Propiedad de Boehringer Ingelheim y Lilly

ENFERMEDAD CARDIORRENAL EN DIABETES

Isaac Sinay
Asesor de la Unidad Diabetes del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires 1
 DESARROLLAREMOS
Criterios Diagnósticos de Enfermedad Renal en Diabetes

Datos Epidemiológicos

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Impacto y mecanismos implicados en enfermedad
Cardiorrenal

Evidencias sobre
Disponibilidad Terapéutica y como Optimizarla
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Criterios Diagnósticos de Enfermedad Renal en Diabetes

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Albuminuria
La albuminuria es un marcador clave del daño renal

• La albuminuria indica aumento de la permeabilidad glomerular

• Se puede clasificar de acuerdo con la relación albúmina/creatinina urinaria o según la excreción
de albúmina en la orina, como sigue:

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Microalbuminuria/ Macroalbuminuria/
Normal a levemente aumentada moderadamente aumentada* severamente aumentada*

A/Cr (mg/g) <30 30-300 >300

EUA 24 h (mg/24 h) <30 30-300 >300
Asociada a:
*Nótese que las directrices de KDIGO 2012 recomiendan evitar los términos microalbuminuria y macroalbuminuria.
Morbimortalidad cardiovascular.
5
A/Cr: relación albúmina/creatinina urinaria; EAU: excreción de albúmina en la orina.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013;3:1. Progresión enfermedad renal.
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Filtrado Glomerular
La tasa de filtración glomerular estimada es el índice
de función renal más comúnmente usado

• La TFGe se reduce generalmente después del daño renal estructural generalizado

• Se clasifica de la siguiente manera:

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Normal Levemente Leve a Moderada a severamente Severamente Insuficiencia
disminuida moderadamente disminuida disminuida renal
disminuida avanzada

≥90 60-89 45-59 30-44 15-29 <15

TFGe (mL/min/1,73 m2)
Estadíos 1 2 3a 3b 4 5
TFGe: tasa de filtración glomerular estimada. 7
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013;3:1.
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Datos Epidemiológicos
La proporción de pacientes diabéticos
con enfermedad renal se había quintuplicado en 17 años

Prevalencia puntual de una muestra de 5% de los pacientes de Medicare en Estados Unidos

1996 2013
2,7% 13,8%

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Diabetes + ERC
Solo diabetes

97% 86,2%

Pacientes diabéticos = 3.844.800 Pacientes diabéticos = 7.164.020

Pacientes con ERD = 103.660 Pacientes con ERD = 986.560
ERC: enfermedad renal crónica; ERD: enfermedad renal diabética. 9
United States Renal Data System. Annual Data Report, 2015 www.usrds.org/adr.aspx (consultado el 22 feb. 2016).
El cuidado de la diabetes se ha asociado con resultados
CV reducidos, pero no con complicaciones renales

de la población con diabetes 150 IM Accidente EREA

Eventos por 10.000 adultos

cerebrovascular

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100

50

0
1990 2000 2010
Año

CV: cardiovascular; EREA: enfermedad renal en estadio avanzado; IM: infarto de miocardio. 10
Adaptado de Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514.
La diabetes de inicio a mayor edad acelera la aparición
de la enfermedad renal crónica

100
Incidencia acumulativa de ERC (%)

80

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DM2 de inicio en mayor edad
60

40 DM2 de aparición en pacientes más jóvenes

20

0
0 10 20 30 40 50 60 70
Duración de la diabetes (años)

ERC: enfermedad renal crónica; DM2: diabetes tipo 2. 11

Chan JC et al. Am J Med 2014;127:616.
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Impacto y mecanismos implicados en enfermedad
Cardiorrenal

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La Diabetes y la HTA aumentan el riesgo de ERC y de
Enfermedad CV

Enfermedad Renal Crónica Enfermedad CV

Insuficiencia renal Insuficiencia cardiaca

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Estadio
terminal
Disminución de la GFR Evento CV
Progresión

Albuminuria Inicio EC, HVI

Riesgo aumentado

Factores de riesgo: Diabetes, Hipertensión, obesidad, edad, historia familiar

EC = enfermedad coronaria; CV = cardiovascular; National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis
GFR = tasa de filtración glomerular; HVI = hipertrofia ventricular izquierda 2007;49(Suppl 2):S1–S180
El Filtrado Glomerular decreciente es un factor de
riesgo de muerte CV y mortalidad por todas las causas

347.256 individuos hipertensos

2.970.318 años-paciente
Mortalidad por todas las causas Mortalidad cardiovascular
ERC ERC

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8 8

HR ajustada (IC 95%)

HR ajustada (IC 95%)

4 4

2 2
1.5 1.5

1 1

15 30 45 60 75 90 105 120 15 30 45 60 75 90 105 120

TFGe mL/min/1,73 m2 TFGe mL/min/1,73 m2
HR ajustada para edad, raza, tabaquismo, antecedentes de enfermedad cardiovascular, diabetes, concentración de colesterol sérico total, índice de masa corporal y
albuminuria.
ERC: enfermedad renal crónica; CV: cardiovascular; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; HR: proporción de riesgo. 14
Mahmoodi BK et al. Lancet 2012;380:1649.
En pacientes con Insuficiencia Cardíaca la reducción de Filtrado
Glomerular puede ser un predictor más potente de la mortalidad
que los antecedentes de IM
Riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
N=1906, de los cuales 394 (20,7%) tenían diabetes

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Antecedentes de IM RR (IC 95%) Valor p
No
Sí 0,0367
TFGe (mL/min)
>76 –
76-59 0,1749
58-44 0,0001
<44 0,0000

0,1 1 10

TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; IM: infarto de miocardio; RR: razón de riesgo. 15
Hillege HL et al. Circulation 2000;102:203.
 Los Efectos de los Inhibidores del Cotransporte Na/Glucosa 2 Implicados en la
Protección Cardiorrenal observada con los mismos nos Enseña que Mecanismos
Fisiopatológicos pueden justificar dicha patología

↓ Peso Corporal ↓ Rigidez Arterial

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↓ Presión Arterial ↑ Diuresis

↑ Insulinsensibilidad ↑ Natriuresis

↓ Hiperglucemia ↓ Hiperfiltración
Glomerular

Modificado de Gallo LA, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:78–89

 Mecanismos que podrían estar implicados de los Beneficios
Cardiovasculares observados con (i) SGLT2
Mejoría en las condiciones de Carga Ventricular, asociada a menor Precarga (debida a Natriuresis, Diuresis
Osmótica) y menos Postcarga (por menor Presión Arterial y mejor Función Ventricular
JAMA Cardiol 2017, 2:939–940; Diabetologia 2016, 59:1333–1339; Circulation 2017 136:1643–1658; Cardiovasc Diabetol 2018,

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17:5; Diabetes Care 2018, 41:356–363; Diabetes Obes Metab 2013, 15:853–862; Diabetes Obes Metab 2018, 20:479–487 J Am
Heart Assoc 2018, 7:e007046; Circulation 2017, 136:1167–1169; Diabetes Obes Metab 2015, 17:1180–1193 Life Sci 2018 197:46–55;
Cardiovasc Diabetol 1917 16:138

Mejoría en la Bioenergética y Metabolismo Cardíaco

Diabetes Care 2016 39:1108–1114; Cell Metab 2016 24:200–202; J Am Coll Cardiol 2018 71:A674 Abstract; Circulation 2017, 136:969–972

Reducción de la Actividad INa/H+

JAMA Cardiol 2017 2:1025–1029; Diabetologia 2018 61:722–726; Diabetologia 2018 60:568–573

Reducción de la Fibrosis y Necrosis Cardíaca

Free Radic Biol Med 2017 104:298–310; J Cardiol 2017 33:S169 Abstract; J Am Coll Cardiol 2017; 70:704–712

Modificaciones en Adipoquinas, producción de Citoquinas y masa de Tejido Graso Epicárdico

Diabetes Obes Metab 2018. https://doi.org/10.1111/dom.13229; Cardiovasc Diabetol 210817:6; Diabetes Care 2016 39:e212–e213
ACCION SOBRE EDEMA Y VOLUMEN DE LOS (i)SGLT2 Y LOS DIURÉTICOS DE ASA

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1
Edema Intersticial
1 en IC Congestiva

Na+ Volumen Volumen Na+ Volumen Volumen

Intersticial Intravascular Intersticial Intravascular

Edema Intersticial Evidente en Con (i) SGLT2 hay reducción Los Diuréticos de asa producen una
Insuficiencia Cardíca Congestiva preferencial de volumen reducción de volumen tanto
Intersticial ý mínima del Intersticial como Intravascular
Intravascular
 El Hematocrito aumenta con Empagliflozina
RAMA Placebo Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg
(n=2333) (n=2345) (n=2342)
Cambio Cambio Cambio
desde la desde la desde la

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2 Volumen eritrocitario Basal basal Basal basal Basal basal
Hematocrito, %1 41.1 (5.7) 0.9 (4.7) 41.2 (5.6) 4.8 (5.5) 41.3 (5.7) 5.0 (5.3)

 El mismo podría atribuirse a diuresis osmótica/aumento de eritropoyesis por ↑ de

eritropoyetina
 Esto podría generar mayor entrega de O2 a corazón/riñón/otros órganos
 El hematocríto en análisis multivariado (“mediación”) explica 51.8% del beneficio CV
 “Eliminar” el aumento de hematocríto atenúa el impacto favorable, que no
desaparece
EASD, 52nd Annual Meeting, Munich, 2016, Symp EMPA-REG OUTCOME: one year later, HC Gerstein importe tan
Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online December 4, 2017 =
Los cambios en ese indicador de volumen plasmático fue el mediador más importante en la
reducción del riesgo de Muerte Cardiovascular con Empagliflozina Vs Placebo
Los inhibidores de SGLT2 restablecen el feedback tubuloglomerular
La inhibición deSGLT2 reduce
Hiperfiltración en estadíos tempranos la hiperfiltración glomerular
Fisiología normal
de la nefropatía diabética
TFG Normal TGF restablecida 4
TFG afectado
2
Tono Disminución de
Arteriola
Macula VASODILATACION la oferta de Na+a VASOCONSTRICCION Aumento de+la
densa de la Arteriola de la Arteriola oferta de Na a
Aferente la macula densa la macula densa

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adecuado Aferente Aferente 3

Na+

SGLT2
Reabsorción de
SGLT2
Inhibición del
Na+/glucosa Aumento de la
SGLT2 en el
reabsorción de
3 Na+/glucosa
túbulo proximal

Cherney D, et al. Circulation 2014;129:587–597 Glucosuria / Natriuresis

 DMT2 IC
↑ Insulinemia ↑ Mecanismos
↑ Glucemia Neurohormonales

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Activación de INa/H+1* Activación de INa/H+3 *
en células mesangiales y
tubulatres

Progresión
de IC
Retención de Na
Hipertrofia cardíaca
Fibrosis Retención de
Renal de Na

Progresión Microvasculopatía Macrovasculopatía

de Diabetes
* INa/H+ : Intercambiador Na/H
 Reducción de Presión Arerial
Y ↑ de Natriuresis en Diabetes

Inhibición de INa/H+3 Medicamentos para

Medicamentos para
Diabetes
en Riñón Insuficiencia Cardíaca

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……………………………………………..
………………………….. Inhibidores de ECA
Inhibidores de SGLT 2 Bloqueantes del Receptor de ANG
Agonistas y Mimeticos del Receptor de Antagonistas del Receptor
GLP 1 Mineralocorticoideos
Inhibidores de DPP 4 Inhibición de INa/H+1 Algunos ß bloqueantes
en Corazón y Vasculatura Inhibidores de Nefrilisina

Reducción en Riesgo de Eventos

Mayores relacionados con
Insuficiencia Cardíaca
En perturbaciones renal y cardíaca avanzadas se aprecia con claridad la
interacción fisiopatológica que afecta a ambos órganos
Control hemodinámico:

Expansión de volumen
Aumento del gasto cardíaco
Autorregulación corporal total

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Aumento de la resistencia periférica
Aumento de la presión arterial
Natriuresis por presión

Conexión cardiorrenal: Perturbación

Enfermedad
renal de función
Desequilibrio de óxido nítrico/especies oxígeno reactivas cardíaca
avanzada
Activación del sistema nervioso simpático
Activación del sistema renina-angiotensina
Inflamación

Daño cardiovascular
Modificado de Bongartz L et al. Eur Heart J 2005;26:11. 23