Caracterización, síntesis y aplicaciones biomédicas de liposomas: Último acercamiento.

Joseph Contreras Villalobos 1,a, Jonathan Acosta Martínez1,b

1
Bachillerato en Ingeniería en Bioprocesos Industriales, Escuela de Química,
Universidad Nacional, Costa Rica. Contactos: ajosephvillaloboslu96@hotmail.com
b
jona.horacos@gmail.com.

Resumen: La presente investigación es un review de corte exploratorio y descriptivo de los

dispositivos liposomales aplicados en la biomedicina, donde sus tres puntos de enfoque son:
las tecnologías aplicadas para caracterización del dispositivo, métodos actuales para la
síntesis y generación de liposomas de paredes fosfolipídicas o no fosfolipídicas y las
aplicaciones que tienen en el área de salud, específicamente para el tratamiento de
enfermedades respiratorias agudas, cánceres y artritis reumatoide. Por último, se mencionan
algunos desafíos que tiene esta nanotecnología tales como alergias y la excreción, en las
aplicaciones futuras.
Palabras clave: Liposomas, biomedicina, nanotecnología, cáncer y artritis.

Introducción nuevas tendencias en los últimos años en

Los padecimientos sin cura,
llámese cáncer o artritis reumatoide, por
ejemplo, han sido objeto constante de
investigaciones hasta la actualidad, puesto
que ni un rey ni un político está exento de
contraer algún mal, es difícil pensar en
una humanidad sin víctimas de cánceres o
incapacitados por malformaciones
reumáticas, por eso las líneas de interés
común han intentado batallar estas
enfermedades a través de la historia
moderna, podríamos pensar en los males
como puntos de convergencia humana..
Actualmente es evidente que la
filosofía de un fármaco, una enfermedad,
un fármaco objetivo no es tan efectivo
como se esperaba de la visión
reduccionista del modelo de llave y
cerradura (1). El costo de identificar
medicamentos para tratar una variedad de
enfermedades para las cuales existe una
escasez de terapias efectivas continúa
aumentando (2).Sin embargo, se observan
todos los sectores de la industria de
procesos, lo que fomenta un cambio de un
desarrollo impulsado por los costos a un
desarrollo impulsado por la sostenibilidad
(3) por lo que nuevas alternativas, vienen a
mejorar los sistemas de administración de
fármacos, estabilidad, solubilidad y de la
farmacocinética; esto pudiendo lograrse
mediante la implementación de liposomas
(4).
Los liposomas fueron descritos por
primera vez por Bangham et al (5) hace
menos de 60 años, desde entonces el
desarrollo de esta técnica se ha convertido
en disciplina. Los alcances son variados,
las necesidades son muchas; esto ha puesto
especial interés en los liposomas como un
transportador vesicular de fármacos. Una
herramienta con dos principales virtudes;
la primera: su composición emuladora de
una bicapa fosfolipídica, la segunda: su
variabilidad en la composición de la
vesícula o membrana, agregando
receptores especializados, estas cualidades
se traducen en el anhelo de todo
farmacólogo -una cápsula biocompatible,
selectiva y específica (6).
La funcionalidad de los liposomas reside
en su composición y forma; la
composición, de la necesidad que se tenga
y la forma, de la técnica de síntesis . Este
entendimiento es necesario para visualizar
la magnitud de sus capacidades, ya que
esta tecnología ha ido mejorando
paralelamente a los descubrimientos en
biología celular y molecular, puesto que
las técnicas para su producción y
caracterización provienen de hallazgos
biológicos, tecnológicos, químicos y
físicos (7).
Debido a lo anterior, se pretende como
objetivo de esta investigación el abordaje
de los liposomas desde los ejes de
producción, caracterización y la formación de estas bicapas lipídicas, y
aplicabilidad en el área
biomédica en el marco de un estudio
exploratorio y descriptivo, en base a
investigaciones realizadas posteriormente
al 2010.
Desarrollo
Caracterización de liposomas.
Los liposomas son estructuras esféricas
compuestas de una o más bicapas de
fosfolípidos con un núcleo acuoso (8).
Generalmente se clasifican en función de
su tamaño y número de bicapas lipídicas.
El tamaño del diámetro de los liposomas
varía de 20 nm a varios cientos de
nanómetros, mientras que el grosor de la
membrana de la bicapa de fosfolípidos es
aproximadamente de 4 a 7 nm (2). De
acuerdo al número de bicapas lipídicas se
pueden clasificar como vesículas
multilamelares que contienen varias
bicapas lipídicas separadas por espacios
acuosos y su diámetro oscila entre unos
pocos cientos a miles de nanómetros, por
otro lado se tiene a las vesículas
unilamelares grandes tienen un diámetro
inferior a 100 nm y las vesículas
unilamelares pequeñas con un diámetro
superior a 100 nm (2) Dentro de la bicapa,
las colas hidrofóbicas de los grupos
fosfolípidos se enfrentan entre sí, mientras
que las cabezas hidrofílicas se enfrentan al
núcleo interno y al límite exterior del
liposoma; esta estructura permite la
posible encapsulación de sustancias
hidrofílicas dentro del núcleo del
liposoma, mientras que las hidrófobas se
reparten dentro de la bicapa (9). Las
interacciones hidrofóbicas están detrás de
las fuerzas de van der Waals mantienen
juntas las largas colas de hidrocarburos,
fortaleciendo así esta arquitectura. Por
último, los enlaces de hidrógeno y las
interacciones polares entre las moléculas
de agua del medio acuoso y las cabezas
polares de los lípidos estabilizan esta
organización (7). El tamaño, las
propiedades de la fase acuosa y la
composición molecular de los liposomas
son factores importantes que afectan sus
atributos, que incluyen: organización
molecular lateral y transmembrana,
permeabilidad, resistencia mecánica y
propiedades de la superficie, como la
propensión a la formación de enlaces de
hidrógeno, electrostática o barrera estérica
formada por decoraciones superficiales
(10).

Figura 1. Estructura general de un
liposoma (11).
Síntesis de liposomas
La generación de liposomas remite,
principalmente, a la necesidad que se tenga
con respecto a su utilidad, Alavi et al (5)
nos menciona seis puntos principales a la
hora de producir estos dispositivos:
primero, las cualidades fisicoquímicas de
la membrana; la cantidad y toxicidad del
fármaco que se transporta, el tipo de medio
de dispersión, los procesos adicionales a la
aplicación de liposomas, el tamaño y vida
media basado en la aplicación y el costo de
producción, reproducibilidad y
aplicabilidad del dispositivo en términos
industriales, Basándonos en estos aspectos
podríamos, inclusive, subclasificar la
producción de liposomas de acuerdo a la
cantidad de lamelas que lo componga
(como se comentó en caracterización)
además de la naturaleza de sus monómeros
de membrana, ya con esta diferenciación,
se amplía sobre formas de producción
actuales de liposomas.
Liposomas gigantes unilamerales
Actualmente el desarrollo de este tipo de
vesícula se ha fundamentado en el control
del tamaño y de la cantidad de lamelas que
contiene, las investigaciones
contemporáneas apuntan a un tipo de
vesícula unicapa de tamaño menor a un
micrómetro (12). La producción se
fundamenta en la formación mediante el
método “microfluidic” (ver figura 2) o
microfluídico, este se fundamenta en el
paso de una corriente de agua con buffers
en flujo laminar a través de un microporo
cubierto por un una película de lípidos,
formándose así vesículas mayoritariamente
unilamerales (13), o por el método de
agitación, el cual se produce en tres pasos;
la colocación de los lípidos, aceites
ionizados suplementarios, surfactantes
iónicos de polietilenglicol y la especie que
se desea entrampar, seguido de la agitación
mecánica del medio, por último la adición
de un buffer acuoso y una gota de agente
desestabilizante, liberándose así los
liposomas gigantes de los recubrimientos
jabonosos y la subsecuente separación de
la fase cerosa con el buffer acuoso (14).
Figura 2. Esquema del proceso de
microfluidic elaborado por Balbino, T et al
(15)
Liposomas unilamelares y multilamelares
La diferenciación con respecto al tamaño
tiende a ser un poco arbitraria pero los
liposomas menores a cero punto una micra
son considerados de medianos a pequeños,
en un principio estos se producían
mediante el método de Bangham et al (5)
el cual consiste en la disolución de los
lípidos primarios mediante un solvente
orgánico, que es evaporado, produciendo
una película cerosa. Esta película se
dispone en agua y de ahí se forman
múltiples vesículas multicapa o monocapa.
El fármaco se añade de acuerdo a su
hidrofobicidad, los hidrófobos se agregan
directamente con los lípidos primarios y
los hidrofílicos se añaden a la fase acuosa,
esto genera que los primeros se unan a la
membrana y lo segundos permanecen
dentro de la vesícula. La aleatoriedad que
poseía este método lo dejó en el olvido,
actualmente se aplica el método
microfluidics (16).
Niosomas y novasomas
Estos son liposomas de pared no
fosfolipídica (17), la literatura remite a
procesos de Método de evaporación de
fase reversa e inyección del solvente (18) y
métodos similares al de Kirby y
Gregoriadis (5.) para la producción de
estas vesículas. El primer proceso consiste
en hidratar los lípidos directamente desde
un disolvente orgánico hasta alcanzar una
fase acuosa suspendida con vesículas multi
y unicapa. La utilidad de este método
depende de la solubilidad del lípido en el
solvente orgánico y de la eliminación de
los productos finales. Esta método
garantiza una mejor eficiencia en la
encapsulación del fármaco, por tanto se
aplica mayoritariamente en fármacos
hidrosolubles. El segundo, tal vez el
método más aplicado en la nanomedicina
por la alta eficiencia en la encapsulación,
este consiste en la deshidratación de
vesículas ya formadas, provocando la
unificación ellas, para una posterior
hidratación leve controlada con alta
concentración de fármaco. Normalmente
estos dispositivos se emulsifican en geles
con el fin de mejorar la disponibilidad del
mismo en un medio tópico (19),
mayoritariamente, cremas anti-acne con
fines antibióticos (20, 21)
Procesos de post-formación y
escalamiento
Debido a la necesidad de estandarizar la
calidad de los liposomas se aplican
métodos a posteriori con el fin de
homogeneizar el producto. Los principales
métodos son: zonificación, extrusión y
homogeneización a alta presión (5) . En
cuanto se habla de métodos de producción
a gran escala: estos procesos se realizan
con alta rigurosidad y suelen ser una
mezcla de varios métodos unificados, por
lo que hay tantos métodos de producción
industrial como métodos de producción,
purificación y caracterización individuales
(22). Al igual que en producción a micro
escala la técnica más utilizada en la
formación de liposomas es la microfluídica
(23).
Aplicaciones biomédicas
Tratamientos contra enfermedades
respiratorias agudas
Los fármacos inhalados, pueden
proporcionar una acción inmediata en los
pulmones, pero tienen una exposición
pulmonar corta, y esto puede resultar no
ideal (24). También se determinó que la
presencia de barreras como la mucosa y de
macrófagos alveolares son uno de los
inconvenientes para los ingredientes
activos de los fármacos(25). Mediante la
modificación de liposomas recubiertos con
quitosano, se busca mejorar la estabilidad
y las propiedades mucoadhesivas del
liposoma, resultando en la liberación
controlada y prolongada de drogas, como
la N-acetilcisteína, resultando favorable
para el tratamiento de enfermedades
pulmonares agudas (25). Otra variante es
mediante la pegilación de liposomas, que
pueden encapsular fármacos que se pueden
disponer a pulmones (24).
Figura . Imagen en microscopio
electrónico de barrido, en A los liposomas
sin recubrir y en B liposomas recubiertos
con quitosano (25).
Tratamiento contra la artritis reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedad
autoinmune, descrita como inflamación
persistente en las articulaciones, se utiliza
fármacos antiinflamatorios no esteroideos
y antirreumáticos como tratamientos
convencionales (26). La
nanoencapsulación en liposomas, para
optimizar la eficacia de la terapia, es una
estrategia emergente para el tratamiento de
la artritis (27). Un ejemplar utilizado en la
terapia antiinflamatoria, es liposoma
conjugado de fosfolípido artesunato
dimérico, utilizando para ello el método de
homogenización a alta presión, exhibiendo
una inhibición significativamente mayor
de la secreción celular de citocinas
proinflamatorias en comparación al
fármaco sin conjugar.(28). El hidrocloruro
de sinomenina, es un fármaco disponible
comercialmente para el tratamiento de
artritis reumatoide, sin embargo tiene una
biodisponibilidad baja y metabolismo
rápido (29), ante esta situación, se puede
desarrollar un liposoma termosensible
basado en dipalmitoil fosfatidilcolina,
fosfatidilcolina de soja hidrogenada y
colesterol para encapsular eficazmente el
fármaco, mostrando una capacidad de
aumentar la concentración del fármaco en
el sitio de la lesión reumatoidea, reducir
los efectos adversos y realizar la liberación
controlada de este (29). Otro de los
medicamentos empleados es la
dexametasona, de carácter antiinflamatorio
que además de interferir en la acumulación
de macrófagos, también debilita la
permeabilidad capilar; un liposoma
preparado por el método de hidratación de
película, encapsula la dexametasona, en
donde podría mejorar las acciones
antiinflamatorias del glucocorticoide con
una distribución específica del sitio de
mejora, al tiempo que reduce los efectos
adversos con una menor distribución fuera
del objetivo (30).
Figura . Ensamblaje de un liposoma
conjugado de fosfolípido artesunato
dimérico (28).
Tratamiento contra el cáncer

El cáncer de mama es la segunda causa de
muerte relacionadas con cáncer a nivel
mundial, los tratamientos más comunes
son por quimioterapia (31), la
quimioterapia es exitosa pero aún enfrenta
desafíos como su alta toxicidad y falta de
selectividad (32). Las células cancerosas
necesitan de gran cantidad de vitaminas, el
transportador multivitamínico dependiente
de sodio es un transportador clave para la
biotina que se encuentra en la superficie
celular y se sobreexpresa en células de
cáncer de mama, y los complejos
biotinilados y los liposomas se han
desarrollado para mejorar la eficacia del
diagnóstico y la terapia del cáncer;
también hay que considerar que el
transportador de glucosa se sobreexpresa
(31). Los liposomas deseados se pueden
sintetizar por hidratación de película
delgada (33), los liposomas de doble
objetivo modificados con ligando
ramificado con biotina-glucosa muestra ser
un sistema de administración de
quimioterapia dirigida bastante potencial
al mostrar mayor absorción de células
cancerosas específicas (31). Para cánceres
de mamá más agresivos, en donde hay
faltantes de terapias, una herramienta
particularmente valiosa para la
modificación de genes asociados al cáncer
son los microARN(34), para el caso de
metástasis se demostró que inhibe la
migración de las células cancerosas (35).
El principal desafío del suministro de
miARN al tejido diana es la degradación
de los ácidos nucleicos por las nucleasas,
la especificidad del objetivo y alcanzar el
objetivo intracelular en forma activa, por
esta razón liposomas con ligando de
polietilenglicol pueden formar complejos
con miARN protegiéndolo de la
degradación enzimática; de igual manera
los liposomas se pueden sintetizar por
hidratación de película delgada (34).
Figura 3. Ejemplo de liposoma con ligando
de polietilenglicol y miARN encapsulado
(34).
En otro tipo de cáncer como el
glioblastoma, este a nivel cerebral, los
liposomas manosilados se desarrollan para
la administración dirigida de ácido
clorogénico a macrófagos asociados a
tumores, ya que estos promueven el
crecimiento tumoral, la angiogénesis, la
progresión, la metástasis y la supresión
inmune . Los efectos inmunorreguladores
de ácido clorogénico, junto con la eficacia
antitumoral global de los liposomas
manosilados encapsulando el ácido
clorogénico, inducen acumulación
preferencial en estos tumores (36).
Desafíos generales en la implementación
de liposomas a nivel biomédico
El entorno biológico afecta el rendimiento
de las formulaciones liposomales a través
de diferentes efectores estructurales y
biológicos. La baja disponibilidad de
medicamentos en el sitio objetivo, la
opsonización y el aclaramiento de
liposomas debido a la absorción de
sistemas fagocíticos, las reacciones
inflamatorias y alérgicas, las reacciones de
hipersensibilidad y, en el lado opuesto, la
inmunosupresión son cuestiones cruciales (1) Zahednezhad, F.; Saadat, M.;
que pueden afectar directamente el Valizadeh, H.; Zakeri-Milani,
resultado del tratamiento (1). P.;Baradaran, B. Liposome and
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producción mediante el método de (2) Pinheiro, M., Magalhães, J.; Reis,
microflujo puesto que se puede controlar S. Antibiotic interactions using
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repetibilidad a la técnica. (3) Lalor, F.; Fitzpatrick, J.; Sage, C.;
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de liposomas ha sido la estandarización del biopharmaceutical industry:
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técnicas clásicas se han caracterizado por Biotechnology Advances. 2019, 37,
tener resultados azarosos y poco 698-707.
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Los niosomas y novasomas son liposomas P., van Solinge, W. W.;
de membrana no fosfolipídica que se Eniola-Adefeso, O.; Schiffelers, R.
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