E – 36-730-A-20

Medicamentos derivados
del plasma: fracciones coagulantes
y anticoagulantes
A.-C. Martin, C.-M. Samama

Los medicamentos derivados del plasma (MDP) son proteínas terapéuticas que se prescri-
ben como tratamiento sustitutivo de déficits cuantitativos o cualitativos, constitucionales
o adquiridos, de proteínas esenciales. Estos productos se preparan industrialmente a
partir del plasma humano con un procedimiento de alta tecnología, denominado frac-
cionamiento plasmático, que garantiza su eficacia y una seguridad máxima respecto al
riesgo infeccioso. El estatus de «medicamento» supone ajustarse a un protocolo estricto y
reglamentado. Aquí se han de considerar los MDP que se usan con objetivo antihemorrá-
gico y antitrombótico en el contexto de patologías a menudo graves, a veces infrecuentes,
en situación crónica o de urgencia, y en casos que amenazan el pronóstico vital. La fre-
cuencia con la que se usan es muy variable. Los factores VIII, IX y de Von Willebrand son
los que más se prescriben, ya sea como profilaxis o tratamiento de las complicaciones
hemorrágicas. Dado que los déficits constitucionales de factores XI, XIII, antitrombina y
proteína C son muy infrecuentes, el uso de los concentrados de factores correspondientes
es excepcional. En cambio, los concentrados de complejo protrombínico no activado y
activado, así como los concentrados de fibrinógeno, ocupan un lugar creciente en el arse-
nal terapéutico como agentes hemostáticos en el manejo de las hemorragias masivas
vinculadas a déficits adquiridos.
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Palabras clave: Medicamentos derivados del plasma; Fraccionamiento plasmático;

Déficits constitucionales; Déficits adquiridos; Hemorragia; Trombosis

Plan ■ Medicamentos derivados del plasma en las

enfermedades trombóticas 10
■ Introducción 1 Concentrados de antitrombina 10
Concentrados de proteína C 10
■ Fabricación 2
■ Conclusión 11
■ Seguridad microbiológica 2
Calidad de la sangre 3
Etapas de seguridad de los procedimientos de fabricación 3

 Introducción
Trazabilidad 3
■ Características comunes 3
■ Medicamentos derivados del plasma en las Los medicamentos derivados del plasma (MDP), lleva-
enfermedades hemorrágicas 4 dos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) al
Factor VIII 4 rango de los «medicamentos esenciales», son proteínas
Factor IX 4 humanas terapéuticas extraídas del plasma de miles de
Factor de Von Willebrand 6 donantes. Son producidos industrialmente por fracciona-
Factor VII (FVII) 7 miento plasmático, un procedimiento secuencial de alta
Factor XI (FXI) 7 tecnología que les confiere una gran pureza y una seguri-
Factor XIII 7 dad máxima respecto al riesgo infeccioso.
Concentrados de fibrinógeno 8 Estos productos estables derivados del plasma tienen
Concentrados de complejo protrombínico 9 el estatus de «medicamento» y responden a exigencias
Concentrado de complejo protrombínico activado o reglamentarias estrictas.
agente cortocircuitante de inhibidores del factor VIII Se prescriben como tratamiento sustitutivo de défi-
(factor VIII inhibitor bypassing agent, FEIBA) 9 cits cuantitativos o cualitativos y constitucionales o

EMC - Anestesia-Reanimación 1
Volume 40 > n◦ 4 > november 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(14)68947-7
E – 36-730-A-20  Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes
Crioprecipitación
Fibrinógeno Precipitación/absorción
VWF FVII Fibrinógeno
Sobrenadante II + III
α1-antitripsina
Figura 1. Esquema simplificado de las etapas del fraccionamiento plasmático (según [1] ). VWF: factor de Von Willebrand; CCPa: con-
centrados de complejo protrombínico activados; IgG: inmunoglobulinas G.
adquiridos de proteínas esenciales. Con estos medicamen-
tos se tratan más de cien patologías, a menudo graves y
a veces infrecuentes. Entre estos MDP figuran las inmu-
noglobulinas (Ig) poli y monoclonales, la albúmina, las
fracciones coagulantes, las fracciones anticoagulantes y
los pegamentos biológicos.
En primer lugar se han expondrán los procesos de
fabricación de estos medicamentos y sus características
comunes. La exposición se limita al estudio de los concen-
trados de factores e inhibidores de la coagulación usados
como tratamiento sustitutivo de los déficits constitucio-
nales y como agentes hemostáticos o anticoagulantes en
los déficits adquiridos.
 Fabricación
El plasma humano contiene más de 300 proteínas, algu-
nas de ellas esenciales para la regulación y el equilibrio
fisiológico del organismo. Su concentración plasmática es
baja (60-80 g/l de plasma). Los MDP proceden de reser-
vas de plasma humano extraído a miles de dadores de
sangre. El proceso de fabricación, denominado fraccio-
namiento plasmático, es largo y complejo. Responde a
dos objetivos: aislar proteínas plasmáticas de muy alta
pureza y asegurar una inocuidad infecciosa (viral, bacte-
riana, fúngica y relativa a los priones) máxima. Requiere
tecnologías de alta precisión en constante evolución. La
precipitación secuencial con etanol frío (concentraciones
del 8-14%, condiciones de pH, osmolalidad y temperatura
definidas) según el método de Cohn, clásico, mejorado
por los equipos de Kistler y Nitschman, todavía forma
parte del proceso. Ha sido completada con otras técnicas
de separación, purificación y seguridad. La técnica más
innovadora, denominada precipitación caprílica, permite
la fabricación a gran escala de una Ig polivalente líquida
de muy alta pureza.
2 EMC - Anestesia-Reanimación
Reserva de plasma
Fracción I Fibrinógeno
Heparina
Antitrombina Eluato
inmovilizada
Precipitación
Precipitado II + III FVII
Fracción IV Proteína C
FIX
Fracción V CCPa
Albúmina IgG
El plasma para fraccionamiento proviene de donantes
de sangre total o de plasma de aféresis. Tras centrifugacio-
nes sucesivas, el plasma obtenido se congela rápidamente
(a −30 ◦ C, dentro de las 8 h siguientes y como muy tarde
a las 24 h) para preservar los factores de coagulación y el
factor VIII (FVIII) en particular.
La crioprecipitación, descongelación a baja tempera-
tura, permite aislar en el crioprecipitado el FVIII, el factor
de Von Willebrand (VWF) y el fibrinógeno. El sobrena-
dante del crioprecipitado es sometido a precipitaciones
etanólicas y después, según los productos, a purificacio-
nes por cromatografía. La cromatografía de intercambio
de aniones permite la extracción de los componentes del
complejo protrombínico (factores II, VII, IX, X) y de las
proteínas anticoagulantes (proteínas C y S). La fracción
plasmática no absorbida y sometida a una cromatogra-
fía de afinidad en gel de heparina inmovilizada, permite
fijar la antitrombina (AT), mientras que la cromatografía
de intercambio de aniones captura una fracción enri-
quecida con inhibidor de la C1-esterasa. El plasma no
absorbido es sometido a nuevas etapas de fraccionamiento
etanólico. Los precipitados obtenidos son separados, por
centrifugación o filtración, para aislar las fracciones enri-
quecidas en fibrinógeno, IgG, ␣1-antitripsina y albúmina
(Fig. 1) [1] .
 Seguridad microbiológica
Se obtiene mediante un dispositivo específico global
«de la materia prima al medicamento» que permite garan-
tizar en cualquier momento la calidad del plasma. Se
apoya en tres pilares: la calidad de la sangre, las etapas
de seguridad de los procedimientos de fabricación y la
trazabilidad.
 Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes  E – 36-730-A-20
Calidad de la sangre
Selección médica del donante
La donación de sangre debe ser voluntaria, anónima y
desinteresada. Se ajusta a un marco reglamentario estricto
que integra datos del candidato donante recogidos con
anterioridad a la donación, su responsabilización, la firma
de un cuestionario de salud confidencial y una entre-
vista médica. El objetivo es excluir, de forma transitoria
o definitiva, a las personas que presentan contraindica-
ciones a la donación según la reglamentación en vigor.
Con base en los datos microbiológicos y epidemiológicos
de los organismos de control de medicamentos y alimen-
tos, el riesgo de transmisión de las enfermedades por
prion sólo es teórico. En nombre del principio de precau-
ción, se mantiene la selección reforzada con la exclusión
de los donantes que tienen un riesgo potencial de ser
portadores de la forma esporádica de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (ECJ) (antecedentes familiares de ECJ,
de enfermedad neurodegenerativa, de tratamiento con
hormona de crecimiento o trasplante de duramadre), de
los donantes previamente transfundidos y, por último, de
los que hayan permanecido más de 12 meses en el Reino
Unido entre 1980 y 1996 (prevención de la variante de la
ECJ).
Control de las donaciones
Después de la extracción, cada unidad de plasma es
sometida en el Sistema de Hemovigilancia (SH), de forma
obligatoria y sistemática, a tests serológicos homologados
por la autoridad sanitaria y aprobados por el fraccionador:
búsqueda del anticuerpo antivirus de la inmunodefi-
ciencia humana (VIH) 1 y 2, antivirus de la hepatitis C
(VHC), del antígeno HBs, de los anticuerpos anti-HTLV
(virus linfótropo de células T humano) 1 y 2 y de la sífi-
lis, así como una determinación de la concentración de
alanina-transaminasa (ALT). Los anticuerpos antipalúdi-
cos se buscan en las personas de riesgo. Estos marcadores
virales deben ser negativos en cada unidad plasmática.
Cualquier unidad positiva para uno de ellos es destruida.
Las unidades plasmáticas reactivas a los anticuerpos anti-
HBc pueden usarse con la condición de que sean negativas
para el antígeno HBs y que tengan un título de anticuerpos
anti-HBs suficientemente elevado.
Preparación del plasma
Desde el planteamiento en 2001 de la función potencial
de los linfocitos como vectores en la transmisión de la
variante de la ECJ, cada unidad de plasma seleccionada es
desleucocitada de forma sistemática.
El plasma congelado se remite luego al Laboratorio de
Fraccionamiento y Biotecnología (LFB).
Etapas de seguridad
de los procedimientos de fabricación
Control de los lotes
En el LFB se registra cada lote. Se repiten los tests viroló-
gicos y se toman muestras para los controles de calidad. El
análisis se completa con una búsqueda de ácidos nuclei-
cos por amplificación genética del VIH, del virus de la
hepatitis B (VHB), VHC, del parvovirus B19 y del virus de
la hepatitis A (VHA). Todas las unidades de plasma que
superan los tests de calificación se colocan en cuarentena
a una temperatura de −30 ◦ C durante 90 días, plazo que
permite esperar los datos de hemovigilancia transmitidos
por el SH.
Procedimientos de fabricación
Los procedimientos de fabricación de los MDP contri-
buyen de forma significativa a la seguridad microbiológica
EMC - Anestesia-Reanimación
al reducir la infecciosidad de los agentes patógenos. Ade-
más de estos procedimientos, la inactivación asegura una
desnaturalización eficaz de las partículas virales. Para una
mayor eficacia se asocian dos métodos. El tratamiento
prínceps, químico (disolvente/detergente) o térmico (pas-
teurización: calentamiento a 60 ◦ C durante 10 h) o a
pH ácido (pH de 4-pepsina), elimina los virus más pató-
genos (VIH, VHB, VHC, VHA, parvovirus B19). Para los
factores de coagulación, el calentamiento a sequedad es
eficaz contra los virus pequeños, envueltos o no. Desde
1995 se incluye una etapa adicional de seguridad viral,
la nanofiltración. Este procedimiento físico de alto ren-
dimiento separa las partículas según su tamaño, con
membranas de fibras huecas y porosidad de 35, 15 y
6 nm. Tiene por objetivo los virus de pequeño tamaño
no envueltos y los priones.
Control del medicamento
Antes de la liberación del medicamento, el LFB efec-
túa una serie de controles fisicoquímicos y biológicos que
garantizan su eficacia, seguridad e inocuidad según las
normas estrictas previstas en la autorización de comer-
cialización para permitir su distribución.
Trazabilidad
Los MDP son sometidos a una trazabilidad bidireccio-
nal en la que intervienen el SH, el LFB y el hospital.
Permite rastrear cada lote, del donante al paciente, y
de forma recíproca. Asegura la hemovigilancia con un
sistema de trazabilidad descendente y la farmacovigi-
lancia con una trazabilidad ascendente mediante un
procesamiento automático de datos. Esta trazabilidad
garantiza la seguridad biológica y permite tomar medi-
das correctivas rápidas en todas las etapas de la cadena
de fabricación. Por precaución, o ante un problema sani-
tario comprobado, los organismos responsables pueden
retirar lotes. Por ejemplo, aun reconociendo la ausencia
de riesgo demostrado de transmisión de la forma espo-
rádica de la ECJ, se impone la retirada y destrucción
de los lotes surgidos de la donación de una per-
sona posteriormente reconocida como afectada por esta
enfermedad.
La primera prescripción de los MDP es obligatoriamente
hospitalaria. Algunos, como los factores antihemofíli-
cos, pueden extenderse al médico generalista referente.
En cambio, sólo son distribuidos por las farmacias
de uso interno para garantizar el aprovisionamiento.
En lo que se refiere a los concentrados de facto-
res, se prescriben, entregan y administran sólo en los
hospitales. La reglamentación impone el registro, en
un «registro especial numerado» y archivado durante
40 años, de todas las entregas de cualquiera de estos
medicamentos.
 Características comunes
Los MDP se presentan bajo la forma de un polvo
liofilizado para reconstitución extemporánea con un
disolvente a efectos de obtener una solución inyecta-
ble. Se deben administrar inmediatamente después de la
reconstitución, por vía intravenosa lenta (flujo máximo
de 4 ml/min, salvo los concentrados de complejo pro-
trombínico [CCP] que pueden inyectarse más rápido y
los CCP activados [CCPa] que deben inyectarse con un
flujo máximo de 2 ml/min). Se conservan a temperatura
ambiente.
3
E – 36-730-A-20  Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes
FXII
CAPM
pC
CCPa Concentrados
de FXIII
FXI FXIa
FXI FIXa FVIIa
FVIIIa FT
FX FXa FX
FVa
Protrombina Trombina FXIIIa
CCP Fibrinógeno Fibrina
Concentrados
de fibrinógeno
Figura 2. Esquema simplificado de la cascada de la coa-
gulación y dianas de acción de los concentrados de factores
hemostáticos (según [2] ). CCP: concentrados de complejo pro-
trombínico; CCPa: concentrados de complejo protrombínico
activados; CAPM: calicreína de alto peso molecular; pC: precali-
creína.
 Medicamentos derivados
del plasma
en las enfermedades
hemorrágicas
Estos MDP corresponden a la fracción coagulante
prescrita para compensar déficits constitucionales o
adquiridos a efectos de prevenir o tratar hemorragias
(Fig. 2) [2] . Su frecuencia de uso es muy variable. Los que
más se prescriben son los factores VIII (FVIII), IX (FIX) y
VWF. Los CCP no activados y CCPa (o factor VIII activado
por desvío del inhibidor [FEIBA]) y el fibrinógeno se usan
cada vez más en los déficits adquiridos. Dado que los défi-
cits constitucionales de factores XI (FXI) y XIII (FXIII) son
muy infrecuentes, los concentrados de factores correspon-
dientes se prescriben poco.
Factor VIII
El FVIII es una glucoproteína sintetizada en el hígado
y secretada hacia la sangre, donde se une de inmediato a
su proteína transportadora, el VWF. Activado por la trom-
bina, el FVIII se separa del VWF para desempeñar su papel
de cofactor del FIX en la vía intrínseca de la coagulación.
El déficit constitucional de FVIII se denomina hemofilia
A, una enfermedad genética infrecuente ligada al cromo-
soma X (en Francia, por ejemplo, 1/5.000 recién nacidos
vivos de sexo masculino) [3] .
Los concentrados de FVIII están indicados en la preven-
ción y el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas
de los pacientes con hemofilia A sin inhibidor o con una
concentración de anticuerpos anti-FVIII suficientemente
baja para ser saturable (< 5 unidades Bethesda [UB]). En
Francia, por ejemplo, se dispone de dos especialidades:
• Factane, fabricado a partir del crioprecipitado, puri-
ficado por cromatografía de intercambio de iones
e inactivado viralmente por procedimiento químico
(disolvente/detergente) y nanofiltración;
• Octanate, fabricado a partir del crioprecipitado, inac-
tivado viralmente mediante disolvente/detergente y
calentamiento a sequedad.
Se caracterizan por ser estabilizados por el VWF y no
necesitar la adición de albúmina humana. Se describen
en el Cuadro 1.
En tratamiento curativo, el umbral hemostático diana
varía según la situación clínica. La concentración de
4 EMC - Anestesia-Reanimación
FVIII debe mantenerse en el 20-40% durante 24 horas
en las hemorragias menores y hasta el 60-100% durante
7 días en las hemorragias graves. Antes de una interven-
ción quirúrgica hay que tratar de corregir totalmente la
concentración de FVIII. Las dosis y la frecuencia de las
inyecciones se ajustan a la gravedad del déficit, al índice
de recuperación, a la localización y a la gravedad del acci-
dente hemorrágico o al tipo de intervención invasiva.
En tratamiento preventivo, el objetivo es mantener una
concentración de FVIII superior al 2%, lo que se obtiene
mediante inyecciones de 10-50 UI/kg cada 2-3 días.
La complicación principal del FVIII exógeno es la apa-
rición de inhibidores específicos dirigidos contra el FVIII.
Se detectan en el 25-30% de los pacientes con hemofilia A
grave. El mecanismo, aún no dilucidado por completo,
implica factores de riesgo intrínsecos (tipo de mutación
del gen, origen étnico, factores familiares) y de con-
texto (concentración de FVIII < 0,01 UI/ml). El cambio de
especialidad farmacéutica durante el tratamiento (FVIII
plasmático o recombinante) y, sobre todo, la elección de
una especialidad desprovista de VWF (que disminuiría la
inmunogenicidad del FVIII protegiéndolo de la endoci-
tosis por las células presentadoras de antígeno) han sido
señalados en el aumento del riesgo inmunitario. En el
metaanálisis de Iorio, el 14,3% de los pacientes trata-
dos con FVIII derivado del plasma y el 27,4% de los
tratados con proteínas recombinantes desarrollaron un
inhibidor [4] . Sin embargo, ningún ensayo aleatorizado
ofrece pruebas de esta diferencia de inmunogenicidad.
Hay que sospechar la presencia de un inhibidor ante una
ineficacia clínica y/o biológica a pesar de una dosis ade-
cuada y debe buscarse de forma repetida en los pacientes
con hemofilia grave o después de una exposición masiva
(intervención quirúrgica). Marca un viraje evolutivo en la
enfermedad e impone la modificación de las estrategias
terapéuticas: uso de agentes de desvío del inhibidor (fac-
tor VII activado recombinante, CCPa) y/o inducción de
una tolerancia inmunitaria. Según un registro norteame-
ricano, ésta se obtuvo en más del 80% de las hemofilias A
graves, sin que influyera la concentración de inhibidor
inicial [5] . Esto ha permitido volver a usar un tratamiento
con concentrados de FVIII de forma eficaz.
Los efectos adversos alérgicos o anafilácticos son infre-
cuentes.
Con el uso exclusivo de FVIII no se ha comunicado nin-
gún accidente trombótico. La única contraindicación es
una hipersensibilidad al principio activo o a uno de los
componentes. Una alternativa al uso de los concentrados
de FVIII extraídos del plasma es el FVIII recombinante.
Factor IX
El FIX es una serina endopeptidasa dependiente de la
vitamina K que, con su cofactor FVIIIa y el calcio, forma en
la superficie de las plaquetas un complejo enzimático cuya
función es activar el FX. El déficit constitucional de FIX,
denominado hemofilia B, es un trastorno infrecuente de la
hemostasia ligado al cromosoma X (en Francia, por ejem-
plo, 1/25.000 recién nacidos vivos de sexo masculino) [3] .
Los concentrados de FIX se indican en la profilaxis y
el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas de los
pacientes con hemofilia B sin inhibidor o con un título
inferior a 5 UB. Pueden indicarse en los déficits adquiridos.
En Francia hay dos especialidades disponibles:
• Bétafact, fabricado a partir del sobrenadante del crio-
precipitado, purificado por cromatografías e inactivado
viralmente mediante método químico y nanofiltración;
• Mononine, preparado a partir del crioprecipitado, por
cromatografía de inmunoafinidad seguida de ultrafil-
tración. Sus características se describen en el Cuadro
1.
De forma esquemática, las concentraciones diana reco-
mendadas son superponibles a las determinadas con los
 Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes  E – 36-730-A-20

Cuadro 1.
Características principales de los medicamentos derivados del plasma (factores e inhibidores de la coagulación) que se comercializan en
Francia.
Nombre Principio activo Composición Actividad Semivida Tiempo de pico Cálculo de la dosis
específica (UI/mg plasmático recomendada (D)
de proteínas)
Factane FVIII 1.000 UI/10 ml 100 10-16 horas 10-60 minutos 1 UI/kg de peso
500 UI/5 ml corporal aumenta la
250 UI/2,5 ml concentración
plasmática en 2 UI/dl
D = peso corporal
(kg) × aumento
esperado de la
concentración de FVIII
(%) × 0,5
Octanate FVIII 1.000 UI/10 ml > 100 8- 20 horas
500 UI/10 ml
250 UI/5 ml
Betafact FIX 1.000 UI/10 ml 150 29-37 horas 15-30 minutos D = peso corporal
250 UI/5 ml (kg) × aumento
esperado de la
concentración de FIX
(%) × 0,93
Mononine FIX 1.000 UI/10 ml 100 18-24 horas 1 UI/kg de FIX aumenta
500 UI/5 ml la concentración
plasmática en 1 U/dl
D = peso corporal
(kg) × aumento
esperado de la
concentración de FIX
(%) × 1,2
Wilfactin VWF 1.000 UI/10 ml 50-200 8-14 horas 30 minutos- 1 UI/kg de VWF
1 hora aumenta la
concentración
plasmática de VWF:RCo
en alrededor de 2 U/dl
D = peso corporal
(kg) × aumento
esperado de la
concentración de VWF
(%) × 0,5
Wilstart VWF + FVIII 1.000 UI/10 ml + > 100 15-20 minutos 1 UI/kg de VWF y
500/5 ml 1 UI/kg de FVIII
aumentan la
concentración
plasmática de VWF:RCo
y de FVIII:C en
alrededor de 2 U/dl
D = peso corporal
(kg) × aumento
esperado de la
concentración de VWF
(%) × 0,5
Hemoleven FXI 1.000 UI/10 ml > 60 48 horas 30-60 minutos 1 UI/kg de FXI aumenta
la concentración
plasmática en
1,5-2,5 U/dl
D = peso corporal
(kg) × aumento
esperado de FXI
(%) × 0,5
Máximo 30 UI/kg
Clottafact Fibrinógeno 1,5 g/100 ml 3,5 días 60 minutos 30 mg/kg aumentan la
concentración de
fibrinógeno en 1 g/l
D = aumento espe-
rado(g/l) × volumen
plasmático
Riastap Fibrinógeno 1 g/100 ml D = aumento esperado
(g/l)/0,017

AC: autorización de comercialización; CCP: concentrados de complejo protrombínico; CCPa: concentrados de complejo protrombínico activados.

EMC - Anestesia-Reanimación 5
E – 36-730-A-20  Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes

Cuadro 1.
(continuación) Características principales de los medicamentos derivados del plasma (factores e inhibidores de la coagulación) que se
comercializan en Francia.
Nombre Principio activo Composición Actividad Semivida Tiempo de pico Cálculo de la dosis
específica (UI/mg plasmático recomendada (D)
de proteínas)
Kanokad CCP 500 UI/20 ml > 0,6 18-25 horas (FIX) 1 UI/kg de FIX aumenta
250 UI/10 ml la actividad plasmática
del FIX en 1 U/dl
D = 25 UI/kg
(25-50 UI/kg para los
anti-IIa y anti-Xa)
Octaplex CCP 500 UI/20 ml > 0,6 20-24 horas (FIX)
Confidex CCP 500 UI/20 ml 2,5 10-127 horas (FIX)
250 UI/10 ml
FEIBA CCPa 1.000 UI/20 ml D = 80 UI/kg 2-3 veces/d
500 UI/20 ml en el hemofílico
(25- 50 UI/kg para los
anti-IIa y anti-Xa)
Máximo 240 UI/kg/24 h
y 100 UI/kg por
inyección
Aclotine Antitrombina 1.000 UI/10 ml 3 41-69 horas 1 UI/kg de AT aumenta
500 UI/5 ml la concentración
plasmática en 2 U/dl
Curativo: 40-50 UI/kg
Profiláctico: 30-40 UI/kg
Protexel Proteína C 500 UI/10 ml > 100 8 horas Adulto: 60- 80 UI/kg
hasta cuatro veces/d
Objetivo:
concentración
residual > 25%
Recién
nacido: 100 UI/kg cada
12 o 24 h
Objetivo:
concentración
residual > 80%

AC: autorización de comercialización; CCP: concentrados de complejo protrombínico; CCPa: concentrados de complejo protrombínico activados.

concentrados de FVIII en la hemofilia A. La incidencia de
la aparición de un inhibidor anti-IX es menor y afecta
al 3% de los pacientes. Sin embargo, hay que sospe-
char su presencia y buscarlo con las mismas modalidades.
Al respecto, expone a reacciones anafilácticas potencial-
mente graves y a síndromes nefróticos secundarios a la
precipitación de complejos inmunitarios en el riñón. Las
complicaciones trombóticas anteriormente descritas para
las especialidades de baja pureza son únicamente teóricas
con las especialidades que sólo contienen FIX.
La única contraindicación es una hipersensibilidad al
principio activo o a uno de los excipientes.
Factor de Von Willebrand
El VWF es una glucoproteína multimérica plasmática,
sintetizada en las células endoteliales y los megacariocitos,
que desempeña un papel clave en la hemostasia primaria
y la coagulación. Permite la adherencia de las plaquetas al
subendotelio y la agregación plaquetaria en condiciones
de altos niveles de cizalladura, y asegura el transporte y la
protección del FVIII en el plasma limitando su elimina-
ción rápida por degradación proteolítica.
La enfermedad de Von Willebrand es la más frecuente
de las enfermedades hemorrágicas hereditarias (prevalen-
cia de las formas sintomáticas de 1/1.000) [3] . En general,
la transmisión es autosómica dominante con penetran-
cia incompleta. Se debe a un déficit cuantitativo (tipo 1,
déficit parcial asociado a un déficit variable de FVIII, que
representa el 50-75% de los casos y tipo 3, déficit total,
que representa menos del 5% de los casos) o cualitativo
(tipo 2, el 1-30% de los casos, con diversos subtipos según
las anomalías estructurales o funcionales).
Las manifestaciones clínicas son heterogéneas y su
gravedad depende del tipo de la enfermedad: la mayo-
ría de las veces moderadas y provocadas por un
traumatismo o un acto quirúrgico, las hemorragias cuta-
neomucosas también pueden ser espontáneas y con
riesgo para el pronóstico vital. La expresión biológica es
variable.
El tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand se
basa en los tratamientos no sustitutivos (desmopresina,
hemostáticos locales) y en el suministro de VWF.
Se comercializan dos productos: Wilfactin y Wilstart.
• El primero sólo contiene VWF y se distingue por la adi-
ción de dos etapas de fabricación destinadas a optimizar
la seguridad biológica (nanofiltración y calentamiento
en seco) y la duplicación de la concentración del pro-
ducto para disminuir los volúmenes inyectados. Tiene
una acción inmediata sobre la hemostasia primaria
(acortamiento del tiempo de sangría) y una acción
retardada (6-12 h) en los déficits asociados de FVIII al
fijarse al FVIII endógeno e impedir que sea degradado
rápidamente. Para asegurar la hemostasia son necesa-
rios índices de actividad del cofactor de la ristocetina
del VWF (VWF:RCo) superiores a 0,6 UI/ml y de FVIII:C
superiores a 0,4 UI/ml. El tratamiento de los acciden-
tes hemorrágicos se basa en la inyección de una dosis
de 40-80 UI/kg, asociada lo antes posible a la cantidad
necesaria de FVIII, calculada según la concentración
plasmática basal. En caso de cirugía urgente, la primera

6 EMC - Anestesia-Reanimación
 Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes  E – 36-730-A-20
inyección debe administrarse 1 hora antes de la inter-
vención. En caso de intervención programada, entre
la primera inyección de VWF y el acto quirúrgico se
recomienda un intervalo de 12-24 horas y una segunda
inyección 1 hora antes de la intervención. Esta admi-
nistración anticipada permite la elevación progresiva
de la concentración de FVIII. Aquí, el concentrado de
FVIII sólo se administra si su concentración es inferior
a 0,4 UI/ml. Las dosis siguientes dependen de la grave-
dad del cuadro clínico, de los datos de laboratorio y del
tipo de cirugía. Los concentrados de VWF pueden admi-
nistrarse como profilaxis para disminuir el número y la
gravedad de los accidentes hemorrágicos, a las dosis de
40-60 UI/kg, dos o tres veces por semana.
• El segundo está constituido por VWF y FVIII. Debe
administrarse lo más pronto posible después del epi-
sodio hemorrágico e inmediatamente antes de una
intervención quirúrgica. En general, las dosis son de
40-80 UI/kg de VWF y de 20-40 UI/kg de FVIII, que
deben adaptarse en función del estado clínico y del
seguimiento biológico del paciente. Si es necesario, el
tratamiento se continúa con una preparación de VWF
solo, ya que el suplemento de FVIII no es necesario
debido a su estabilización. La aparición de inhibido-
res del VWF, sobre todo en los pacientes afectados
por el tipo 3 de la enfermedad, es muy infrecuente.
Su presencia debe sospecharse ante una respuesta clí-
nica insuficiente o una reacción anafiláctica, y hay que
buscarlos minuciosamente. Existe un riesgo tromboem-
bólico potencial, sobre todo cuando la concentración
de FVIII se mantiene demasiado alta de forma pro-
longada. Las reacciones alérgicas y anafilácticas son
infrecuentes. Las únicas contraindicaciones son una
hipersensibilidad a uno de los componentes y la hemo-
filia A.
Factor VII (FVII)
El FVII es, junto con el factor tisular (FT), el actor
principal de la iniciación de la vía extrínseca de la coagula-
ción. Los déficits constitucionales aislados de FVII afectan
a alrededor de 1/500.000 personas y su transmisión es
autosómica recesiva [3] . La expresión fenotípica es muy
heterogénea y no correlaciona con el nivel residual de
actividad del FVII. Las hemorragias intracerebrales son las
manifestaciones más graves. Los déficits adquiridos son
más frecuentes y siempre se asocian a un déficit de otros
factores dependientes de la vitamina K en situaciones clí-
nicas particulares (sepsis, insuficiencia hepatocelular).
En los déficits constitucionales se usa el FVII activado
recombinante (rFVIIa) a la dosis de 15-20 ␮g/kg cada
4-6 horas hasta la restauración de las capacidades hemos-
táticas.
Factor XI (FXI)
El FXI es un zimógeno cuya activación se produce en
la superficie de las plaquetas activadas por acción de las
primeras trazas de trombina. Convertido en FXIa, con
baja concentración de FT, participa en la generación de
una cantidad considerable de trombina y en la formación
de fibrina. El FXI ejerce igualmente una actividad antifi-
brinolítica. Los déficits congénitos de FXI son anomalías
hereditarias infrecuentes (1/1.000.000 en la población
general), aunque más comunes en algunas poblaciones
como la judía asquenazí, en la que puede alcanzar el 5-
11%, y la vasca [3] . La transmisión es autosómica recesiva.
Los déficits de FXI suelen ser cuantitativos, graves con
concentraciones inferiores a 15-20 U/dl y parciales entre
20-70 U/dl. A menudo se diagnostican de manera fortuita
o en edades avanzadas. Al respecto, el fenotipo es esca-
samente hemorrágico y la concentración de factor no es
predictiva de la gravedad de la semiología. Los accidentes
EMC - Anestesia-Reanimación
hemorrágicos son básicamente provocados, postraumáti-
cos o quirúrgicos (tracto urogenital, avulsión dental) y,
sobre todo, se relacionan con una lisis prematura del coá-
gulo. Por esta razón, el tratamiento de los déficits de FXI
consiste en la administración de antifibrinolíticos, que
la mayoría de las veces suelen bastar, y de concentra-
dos de factores en algunos casos. Existe un preparado
de alta pureza comercializado en Francia (Hemoleven),
fabricado a partir del crioprecipitado, purificado mediante
cromatografías (de intercambio de iones y de afinidad) e
inactivado viralmente por vía química y nanofiltración.
Sus características se describen en el Cuadro 1. Los con-
centrados de FXI se reservan para el tratamiento curativo
de los accidentes hemorrágicos en caso de déficit grave
o a título preventivo antes de una cirugía de alto riesgo.
Sin embargo, la relación beneficio/riesgo es difícil de eva-
luar. La dosis por inyección debe limitarse a 30 UI/kg,
en ocasiones renovable a las 48 horas, bajo protección
de una vigilancia biológica para no superar una concen-
tración de FXI superior a 70 U/dl. El umbral hemostático
diana recomendado es de 30-40 U/dl. Los accidentes trom-
bóticos arteriales y venosos son los efectos secundarios
principales. Sin embargo, en la mayoría de los casos publi-
cados la imputabilidad es discutible, porque se trataba de
pacientes ancianos, cuyo estado cardiovascular era pre-
cario, que recibían dosis elevadas (> 30 UI/kg). Con la
intención de limitar la trombogenicidad, al Hemoleven
se le ha añadido un inhibidor de la C1-esterasa (actividad
anti-XIa), heparina y AT. La aparición de un inhibidor
anti-FXI es infrecuente. La única contraindicación es la
alergia conocida a uno de los componentes.
Factor XIII
El FXIII es una transglutaminasa plasmática tetramé-
trica. Activada por la trombina en presencia de calcio y
fibrina, se convierte en FXIIIa y crea uniones covalentes
entre los residuos ␧- (␥-glutamil) lisina de los monómeros
de fibrina [6] . Este enlace cruzado tiene una acción mecá-
nica de estabilización del coágulo y de protección de la
fibrina nuevamente formada a partir de su degradación
por el sistema fibrinolítico.
El déficit congénito de FXIII es un trastorno de la
hemostasia muy infrecuente (en Francia, por ejemplo,
34 pacientes registrados, es decir, 1/2.000.000 de per-
sonas). La transmisión es autosómica recesiva [3] . Se
caracteriza por hemorragias, de las cuales las más fre-
cuentes y graves son las intracraneales [7] . Se han descrito
déficits adquiridos. También son infrecuentes, pero cabe la
posibilidad de que sean subdiagnosticados. Los anticuer-
pos anti-FXIII inhiben la activación o la actividad del FXIII
o aceleran su aclaramiento sistémico. Se han demostrado
en patologías inflamatorias, infecciosas y en síndromes
linfoproliferativos, o asociados al consumo de algunos
medicamentos (isoniazida).
Los concentrados de FXIII se indican como profilaxis y
para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas
en los pacientes con un déficit congénito de FXIII.
Una especialidad francesa es el Fibrogammin P, que se
obtiene por fraccionamiento etanólico seguido de cro-
matografía de intercambio de aniones y pasteurización
(Cuadro 1).
En profilaxis, las dosis recomendadas son de 10 UI/kg
cada 4-6 semanas. Antes de una intervención quirúrgica,
el objetivo es alcanzar una concentración de FXIII nor-
mal y se recomienda una dosis de 35 UI/kg (renovable
una vez). Por último, en caso de accidente hemorrágico,
el objetivo es detener la hemorragia con dosis altas y repe-
tidas. En los déficits adquiridos, la semivida del FXIII es
más corta y a menudo son necesarias dosis repetidas de
hasta 150 UI/kg [8] . Las dosis deben adaptarse a la efica-
cia clínica y a la determinación de la concentración del
FXIII.
7
E – 36-730-A-20  Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes
El interés por el FXIII es reciente. Algunos autores
han avanzado la hipótesis de que una disminución de
su concentración se asociaba a un aumento del riesgo
hemorrágico en neurocirugía y en cirugía cardíaca [9] . Se
ha propuesto entonces la administración de concentra-
dos de FXIII para tratar las coagulopatías en el quirófano.
Sin embargo, los datos que justifican dicha práctica son
muy escasos y tropiezan con la dificultad del diagnóstico
de laboratorio. Al respecto, en caso de déficit aislado de
FXIII, los tests de coagulación convencionales son norma-
les y el diagnóstico se basa en la valoración cuantitativa
de la actividad o del antígeno del FXIII o incluso en
un test de solubilidad del coágulo no aplicable al con-
texto de la urgencia. En un estudio piloto efectuado con
22 pacientes sometidos a una cirugía oncológica de gran
riesgo hemorrágico se ha evitado esta dificultad, y se ha
demostrado la eficacia de los concentrados de FXIII sobre
los parámetros tromboelastométricos (mejora de las pro-
piedades viscoelásticas del coágulo) y la disminución de
las pérdidas sanguíneas [10] . En un trabajo reciente se ha
estudiado in vitro la acción de los concentrados de FXIII
en las coagulopatías de dilución. Administrados solos,
no corrigen ningún parámetro tromboelastográfico alte-
rado por distintas soluciones de expansión volémica. Sin
embargo, asociados a los concentrados de fibrinógeno
normalizan la firmeza del coágulo, lo cual no es posi-
ble con el fibrinógeno solo [11] . Por último, se ha sugerido
usarlos en las hemorragias, pero asociados a los anticoa-
gulantes orales directos. In vitro, a partir de datos de
microscopia electrónica, los concentrados de FXIII corri-
gen el aumento de la permeabilidad del coágulo inducido
por los antitrombóticos, pero no disminuyen el tiempo de
lisis. La adición de dosis bajas de antifibrinolíticos mejora
entonces la resistencia a la fibrinólisis [12] . Para confirmar
estos resultados preliminares, y validar o invalidar su indi-
cación como agente hemostático, son necesarios ensayos
clínicos de gran amplitud. Los efectos secundarios son
infrecuentes: reacciones alérgicas-anafilácticas que impo-
nen el cese del tratamiento y desarrollo de un inhibidor
anti-FXIII.
Concentrados de fibrinógeno
El fibrinógeno es una glucoproteína sintetizada en el
hígado y los megacariocitos que, por acción de la trom-
bina, se transforma en fibrina soluble y luego insoluble,
constituyendo el coágulo. Esta transformación se efectúa
en varias etapas y supone la acción del FXIII. Las propieda-
des moleculares de la fibrina le confieren en la hemostasia
un papel fundamental, que supera al de un simple pro-
ducto final inerte de la coagulación. Al respecto, la fibrina
regula la actividad de la trombina y del FXIII y su propia
destrucción o fibrinólisis. Los concentrados de fibrinó-
geno se usan desde hace mucho tiempo como tratamiento
sustitutivo en las hipofibrinogenemias constitucionales.
En la actualidad, se prescriben ampliamente en los défi-
cits adquiridos, responsables de hemorragias graves, desde
la demostración de que la depleción de fibrinógeno es un
factor limitante de las capacidades hemostáticas. Como
los déficits constitucionales de fibrinógeno son infrecuen-
tes, la hipofibrinogenemia adquirida, integrante de la
coagulopatía de las hemorragias graves y agravada por los
procesos de dilución, es una situación frecuente en reani-
mación. Este concepto ha surgido hace más de 10 años al
comprobarse que el fibrinógeno era el primer factor de la
coagulación en decrecer en las hemorragias masivas [13] .
La concentración plasmática de 1 g/l, que solía conside-
rarse «crítica», se alcanzaba tras la pérdida del 142% de
la masa sanguínea, y de manera reproducible, mientras
que los valores críticos para el recuento plaquetario o los
otros factores de la coagulación eran superados con pér-
didas mayores. En la hemorragia del posparto, Charbit
demostró que el descenso del fibrinógeno era un factor
8 EMC - Anestesia-Reanimación
predictivo de la gravedad de la hemorragia, por lo que se
reveló como un marcador de gravedad [14] . En un estudio
reciente se confirman estos datos al demostrarse que una
concentración de fibrinógeno inferior a 1 g/l se asocia a
un aumento de la mortalidad a las 24 horas en pacien-
tes con traumatismos graves y transfundidos de forma
masiva [15] .
Hasta ahora no se ha demostrado que la concentra-
ción de fibrinógeno no sólo sea un biomarcador, sino
también un elemento mecanístico que hay que corre-
gir. Varios argumentos están a favor de la administración
precoz de fibrinógeno en las hemorragias adquiridas masi-
vas. In vitro, la dilución de muestras de sangre total con
soluciones de expansión volémica induce un aumento
del período de formación del coágulo y, sobre todo,
una alteración de su estructura en mediciones tromboe-
lastográficas [14, 16–18] . La adición de fibrinógeno permite
corregir estas anomalías de forma parcial o total [14, 16, 17, 19] .
De un experimento con un modelo porcino de coagulo-
patía de dilución seguida de una hemorragia incontrolada
por lesiones hepáticas, se desprende también que la admi-
nistración de fibrinógeno puede corregir, al menos de
forma parcial, las anomalías [20] . In vivo, los datos no son
firmes. En una serie retrospectiva danesa de 43 pacientes
se ha demostrado que la administración de fibrinógeno
(concentración diana de 2 g/l) en cirugías hemorrágicas
se asociaba a una disminución clara de la hemorra-
gia y del consumo de productos sanguíneos lábiles [18] .
En un ensayo aleatorizado con tromboelastometría e
inclusión de 20 pacientes sometidos a una derivación
aortocoronaria, estos datos han sido confirmados desde
un punto de vista biológico [20] . Rahe-Meyer ha demos-
trado que la administración peroperatoria de fibrinógeno
a 29/61 pacientes sometidos a una cirugía de la aorta
permite disminuir las necesidades transfusionales [21] . Por
último, en el estudio retrospectivo de Schöchl se señala
una disminución del número de pacientes transfundi-
dos con plasma fresco congelado (PFC) y/o concentrados
plaquetarios, en relación con 128 politraumatizados que
recibieron fibrinógeno adaptado a los resultados tromboe-
lastográficos, pero sin efectos relativos a una disminución
de la mortalidad [22] . La administración selectiva de
concentrados de fibrinógeno, guiada por la tromboelasto-
grafía, se practica cada vez más, sobre todo en Alemania
y Austria [23] . De todos modos, los ensayos clínicos son
necesarios. Las concentraciones umbral, los objetivos y
la dosis óptima no se conocen. Las recomendaciones más
recientes se refieren a umbrales hemostáticos de 1,5 g/l [24] .
Sin embargo, en un modelo animal de shock hemorrágico
traumático con coagulopatía, el aumento de la fibrino-
genemia por encima de 1,5 g/l mejora estas magnitudes
tromboelastométricas, pero no reduce la hemorragia [25] .
En el caso de Francia, en la actualidad se comercializan
dos especialidades de concentrados de fibrinógeno: Clot-
tafact y Riastap. Estos productos de nueva generación se
fabrican según un procedimiento innovador que propor-
ciona una triple seguridad viral (disolvente/detergente,
nanofiltración a 35 nm, calentamiento a sequedad) y un
patrón de alta pureza, lo que permite la producción en una
cantidad significativamente más elevada para responder
a las nuevas exigencias. Las características se presentan
en el Cuadro 1. Los efectos secundarios no están bien
estudiados. El riesgo trombótico debe tenerse en cuenta,
sobre todo si se administran cantidades elevadas [26] . En
dos estudios recientes se alerta sobre este riesgo. En el
ratón, el aumento de la concentración de fibrinógeno
induce la formación de una red de fibrina más densa,
estable y resistente a la fibrinólisis [27] . En un registro
anglosajón se señalan cuatro accidentes tromboembó-
licos arteriales y venosos en un grupo de 63 pacientes
que había recibido fibrinógeno por déficits adquiridos
en diversas indicaciones [28] . Las contraindicaciones son
una hipersensibilidad al principio activo o a uno de sus
componentes.
 Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes  E – 36-730-A-20
Concentrados de complejo
protrombínico
Los CCP (PPSB) son MDP que contienen factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K purificados.
La sigla PPSB se compone de las iniciales de los cuatro
principales factores contenidos en las preparaciones: pro-
trombina (fii), proconvertina (FVII), factor Stuart (FX) y
factor antihemofílico B (FIX) (Fig. 2). Las proteínas inhi-
bidoras (proteínas C, S y Z), así como la heparina o la AT
están presentes en cantidades variables de una prepara-
ción a otra.
La indicación principal para la autorización de comer-
cialización es la antagonización de urgencia de las
antivitaminas K (AVK). Asociados a la vitamina K, repre-
sentan el medio medicamentoso más apropiado para una
antagonización de las AVK en caso de hemorragia grave
o de cirugía de urgencia con riesgo hemorrágico. El obje-
tivo en caso de hemorragia grave es restaurar, en pocos
minutos, una hemostasia normal definida por un índice
normalizado internacional (INR) diana inferior a 1,5. Si el
INR contemporáneo de la hemorragia no está disponible,
se administra una dosis de 25 UI/kg de equivalente FIX.
Si no, la dosis se ajusta a las recomendaciones del resu-
men de las características del producto de la especialidad
utilizada.
Varios argumentos teóricos, sostenidos por trabajos
experimentales, permiten considerar el uso de los CCP
en las hemorragias masivas no vinculadas a las AVK [29, 30] .
Sin embargo, los resultados son contradictorios y los
datos relativos al ser humano se limitan a estudios
retrospectivos con muestras pequeñas [22, 31] . Hasta ahora,
ningún ensayo aleatorizado impulsa el uso generali-
zado de los CCP en el tratamiento de las hemorragias
masivas.
Con la comercialización de los nuevos anticoagulantes
orales directos (anti-IIa y anti-Xa), para los cuales no se dis-
pone de ningún antídoto específico, se ha considerado a
los CCP como agentes hemostáticos para el manejo de los
accidentes hemorrágicos. Desde un punto de vista teórico,
suministran FX con el fin de contrarrestar los efectos de los
anti-Xa y de la protrombina para eludir el déficit de FX y
aumentar la generación de trombina. Se han publicado
varios trabajos experimentales con conclusiones dudosas.
La administración parenteral de 50 UI/kg de CCP norma-
liza la hemorragia y los tiempos de coagulación después
de una incisión renal en conejos que recibieron dabiga-
tran [32, 33] , mientras que, ex vivo, 50 UI/kg de CCP resultan
ineficaces para neutralizar sus efectos evaluados con tests
de laboratorio estándar o tests de generación de trom-
bina (PGT) [34] . En cambio, a la misma dosis normalizan
el tiempo de sangría (TS) mesentérico en ratas tratadas
con rivaroxabán y reducen de manera no significativa
el tiempo de protrombina (TP) o prueba de Quick (PQ),
mientras que la dosis de 25 UI/kg no tiene ningún efecto
sobre el TS. Aplicados a un modelo de trombosis y de
sangría en el conejo, los CCP corrigen numerosos pará-
metros de laboratorio, sobre todo el potencial endógeno
de trombina (ETP) de la PGT, pero no reducen la hemorra-
gia hepatoesplénica [35] . Ex vivo, en voluntarios sanos,
corrigen el TP y el ETP de la PGT, alterados por el riva-
roxabán pero no por el dabigatran [34, 36] . En ausencia de
datos clínicos, el Grupo de Interés en Hemostasia Perio-
peratoria (GIHP) ha propuesto una estrategia terapéutica
para los pacientes en tratamiento prolongado con dabiga-
tran y rivaroxabán que presentan una hemorragia grave o
necesitan una cirugía de urgencia. Los CCP a las dosis de
25-50 UI/kg (o los CCPa) se recomiendan para cualquier
hemorragia de un órgano crítico y en caso de sobredosis,
confirmada a partir de una concentración plasmática de
rivaroxabán o de dabigatran superior a 30 ng/ml o sospe-
chada por un tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPa) superior a 1,2 (aislado) o TP inferior al 80% aso-
ciado a una hemorragia grave.
EMC - Anestesia-Reanimación
Los productos disponibles en Francia son Kanokad,
Octaplex y Confidex. Sus características se presentan
en el Cuadro 1. Las dosis se calculan a partir de
las concentraciones de FIX de Kanokad en razón de
su semivida relativamente corta y de su bajo rendi-
miento posperfusión, en comparación con los otros
factores de coagulación presentes en los CCP. La dosis de
25 UI/kg se recomienda para el tratamiento de la mayo-
ría de los cuadros clínicos hemorrágicos por un déficit
adquirido.
Al igual que cualquier agente hemostático, los CCP
exponen a complicaciones tromboembólicas. En una revi-
sión de las publicaciones sobre el uso de los CCP para
la antagonización de las AVK, publicada en 2008 a partir
de 460 pacientes incluidos en 14 estudios, se registraron
siete accidentes tromboembólicos (1,5%), en su mayo-
ría arteriales. Debido a que fueron administrados en el
postoperatorio a pacientes con comorbilidades, su impu-
tabilidad no está claramente establecida. Recientemente,
sin embargo, en el trabajo de Grundmann se ha plan-
teado la cuestión de la heterogeneidad farmacocinética
de los factores de la coagulación que componen los
CCP y se ha incriminado la acumulación de la protrom-
bina, cuya semivida es la más larga en la génesis de
los accidentes tromboembólicos, sobre todo en caso de
inyecciones repetidas [37] . La única contraindicación es la
hipersensibilidad a uno de los principios activos o de los
componentes.
Concentrado de complejo
protrombínico activado o agente
cortocircuitante de inhibidores
del factor VIII (factor VIII inhibitor
bypassing agent, FEIBA)
Los CCPa están constituidos por factores dependientes
de la vitamina K, algunos de ellos activados (Fig. 2). Con-
tienen zimógenos, protrombina, FVII, FIX, FX, proteína C
(PC) a concentraciones aproximadamente fisiológicas
(0,1-1,4 U por unidad de FEIBA) y enzimas de la coagu-
lación, FIXa, FXa, trombina en poca cantidad y FVIIa en
cantidad elevada (0,0004-1,5 U por unidad de FEIBA). Los
CCPa se indican como agentes de desvío en prevención y
tratamiento de los episodios hemorrágicos o para encua-
drar un acto quirúrgico en pacientes hemofílicos A y B con
inhibidores.
El mecanismo de acción todavía no está totalmente
dilucidado. La identificación del complejo protrombínico
como el compuesto activo principal ha permitido com-
prender el funcionamiento, como demostró Turecek en
sus trabajos [38–41] . La adición in vitro de CCPa al plasma
de un paciente con hemofilia A grave y título elevado de
inhibidor normaliza la PGT. En cambio, su añadidura a un
plasma deficiente en FV no permite restaurar una genera-
ción de trombina normal. Esto pone de relieve el papel del
factor V, cofactor de Xa, en la acción de los CCPa y, por
tanto, del FXa. Estas observaciones están apoyadas por la
demostración de una actividad hemostática similar a los
CCPa de los componentes del complejo protrombínico,
protrombina-FXa (proporción de 35 ␮M para 1 nM) eva-
luada con los tests de coagulación (TP, PGT). Estos datos
han sido confirmados con un modelo de sangría cuticular
en el conejo. La protrombina desempeña un papel directo
en la actividad hemostática de los CCPa, protegiendo el
FXa de su inhibición por la AT y, al mismo tiempo, aumen-
tando de una manera dependiente de la dosis la velocidad
de generación de trombina y facilitando el ensamblado
del FXa con el FVa en el complejo protrombínico. Aun-
que el FVIIa esté presente en concentraciones elevadas, su
papel sólo sería secundario [42, 43] .
Se ha demostrado la eficacia y la tolerabilidad de
los CCPa como agente procoagulante en los pacientes
9
E – 36-730-A-20  Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes
afectados por hemofilia A y B con inhibidores, aunque sin
superioridad sobre el rFVIIa, en el estudio FEIBA Novo-
seven Comparative (FENOC) publicado en 2007 [43] con
67 hemofílicos.
Los CCPa también han sido propuestos como agen-
tes hemostáticos en las coagulopatías adquiridas. En un
estudio retrospectivo de 16 pacientes afectados por una
hemorragia refractaria en el postoperatorio de una ciru-
gía cardíaca, se ha demostrado que la administración de
CCP se asociaba a una disminución de las necesidades
transfusionales y de los drenajes torácicos [44] . En otro
estudio se describió su eficacia en las hemorragias graves
tratadas mediante AVK, con una reversión más rápida y
marcada que con el PFC y sin que aumentara el riesgo
trombótico [45] . Por último, recientemente han sido pro-
puestos como agentes hemostáticos para compensar los
efectos de los nuevos anticoagulantes orales directos en
caso de hemorragia aguda o de cirugía de urgencia. En
un estudio ex vivo, efectuado con voluntarios sanos que
tomaron rivaroxabán durante 10 días, los CCPa en dosis
bajas (0,25 UI/ml equivalen a 20 UI/kg) mejoran los pará-
metros de la PGT (corrección del ETP, del pico de trombina
y disminución del tiempo de latencia). En dosis eleva-
das, que son las que se usan en clínica (equivalentes a
40 y 80 UI/kg), los CCPa corrigen en exceso el ETP y el
pico [29] . Los efectos son similares en presencia de dabiga-
tran, con un aumento dependiente de la dosis del ETP
y del pico de trombina y una disminución del tiempo
de latencia sin corrección completa [36] . Sin embargo, en
un modelo murino, la inyección de CCPa no restaura
el tiempo de trombina aumentado por el dabigatran ni
reduce la hemorragia provocada por una lesión de la
cola [33] . In vitro, el edoxabán corrige por completo el
alargamiento del TP y acorta el TS en un modelo de
rata [46] . En ausencia de datos clínicos y para guiar las
prácticas, el GIHP ha propuesto una estrategia para los
pacientes que reciben tratamiento prolongado con dabi-
gatran y rivaroxabán y que presentan hemorragia grave
o necesitan cirugía de urgencia. La administración de
FEIBA a las dosis de 30-50 UI/kg (o los CCP) se reco-
mienda en caso de hemorragia de un órgano crítico y
de sobredosis, confirmada con base en una concentra-
ción plasmática de rivaroxabán o dabigatran superior a
30 ng/ml o sospechada por un TTPa superior a 1,2 (ais-
lado) o TP inferior al 80% asociado a una hemorragia
grave.
En Francia, por ejemplo, la única especialidad disponi-
ble es FEIBA. Su actividad, expresada en unidad arbitraria,
se define como la cantidad de FEIBA que acorta en el 50%
el TTPa de un plasma de referencia que contiene un título
elevado de inhibidor anti-FVIII. La dosis es independiente
del título de anticuerpos del paciente. Sean cuales sean el
tipo y la gravedad de la hemorragia, la dosis que se reco-
mienda en todos los casos es de 80 UI/kg, dos o tres veces
al día, sin superar 240 UI/kg en 24 horas y 100 UI/kg por
inyección.
El uso óptimo de FEIBA en el paciente hemofílico o en
el contexto de los nuevos anticoagulantes tropieza con
algunas dificultades: la gran variabilidad interindividual
de la respuesta, la ausencia de un test de laboratorio fiable
y estandarizado para predecir los efectos y monitorizarlos
y la falta de correlación clínico-biológica. En tanto que
los tests de laboratorio convencionales carecen de especi-
ficidad y de sensibilidad, los tests globales de hemostasia
(PGT) se usan cada vez más. Con FEIBA se han comu-
nicado excepcionales accidentes trombóticos (incidencia
de 4/105 ) y serían menores que con el rFVIIa. El acci-
dente más frecuente es el infarto de miocardio [47] . La
única contraindicación es la hipersensibilidad a uno de
los componentes.
10
 Medicamentos derivados
del plasma
en las enfermedades
trombóticas
Concentrados de antitrombina
La AT inhibe de forma irreversible todas las serinas
endopeptidasas y en particular la trombina (a la que
inhibe en el 77%) y el FXa. Su acción se acelera mucho en
presencia de glucosaminoglucanos de la superficie endo-
telial y/o de heparina.
Los déficits constitucionales de AT son las trombofi-
lias constitucionales más infrecuentes (2/10.000 en la
población general y alrededor del 1% de los pacien-
tes que ya han tenido un accidente tromboembólico),
pero también las más graves. La transmisión es auto-
sómica dominante. Se han identificado varios tipos: los
déficits cuantitativos (tipo I), los déficits cualitativos con
anomalía del sitio de fijación a las serinas endopepti-
dasas (tipo IIa) o a la heparina (tipo IIb) y los déficits
mixtos (tipo IIc, también conocido como tipo III). Para
una misma alteración genómica, la expresión fenotípica
es muy variable. Sin embargo, las manifestaciones son
básicamente tromboembólicas venosas. En algunos casos
(insuficiencia hepática, síndrome nefrótico, coagulación
intravascular diseminada [CIVD], sepsis, algunos medica-
mentos) se han descrito déficits adquiridos de AT.
Los concentrados de AT se indican en el tratamiento
preventivo o curativo de los accidentes tromboembólicos
de pacientes afectados por un déficit constitucional. Sin
embargo, el recurso a un tratamiento sustitutivo depende
del tipo de déficit y del riesgo trombótico. Así, en los
déficits de tipos I, IIa y IIc, los concentrados de AT se pres-
criben en la fase aguda de los accidentes tromboembólicos
y en los casos en que la heparina sola es ineficaz (déficit
grave de AT). En profilaxis, se reservan para los casos en
que el riesgo trombótico es alto o cuando no es posible
usar heparina (período perioperatorio, final del emba-
razo y parto). En los excepcionales déficits homocigóticos
de tipo IIb, la AT se considera en todas las situaciones
de riesgo trombótico porque la heparina es ineficaz. En
los tipos heterocigóticos, el bajo riesgo trombótico no
justifica su prescripción. En los déficits adquiridos, la auto-
rización de comercialización limita su prescripción a los
déficits graves de AT (< 60%) que se observan en las CIVD
gravídicas graves o que complican un cuadro séptico [48–51] .
En Francia se comercializa una especialidad denomi-
nada Aclotine (LFB), preparada a partir del sobrenadante
del crioprecipitado, mediante cromatografías, pasteu-
rización y nanofiltración. Las dosis recomendadas se
presentan en el Cuadro 1. En los déficits adquiridos, las
dosis pueden alcanzar las 100 UI/kg. Cuando se conti-
núa con las heparinas, la vigilancia del TTPa o anti-Xa
es necesaria para evitar los accidentes hemorrágicos por
sobredosis. Hasta ahora no se ha señalado ningún efecto
secundario grave con el uso de estos concentrados. Sin
embargo, existe un riesgo teórico de reacciones alérgicas
y anafilactoides. El producto está contraindicado en caso
de alergia a alguno de los componentes.
Concentrados de proteína C
La PC es una glucoproteína dependiente de la vita-
mina K. Activada en la superficie de las células endoteliales
por el complejo trombina-trombomodulina en presen-
cia de su cofactor la proteína S, la PC activada (PCa) es
un inhibidor fisiológico de la coagulación y estimula la
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 Medicamentos derivados del plasma: fracciones coagulantes y anticoagulantes  E – 36-730-A-20
inactivación proteolítica de FVa y FVIIIa. También tiene
propiedades profibrinolíticas y antiinflamatorias.
Los déficits constitucionales cuantitativos (tipo I) o
cualitativo (tipo II) son infrecuentes. La transmisión
es autosómica recesiva. Los tipos I homocigóticos o
heterocigóticos compuestos pueden acompañarse de
déficits graves, que se manifiestan por una púrpura ful-
minante neonatal o necrosis cutáneas, mientras que
las manifestaciones tromboembólicas suelen ser asin-
tomáticas en los tipos heterocigóticos. En algunos
cuadros clínicos (shock séptico, insuficiencia hepato-
celular, CIVD, medicamentos) se han descrito déficits
adquiridos.
Los concentrados de PC están indicados en los défi-
cits congénitos graves, en la fase aguda de la púrpura
fulminante neonatal o en las trombosis venosas graves
y masivas del recién nacido y del adulto, para evitar
las necrosis cutáneas inducidas por las AVK, sobre todo
cuando las heparinas no bastan o están contraindicadas.
También pueden usarse como profilaxis a corto plazo en
algunas situaciones de riesgo (intervenciones quirúrgi-
cas, instauración de un tratamiento con AVK, tratamiento
insuficiente o imposible con AVK) en los pacientes con un
déficit grave.
En Francia se comercializa un solo producto, Prote-
xel, purificado a partir del sobrenadante del precipitado
mediante cromatografía de afinidad o de intercambio de
iones, inactivado viralmente por procedimientos térmicos
o químicos y nanofiltrado. Sus características se señalan
en el Cuadro 1.
Las dosis recomendadas en los déficits congénitos se
exponen en el Cuadro 1. Algunos autores recomiendan
su uso en los déficits adquiridos y, sobre todo, en la
sepsis grave. En nueve pacientes con una sepsis grave
después de una intervención quirúrgica cardíaca, la admi-
nistración de concentrados de PC (50 UI/kg seguidos de
3 UI/kg/h durante 72 h) se asociaba a una mejoría clínica,
una disminución de los marcadores inflamatorios y una
reducción de la mortalidad a 30 días [52] . Similares conclu-
siones se mencionan en un estudio efectuado con seis
pacientes ingresados a reanimación por púrpura fulmi-
nante meningocócica [53] . En los cuadros sépticos graves,
los concentrados de PC pueden asociarse a concentra-
dos de AT. Se han comunicado excepcionales reacciones
alérgicas o anafilactoides. La única contraindicación es la
hipersensibilidad al principio activo o a uno de los com-
ponentes.
 Conclusión
Los medicamentos derivados del plasma, «esenciales»
para la vida de miles de pacientes, cada vez ocupan
más lugar en el arsenal terapéutico a escala mundial,
a pesar del desarrollo de los productos de síntesis. Fru-
tos de la innovación y del dominio de las tecnologías
de fraccionamiento plasmático, han alcanzado un indis-
cutible nivel de calidad y de seguridad que les permite
responder a las necesidades terapéuticas en plena evo-
lución. En particular, los avances en el conocimiento
de la coagulopatía de los shocks hemorrágicos y el des-
arrollo de los nuevos tratamientos anticoagulantes orales
han abierto el camino a esquemas terapéuticos en los
que los factores hemostáticos representan la parte esen-
cial del tratamiento. En los campos de la inmunología
y de las enfermedades infrecuentes, desde hace poco
se dispone de nuevas proteínas terapéuticas (Ig poliva-
lente líquida, factor H del sistema del complemento). Es
posible que en los próximos años aparezcan otras tera-
pias innovadoras derivadas de la donación de plasma
humano.
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“ Puntos principales
• Los medicamentos derivados del plasma son
proteínas terapéuticas esenciales.
• Han adquirido el estatus de «medicamento» y
responden a un protocolo estricto. Se ajustan a dis-
posiciones específicas en términos de trazabilidad
y de información.
• Se fabrican a partir de plasma humano, alma-
cenado y procedente de miles de donantes
voluntarios, por fraccionamiento plasmático, un
procedimiento de alta tecnología que garantiza su
eficacia y una seguridad máxima con relación al
riesgo infeccioso.
• Se pueden clasificar en cinco categorías: las Ig,
la albúmina, las fracciones coagulantes, las fraccio-
nes anticoagulantes y los pegamentos biológicos.
• Las fracciones coagulantes comprenden los con-
centrados de factores VIII, IX, de Von Willebrand,
XI, XIII, los concentrados de complejo protrombí-
nico no activado y activado y el fibrinógeno.
• Las fracciones anticoagulantes o inhibidores de
la coagulación comprenden los concentrados de
AT y de PC, que se prescriben en los déficits cons-
titucionales.
• Indicaciones recientes: los CCP y CCPa se propo-
nen para el tratamiento de las hemorragias graves
y en caso de cirugía de urgencia en pacientes trata-
dos con los nuevos anticoagulantes orales directos
(anti-IIa y anti-Xa).
• Los concentrados de fibrinógeno se prescriben
cada vez más en las coagulopatías de las hemorra-
gias masivas. El umbral hemostático es de 1,5 g/l.
• Hay datos que sugieren la eficacia de los con-
centrados de FXIII, tratamiento sustitutivo de los
déficits congénitos infrecuentes, en las coagulo-
patías de las hemorragias masivas.
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Inserm UMR-S 1140, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France.
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Jacques, 75679 Paris cedex 14, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Martin AC, Samama CM. Medicamentos derivados del plasma:
fracciones coagulantes y anticoagulantes. EMC - Anestesia-Reanimación 2014;40(4):1-13 [Artículo E – 36-730-A-20].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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