et al.40no encontró mutaciones en 120 secuencias de SARS-
CoV-2 disponibles e identificó un conjunto de epítopos de células B y
células T derivados de las proteínas de espiga (S) y nucleoproteína
(N) que se mapean de manera idéntica a las proteínas de SARS-
CoV-2. Estos hallazgos proporcionan un conjunto de epítopos
seleccionados que pueden ayudar a guiar los esfuerzos
experimentales hacia el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2.
Respuesta inmune COVID-19
¿Qué tipo de respuesta inmune ocurre en el COVID-19 natural y después
de la vacunación y los anticuerpos son de naturaleza neutralizante? La
infección por SARS-CoV-2 evoca una respuesta inmunitaria adaptativa
robusta de los brazos de tipo de células T y células B.41,42
Además, los anticuerpos IgM e IgG aparecen alrededor del décimo
día de la infección y la mayoría de los pacientes se seroconvierten en
3 semanas. Los anticuerpos se generan contra la nucleoproteína
interna (N) y la proteína espiga (S) del virión y tienen actividad
neutralizante.43Ahora que varias vacunas candidatas están en el
ensayo clínico, los investigadores estudiarán la fuerza y la
naturaleza de la respuesta inmune contra el antígeno de la vacuna
(principalmente proteína de punta).
Reinfecciones por COVID-19
¿Las personas que se recuperan de la infección por COVID-19
están protegidas de una segunda o tercera infección? Si
ocurrieran reinfecciones, implicaría que la respuesta inmune
contra el SARS-CoV-2 no es protectora, lo que dificultaría las
posibilidades de una vacuna exitosa. Hubo informes aterradores
de Corea del Sur sobre pacientes que se creía que se habían
recuperado de COVID-19 y habían dado positivo nuevamente.44
Se inició un intenso debate sobre la reactivación o reinfecciones
del virus. Pronto, estos informes se descartaron y se descubrió
que la muestra positiva eran fragmentos muertos residuales del
virus, no el virus, que se había reactivado o reinfectado.45Tras
estos informes, 2 grupos de investigadores han demostrado
que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 son protectores. Bao
et al. mostró que 2 monos que se recuperaron de la infección
por SARS-CoV-2 estaban protegidos de la reinfección en el
desafío durante la convalecencia.46Gao et al. vacuna candidata
administradaPiCoVaccSinovac Biotech a ratones, ratas y
primates no humanos. Los anticuerpos generados contra la
vacuna en animales mostraron capacidad neutralizante contra
las cepas de SARS-CoV-2. Tres inmunizaciones de 2 dosis (3
metrog o 6metrog por dosis) dio protección parcial o completa
en macacos contra el SARS-CoV-2.47Estos datos son
emocionantes y, si son reproducibles en humanos, confirman
que las vacunas contra COVID-19 serán protectoras.
Duración de la inmunidad
Para que el programa de vacunación contra la COVID-19
tenga éxito, la respuesta de anticuerpos contra el virus o la
vacuna debe ser duradera. A día de hoy, no es posible
 DIARIO DECLÍNICOYHEPATOLOGÍA EXPERIMENTAL
aborde esta pregunta ya que el virus ha estado en la comunidad
solo durante los últimos meses. Sin embargo, podemos tomar
pistas de los datos generados sobre la duración de la inmunidad
contra otros 2 coronavirus, a saber, SARS-CoV y MERS-CoV.14,17
Ambos virus, que están estrechamente relacionados con el
SARS-CoV-2, inducen una respuesta inmunitaria sólida de
células T y células B que es duradera. Muchas vacunas
candidatas contra estos dos virus han pasado por ensayos
clínicos exitosos y son seguras e inmunogénicas.48
Mejora dependiente de anticuerpos
El mayor temor entre los desarrolladores de vacunas es crear una vacuna
que no proteja de la infección pero que provoque la exacerbación de la
enfermedad, el aumento de la morbilidad y la mortalidad.48–51
Algunas vacunas pueden montar una mejora dependiente de
anticuerpos (ADE), lo que niega el propósito básico de la
vacunación.52Esta respuesta está mediada por el tipo de
anticuerpos no neutralizantes montados contra la infección o la
vacunación. La respuesta inmune a tales vacunas se subvierte,
lo que lleva a una enfermedad exacerbada. Esto podría deberse
a mecanismos mediados por células portadoras de
complemento o receptor Fc. La región Fc del anticuerpo se une
a FCgramoR en las células inmunitarias, lo que subvierte la
respuesta inmunitaria al reducir TH1 citocinas (interleucina 2
(IL-2), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interferón
gamma (IFN-g)) y T sesgadaH2 citocinas (interleucina 10 (IL-10),
interleucina 6 (IL-6), prostaglandina E2 (PGE-2) e interferón alfa
(INF-a)) e inhibe el transductor de señales y el activador de la vía
de la proteína de transcripción que conduce a un aumento viral
replicación (Figura 2). ADE tiene importancia clínica en varias
infecciones virales, como influenza, RSV, SARS-CoV, MERS-CoV,
virus del dengue,
Figura 2Dibujo esquemático que representa FCgramoreceptor (FCgramoRealce
mediado por anticuerpos mediado por R). Esta respuesta está mediada por el
tipo de anticuerpos no neutralizantes montados contra la infección o la
vacunación. La respuesta inmune a tales vacunas se subvierte, lo que lleva a
una enfermedad exacerbada. La región Fc del anticuerpo se une a FCgramoR
en las células inmunitarias, lo que subvierte la respuesta inmunitaria al reducir
TH1 citocinas (IL-2, TNF-a e IFN-gramo)y sesga TH2 citocinas (IL-10, IL-6, PGE-2 e
INF-ά) e inhibe la vía STAT, lo que conduce a una mayor replicación viral.STAT-
A,transductor de señales y activador de la proteína A de transcripción;irf,factor
regulador de interferón,INOS,óxido nítrico sintasa inducible.
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virus Zika y virus del Nilo Occidental. Teniendo en cuenta que ADE es un
impedimento importante para el desarrollo de vacunas, se han realizado
esfuerzos para identificar epítopos altamente seleccionados para evitar la
producción de anticuerpos responsables del aumento de la enfermedad.
Se ha informado ADE en animales durante los ensayos de
vacunación con SARS-CoV y MERS-CoV.14,17,35Las vacunas
candidatas contra los coronavirus basadas en la proteína de
pico de longitud completa inducen anticuerpos no
neutralizantes, falta de protección de los animales contra un
desafío viral y un aumento grave de la enfermedad que se
presenta como hepatitis mejorada, mayor morbilidad y una
respuesta inflamatoria más fuerte.17A la fecha, no hay informes
de ADE con el uso de vacunas candidatas para COVID-19 en
primates no humanos y humanos.51Sin embargo, es un período
temprano en el desarrollo de estas vacunas, y dado que el tema
es de gran importancia para el éxito de dicha vacuna, debemos
estar atentos. El ADE posterior a la vacunación con COVID-19, si
se informa, se puede prevenir protegiendo los epítopos no
neutralizantes de la proteína S mediante glicosilación o
seleccionando epítopos neutralizantes críticos del antígeno S
para obtener una inmunidad protectora más sólida.
DESARROLLO DE UNA VACUNA COVID-19
Etapas del desarrollo de vacunas
COVID-19
Cada nueva vacuna sigue un estricto protocolo de Investigación y
Desarrollo (I+D) que debe seguirse meticulosamente y completarse
antes de obtener la licencia para su comercialización (figura 3). Las
autoridades reguladoras, a saber, la OMS, la Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU., la Agencia Europea de
Medicamentos y las autoridades nacionales de muchos países, han
emitido pautas relevantes para la evaluación clínica de las vacunas.
53–55Las pautas para el desarrollo de vacunas son más estrictas que
las destinadas al desarrollo de fármacos. La razón de esto es obvia, y
las vacunas son de uso mundial, tienen un enorme potencial de
producción y comercialización, y se administran a poblaciones
sanas, incluidos niños, ancianos y madres embarazadas. El
desarrollo de la vacuna sigue un patrón escalonado único y se divide
ampliamente en etapas exploratorias, preclínicas, clínicas y
posteriores a la comercialización. El estadio clínico se divide en 3
fases, a saber, las fases I, II y III. Se necesitan 2 permisos
reglamentarios, a saber, "Autorización de ensayo clínico" antes de la
etapa clínica para permitir la prueba "Primera en humanos" y
"Solicitud/aprobación de licencia biológica" para la comercialización
de la vacuna después de ensayos clínicos exitosos (tabla 1).
Una carrera contra el tiempo
Dado lo anterior, varios hechos sobre el desarrollo de vacunas son
evidentes. El desarrollo de vacunas desde la etapa exploratoria
hasta la comercialización es un proceso largo y generalmente toma
entre 5 y 10 años. Para la vacuna COVID-19, este período se está
comprimiendo sustancialmente mediante el uso de tecnología de
plataforma moderna para desarrollar el candidato.
613
 VACUNAS PARA COVID-19
figura 3Dibujo esquemático que muestra los pasos en el desarrollo de vacunas. El desarrollo de la vacuna sigue un patrón escalonado único y se divide ampliamente en etapas
exploratorias, preclínicas, clínicas y posteriores a la comercialización. El estadio clínico se divide en 3 fases, a saber, las fases I, II y III. Se necesitan 2 permisos reglamentarios, a
saber, "Autorización de ensayo clínico" antes de la etapa clínica para permitir la prueba y comercialización de la vacuna "primero en humanos" después de ensayos clínicos
exitosos.
vacuna (etapa preclínica) y rápida autorización por organismos
reguladores para ensayos clínicos. Moderna Inc. (empresa
estadounidense de biotecnología con sede en Cambridge,
Massachusetts) solo tardó 42 días desde el análisis de la
secuencia del virus para crear una vacuna de nueva generación
(ARNm-1273) en las instalaciones de cGMP de la empresa. Esto
normalmente hubiera tomado más de 2 años sin tecnología de
plataforma para desarrollar una vacuna de este tipo. Sin
embargo, los ensayos clínicos que siguen un protocolo único
son "limitadores de velocidad" y "consumen mucho tiempo".
COVID-19
Aquí también, para responder a la pandemia, los investigadores
están explorando métodos innovadores de recopilación de
datos. Muchos desarrolladores están realizando ensayos clínicos
en paralelo (fase I-II) para acortar el tiempo de aprobación.
Algunos han comenzado a recopilar datos sobre la eficacia de la
propia fase II (IIb).56Si se permite y se hace, los datos de eficacia
de la vacuna COVID-19 estarán disponibles en cuestión de
semanas en lugar de años. Sin embargo, será peligroso otorgar
la autorización sin prueba de que la vacuna contra el COVID-19
es inmunogénica, efectiva y segura.
Tasa de éxito
El segundo elemento que necesita consideración es la tasa de éxito del
desarrollo de la vacuna desde la autorización del ensayo clínico hasta la
Licencia. Por lo general, esta tasa fue <10% durante el período 2000-2010. Un
estudio de 2016 mostró que alrededor del 20% de los ensayos clínicos de
vacunas se realizan desde la fase I hasta la licencia.57De las 37 vacunas
desarrolladas para el virus del Ébola, solo una fue autorizada en base a su
eficacia y seguridad en el ensayo de fase II. En el panorama de las vacunas
contra la COVID-19, los investigadores han introducido algunas vacunas de
nueva generación basadas en tecnología de ácidos nucleicos. Dicha tecnología
de vacuna no está en la práctica clínica contra ninguna enfermedad infecciosa,
y los expertos creen que la tasa de éxito de dicha vacuna para obtener la
licencia no supera el 5%.58,59
Costos
También se debe considerar que el desarrollo de vacunas es
una implicación de alto costo y alto riesgo.59Aparte de compe-
614 © 2020 Asociación Nacional India para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
KHUROOY AL
ción entre otros importantes fabricantes de vacunas, el costo de
desarrollar una única vacuna nueva contra una enfermedad infecciosa
supera los mil millones de dólares estadounidenses. La cifra incluye las
vacunas que se abandonan durante el proceso de desarrollo. Aquí, dada
la inminente catástrofe humana y la devastación global, varias agencias
gubernamentales y no gubernamentales han apoyado instituciones con
fondos suficientes. La Coalición para Innovaciones en Preparación para
Epidemias (CEPI) es una fundación que recibe donaciones de
organizaciones públicas, privadas, filantrópicas y de la sociedad civil para
financiar proyectos de investigación independientes para desarrollar
vacunas contra enfermedades infecciosas emergentes. En marzo de
2020, la CEPI anunció la asignación de US$ 2 mil millones para acelerar el
desarrollo de la vacuna contra el COVID-19.60De igual forma, el Gobierno
de EE.UU. ha acordado pagar $483 millones a Moderna Inc. para
desarrollar la vacuna contra el COVID-19.61El gobierno canadiense ha
iniciado un fondo de innovación de CA $ 1300 millones para la
investigación y el desarrollo de vacunas hasta 2022.62
Tecnología de plataforma: un cambio de juego
La tecnología detrás del desarrollo de vacunas en I+D ha
experimentado una transformación en el pasado reciente. A lo largo
del año, las vacunas candidatas se fabricaron mediante métodos
tradicionales de biotecnología. Debido a esto, la elaboración de un
prototipo de vacuna tomó entre 2 y 5 años y se limitó a unos pocos
tipos de vacunas. Necesitaba la disponibilidad de instalaciones de
investigación de vanguardia para trabajar con el agente infeccioso y
solo era posible en unos pocos laboratorios en todo el mundo.58,59
Recientemente, la tecnología de plataforma se ha empleado en el
desarrollo de vacunas candidatas.63,64La tecnología de plataforma
ofrece varias ventajas en el desarrollo de vacunas que incluyen
automatización, velocidad, capacidad para desarrollar varios
prototipos de vacunas a partir de un solo sistema, rentabilidad y
desarrollo, entre otras vacunas complejas de ARNm, con facilidad.
Se cree que la vacuna basada en ARNm desarrollada por la
tecnología de plataforma parece particularmente prometedora en
términos de facilidad de fabricación, adaptabilidad a varios objetivos
y resistencia biológica.
 DIARIO DECLÍNICOYHEPATOLOGÍA EXPERIMENTAL

tabla 1 Las etapas de desarrollo de vacunas y el proceso.

Fase Apuntar Características

Exploratorio Desarrollar una vacuna. Fase intensiva de investigación. Identificar

antígeno sintético o natural. Desarrollar una
vacuna (natural o sintética). Tiempo: 25 años.b

La tasa de éxito para proceder es del 40%.gramo

Causas de falla basadas en la naturaleza del patógeno.

preclínico La vacuna es segura e Sujetos: La vacuna se estudia en Cultivos celulares y animales. Diseño:
inmunogénica. Toxicidad y respuesta de anticuerpos, estudios de provocación.
Evaluar la dosis inicial para Tiempo: <1 año.
estudios en humanos. El éxito para proceder es del 33%.gramo
Causas de un fracaso: vacuna tóxica o respuesta inmunitaria ineficaz,
financiación insuficiente.

Autorización de ensayo clínico Permitir experimentos La base para la autorización: pasos de fabricación y métodos analíticos para la
humanos (Solicitud para IND) producción de vacunas y placebos,
Disponibilidad y estabilidad de la vacuna y el placebo durante los estudios clínicos.
Tiempo: dentro de los 30 días.

Fase IC Primeras pruebas en humanos. Sujetos: Voluntarios sanos (20-100).

Seguridad de las vacunas y respuesta Sitio: inmediaciones del tercer nivel de atención para observación cercana. Diseño: Estudio de
inmune. escalada para evitar efectos adversos graves (SAE). Monitorear: Resultados de salud (clínicos y de
laboratorio) y producción de anticuerpos Tiempo: unos pocos lun.

Tasa de éxito para proceder 66%.gramo

Precaución: siga criterios estrictos de pasa/no pasa según los datos de seguridad e inmunidad

Fase IIC,d,mi Seguridad vacunal, inmunidad/ Sujetos: Voluntarios sanos (cientos), pueden incluir un conjunto diverso de

COVID-19
eficacia parcial. humanos.
Dosis-respuesta, calendario y Sitio: Basado en la comunidad (universidad, colegios, escuelas, etc.).
método de administración Diseño del estudio: Estudiado contra un placebo, adyuvante o vacuna establecida. Dosis:
Pruebe la vacuna en diferentes programas y en un conjunto diverso de humanos.
Monitorear: resultados de salud (clínicos y de laboratorio) y respuesta de anticuerpos Se
pueden obtener datos de eficacia parcial bajo ciertas circunstancias.
Tiempo: 2 años.

Tasa de éxito para proceder 30%.gramo

Fase IIIC Eficacia y seguridad de la vacunaa Sujetos: Población objetivo (miles).

Sitio: Condiciones de campo similares al uso futuro de la vacuna.
Diseño: Vacuna aleatoria frente a un placebo, adyuvante o una vacuna
establecida.
Monitorear: Eficacia de la vacuna y SAE.
Tiempo: Muchos años.
Tasa de éxito para proceder 70%.gramo

Solicitud de Licencia Biológica comercialización de la vacunaF La base para la aprobación: la vacuna es segura y eficaz en humanos (Eficacia
> 95%).
Capacidad de producir a granel para la demanda del
mercado. Costo asequible a una población susceptible.

Fase IV La vigilancia post-comercialización Notificación espontánea (Sistema de Notificación de Eventos Adversos).

Monitor: datos recopilados por los usuarios finales.

Esta cifra incluye las vacunas que se abandonan durante el proceso de desarrollo.
aEficacia de la vacuna (VE) = (Iu-Iv/Iu) -100= (1-Iv/Iu) -100= (1-RR) -100%. (Iv = incidencia en el grupo vacunado, Iu = incidencia en el grupo no vacunado, RR = riesgo
relativo).
bLa tecnología de plataforma ha acortado el tiempo de producción de vacunas de años a días.
CLos ensayos clínicos son limitantes en la comercialización de vacunas.
dLos estudios de desafío en humanos se pueden realizar en la fase IIa en ciertas enfermedades donde el desafío es ético.
miLos estudios de fase IIb pueden proporcionar datos sobre la eficacia en regiones con una alta prevalencia de la enfermedad en la comunidad.
FEl costo de desarrollar una vacuna desde la investigación y el descubrimiento hasta el registro del producto es de alrededor de mil millones de dólares estadounidenses.

gramoLa tasa general de éxito para el desarrollo de vacunas es de alrededor del 15%.

Revista de Hepatología Clínica y Experimental | Noviembre–Diciembre 2020 | vol. 10 | Nº 6 | 610–621 615

 VACUNAS PARA COVID-19 KHUROOY AL

entrega.sesenta y cincoDado que las vacunas candidatas se pueden
desarrollar en cuestión de días en lugar de años, la tecnología de la
plataforma se ha denominado como un cambio de juego único en la
lucha contra epidemias o pandemias causadas por nuevos agentes.66–68
Tecnologías de plataforma de vacunas COVID-19
Las investigaciones están probando varios diseños para desarrollar
vacunas candidatas contra COVID-19. En general, 8 tipos de diseños, sin
Se han probado 4 grupos amplios para desarrollar vacunas candidatas
contra la COVID-19 (Tabla 2). Cada diseño de vacuna tiene una estructura
sutil, ventajas y desventajas en inmunogenicidad, seguridad, facilidad de
uso y eficacia.Figura 1).29,69,70
La vacuna viva atenuada se desarrolla mediante el proceso en el
que el virus vivo pasa a través de células animales o humanas hasta
que el genoma muta y no puede causar la enfermedad. El virus del
fin de semana se replica como una infección natural y provoca

Tabla 2 Varios tipos de vacunas clasificadas por el antígeno utilizado en la preparación.

Vacuna Estructura Comentarios

vacunas contra virus

atenuado El virus se debilita al pasar a través de células Producción económica y rápida

animales o humanas, hasta que el genoma
muta y no puede causar enfermedades.
Vacuna viva, pequeña posibilidad de enfermedad, se replica
Necesita cadena de frío
Induce una fuerte respuesta inmunitaria de células T y células B de larga
duración Bueno para lograr inmunidad colectiva en la comunidad Vacuna
en uso: BCG, viruela, MMR, varicela, rotavirus, fiebre amarilla, poliomielitis
(OPV)

inactivado Virus inactivado con formaldehído o calor No infeccioso, no puede causar enfermedad. Se puede
liofilizar, no se necesita cadena de frío Necesita
adyuvante para la respuesta inmunitaria Puede causar TH
Respuesta sesgada de 2 celdas (ADE)
Vacunas en uso: Polio (IPV), HAV, Rabia. Hepatitis A, rabia, gripe.

Vacuna candidata contra la COVID-19: PiCoVacc (Sinovac Biotech)

vacunas de ácido nucleico

COVID-19

vacuna de ADN Gen que codifica componentes antigénicos Seguro, no puede causar enfermedad. Sin

(proteína Spike) embargo, no probado en la práctica.

Puede causar THRespuesta sesgada de 2 celdas (ADE) cuando se usa solo.

Altamente inmunogénico, genera títulos altos de anticuerpos neutralizantes
cuando se administra con la vacuna inactivada.
Dispositivo de electroporación necesario para la entrega
Vacuna candidata contra el COVID-19: INO-4800 (Inovio Pharma, CEPI,
Instituto Coreano de Salud, Instituto Internacional de Vacunas)

vacuna de ARN Vacuna de ARNm para proteína espiga, con cubierta Seguro, no puede causar enfermedad, puede
lipídica causar THRespuesta sesgada de 2 celdas, aún no
probada en la práctica
Vacuna candidata contra la COVID-19: mRNA-1273 (Moderna/
NIAID). BNT162 (a1, b1, b2, c2) (BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer)

Vacunas de vectores virales

replicando Un virus no relacionado, como el sarampión o Seguro,

el adenovirus, se modifica genéticamente para Induce una fuerte respuesta de células T y células B,
codificar el gen de interés. Vacunas en uso: Hepatitis B, tos ferina, neumonía causada porS.
pneumoniae,VPH, Hib (Haemophilus influenza)

no replicante Un virus no relacionado, como el sarampión o el Seguro,

adenovirus (con un gen inactivo) se modifica Necesita inyecciones de refuerzo para inducir inmunidad a largo plazo,
genéticamente para codificar el gen de interés Todavía no se ha autorizado ninguna vacuna Vacuna candidata contra la COVID:
Ad5-nCoV (CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology). ChAdOx1-
nCoV-19 (Universidad de Oxford)

Vacunas a base de proteínas

subunidad Se generan componentes antigénicos Seguro,

(proteína de pico)in vitroy cosechados para la Necesita múltiples dosis y adyuvantes

vacuna

Partículas similares a virus Conchas de virus vacías sin material genético Seguro,

Fuerte respuesta inmune,

Difícil de fabricar

ADE, potenciación dependiente de anticuerpos.

616 © 2020 Asociación Nacional India para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
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fuerte respuesta inmune de células T y células B, que es duradera.
Tales vacunas son buenas para lograr inmunidad colectiva en la
población y bloquear la transmisión de enfermedades. Sin embargo,
existe una pequeña posibilidad de reversión de la mutación a la
virulencia y la aparición de la enfermedad. Además, tales vacunas
necesitan una cadena de frío para su distribución a la comunidad.
Ejemplos de tales vacunas son BCG, viruela, MMR (sarampión,
paperas y rubéola), rotavirus, poliomielitis (OPV), etc. Las vacunas
inactivadas se tratan con formaldehído o calor y, a medida que el
virus muere, dichas vacunas son seguras y causa de enfermedad.
Sin embargo, tales vacunas no se replican, provocan una respuesta
inmunitaria subóptima y necesitan dosis repetidas y adyuvantes
para mejorar la inmunidad. Se ha informado ADE en tales vacunas, y
para evitar esto, necesitamos mantener la estructura de los epítopos
en el antígeno de superficie durante la inactivación. Ejemplos de
tales vacunas incluyen poliomielitis (IPV), HAV, rabia, etc.
Las vacunas de ácido nucleico son las vacunas de nueva
generación, disponibles gracias a la tecnología moderna. Una
vacuna de ADN se elabora insertando ADN que codifica el antígeno
del patógeno en el ADN del plásmido. Las vacunas de ARN emplean
ARNm recubierto de lípidos del SARS-CoV-2 que expresa la proteína
Spike. Las proteínas expresadas se presentan POR MHC clase I a las
células T CD+ 8 e inducen una fuerte respuesta de células T. Estas
vacunas son seguras, fáciles de fabricar con la tecnología de la
plataforma y tal vez cambien las reglas del juego en el futuro de las
vacunas. A día de hoy, no existen vacunas de ácido nucleico en la
práctica clínica.
Las vacunas de virus de vector recombinante se están
produciendo a través de la tecnología de ADN recombinante.
Esto implica insertar el ADN, codificar un antígeno del patógeno
en bacterias o vectores de virus, expresar el antígeno en estas
células y luego purificarlo de ellas.67Durante la vacunación, el
vector se replica y, junto con él, el ADN codificado se expresa y
procesa, proporcionando una respuesta inmunitaria robusta de
células T y células B. Los vectores pueden ser bacterias comoE.
colio virus tales como Adenovirus o poxvirus. Ejemplos clásicos
de vacunas de vectores son HBV, HPV, tos ferina, Hib y
Meningococcus.
Las vacunas de subunidades compuestas de péptidos antigénicos
purificados de virus como la proteína Spike del SARS-CoV-2 son seguras
de usar. Dicho antígeno se presenta directamente a MCH de clase II y, a
menudo, no genera una respuesta robusta de células T citotóxicas
(dependiente de MHC de clase I). Por lo tanto, tales vacunas necesitan
dosis repetidas y adyuvantes para mejorar la inmunidad. Las partículas
similares a virus están hechas de partículas de virus vacías sin material
genético. Tales vacunas son seguras e inmunogénicas, sin embargo, son
difíciles de fabricar.
Panorama de las vacunas COVID-19
La comunidad mundial ha tomado un camino rápido sin
precedentes en I + D para desarrollar vacunas candidatas contra
el COVID-19. A partir del 5 de mayo de 2020, la I+D mundial de
vacunas contra la COVID-19 incluye 108 vacunas candidatas.71
Revista de Hepatología Clínica y Experimental | Noviembre–Diciembre 2020 | vol. 10 | Nº 6 | 610–621
La plataforma para 108 vacunas candidatas es diversa e incluye
vacuna viva atenuada (n = 3), vacuna inactivada (n = 7), vacuna
de ADN (n = 10), vacuna de ARN (n = 16), vacuna de vector viral
replicante (n = 12), vacuna de vector viral no replicante (n = 15),
vacuna de subunidad de proteína (n = 36), partículas similares a
virus (n = 6) y desconocido (n = 3). Estas plataformas se han
utilizado en el pasado en 45 instancias contra una variedad de
patógenos infecciosos (Tabla 2).
Vacunas candidatas de COVID-19
Hasta ahora, varias vacunas candidatas han completado la
etapa exploratoria y preclínica, obtenido la autorización de
ensayo clínico e iniciado el reclutamiento de voluntarios para los
ensayos clínicos.72De estas, 6 vacunas candidatas se encuentran
a la vanguardia de los ensayos clínicos (Tabla 3).
Ad5-nCoVde CanSino Biologicals Inc. es una vacuna recombinante
que utiliza un vector de adenovirus. CanSino tiene una vacuna de vector
de adenovirus para el ébola (Ad5-EBOV) que se encuentra en ensayos de
fase II. El ensayo de fase I se completó en 108 voluntarios; sin embargo,
los resultados no han sido revelados hasta el día de hoy. En la actualidad,
se están realizando ensayos de fase II y CanSino planea inscribir a 500
voluntarios para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna.
73,74
ARNm-1273de Moderna es una vacuna de ARNm encapsulada en
lípidos y se está sometiendo a un ensayo de fase I de seguridad y
respuesta inmunitaria en Seattle. La compañía ha solicitado un IND
COVID-19
para pasar a ensayos paralelos de fase II.61,75
PiCoVaccde Sinovac Biotech es una vacuna de virus
inactivado y se encuentra en ensayos de fase I-II paralelos
planificados en 144 voluntarios. Sinovac se ha asociado con
Dynavax, con sede en EE. UU. La vacuna produjo anticuerpos
neutralizantes en ratones, ratas y monos rhesus que son
protectores en los experimentos de desafío.47,76
ChAdOx1de la Universidad de Oxford es una vacuna basada en
vectores de adenovirus y planea realizar ensayos paralelos de fase I-
II en 510 voluntarios para determinar la seguridad y la eficacia. El
grupo de Oxford tiene experiencia con la vacuna candidata para
MERS-CoV (ChAdOx-MERS) y se ha sometido con éxito a un ensayo
de seguridad de fase I. El grupo está avanzando con un plan clínico
agresivo y está hablando de una vacuna de uso de emergencia lista
para septiembre de 2020.77–79
BNT162 (a1, b1, b2, c2)de BioNTech es otra vacuna de ARNm de
nanopartículas lipídicas y ha recibido la aprobación de la autoridad
reguladora de Alemania para el inicio de los ensayos de fase I-II en
196 voluntarios. El ensayo tiene un diseño de escalada de dosis (1–
100 mcg) utilizando 4 subtipos de vacunas (a1, b1, b2 y c2). Los
desarrolladores han afirmado tener una vacuna de uso de
emergencia para septiembre de 2020.80
INO-4800de Inovio es una vacuna de plásmido de ADN. La
empresa tiene experiencia con este tipo de plataformas con vacunas
candidatas para MERS y SARS. La vacuna necesita un sistema de
entrega a través de electroporación, lo que se sumará al costo de la
vacuna. Se ha completado el ensayo de fase I con 2 dosis espaciadas
con 4 semanas de diferencia y los resultados se conocerán.
617
 VACUNAS PARA COVID-19 KHUROOY AL

Tabla 3 Las vacunas candidatas contra la COVID-19 en evaluación clínica.

Nombre de la vacuna Vacuna candidata Ubicación Etapa actual Calidad de prueba Estado (finalización
(Desarrollador) (Plataforma) (Participantes) fecha)

Ad5-nCoV (CanSino recombinante Porcelana Fase II (500) Seguridad e inmunidad Reclutamiento (ene 2021).
Biológica Inc./ Adenovirus tipo 5 respuesta; Aleatorizado
Instituto de Pekín de Vector placebo doble ciego
Biotecnología) (Viral no replicante revisado
Vector)
Fase I (108) La seguridad; 3 dosis diferentes Terminado.
ARNm-1273 nanopartícula lipídica- EE.UU Fase II (IND – –
(Moderna/NIAID) ARNm encapsulado envío)
(ARN) Fase I45 Seguridad e inmunidad Reclutamiento (junio 2021).
respuesta; 3 brazos
(dosis 25, 100, 250 mcg)

PiCoVacc (Sinovac SARS inactivado- Porcelana Fase I-II (144) doble aleatorizado Reclutamiento (diciembre de 2020)

Biotecnología) CoV + alumbre ciego unico centro

(Desactivado) controlado con placebo

ChAdOx1 nCoV-19 vector de adenovirus Reino Unido Fase I-II (510) Simple ciego Reclutamiento (mayo de 2021)
(Universidad de (Viral no replicante placebo aleatorizado
oxford) Vector) multicéntrico controlado
seguridad y eficacia.

BNT162 (a1, b1, b2, nanopartícula lipídica- Alemania Fase I-II (196) Seguridad e inmunidad Reclutamiento (mayo de 2021)
c2) encapsulado— respuesta; 4 vacunas,
(BioNTech/Fosun) ARNm (ARN) escalada de dosis, cohorte
farmacéutica/Pfizer) paralela

INO-4800 (Inovio vacuna de plásmido de ADN Estados Unidos, Sur Planificación fase II-III Ensayo de seguridad y eficacia –
productos farmaceuticos, con electroporación Corea juicios
CEPI, coreano (ADN) Fase I-II40 Fase I en Corea del Sur en Resultados Junio 2020
COVID-19

instituto de salud, paralelo con la fase I en EE.

Internacional UU., completada
Instituto de Vacunas) fase I utilizando 2 dosis espaciadas

con 4 semanas de diferencia.

disponible en junio de 2020. Inovio planea comenzar pronto las pruebas
de fase II-III.81
Numerosos desarrolladores que actualmente se encuentran en la etapa
preclínica del desarrollo de vacunas han indicado obtener la "Autorización de
ensayo clínico" por parte de las agencias reguladoras e iniciar las pruebas de
"Primera vacuna en humanos".
VACUNA COVID-19 EN MEDIO DE UNA
PANDEMIA
Una carrera contra el tiempo en medio de la muerte y la
devastación
El desarrollo de la vacuna COVID-19 ha planteado grandes desafíos
en la I+D de vacunas.82El mundo se enfrenta a una gran catástrofe
sanitaria y devastación económica, y una de las soluciones
definitivas es disponer de una vacuna eficaz y segura en el menor
tiempo posible. Los esfuerzos mundiales de I+D de vacunas no han
tenido precedentes en la historia. El virus que causa el COVID-19 ha
sido secuenciado en unas pocas semanas. Por lo general, lleva de 5
a 10 años clonar y secuenciar un virus desde el momento en que se
descubre la enfermedad. Ha habido una tremenda carrera contra el
tiempo para desarrollar una vacuna candidata en cuestión de pocas
semanas y, hasta ahora, 10 vacunas candidatas han entrado en
ensayos clínicos de fase I-II. nos ha llevado
de 5 a 10 años en la historia del desarrollo de vacunas contra otros
agentes infecciosos para llegar a una etapa como la que estamos ahora
con la vacuna COVID-19. Sin embargo, los ensayos clínicos como los que
se están realizando ahora serán el mayor factor limitante, ya que
necesitan tiempo para adquirir datos humanos. Normalmente, los
ensayos de fase I, II y III que se realizan en humanos se completan entre
2 y 5 años y, a veces, más. Esto es necesario para calificar una vacuna
como segura, inmunogénica y eficaz. A partir de hoy, las vacunas
candidatas se encuentran en estudios de fase I o paralelos I-II y tomará
varios meses para adquirir estos datos para comenzar los ensayos de
fase III. El ensayo de fase III, una vez iniciado, puede demorar hasta 2
años. Para comprimir el período, Los desarrolladores de vacunas están
involucrados en la adopción de fases de desarrollo paralelas y
adaptativas (I-II) para adquirir datos de seguridad e inmunogenicidad lo
antes posible para iniciar los ensayos de fase III. Por cualquier
imaginación, estos datos no estarán disponibles a principios de 2021
para ninguna vacuna para que las autoridades reguladoras permitan la
comercialización de vacunas. Las vacunas COVID-19 podrían estar
disponibles para uso humano antes si se emplean métodos innovadores
de ensayos clínicos y procesos regulatorios. Uno de ellos es el uso de
"estudios de desafío" para testificar la eficacia de la vacuna.56Aquí, luego
de la prueba de seguridad e inmunogenicidad en los ensayos de fase I-II,
se realizan "estudios de desafío" controlados que pueden completarse en
cuestión de semanas para confirmar la vacuna.

618 © 2020 Asociación Nacional India para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
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eficacia. En el pasado se han realizado estudios de provocación en otras
enfermedades infecciosas, como la gripe, la fiebre tifoidea, el cólera y la
malaria. Si los "estudios de desafío" son éticos en COVID-19, considerar el
riesgo para el voluntario es un tema de debate antes de que los
desarrolladores de la vacuna.83Además, las autoridades de regularidad pueden
utilizar procedimientos innovadores para permitir el uso de emergencia
vigilado de una vacuna. Esto requeriría una cuidadosa consideración de los
datos de seguridad en animales intervencionistas y los datos de seguridad,
inmunogenicidad y eficacia obtenidos de los ensayos de fase I-II. Con todo
esto, los desarrolladores de vacunas deben estar preparados para escalar la
capacidad de fabricación a demandas masivas una vez que se permita la
comercialización del producto.25
Sin "solución rápida" y "atajos" por favor
Sin embargo, se plantean preocupaciones sobre la prisa por implementar
una vacuna COVID-19. La aplicación de "soluciones rápidas" y "atajos"
puede conducir a errores con consecuencias desastrosas.84¿De qué
deben preocuparse los reguladores es la atmósfera de exageración sobre
la vacuna COVID-19? Las afirmaciones públicas sobre investigaciones
innovadoras basadas en estudios mal realizados o datos recopilados
mediante fraude son una posibilidad real. Todos los datos que forman la
base de cualquier hallazgo deben ser analizados y confirmados por otros
investigadores. Es necesario resistir la relajación de los principios
regulatorios basados en la presión política y la buena voluntad, y es
necesario proteger los intereses de los voluntarios que forman parte de
tales experimentos.85Finalmente, el desarrollo de vacunas es un proceso
riesgoso, y un problema crítico en la vacuna COVID-19 sería la aparición
de ADE, que puede ser desastroso para quienes reciben la vacuna.49,50Los
reguladores deben tomar todas las precauciones para desalentar las
vacunas candidatas que pueden mostrar este fenómeno.
CONTRIBUCIONES
Todos los autores han contribuido a este manuscrito por igual, y el
borrador final ha sido leído y aceptado por todos los autores.
EXPERIMENTOS CON ANIMALES Y HUMANOS
No se realizaron experimentos con humanos o animales para el estudio.
SOPORTE FINANCIERO
El trabajo fue apoyado financieramente por Dr. Khuroo's Medical Trust,
una organización sin fines de lucro que apoya actividades académicas y
ayuda a los pobres y necesitados para recibir tratamiento.
DECLARACIÓN DE APORTE DE AUTORÍA
DE CRÉDITO
Mohammad S. Khuroo:Coceptualización, Metodología,
Redacción - revisión y edición.Mohammad Khuroo:Software,
Recursos, Análisis formal, Curación de datos.Mehnaaz S.
Khuroo:Redacción - borrador original.Ahmad A. Sofi:
Software, Recursos, Análisis formal, Curación de datos.Naira
S. Khuroo:Supervisión, Redacción - revisión y edición.
Revista de Hepatología Clínica y Experimental | Noviembre–Diciembre 2020 | vol. 10 | Nº 6 | 610–621
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