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FARMACIA PRCTICA

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Liposomas (I). Conceptos generales y relacin con las estructuras cutneas

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esde su descubrimiento, los liposomas han sido ampliamente utilizados como modelos de membrana1. Con posterioridad, ha aumentado el inters en su utilizacin como sistemas de transporte, tanto en industria farmacutica como cosmtica. Su composicin, en la que se encuentra una importante cantidad de lpidos de la membrana celular, su capacidad de encapsular activos de naturaleza muy diversa, su biodegradabilidad y ausencia de toxicidad han favorecido la difusin de su utilizacin y aparicin continuada de nuevas aplicaciones. En el campo cosmtico, su principal funcin es la proteccin de activos y facilitar su transporte hacia capas ms internas de la piel. Permiten, adems, la adicin de ingredientes en la formulacin, que de otra manera no podran solubilizarse. Propiedades de los liposomas Los liposomas son estructuras esfricas que se forman espontneamente cuando los lpidos formadores se dispersan en un medio acuoso. Su tamao suele oscilar entre 20 nm y varias decenas de m2. Su composicin est ntimamente relacionada con la de las membranas celulares. Los lpidos que los constituyen pueden ser de origen natural o sinttico, y se caracterizan por presentar una parte polar (cabeza) y otra parte hidrfoba (cola), que les confieren propiedades anfiflicas. Sus caractersticas son las siguientes: Parte polar. Puede ser no inica o estar cargada positiva o negativamente. Suele ser un fosfo o glicogrupo esterificado con distintos grupos, que da lugar a diferentes lpidos polares. Parte apolar. Consiste normalmente en una o dos cadenas de cidos grasos de 14-18C de longitud, saturados o insaturados (de 1 a 4 dobles enlaces). Los lpidos pueden contener tambin un grupo esqueleto que sirve de puente entre la parte polar y la apolar. Este grupo es generalmente glicerol o esfingosina, y da lugar a los denominados glicerolpidos y esfingolpidos. Cuando la cabeza polar est unida directamente al cido graso nos encontramos ante lpidos de cadena simple, mientras que si existe una molcula esqueleto se pueden obtener lpidos tanto de cadena simple como de doble cadena. Su estructura depende de la naturaleza qumica, longitud y grado de saturacin de las cadenas hidrocarbonadas presentes, el pH y la carga inica de la fase acuosa. Este tipo de molculas no son solubles en agua, sino que forman dispersiones coloidales. La parte polar o cabeza se dispone de tal forma que encierra el compartimiento acuoso, mientras que las colas se orientan enfrentadas entre s, dando lugar a la formacin de la bicapa. Los fosfolpidos son los lpidos ms comnmente utilizados en la elaboracin de liposomas. La variabilidad de stos estriba en el grupo que se une al fosfato. As, se pueden unir aminoalcoholes (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina), aminocidos (fosfatidilserina), alcoholes (fosfatidilglicerol) y azcares (fosfatidilinositol). Dentro de los fosfolpidos, la lecitina (fosfatidilcolina) es la ms utilizada, puesto que es fcilmente extrable de la yema de huevo y de la semilla de soja. Clasificacin de los liposomas De todas las clasificaciones de liposomas existentes, la ms ampliamente aceptada es la que los divide segn su tamao y nmero de bicapas (tabla 1). Liposomas y piel La piel es una frontera muy activa entre el cuerpo y el medio que lo rodea. El estrato crneo realiza una funcin de proteccin frente a las agresiones externas y desempea, adems, un importante papel en el mantenimiento de la hidratacin cutnea, regulando el flujo hdrico transepidrmico. Los corneocitos estn cementados por lpidos intercelulares dispuestos en forma de bicapas, que forman una barrera responsable del control de prdida de agua. Las posibles alteraciones cuali y cuantitativas de este cemento intercorneocitario son las responsables de toda una serie de patologas cutneas de tipo descamativo. Una de las razones que justifican la compatibilidad entre liposomas aplicados va tpica y estrato crneo es su similitud estructural (fig. 1). Los liposomas preparados a partir de lpidos del estrato crneo podran tener mayor afinidad y

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Fig. 1. Similitud estructural entre fosfolpidos y ceramidas

biocompatibilidad para con dicho estrato, en comparacin con aquellos elaborados con otros lpidos homlogos. Sin embargo, la estabilidad frente a procesos de hidrlisis y oxidacin es menor que la que resulta de la utilizacin de lpidos sintticos. Penetracin de los liposomas a travs de la piel El transporte de activos a travs de la piel es difcil de controlar debido a la influencia de distintos factores en la permeabilidad de dicho tejido: condiciones ambientales, edad, localizacin y tipo de piel, etc. A pesar de esta influencia, la liberacin del activo est controlada bsicamente por el sistema de vehiculacin y no por la piel en s. Una de las cuestiones que se plantean con mayor frecuencia es si los liposomas son capaces de penetrar intactos en el interior del estrato crneo y alcanzar capas ms profundas de la piel, o si se desintegran en la superficie cutnea y son los lpidos y los activos por separado los que penetran. Ruta transepidrmica Diversos autores sealan que los liposomas de forma intacta no son capaces de atravesar las estrechas rutas intracelulares del estrato crneo3,4. Se ha observado que los liposomas se acumulan en la capa crnea, tanto en su forma intacta como en forma de produc-

tos de degradacin, mientras que en capas ms profundas slo se encuentra parte de las vesculas. Sin embargo, algunos estudios demuestran una mejor penetracin de los activos liposomados en comparacin con otras formas de vehiculizacin5,6. Una hiptesis que ltimamente est cobrando peso apunta a una interaccin entre liposomas y lpidos intercorneocitarios, que podra dar lugar a la formacin de nuevas vesculas capaces de penetrar a travs de la epidermis. Este proceso sera posible gracias a la similitud de los componentes lipdicos de las bicapas. Penetracin folicular Existe la hiptesis de que la afinidad que los liposomas poseen por la unidad folicular se debe a la similitud de los lpidos de la bicapa liposomal y los fosfolpidos de la vaina interna de la raz del tallo. Diferentes estudios demuestran que la penetracin selectiva en el interior del folculo piloso y la interaccin que se produce dependen del tipo de liposoma y de su composicin. As, por ejemplo, los liposomas multilamelares han demostrado poseer una mayor penetrabilidad7. Formacin de liposomas y encapsulacin de principios activos La composicin de los liposomas influye de manera decisiva en su eficacia y estabilidad. Los

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Tabla 1. Clasificacin de los liposomas Nmero de bicapas SUV (vesculas unilaminares de pequeas dimensiones) Dimetro Propiedades Debido a su elevado radio de curvatura, una elevada proporcin de fosfolpidos se halla en la monocapa externa Presentan una importante relacin superficie/lpido Dado que el porcentaje de encapsulacin es bajo, no se recomienda para molculas hidrosolubles Presentan una elevada capacidad de encapsulacin El elevado volumen del compartimiento interno permite la encapsulacin de molculas hidrosolubles con eficacia

20-80 nm

Unilaminares (liposomas formados por una nica bicapa)

LUV (vesculas unilaminares de grandes dimensiones) 80 nm-1 m

Existen variantes de MLV, tales como: MLV (vesculas multilaminares) 400 nm varios m REV (Reverse-phase Evaporation Vesicles) SPLV (Stable Plurilamelar Vesicles) MVL multivesicular Liposomes)

Plurilaminares (liposomas formados por varias bicapas)

estudios de preformulacin deben considerar tanto los componentes que forman el propio liposoma como la forma cosmtica en la que van incorporados. Durante el proceso de formacin, los liposomas son capaces de captar principios activos en su fase acuosa o lipdica: las molculas altamente polares y relativamente pequeas son atrapadas en el compartimiento acuoso, las molculas no polares se intercalan entre las bicapas, y las anfiflicas se fijan a la vesculas a travs de su resto lipfilo. Esta propiedad, junto con su biocompatibilidad con la membrana celular, son algunas de las razones de su aplicacin en el campo de la cosmtica como vehculos transportadores. Cuando se formulan en emulsiones se deben emplear emulgentes de naturaleza no inica, evitar la presencia de productos que afecten a los fosfolpidos (acetona, ter, cloroformo), utilizar como conservantes parabenos o cido srbico, y no aadirlos a temperaturas superiores a 35 C.

Bibliografa 1. Dennis L. Rheological properties of cosmetic and toiletries. Nueva York: Marcel Dekker, 1993. 2. Lasic DD. Liposomes from physics to applications. msterdam: Elsevier, 1993:9-40. 3. Foldvari M, Gesztes A, Mezei M. Dermal drug delivery by liposome encapsulation: clinical and electron microscopic studies. J. Microencapsulation 1990;7(4):479-89. 4. Cevc G, Blume G. Rationale for the control of the biological properties of lipid membranes in vitro and in vivo. Acta Pharm 1992;42(4):263-71. 5. Lasch J, Laub R, Wohlrab W. How deep do intact liposomes penetrate into human skin? J Controlled Release 1992;18(enero):55-8. 6. Hofland HEJ, Bouwstra JA, Panec M, Bodd HE, et al. Interactions of non-ionic surfactant vesicles with cultured keratinocytes and human skin in vitro: a survey of toxicological aspects and ultrastructural changes in stratum corneum. J Controlled Release 1991;16:155-68. 7. Lieb LM, Ramachandran C, Egbaria K, Weiner N. Topical delivery enhancement with multilamellar liposomes into pilosebaceus units: I. In vitro evaluation using fluorescent techniques with hamster ear model. J Invest Dermatol 1992;99(1):108-13.

MARA TORELL, ANNA VISCASILLAS y ALFONSO DEL POZO

Unidad de Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

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