SECCIÓN 6 TERAPIA MÉDICA
52 Análogos de prostaglandinas
NORBERT PFEIFFER y HAGEN THIEME
Resumen
Estudios de referencia recientes han sugerido que las PIO más bajas son
beneficiosas para el curso del glaucoma. Debido a la introducción de análogos de
prostaglandinas, muchos pacientes que antes no podían ser tratados
adecuadamente con medicamentos tópicos ahora pueden ser tratados
satisfactoriamente. Los análogos de prostaglandinas son fármacos potentes y
potentes que reducen la PIO de un 20 a un 40%. Esto se logra mediante una
aplicación una vez al día. Mediante un modo de acción único (que mejora el flujo
uveoescleral), estos fármacos reducen la PIO más que cualquier otro fármaco
antiglaucoma. Sin embargo, otros mecanismos parecen influir. Su perfil de
seguridad y efectos secundarios adversos es muy bueno (generalmente hiperemia
leve, cambios en la pigmentación del iris y crecimiento de las pestañas), por lo que
los análogos de prostaglandinas son la primera opción y la terapia de primera
línea en muchos países. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes
inflamatorios como uveítis, queratitis por herpes y en pacientes en los que se
planifica la extracción de cataratas. En pacientes con complicaciones
intraoperatorias (rotura de la bolsa capsular), los análogos de prostaglandinas
pueden ser causantes del desarrollo de edema macular quístico.
Las nuevas formulaciones de medicamentos ofrecen terapias combinadas en las que
β-los bloqueadores se combinan con análogos de prostagladina. También se
encuentran disponibles formulaciones de medicamentos sin conservantes, así
como medicamentos que evitan la exposición al cloruro de benzalconio. En
resumen, los análogos de prostaglandinas ofrecen una opción importante en
términos de rentabilidad y calidad de vida.
Introducción
No hay duda de que los análogos de prostaglandinas han enriquecido
enormemente nuestro arsenal de tratamiento médico para la glaucoma
en los últimos 15 años. Los prostaglandin derivados, a veces denominados
lípidos hipotensores, se introdujeron en el tratamiento médico del
glaucoma en 1996, con la disponibilidad de latanoprost. Desde entonces,
estos fármacos se han utilizado con mayor éxito en el tratamiento del
glaucoma, lo que ha permitido mejorar el tratamiento médico de la
enfermedad. Por lo tanto, los pacientes pueden continuar con la terapia
tópica durante períodos de tiempo más prolongados. Además, los
análogos de prostaglandinas condujeron a una disminución del número
de intervenciones quirúrgicas.
Inicialmente, se esperaba que el efecto de las prostaglandinas sobre la
presión intraocular (PIO) fuera muy pequeño. Esta clase de sustancias
puede provocar inflamación intraocular. Hasta la fecha, se considera que
los prostag y los análogos son fármacos potentes para reducir la PIO y
pueden mejorar el cumplimiento del paciente debido a su aplicación una
vez al día. Su potencia reductora de la PIO es superior a la de cualquier
otra formulación de un solo fármaco para el tratamiento del glaucoma.
Además, su perfil de efectos secundarios parece ser muy leve, lo que
explica por qué los análogos de prostaglandinas se han convertido en la
elección y la terapia de primera línea para el tratamiento médico del
glaucoma en muchos países. Por tanto, se han convertido en los fármacos
más utilizados para el tratamiento médico del glaucoma. Muchos
pacientes que fracasaron previamente
542
un tratamiento médico ahora puede controlarse durante más tiempo.
Recientemente, aparecieron en el mercado varias combinaciones
fijas, así como formulaciones sin conservantes, combinandoβ-
bloqueadores con análogos de prostaglandinas, mejorando la
eficacia y el cumplimiento.
Formulaciones de medicamentos
Las prostaglandinas son sustancias que ocurren naturalmente en el
ojo; Primero se extrajeron de las secreciones de las glándulas
accesorias (próstata = prostaglandina) y en el ojo de los iris.1 La
palabra "irine" fue el término alemán utilizado para describir este
grupo de sustancias. Las prostaglandinas se producen en muchos
tejidos, incluido el ojo, a partir de su precursor, el ácido araquidónico (
Figura 52-1). Actúan a través de receptores de prostaglandina
acoplados a proteína G, de los cuales existen varios
diferentes tipos, a saber, FP, EP1-4, IP, TP y DP. La variedad de
prostaglandinas naturales es grande, su degradación
La dación es bastante rápida y su especificidad de receptor depende
de si los metabolitos actúan o no también sobre otros receptores. Por
lo tanto, todos los análogos de prostaglandinas disponibles en la
actualidad tienen diferentes perfiles de receptores, lo que indica que,
en caso de que un fármaco no sea eficaz, se podría probar con otro
diferente.
Los análogos de prostaglandinas se han asociado generalmente
con inflamación intraocular. Esta observación se remonta a los
experimentos con animales de las décadas de 1960 y 1970, cuando se
administraron prostaglandinas en altas concentraciones a los ojos de
los animales de prueba, generalmente mediante inyección
intraocular. Sin embargo, los médicos habían observado previamente
que en un ojo inflamado, como en la iritis aguda, la PIO suele ser más
baja que en el ojo no afectado. Por lo tanto, la búsqueda fue intensa
para encontrar prostaglandinas que pudieran exhibir propiedades
reductoras de la presión. Camras y col. mostró una reducción de la
PIO después de la administración tópica de prostaglandinas en el ojo
del conejo, seguida pronto por observaciones similares en gatos,
perros y primates mostradas por otros autores.2 A partir de entonces,
fue simplemente el diseño de fármacos lo que llevó a la aplicación de
estos fármacos en humanos. Sin embargo, pros-
taglandinas (PG) como PGF2α no son útiles en la práctica
clínica debido a efectos adversos como irritación, conjuntiva
val hiperemia e incluso dolor de cabeza. Por tanto, se desarrollaron
análogos de PG de mejor tolerabilidad, manteniendo al mismo
tiempo las propiedades reductoras de la PIO. Estos son isopropilo
unoprostona (un metabolito de PGF2α), latanoprost, bimatoprótesis
(una prostamida) y travoprost (Figura 52-2). De aquellos,
sólo se sugirió que el bimatoprost no se uniera a los receptores PG.
Unoprostone todavía lleva el nombre de su inventor Ueno (nombre
comercial Rescula, Novartis). Este docosanoide muestra un efecto
reductor de la PIO más débil que otros PG y debe administrarse dos
veces al día. Fue nombrado docosanoide debido a su mayor número
de átomos de carbono. Fue introducido por primera vez
 52 • Análogos de prostaglandinas 543

COOH

Ácido aracnidónico

COX 1/2
HO

COOH O COOH COOH

O
O O
OH OH O OH
Tromboxano A2 Prostaglandina H2 Prostaglandina D2

HOOC
O
O HO
COOH COOH

HO HO OH
OH OH OH
Prostaglandina I2 Prostaglandina F2α Prostaglandina E2

Figura 52-1 Metabolismo de la vía aracnidónica que involucra la vía de la ciclooxigenasa (COX 1/2).

HO
COOH

HO
OH
Prostaglandina F2α

Prostaglandina F2α análogos

O O O
HO HO HO
C C C
O O O

HO HO HO
OH OH OH
Prostaglandina F2α-ES DECIR Latanopost Unoprostone

O O
HO HO
C C
O norte

H
O
HO HO
OH OH
CF3
Travoprost Bimatoprost (prostamida)

Figura 52-2 Estructura química de los análogos de prostaglandinas habituales que se utilizan en la actualidad. Para comparar prostaglandina F2α también se muestra.

en la práctica clínica en Japón en 1993, donde todavía ocupa
un lugar en el mercado hoy. En Europa y EE. UU., El
unoprostone no tuvo tanto éxito, principalmente debido a la
fuerte competencia de los otros análogos de prostaglandinas
que aparecieron en el mercado poco después.3
La mayor parte de la información relativa a la formulación y alteración
del fármaco después de la administración se ha obtenido para
latanoprost, que fue el primer análogo de PG verdadero disponible
comercialmente y el segundo después de la unoprostona. El fármaco se
hidroliza rápidamente en la córnea y su metabolito activo,
ácido libre de latanoprost, alcanza niveles máximos de humor acuoso de
15 a 20 ng / ml 1 a 2 horas después de la administración tópica. La
penetración a través de la córnea se ve reforzada por un pH bajo de las
formulaciones. Esto explica en parte por qué los análogos de
prostaglandinas tienen la concentración más alta de cloruro de
benzalconio de todos los fármacos antiglaucomatosos actualmente
disponibles. También se logra un pH bajo mediante la adición de
soluciones tampón (tampón fosfato). Administrado una vez al día (por la
noche), el efecto reductor de la PIO se mantiene durante 24 horas, con el
inicio de un efecto reductor de la PIO después de 3-4 horas.4
544 SECCION 6 • Terapia medica
Mecanismo de acción
La presión intraocular está determinada por la producción de
humor acuoso en el epitelio del cuerpo ciliar y por la velocidad a
la que este líquido se elimina del ojo. Hay dos rutas principales
para que el humor acuoso salga del ojo: (1) drenaje a través de la
red trabecular hacia el canal de Schlemm; y (2) a través de la ruta
uveoescleral a lo largo del músculo ciliar hacia el espacio
subciliar. Se cree que 80 a 85% del flujo total se realiza a lo largo
de la ruta convencional (trabecular), mientras que la vía no
convencional (uveoescleral) representa el 15 a 20%. En este
contexto, la cantidad que se absorbe a través de la cavidad vítrea
es insignificante.
Es la vía uveoescleral a la que afectan los análogos de PG, y al
desencadenar una cascada de enzimas remodeladoras de tejidos, como
las metaloproteinasas y factores de transcripción como c-fos, se degrada
el colágeno. Esto abre los espacios intercelulares para el drenaje de
líquidos, lo que en última instancia conduce a un aumento de las tasas de
flujo uveoescleral y, por lo tanto, a una reducción de la PIO.
Se ha propuesto un efecto sobre la ruta trabecular, pero aún
no está probado. Lo que se sabe de los estudios in vitro es el
hecho de que las vías de señalización del calcio intracelular en las
células de la malla trabecular humana se ven afectadas por los
análogos de PG. Actualmente se está investigando un efecto
directo en la vía de salida convencional.5-7
FARMACOLOGÍA
La farmacocinética de los análogos de prostaglandinas se investigó
utilizando latanoprost radiomarcado. Con la excepción del
bimatoprost, todos los análogos de PG principales utilizados
clínicamente son profármacos que experimentan hidrólisis a su
forma ácida después de la administración tópica. Esta hidrólisis
requiere un pH bajo, lo que explica las soluciones tampón. El cloruro
de benzalconio se utiliza principalmente como conservante que
también mejora la captación corneal de los fármacos debido a sus
propiedades tensídicas. En pacientes que se sometieron a cirugía de
cataratas, latanoprost se encontró en su concentración máxima 2,5
horas después de la administración tópica del compuesto. El tiempo
de semi-eliminación del ácido libre (ácido de latanoprost) fue de 2,5
horas dentro del ojo. El compuesto se metaboliza rápidamente en el
hígado por beta-oxidación y finalmente se elimina a través de las
heces y la orina.8,9
EFECTO SOBRE LA DINÁMICA DEL HUMOR ACUOSO
Los análogos de prostaglandinas ensanchan los espacios en la ruta
uveoescleral, lo que conduce a un aumento del paso del humor
acuoso. A nivel molecular, las c-fos y las metaloproteinasas (MMP) se
activan y el colágeno se degrada, lo que aumenta la permeabilidad
del tejido.10,11 Debido al rápido inicio de la disminución de la PIO
después de la administración de los fármacos, se ha especulado que
los análogos de PG también ejercen un efecto sobre la vía de salida
convencional por efectos sobre la red trabecular. Para la unoprostona
y el fluprostenol se ha propuesto un efecto antiendotelina (es decir,
relajación de la red trabecular contráctil); sin embargo, los datos
básicos carecen de pruebas clínicas.12,13 A partir de la observación
clínica, parece bastante obvio que existe un efecto adicional sobre la
vía convencional, ya que el inicio de los fármacos se produce en unas
horas y el aumento de la PIO tras suspender los fármacos.
es bastante rápido. Estos efectos difícilmente pueden explicarse
por la remodelación tisular solo en la vía uveoescleral.
OTROS EFECTOS TERAPÉUTICOS
(IE NEUROPROTECCIÓN O ALTERACIÓN DEL
FLUJO SANGUÍNEO)
Se ha especulado sobre la alteración del flujo sanguíneo por los
análogos de prostaglandinas. A primera vista, los análogos de
prostaglandinas parecen ejercer un efecto vasodilatador sobre
los vasos oculares debido a la observación de hiperemia
conjuntival y escleral. Este efecto aparece solo en el área de la
superficie del ojo, mientras que los efectos en los vasos
intraoculares parecen ser todo lo contrario. El primer compuesto
que se probó en recipientes aislados fue PGF2α. Sus efectos
vasoconstrictores se han demostrado en muchos extraoculares
vasos.14,15 Parece que las concentraciones necesarias para la constricción
de los vasos retinianos son más altas que las que se utilizan en el
tratamiento tópico del glaucoma. En una subpoblación especial de
pacientes, los compuestos pueden llegar al fondo del ojo en una
concentración suficiente para ejercer un efecto vasoconstrictor. Los
informes de pacientes que sufren de edema macular cistoide después de
la extirpación de cataratas subrayan la posibilidad de que, debido a la
ruptura de la barrera, la difusión de los análogos de prostaglandinas y sus
ácidos libres podría mejorar, causando efectos secundarios.dieciséis
Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con glaucoma
programados para operación de cataratas. Algunos cirujanos de cataratas
sugieren que los medicamentos deben suspenderse al menos 2 semanas antes
de la cirugía.
Indicaciones
Los análogos de prostaglandinas se utilizan para el tratamiento de la
mayoría de las formas de glaucoma. Los compuestos deben usarse
siempre que se requieran presiones objetivo bajas tanto en el glaucoma
de tensión normal como en el glaucoma primario de ángulo abierto
(GPAA), así como en pacientes con hipertensión ocular (HTO) donde el
tratamiento parece obligatorio. Los estudios sugieren que la conversión
de OHT a POAG se reduce o ralentiza por la reducción de la PIO, incluido el
uso de PG.17 En la mayoría de los países, los análogos de prostaglandinas
se prescriben como tratamiento de primera línea y de primera elección
para los pacientes con glaucoma. Dado que los problemas de
cumplimiento de los pacientes se vuelven cada vez más importantes, estos
medicamentos ofrecen altos puntajes de calidad de vida debido a una
aplicación una vez al día y, por lo tanto, muy conveniente (generalmente
por la noche). Los medicamentos también han sido aprobados para el
tratamiento del glaucoma infantil y juvenil donde, naturalmente, los
problemas de cumplimiento son aún más urgentes.18
Eficacia y comparación con
otros agentes
Hoy en día, las presiones objetivo más bajas están destinadas a los
pacientes con glaucoma, porque grandes estudios multicéntricos han
demostrado los beneficios de lograr niveles de PIO muy bajos. Esto ha
llevado a una tendencia hacia un tratamiento más agresivo de los
pacientes. Según varios estudios, los análogos de prostaglandinas
enumerados ofrecen un rango de reducción de la PIO del 20 al 40% en
pacientes con GPAA y HTO y, por lo tanto, pueden considerarse como los
compuestos más potentes en la actualidad.

Las prostaglandinas se pueden combinar eficazmente con
otros compuestos y combinaciones fijas con β-los bloqueadores
están disponibles comercialmente.19 La farmacodinamia parece
hacer que la combinación fija de análogos de prostaglandinas y
anhidrasa carbónica sea menos valiosa, pero la combinación
libre se usa fácilmente.
Las prostamidas y los análogos de prostaglandinas parecen
ser igual o más eficaces para reducir la PIO en comparación con
el timolol. Unoprostone tiene menos potencia a este respecto.
Hasta ahora se han realizado muchos estudios comparativos
pero, en términos generales, los tres lípidos hipotensores
bimatoprost, latanoprost y travoprost parecen tener una eficacia
comparable.20,21
Contraindicaciones
Naturalmente, cualquier paciente que padezca hiperreactividad hacia
los compuestos o sus conservantes (cloruro de benzalconio) debe
evitar los medicamentos. Además, los medicamentos deben evitarse
en pacientes que usan lentes de contacto. Está permitido quitarse las
lentes y volver a colocarlas después de 15 minutos. Debido a su
posible respuesta inflamatoria, deben usarse con precaución en
todas las formas de glaucoma inflamatorio (secundario). Se
recomienda precaución en todos los pacientes que padecen PIO
elevada debido a uveítis y glaucoma secundario debido a inflamación.
Esto se relaciona con el estado agudo y la enfermedad crónica.
Además, en el glaucoma agudo de ángulo cerrado, en todas las
situaciones en las que hay reacciones fibrinosas, estos compuestos
deben evitarse, porque los fármacos pueden desencadenar más
respuestas inflamatorias. Muchos oftalmólogos interrumpen los
análogos de PG antes de la cirugía de cataratas porque se han
informado casos de edema macular cistoide después de la
administración de análogos de prostaglandinas, particularmente en
pacientes sometidos a cirugía de cataratas. Además, muchos
cirujanos suspenden los PG en pacientes operados de cataratas en
los que se ha producido una complicación intraoperatoria, como la
rotura de la bolsa capsular.
El tratamiento de un solo ojo puede provocar cambios en el
color del iris, que luego son perceptibles para el paciente y sus
familiares. Es mejor evitar esto, especialmente en iris brillantes.18
Efectos secundarios
Los datos de numerosos ensayos clínicos confirman la seguridad
ocular y sistémica de los análogos de prostaglandinas, así como su
tolerabilidad cuando se utilizan como monoterapia de primera línea o
como terapia complementaria con otros agentes reductores de la PIO
en pacientes con GPAA o HTO. Sin embargo, es necesario diferenciar
entre efectos locales y sistémicos.
EFECTOS SECUNDARIOS LOCALES
Los efectos secundarios más frecuentes son hiperemia (bimatoprost
hasta 44,7%, latanoprost hasta 27,6%, travoprost hasta
49,5% y unprostona hasta el 9%) y sensaciones de cuerpo extraño, así
como prurito y escozor (Figura 52-3). En términos generales, estos efectos
solo parecen durar un corto período de tiempo, desapareciendo o
volviéndose menos severos en la mayoría de los casos.22
52 • Análogos de prostaglandinas 545
La administración prolongada puede provocar cambios en las
pestañas. Aumentan en grosor, recuento y pigmentación.23 Se
observó que esto era un efecto reversible una vez que se suspendían
los medicamentos. Además, puede producirse un cambio de color del
iris, especialmente en pacientes con iris de color marrón verdoso,
azul / marrón grisáceo y marrón (Figura 52-4). Actualmente, queda
por investigar el efecto a largo plazo de estos cambios.24
Unoprostone es el único fármaco de este grupo que no parece
provocar cambios en el color del iris en el seguimiento a largo plazo.
Las prostamidas y los análogos de prostaglandinas pueden conducir
al desarrollo y empeoramiento del edema macular cistoide,
especialmente en pacientes después de la extirpación de cataratas.
Se sugiere precaución en estos casos.25
Los pacientes que han estado sufriendo de queratitis por herpes
pueden desarrollar una recurrencia. Además, puede desarrollarse una
uveítis anterior. Nuevamente, la precaución en estos casos es obligatoria.26
EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS
Es necesario prestar especial atención a la interpretación de las siguientes
observaciones que se obtuvieron durante el uso clínico rutinario de los
fármacos. No puede haber una estimación real sobre la frecuencia con la
que ocurren. Los efectos secundarios sistémicos fueron disnea, asma y
asma aguda.27 También se recomienda precaución durante el embarazo.
La evidencia que respalda la tolerabilidad de los análogos de
prostaglandinas también proviene de estudios que investigan la
persistencia de la medicación. Los pacientes tenían menos probabilidades
de interrumpir el tratamiento en comparación con otros regímenes de
tratamiento y, de los que interrumpieron el tratamiento, la duración de la
terapia fue significativamente mayor con los análogos de prostaglandinas
en comparación con otros fármacos. Esto indica que los análogos de
prostagladina mejoran el cumplimiento y la calidad de vida del paciente.
Ambos factores son puntos clave esenciales y vitales para un tratamiento
de por vida del glaucoma.28
FORMULACIONES SIN CONSERVANTES
Con la introducción de otra prostaglandina desarrollada
recientemente (tafluprost), el mercado de fármacos antiglaucoma
tópicos se expandió a un análogo de prostaglandina que no contiene
conservantes.29 Este compuesto carece de cloruro de benzalconio
como conservante y fue aprobado en más de 21 países a partir de
2009. Debido a su naturaleza lipofílica, puede penetrar bien la
córnea. El tafluprost ha mostrado buenos resultados en los efectos
reductores de la PIO en los ensayos clínicos y también ha mejorado la
adherencia al tratamiento debido a la reducción de los efectos
secundarios derivados del conservante.30 Debido a los efectos
secundarios relacionados con el benzalconio, ahora se ofrecen otros
medicamentos como el travoprost con un compuesto conservante
sustituto (es decir, policuaternio-1 / poliquad) y han mostrado la
misma eficacia en los efectos reductores de la PIO evitando la
exposición al cloruro de benzalconio.31
En el futuro, se espera que se liberen más prostaglandinas sin
conservantes. Además, dado que la protección por patente de la
primera prostaglandina ha concluido, el mercado verá un aumento
de los genéricos. Esto significa que el campo competitivo en el
mercado de medicamentos análogos de prostaglandinas se abrirá a
las compañías farmacéuticas que no han estado involucradas en el
desarrollo y las pruebas clínicas de los medicamentos originales. La
ventaja de los genéricos es el precio más bajo en un campo
competitivo; sin embargo, se recomienda tener cuidado al evaluar la
eficacia clínica de estos genéricos. Hasta ahora hay
546 SECCION 6 • Terapia medica

A B

C D

Figura 52-3. Decoloración de un iris en un ojo que había recibido análogos de prostaglandinas. Dos imágenes muestran antes (A) y después (B) del tratamiento
con prostaglandinas tópicas. El ojo amarillo recibió tratamiento quirúrgico; (C) antes y (D) después de la trabeculectomía.

A B

C D

Figura 52-4. Escala de graduación del enrojecimiento que muestra un aumento de los vasos conjuntivales prominentes A – D a medida que continúa el tratamiento con prostaglandinas.

No se han realizado ensayos clínicos que demuestren los efectos

reductores de la PIO de los genéricos, especialmente porque las
empresas no están obligadas a realizar tales estudios clínicos para
lanzar el fármaco al mercado. Tanto el médico como el paciente
deben ser conscientes del hecho de que el efecto reductor de la PIO
puede ser inferior al 25% en comparación con la formulación original (
Cuadro 52-1).
Interacciones con la drogas
Las interacciones farmacológicas son un punto clave en el que centrarse
cuando los análogos de prostaglandinas deben combinarse con otros
compuestos. Actualmente, las combinaciones fijas combinan análogos de
prostaglandina conβ-bloqueadores. Prostaglandina

Cuadro 52-1 Análogos de Pg y su benzolaminio
Concentraciones de cloruro
Nombre de prostaglandina Concentración de BAC
Latanoprost (Xalatan®) 0,02%
Travoprost (Travatan®) Hasta 2011 - 0.015% BAC actualmente
conservado Polyquad
Bimatoprost (Lumigan®) Lumigan 0,03% (fármaco a 0,05 mg / ml)
Tafluprost (seno de Taflotan) Libre de conservación
PG-Genéricos Concentración de BAC
Latanoprost (Monoprost®) Libre de conservación
Latanoprost (Latanomed) No se dan detalles
Los análogos se pueden combinar fácilmente con casi todos los demás
fármacos antiglaucoma disponibles en la actualidad, ya que tienen un
modo de acción único. Se pueden combinar todos los demás compuestos
que reducen la secreción de humor acuoso a través del cuerpo ciliar. Por
lo tanto, se aumentan dos modos de acción separados: disminución de la
producción y aumento del flujo de salida.18
Hay una excepción a esto: la pilocarpina. La pilocarpina induce la
contracción del músculo ciliar, lo que conduce a una disminución del
flujo a través de las vías uveoesclerales. Los análogos de
prostaglandinas actúan de forma antagónica, abriendo los espacios
de esta misma vía.32 Sin embargo, este enfoque parece bastante
académico, ya que la experiencia clínica muestra un pequeño efecto
aditivo de la pilocarpina con los análogos de prostaglandinas.33 Dado
que hoy en día la pilocarpina ya no es el tratamiento médico de
primera elección, la necesidad de una terapia combinada de
análogos de prostaglandina con pilocarpina se vuelve menos
importante.
Un número importante de pacientes muestra una mala
respuesta al tratamiento con análogos de prostaglandinas. Los
estudios individuales muestran que su tasa varía entre el 4% y
casi el 50% de los pacientes del estudio. Debido a sus diferencias
en la farmacocinética y la unión al receptor, parece justificado
cambiar de un análogo de prostaglandina a otro si uno no
muestra un efecto sobre la PIO.34
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Dunitz; 2004.
 53 Bloqueadores beta
ANN M HOSTE
Resumen
Los betabloqueantes han existido durante más de tres décadas y siguen siendo
medicamentos populares para el glaucoma porque tienen varias fortalezas. Su
perfil de tolerabilidad local es mejor que el de la mayoría, si no todas, las otras
clases de fármacos. La eficacia reductora de la PIO del timolol solo ha sido
superada por los análogos de prostaglandinas. El medicamento se puede
combinar con cualquiera de los medicamentos para el glaucoma más nuevos. Los
betabloqueantes se pueden utilizar en el tratamiento de todos los tipos de
glaucoma. Y por último, son de bajo costo. Un inconveniente sigue siendo sus
efectos secundarios sistémicos potencialmente peligrosos. Estos, sin embargo,
han sido reconocidos desde hace mucho tiempo. Los oftalmólogos deberían poder
identificar a la gran mayoría de pacientes con
contraindicaciones cardiopulmonares. Con una cuidadosa selección de
pacientes,β-los bloqueadores tienen un perfil de tolerabilidad favorable.
El timolol es un componente de todos los productos combinados
actualmente disponibles y sigue siendo el tópico más recetado. β-
bloqueador. Aunque su fabricante ya no promociona el betaxolol desde la
llegada de los análogos de prostaglandinas, sigue siendo otro atractivoβ-
bloqueador. Puede aumentar el flujo sanguíneo ocular y tener efectos
neuroprotectores a través de su importante Ca2+ actividad de bloqueo de
canales.
Introducción
Los efectos hipotensores oculares de β-Los bloqueadores se demostraron
originalmente después de la administración oral de propranolol en
1967.1 Esta droga fue la primera β-bloqueador que se introdujo en la
terapia en 1964 y pronto se utilizó ampliamente en el tratamiento de
una variedad de trastornos cardiovasculares. Sin embargo, el
propranolol no pudo comercializarse en una solución oftálmica
debido a sus marcadas propiedades anestésicas locales o
estabilizadoras de la membrana debido a su actividad bloqueadora
de los canales de sodio (Na +). Por tanto, la aplicación tópica a largo
plazo del fármaco habría causado inevitablemente daño a la córnea.
El primeroβ-El bloqueador disponible en solución oftálmica era
timolol.2 Timolol se introdujo en el mercado en 1978 (Figura 53-1) y
desde entonces se ha convertido en el estándar
β-bloqueador en oftalmología. En la década de 1980, se estimó que el
uso de timolol había aumentado hasta representar el 70% de todos
los medicamentos para el glaucoma utilizados.3 Con el tiempo, se han
desarrollado varios congéneres de propranolol, algunos de los cuales
también están disponibles en soluciones oftálmicas (Tabla 53-1). Sin
embargo, la capacidad de disminución de la presión intraocular (PIO)
del timolol nunca ha sido superada por ningún congénere, aunque
algunos pueden tener un valor añadido como propiedades
neuroprotectoras o perfiles de tolerabilidad sistémica superiores al
timolol.
Más de tres décadas después de su introducción en el mercado, el timolol
sigue siendo, con mucho, el más estudiado de todos los medicamentos para el
glaucoma. Ha proporcionado la referencia contra la cual otrosβ-bloqueadores y
todos los medicamentos para el glaucoma más nuevos
548
sido evaluado. Timolol, que ya no está protegido por patente
durante mucho tiempo, se ofrece como genérico con varios
nombres patentados. El uso de timolol (y de otros tópicosβ-
bloqueadores) ha disminuido desde la llegada de agentes más
nuevos, especialmente desde el de los análogos de
prostaglandina. Sin embargo, ha vuelto a aumentar con el mayor
uso de productos combinados, todos los cuales contienen timolol.
Formulaciones y dosificación de fármacos
SOLUCIONES OFTALMICAS
Todo de actualidad β-Los bloqueadores están disponibles en soluciones
oftálmicas convencionales (Tabla 53-1).
DOSIFICACIÓN Y TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN. La dosificación estándar
de las soluciones oftálmicas es dos veces al día. Sin embargo, los
largos períodos de lavado de timolol y levobunolol indican que sus
efectos hipotensores oculares persisten durante al menos 24 horas
una vez.β-se ha logrado el bloqueo (ver Período de lavado, debajo).
De acuerdo con esto, varios estudios han demostrado que tantoβ-De
hecho, los bloqueadores pueden usarse una vez al día con poca
diferencia en el efecto.4-7
Se puede cuestionar el momento preferido de la administración
única. Dado que el timolol es menos eficaz por la noche (ver
Control de la PIO durante veinticuatro horas, a continuación),
tradicionalmente se ha recomendado que la dosis única se aplique
por la mañana. Sin embargo, una vez que un estado estacionario en el
β-adrenoceptores se alcanza durante al menos 24 horas, uno podría
esperar el momento de la administración del β-bloqueador para
jugar sólo un papel menor. De acuerdo con esto, en un estudio que
comparó específicamente los efectos de la instilación matutina versus
vespertina, el momento de la administración única de timolol pareció
no marcar ninguna diferencia.7 Los estudios más recientes sobre los
efectos reductores de la PIO de los productos combinados que
contienen timolol están en consonancia con esto. El momento de la
aplicación única de DuoTrav® (combinación fija con travopros) parece
no desempeñar ningún papel.8 En cuanto a Xalacom®, Se recomienda
la dosificación por la noche en lugar de por la mañana, este
momento probablemente no tenga ningún impacto en los efectos del
timolol pero, por otro lado, posiblemente optimice ligeramente los
efectos del latanoprost en la solución.9
No hay estudios de dosificación única del otro
β-bloqueadores. Por tanto, las soluciones oftálmicas de carteolol,
betaxolol y metipranolol deben administrarse siempre dos veces al
día.
CONCENTRACIONES DE DROGAS. Todas las soluciones oftálmicas están
disponibles en dos concentraciones de fármaco (Tabla 53-1). La
mayor concentración de timolol confiere, sin embargo, pocas
ventajas terapéuticas,7,10 y esto también parece ser cierto para todos
los demás β-bloqueadores.11-15 Como el riesgo de toxicidad sistémica
depende de la dosis, se justifica utilizar preferiblemente las
soluciones con las concentraciones de fármaco eficaces más bajas
disponibles.
 53 • Bloqueadores beta 549

Tabla 53-1 Betabloqueantes disponibles en soluciones oftálmicas convencionales

Año introducido
β-Bloqueador Nombres de marca Fabricante en los EE.UU Concentraciones (%) Régimen de dosificación BAK (%)*

Timolol Timoptol MSD (Merck) 1978 0,25-0,5 1× o 2× 0,01

Timóptico
Betaxolol Betoptic Alcon 1985 0,5 2× 0,01
Betoptic S** 0,25
Levobunolol Betagan Allergan 1986 0,25-0,5 1× o 2× 0,004
Metipranolol OptiPranolol Bausch & Lomb 1990 0,1-0,3 2× 0,004
Beta-Ophtiole Dr. Mann
Carteolol Carteol Otsuka 1992 1-2 2× 0,005
Ocupress Novartis

* Concentración del conservante cloruro de benzalconio.

* * Suspensión.

menos pronunciado después del uso de timolol sin conservantes, lo

que indica que se debe principalmente al cloruro de benzalconio
(BAK) utilizado como agente conservante principal en soluciones
oftálmicas (para las concentraciones, ver Tabla 53-1).19

La inflamación conjuntival subclínica crónica puede tener un

impacto clínico importante, ya que se asocia con una respuesta del
tejido fibrótico. Ésta puede ser una causa importante de fracaso de la
cirugía de filtración.20 Además, el uso de BAK se ha asociado con
enfermedades de la superficie ocular, lo que provoca malestar en el
paciente. Por tanto, la popularidad de las soluciones sin conservantes
sigue aumentando. Todasβ-Los bloqueadores están disponibles
actualmente en soluciones sin conservantes, ya sea en envases
desechables de dosis única o en dispensadores especiales de dosis
múltiples.

Figura 53-1 Lanzamiento del primer tópico β-bloqueador en 1978.
SOLUCIONES FORMADORAS DE GEL
El timolol se ha comercializado en soluciones formadoras de gel para
mejorar la administración del fármaco en el ojo y reducir la absorción
sistémica al proporcionar un tiempo de contacto ocular más prolongado.
La eficacia de Timoptic XE al 0,5% administrado una vez al día es
comparable a la solución convencional de timolol dos veces al día.dieciséis
De manera similar, el carteolol en forma de gel administrado una vez al día es
tan eficaz para disminuir la PIO como el carteolol estándar administrado dos
veces al día.17 GeltimLP o Timogel (LaboratoiresThea) es un producto genérico
formador de gel con la concentración de timolol más baja disponible (0,1%) para
tener un efecto reductor de la PIO aceptable.18
Para conocer el momento preferido de administración de la dosis única,
consulte Posología y momento de administración., sobre.
PREPARADOS SIN CONSERVANTES
Los pacientes tratados a largo plazo con solución oftálmica de timolol
tienen una expresión aumentada de marcadores inmunoinflamatorios por
parte del epitelio conjuntival.19 Se observa un efecto similar con los
medicamentos tópicos que pertenecen a otras clases de medicamentos
para el glaucoma.19 Sin embargo, parece ser mucho
PRODUCTOS COMBINADOS
Actualmente todos los productos combinados contienen timolol, lo
que demuestra la mayor relevancia terapéutica del fármaco (Cuadro
53-2). Dado que ni el régimen de dosificación (una o dos veces al día)
ni el momento de la aplicación única de timolol parecen ser motivo
de gran preocupación (verPosología y momento de administración.,
arriba), ambos factores están determinados por el otro fármaco en el
producto de combinación. Para obtener más información sobre los
productos combinados, consulteInteracciones con fármacos tópicos:
los productos combinados, debajo.
Mecanismo de acción
FARMACOLOGÍA
Los adrenoceptores se dividen en dos grupos principales, etiquetados α y β.
Actualmente, tres subtipos de β-los adrenoceptores han sido
identificado en varios tejidos de órganos. Beta1-Los adrenoceptores se encuentran
principalmente en el músculo cardíaco y en las fibras del marcapasos,
ulación de la cual aumenta todas las funciones del corazón. Activación
de El β2-cuentas de subtipo para el β-respuesta adrenérgica de
los músculos lisos. Dilata los vasos sanguíneos y bronquiolos y
relaja los músculos del útero, el conducto deferente y
gastrointes- tinal, la vejiga urinaria y las pupilas dilatadoras. Más
efectos de β2-La activación de los receptores adrenérgicos es una disminución
de la agregación plaquetaria y la glucogenólisis en el hígado (lo que resulta en
liberación de glucosa) y en el músculo esquelético. Beta3-Los adrenoceptores
también tienen efectos metabólicos, ya que se ha encontrado que
550 SECCION 6 • Terapia medica

Cuadro 53-2 Productos combinados que contienen timolol 0,5%

Nombre de la marca Fabricante Otro componente Clase del otro componente Régimen de dosificación

Cosopt MSD (Merck) Dorzolamida Inhibidor de la anhidrasa carbónica 2×

Azarga* Alcon Brinzolamida Inhibidor de la anhidrasa carbónica 2×
Combigan Allergan Brimonidina α2-agonista adrenérgico 2×
Xalacom Pfizer Latanoprost Análogo de prostaglandina 1×**
DuoTrav Alcon Travoprost Análogo de prostaglandina 1×
Ganfort Allergan Bimatoprost Análogo de prostaglandina 1×

* Suspensión.
* * Preferiblemente por la noche.

median la lipólisis en el tejido adiposo, lo que resulta en la liberación de ácidos

Espacio extracelular
grasos libres y una mayor producción de calor corporal.
Los adrenérgicos (catecolaminas) se unen a β-adrenoceptores a Adrenérgicos (catecolaminas) β-bloqueadores

activar (a través del estimulante GS proteína) la enzima adenilato

Adrenalina Noradrenalina No selectivo
ciclasa unida a la membrana (Figura 53-2). Esta enzima
(epinefrina) (norepinefrina) β-bloqueadores Betaxolol
acelera la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) en el
segundo mensajero, adenosina cíclica 3′,5′ -monofosfato (cAMP).
A continuación, el cAMP activa la proteína quinasa A (PKA), que
fosforila diferentes proteínas funcionales, generalmente enzimas
y proteínas de membrana dependientes del tipo de célula diana,
para ejercer sus diversos efectos biológicos.
Los betabloqueantes compiten con los adrenérgicos por β-
adrenoceptores, siendo su modo de acción el antagonismo de las
respuestas adrenérgicas endógenas (Figura 53-2). Tanto la adrenalina
(epinefrina) como la noradrenalina (norepinefrina) circulan en el
β1-adrenoceptor β2-adrenoceptor
plasma sanguíneo. La última hormona en realidad sirve
principalmente como neurotransmisor en el sistema nervioso Membrana celular GRAMOS proteína

simpático, pero la difusión de parte de la noradrenalina desde la

hendidura sináptica hacia la sangre eleva los niveles plasmáticos de
noradrenalina. La adrenalina es secretada directamente a la sangre Adenilato ciclasa
por la médula suprarrenal. Todos los adrenoceptores responden a la
adrenalina, pero la noradrenalina tiene poco efecto sobre
β2-adrenoceptoresFigura 53-2). El timolol no es selectivo ATP acampar

β-bloqueador con potente β1- y β2-unión de adrenoceptores

capacidad.21 En el β2-adrenoceptores, por lo que contrarresta
principalmente los efectos de la adrenalina. El otro tópicoβ-bloqueadores Proteína quinasa A
tienen afinidades similares por los receptores, excepto para el betaxolol, que
tiene una mayor afinidad por β1-adrenoceptores que para β2-
adrenoceptores.21 Carteolol tiene simpaticomimético intrínseco Fosforilación de proteínas funcionales

actividad (ISA): es decir, actúa como un β-agonista.

Espacio intracelular Respuesta celular

EFECTOS SOBRE LA DINÁMICA DEL HUMOR ACUOSO

Figura 53-2. La vía adrenérgica y los sitios de acción de
β-bloqueadores. El no selectivoβ-los bloqueadores son timolol, levobunolol,
Timolol no tiene ningún efecto sobre la facilidad de salida.22 La reducción de la
PIO se logra mediante la supresión de la producción de humor acuoso.22,23 metipranolol y carteolol.

No se ha demostrado incuestionablemente el mecanismo

que produce este efecto. Generalmente se cree que es
principalmente debido a la interacción con β2-adrenoceptores en
el epitelio ciliar y antagonismo de los adrenérgicos circulantes
gics en este sitio, porque el β-receptores que se encuentran en el ciliar
Los procesos son principalmente del β2-subtipoFigura 53-3).23,24
Sin embargo, los betabloqueantes podrían actuar adicionalmente sobre el β2-
adrenoceptores presentes en las arterias ciliares25 inducir
vasoconstricción, que a su vez podría contribuir a reducir la
producción de humor acuoso.26 Tampoco se puede excluir un efecto
adicional, a través del antagonismo de la noradrenalina liberada de
las terminaciones nerviosas en la proximidad de las células epiteliales
(Figura 53-4). Para complicar aún más el panorama,
hecho de que el β2-capacidad de unión de adrenorreceptores β-los
bloqueadores pueden no explicar completamente su eficacia terapéutica,
como el β1-selectivo β-El bloqueador betaxolol también es un agente
reductor de la PIO eficaz. Se ha planteado la hipótesis de que
La eficacia reductora de la PIO del betaxolol podría deberse a mayores
concentraciones de betaxolol en los adrenoceptores que forman
por su inferior β2-capacidad de unión a los adrenorreceptores,
pero esta hipótesis no ha sido corroborada en la literatura.21
Parte de los efectos de las drogas pueden incluso atribuirse a
propiedades distintas de β-bloqueoFigura 53-3). Debido a que el
calcio (Ca2+) Se ha demostrado que los bloqueadores de canales tienen
 53 • Bloqueadores beta 551

Secreción fisiológica de humor acuoso β-bloqueo de los receptores adrenérgicos California2+ bloqueo de canales Receptor serotoninérgico
bloqueo

Ciliar anterior
microarteria

Epitelio ciliar

Acuoso
secreción de humor

β-adrenocepter Receptor serotoninérgico β-agonista β-bloqueador California2+ canal California2+ ion Serotonina

Figura 53-3. Los diversos mecanismos por los cuales β-los bloqueadores pueden disminuir la producción de humor acuoso. Panel azul: condiciones normales. Panel verde:
β-los bloqueadores probablemente ejercen principalmente su β-efecto de bloqueo directamente en el epitelio ciliar (figura izquierda). Además, podrían unirse aβ2-adrenoceptores en la pared de
la arteria ciliar anterior, provocando vasoconstricción y, por tanto, disminuyendo indirectamente la secreción de humor acuoso (figura derecha). Panel naranja: El
California2+ propiedades de bloqueo de canales de β-Los bloqueadores pueden aumentar sus efectos reductores de la PIO, así como su capacidad para unirse a los receptores serotoninérgicos (amarillo
panel).

Efectos reductores de la PIO,27 la CA2+ actividad de bloqueo de canales de

Ciliar anterior Simpático β-bloqueadores, y especialmente el del betaxolol,28 puede ser considerado
microarteria terminaciones nerviosas
desde este aspecto (ver también Efectos vasculares directos,
debajo). Por último, los receptores serotoninérgicos de la 5-HT1A tipo
en el epitelio ciliar podría estar parcialmente involucrado en la PIO-
? efecto reductor de β-bloqueadores.29
Adrenalina Noradrenalina
(epinefrina) (norepinefrina)
OTROS EFECTOS TERAPÉUTICOS
Los medicamentos para el glaucoma pueden proteger aún más contra la
?
β2-adrenocepter β1-adrenocepter discapacidad visual a través de mecanismos distintos a la reducción de la
PIO. En los últimos años, la atención se ha centrado en la prevención de la
pérdida de células retinianas dirigiéndose directamente a (1) los vasos
sanguíneos de la retina y del nervio óptico y / o (2) las neuronas de la
retina. En este sentido,β-Los bloqueadores deben evaluarse por su posible
vasoactividad y efectos neuronales en la porción posterior del ojo.
Epitelio ciliar

EFECTOS VASCULARES EN EL SEGMENTO OCULAR POSTERIOR. Reducido

Acuoso
secreción de humor
Figura 53-4. Posibles vías adrenérgicas inhibidas por β-bloqueadores.
La opinión general es que β-Los bloqueadores interactúan principalmente con β2-
adrenoceptores en las células epiteliales ciliares, antagonizando así la
efectos de los adrenérgicos circulantes. Además, sin embargo, parte de su
El efecto reductor de la PIO puede deberse a su β1-capacidad de bloqueo de los
receptores adrenérgicos. Antagonismo de la noradrenalina liberada del simpático
Las terminaciones nerviosas en las proximidades de las células epiteliales también podrían desempeñar un
papel.
El flujo sanguíneo en la parte posterior del ojo se ha identificado como un
factor de riesgo en el desarrollo de glaucoma.30 Probablemente esto sea
aún más importante en los casos de glaucoma de tensión normal en los
que se encuentra una clara asociación con factores vasculares.30
PRESENCIA O AUSENCIA DE FUNCIONAL β-ADRENOCEPTORES.
En primer lugar, surge la pregunta de si β-Los bloqueadores pueden
tener efectos vasculares dañinos en la parte posterior del ojo. En
general, β2-La estimulación de los receptores adrenérgicos causa vasodilata-
ción, mientras que α1-La estimulación de los adrenorreceptores produce
vasoconstricción. Los betabloqueantes pueden inducir vasoconstricción ya que
durante β2-bloqueo de los receptores adrenérgicos, α1-los efectos
mediados por los adrenérgicos endógenos ya no se oponen (Figura 53-5).
Por lo tanto, se ha asumido ampliamente que β-bloqueadores alcanzando
552 SECCION 6 • Terapia medica

Adrenérgicos β-bloqueadores

Adrenalina Noradrenalina Timolol Betaxolol

(epinefrina) (norepinefrina)

Estímulo Estímulo Bloqueo Bloqueo

California2+ canal
α1-adrenoceptor β2-adrenoceptor
estímulo estímulo California2+

Figura 53-5. Los efectos vasculares de los adrenérgicos y

Vasoconstricción Vasodilatación
β2-El bloqueo de los receptores
adrenérgicos causa vasoconstricción si
estos receptores están presentes
β-bloqueadores. Los betabloqueantes provocan vasoconstricción por
sin oposición α1-efectos vasoconstrictores adrenérgicos solo si son
funcionales β-los adrenoceptores están presentes. Como esto parece no
para ser el caso en gran parte de la vasculatura ocular posterior,
Vasoconstricción β-Los bloqueadores probablemente no tengan efectos adversos sobre el flujo
sanguíneo ocular a través de su β-capacidad de bloqueo de los receptores
California2+ el bloqueo de
adrenérgicos. Por otro lado, pueden tener efectos vasodilatadores directos a través
canales causa vasodilatación
de su Ca2+ actividad de bloqueo de canales. Betaxolol es el Ca más potente2+
bloqueador de canales de todos los tópicos β-bloqueadores.

Solución salina fisiológica

Figura 53-6. El miógrafo de vasos pequeños, vista superior del baño

Visualización de la pantalla
de órganos y montaje experimental. Los segmentos anulares de las
arterias oculares posteriores se disecan libres bajo un microscopio,
Fuerza enhebrados en dos alambres delgados (que generalmente tienen un
transductor diámetro de solo 40µm) y montados con estos cables en dos
Ordenador portamuestras. Debido a que los soportes se mantienen en una
Micro
manipulador
posición fija, no se permite que las células del músculo liso se acorten
cuando se contraen. En cambio, desarrollan fuerza. La conexión a un
Almacenamiento Cálculo
transductor de fuerza permite mediciones precisas de este desarrollo
de fuerza. Así, es posible observar directamente y cuantificar de
forma muy precisa los efectos de los fármacos añadidos a la solución
95% O2 salina fisiológica en el baño de órganos, en condiciones
perfectamente controladas.
5% CO2

el segmento posterior del ojo después de la aplicación tópica puede, hasta actividad simpaticomimética (carteolol), o que podría ser
cierto punto, causar vasoconstricción y afectar negativamente el flujo metabolizado en la porción anterior del ojo, disminuyendo
sanguíneo ocular. Sin embargo, la evidencia in vitro muestra que no hay así la difusión en el segmento posterior del ojo (levobu-
suficientesβ-los adrenoceptores están presentes en la vasculatura ocular nolol), o que es β1-selectivo (betaxolol). La ausencia de
posterior para mediar tales efectos. Lamiógrafo de vasos pequeños funcionalβ-los adrenoceptores bien pueden
utilizado en todos estos estudios permite mediciones altamente precisas explicar los resultados altamente contradictorios obtenidos con los
de los efectos del fármaco en segmentos aislados de microvasos, mientras estudios in vivo del flujo sanguíneo que son mucho menos precisos
que las condiciones en el baño de órganos están perfectamente que la técnica in vitro descrita aquí.
controladas (Figura 53-6).31 Selectivo β-Los agonistas adrenérgicos EFECTOS VASCULARES DIRECTOS. Los estudios in vitro han demostrado
fracasaron consistentemente en inducir una relajación significativa (es consistentemente que β-Los bloqueadores pueden actuar como
vasodilatadores en la arteria ciliar posterior y retiniana a través de su Ca2+
decir, vasodilatación) en la retina bovina, coroidea, ciliar posterior corta y
arteria oftálmica por igual.24,31 Se obtuvieron resultados similares en actividad de bloqueo de canales. Esta actividad es independiente de un
tejidos porcinos y felinos, y algunos experimentos realizados en arterias β-mecanismo adrenérgico, el sitio de acción probablemente
humanas también coincidieron con esto.24,32 Por lo tanto, β-No se debe sea el Ca dependiente de voltaje de tipo L2+ canales en la
esperar que los bloqueadores tengan efectos vasoconstrictores adversos membrana celular (Figura 53-5).28,32–34 Propranolol (el estándar
en la parte posterior del ojo a través de su β-actividad bloqueante de los β-bloqueador) y el betaxolol tienen una cantidad significativa de Ca2+
adrenorreceptores, porque dichos receptores son demasiado pocos para actividad de bloqueo de canales que es más potente que la del
afectar el tono vascular. Obviamente, esto es cierto para todosβ- timolol o carteolol.
bloqueadores. En ausencia de un número significativo deβ- Por tanto, prácticamente toda la investigación sobre las posibles
adrenoceptores, no es importante que el β-bloqueador tiene intrínseco implicaciones clínicamente relevantes de esta actividad se ha dirigido al
betaxolol. Se ha demostrado que la droga puede llegar a la parte posterior de

el ojo en concentraciones suficientemente altas para ejercer un
efecto biológico.35,36 Varios estudios in vivo han indicado que el
betaxolol mejora la hemodinámica ocular,37 pero se requiere cautela
en la interpretación de estos resultados. La precisión y la sensibilidad
de las técnicas in vivo utilizadas pueden haber sido limitadas debido
al pequeño tamaño de los vasos y lechos vasculares en cuestión.
Además, es imposible realizar tales estudios en condiciones
controladas. Un problema importante a este respecto son los efectos
indirectos sobre el flujo sanguíneo del fármaco en estudio a través de
sus efectos reductores de la PIO. También se ha informado una
mejora de la función visual con betaxolol en comparación con timolol,
a pesar de los efectos reductores de la PIO ligeramente mayores de
este último fármaco.38
NEUROPROTECCIÓN. La neuroprotección implica ralentizar o prevenir
la muerte de las células retinianas. Una vez más, la mayoría de las
investigaciones sobre los posibles efectos neuroprotectores deβ-Los
bloqueadores se han dirigido al betaxolol. Es Ca2+ La actividad
bloqueadora de canales demostrada por los estudios vasculares
mencionados anteriormente puede de hecho conferir un efecto
neuroprotector por antagonismo del daño excitotóxico mediado por
Ca2+ sobrecarga en neuronas. El apoyo a esto proviene de estudios in
vitro que, además, demostraron que el betaxolol puede reducir la
entrada de Na + en las neuronas, este último efecto probablemente
se suma a sus efectos neuroprotectores.39 Además, el betaxolol
parece ser un agente neuroprotector eficaz en la situación in vivo
contra la isquemia retiniana en varios modelos animales.35 No se
dispone de datos humanos.
Indicaciones
Los betabloqueantes son agentes reductores de la PIO eficaces en
pacientes con hipertensión ocular y pueden utilizarse en el
tratamiento de todos los tipos de glaucoma.
Eficacia de reducción de la presión
intraocular
REDUCCIÓN DEL PORCENTAJE MEDIO DE LA
PRESIÓN INTRAOCULAR
Timolol ejerce la mayoría de sus efectos reductores de la PIO en las 2
semanas posteriores al inicio del tratamiento.40 El porcentaje medio
de reducción de la PIO inducida por timolol 0,5% dos veces al día
varía entre los ensayos clínicos y se sitúa entre el 19%10 y 29%.41 Un
metanálisis de 11 ensayos controlados aleatorizados reveló que la
reducción porcentual media de la PIO con respecto al valor inicial
producida por timolol fue del 26,9% (EE, 3,4%) a los 3 meses.42
Esto concuerda con otro metanálisis que compara los efectos promedio de
la mayoría de los medicamentos tópicos.43 En este análisis, el timolol
redujo la PIO en un 27% en el momento pico y en un 26% en el momento
valle (en el momento del efecto máximo y mínimo del fármaco,
respectivamente). El timolol fue el agente reductor de la PIO más eficaz
después de los análogos de prostaglandinas. Los últimos fármacos de
este análisis indujeron reducciones de la PIO del 31% al 33% en el
momento pico y del 28% al 29% en el momento valle. El timolol es tan
eficaz para reducir la PIO como los otros medicamentos no selectivos.β-
bloqueadores levobunolol,44 carteolol,45 y meti-
pranolol.46 Es más potente que el β1-betaxolol selectivo en la
mayoría de los estudios,47 aunque en algunos, las dos drogas
eran comparables.41
53 • Bloqueadores beta 553
CONTROL DE PRESIÓN
INTRAOCULAR DE 24 HORAS
El timolol parece ser menos eficaz durante las horas nocturnas.
48,49En primer lugar, β-los bloqueadores pueden tener poco
efecto inhibidor sobre la secreción nocturna del humor acuoso
porque esta secreción ya está reducida como parte del ciclo
diurno.50 Además, la actividad simpática (adrenérgica) es menor
por la noche.51 Por cierto, se ha planteado la hipótesis de que la
secreción fisiológica reducida del humor acuoso nocturno se
debe a la menor actividad simpática nocturna. Porqueβ-Los
bloqueadores actúan compitiendo con adrenérgicos endógenos
por β-adrenoceptores, esto puede contribuir a su menor eficacia
durante el período nocturno.
TASA DE NO RESPONDER
Si los pacientes se consideran no respondedores cuando la reducción de la
PIO lograda con timolol es menor de 6 mmHg, o la PIO medida
permanece por encima de 20 mmHg con timolol, la tasa de no
respondedores es de alrededor del 20%.52
DERIVA A LARGO PLAZO
Deriva a largo plazo,53 es decir, un aumento de la PIO después de la
aplicación prolongada de timolol, probablemente se deba
principalmente a la progresión de la enfermedad glaucomatosa. Una
pequeña pérdida de eficacia podría ser en parte responsable de este
fenómeno, ya que el flujo de humor acuoso es algo mayor después
de un año de tratamiento que después de una semana.54 En general,
el control de la PIO con timolol se mantiene bien durante varios años.
PERIODO WASHOUT
Si se interrumpe el uso de timolol después de una aplicación prolongada,
sus efectos permanecerán durante al menos 2 semanas.53,55 y lo mismo
ocurre con el levobunolol.56 Puede ser necesario suspender el tratamiento
durante un máximo de 4 semanas para que desaparezca por completo el
efecto del timolol.55El timolol parece concentrarse principalmente en los
tejidos oculares pigmentados, donde el fármaco se libera lentamente y
todavía puede estar presente 42 días después de su retirada.57
Efectos secundarios y
Contraindicaciones
EFECTOS SECUNDARIOS LOCALES
No hay efectos secundarios locales significativos asociados con el uso de
tópicos. β-bloqueadores. Por lo general, los fármacos son bien tolerados
localmente, ya que raras veces se producen queratopatía puntiforme,
sequedad ocular y reacciones alérgicas.58 Al igual que con otras clases de
medicamentos para el glaucoma, las molestias oculares pueden surgir del
cloruro de benzalconio utilizado como agente conservante en soluciones
oftálmicas (ver Preparaciones sin conservantes, sobre).
EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS
Actual β-los bloqueadores generalmente se toleran bien. Sin embargo, se
someten a una absorción sistémica y, por tanto, pueden tener efectos
secundarios sistémicos. Debido a que los medicamentos aplicados
tópicamente se absorben directamente en la circulación venosa, evitan
554 SECCION 6 • Terapia medica
metabolismo hepático. Por lo tanto, el riesgo de efectos secundarios sistémicos
es mayor en comparación con la misma dosis de fármaco administrada por vía
oral.
La absorción sistémica se puede reducir mediante la oclusión del
conducto nasolagrimal que se logra aplicando presión con la yema del
dedo en la esquina nasal del ojo al menos durante 1 minuto después de la
instilación de la gota. Alternativamente, se le puede pedir al paciente que
simplemente cierre ambos ojos. Esto evita el parpadeo, que a través de la
contracción del músculo orbicular pretarsal impulsa los desgarros a través
del conducto nasolagrimal. Un estudio informa que cualquiera de los
métodos redujo los niveles plasmáticos de timolol en más del 60%.59
Además, prescribir β-bloqueadores en solución formadora de gel y / o las
dosis más bajas de β-bloqueadores disponibles, o la aplicación de timolol
o levobunolol una vez al día en lugar de dos veces, puede reducir aún más
el riesgo de efectos secundarios sistémicos en pacientes con comorbilidad
(ver Concentra de drogas-
ciones y soluciones formadoras de gel, sobre).
β-Los bloqueadores son la clase de medicamentos para el glaucoma con los
que hemos tenido más experiencia. Además, es la única clase que también se
utiliza ampliamente como medicina oral en el tratamiento de una amplia
variedad de trastornos internos. Por lo tanto, los posibles efectos secundarios se
han identificado desde hace mucho tiempo y, en consecuencia, pueden evitarse
principalmente mediante una cuidadosa selección de pacientes.
Efectos respiratorios
Los efectos secundarios más graves de β-Los bloqueadores son la exacerbación
de la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias y la
precipitación de broncoespasmo en algunos pacientes.60 Beta2-
El bloqueo de los adrenorreceptores en bronquios y bronquiolos puede
dan como resultado una mayor resistencia de las vías respiratorias debido a la
actividad parasimpática sin oposición.
En pacientes (incluso mayores) sin enfermedad reactiva de las vías
respiratorias, β-los bloqueadores no deberían empeorar la función
pulmonar.61,62 Sin embargo, los medicamentos son potencialmente
peligrosos en pacientes con enfermedades respiratorias existentes.
Los pacientes con asma u otras afecciones broncoespásticas, o con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (es decir, bronquitis
crónica o enfisema), incluso de gravedad leve, no deben recibir
β-bloqueadores.
Debido a que estos efectos respiratorios adversos están relacionados con
la β2-actividad de bloqueo de los receptores adrenérgicos de los fármacos, betax-
olol (que es β1-selectivo) parece relativamente libre de él.63 Sin embargo, esto
puede estar relacionado con la dosis y, no obstante, se debe tener precaución.
ejercitarse menos en pacientes con comorbilidad respiratoria.
Efectos cardiovasculares
DEFECTOS DE CONDUCCIÓN CARDÍACA. Defectos de conducción cardíaca
son otra categoría de fuertes contraindicaciones para
β-terapia con bloqueadores. Las drogas pueden, a través de suβ1-
actividad de bloqueo de los adrenorreceptores, provocan potencialmente peligrosos
alteraciones en la frecuencia y el ritmo cardíaco en pacientes con
bradicardia sinusal o arritmias existentes (es decir, bloqueo
auriculoventricular de segundo o tercer grado).60,62 Desarrollo de
bradicardia sintomática en tópicos β-bloqueadores probablemente indica
defectos de conducción cardíaca subyacentes.62 En pacientes por lo demás
sanos, efectos como una reducción menor de la frecuencia cardíaca en
reposo64 o la inhibición de la taquicardia inducida por el ejercicio no son
motivo de preocupación. El betaxolol parece tener menos efectos sobre la
frecuencia cardíaca que el timolol.63 probablemente debido a sus
propiedades farmacocinéticas.21 El fármaco se une más a proteínas en el
plasma sanguíneo que el timolol y, por lo tanto, está menos disponible
para el corazón.
1 β -adrenoceptores.
INSUFICIENCIA CARDIACA. La insuficiencia cardíaca se consideraba tradicionalmente
como otra fuerte contraindicación para β-bloqueadores relacionados con
su β1-efectos de bloqueo de los receptores adrenérgicos (es decir, depresores) sobre el
músculo cardíaco.65,66 Esto, sin embargo, claramente necesitaba una reconsideración.
eración cuando los cardiólogos comenzaron a utilizar los fármacos en el
tratamiento de esta enfermedad. Parece que, contrariamente a creencias
arraigadas, la administración sistémica deβ-Los bloqueadores no agravan
la insuficiencia cardíaca y, de hecho, son eficaces para el tratamiento de la
enfermedad, incluso en los ancianos.62,66–68 Los pacientes con insuficiencia
cardíaca tienen un gasto cardíaco disminuido y, como consecuencia, un
aumento de la actividad del sistema nervioso simpático junto con una
mayor liberación de adrenérgicos (Higo.
53-7). La activación resultante de cardíacaβ1-Los receptores adrenérgicos
aumentan la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Esta compensación
El mecanismo satorio está dirigido principalmente a restaurar el gasto
cardíaco. Pero con el tiempo, puede provocar una sobreexcitación del
corazón, un empeoramiento de la enfermedad y una muerte súbita
arrítmica. Los betabloqueantes pueden inhibir esta espiral descendente.
Se ha demostrado que reducen la morbilidad y la mortalidad de los
pacientes con insuficiencia cardíaca leve, moderada y grave. Actualmente,
los fármacos también se utilizan ampliamente para reducir el riesgo de
reinfarto y la mortalidad tanto a corto como a largo plazo tras un infarto
de miocardio.69
DIVERSO. Porque oral β-Los bloqueadores se utilizan comúnmente
en el tratamiento de la hipertensión arterial, los efectos de los β-Se
han estudiado los bloqueadores de la presión arterial. Parece que
tópicoβ-Los bloqueadores tienen una tendencia a disminuir
levemente la presión arterial, pero no tienen ningún efecto
clínicamente significativo sobre ella.18,64,70
No selectivo β-los bloqueadores (timolol más que carteolol) pueden
afectar desfavorablemente el perfil de lípidos al reducir los niveles de
colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en plasma.45
Sin embargo, actualmente no hay indicios de que esto afecte
el resultado clínico del paciente (ver también ¿El intrin-
sic actividad simpaticomimética de la materia carteolol?, debajo).
Salida cardíaca Tono comprensivo
Inhibición
β-bloqueadores
Activación de
cardíaco
β1-adrenérgico
Insuficiencia cardiaca receptores
• Agravación de la enfermedad
• Muerte arrítmica repentina
Salida cardíaca
• Ritmo cardiaco
• Contractilidad
Figura 53-7. El círculo vicioso de la insuficiencia cardíaca que se puede romper con
β-bloqueadores. Se ha reconocido que la activación simpática concomitante tiene una
influencia que se perpetúa a sí misma sobre la insuficiencia cardíaca crónica y los eventos
adversos progresivos. Por tanto, esta activación se ha convertido en una diana terapéutica
adicional y ha llevado a la integración deβ-bloqueo como un componente crítico de la
terapia estándar de insuficiencia cardíaca.

Se han informado esporádicamente efectos negativos
sobre la circulación periférica, como empeoramiento del
fenómeno de Raynaud o claudicación, con el uso de tópicos.
β-bloqueadores.71 De hecho, las drogas pueden inducir teóricamente
vasoconstricción sin oposición α1-efectos vasoconstrictores
mediados de los adrenérgicos endógenos (ver Presencia o
ausencia de funcional β-adrenoceptores, arriba y Figura 53-5).
Sin embargo, se ha cuestionado en la literatura médica siβ-los
bloqueadores pueden inducir el fenómeno de Raynaud, ya que
esto no podría ser corroborado por estudios bien diseñados.72 Un
estudio no pudo detectar efectos adversos después de la
inyección intravenosa del β-propranolol bloqueador de la
circulación periférica en pacientes con fenómeno de Raynaud o
hipertensión arterial.73 Tampoco podría demostrar
estrate un efecto favorable de β1-selectividad o ISA (ver más abajo) en
comparación con el no selectivo β-bloqueador propranolol
sin ISA. Curiosamente, una dosis baja deβ-Los bloqueadores incluso se
han propuesto como un enfoque terapéutico para la enfermedad de
Raynaud, los efectos beneficiosos se han atribuido a un presináptico β-
efecto de bloqueo de los receptores adrenérgicos.74
¿LA ACTIVIDAD SIMPATOMIMÉTICA INTRÍNSECA DE
¿CUESTIÓN DE CARTEOLOL? Carteolol, que tiene actividad
simpatomimética intrínseca (ISA; ver Farmacología, arriba) tiene
teóricamente menos sistémica β-efecto de bloqueo y, por lo tanto,
podría tener mejores perfiles de tolerabilidad cardiovascular que los
otros no selectivos β-bloqueadores.45,75 Sin embargo, las ventajas
teóricas de ISA no se han comprobado completamente en la
literatura oftalmológica para carteolol aplicado tópicamente;63
tampoco lo han sido en la literatura médica para administrados
sistemáticamente β-bloqueadores con potente ISA como
pindolol. El carteolol se puede prescribir preferiblemente en
pacientes con perfiles lipídicos desfavorables, ya que no altera el
perfil lipídico en la misma medida que el timolol.45 pero si esto
confiere una ventaja terapéutica sigue siendo, hasta la fecha, una
cuestión abierta.
OTROS EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS. Ocasionalmente se han
reportado depresión, fatiga, ansiedad, confusión, disfunción sexual y
alteración de la transmisión neuromuscular con el uso de tópicos. β-
bloqueadores. La amplia aceptación de estos efectos secundarios
supuestos tradicionalmente se ha debido en gran parte a la
propagación de informes de casos aislados. Una evaluación basada
en la evidencia no pudo identificar estudios que respalden el
desarrollo de estos eventos adversos, ni con tratamientos sistémicos
ni tópicos.β-bloqueadores.62
El mayor uso de β-Los bloqueadores en el tratamiento del
infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca han suscitado un
renovado interés en la cuestión de si pueden o no causar
depresión. Varias síntesis de los datos76 y un metanálisis de
ensayos clínicos aleatorizados77 han demostrado que la
asociación con la depresión es mucho más débil de lo que se
creía originalmente y podría no existir. Además, un estudio
prospectivo multicéntrico de pacientes postinfarto de miocardio
no pudo demostrar una asociación.78 De acuerdo con la literatura
cardiovascular, un estudio de cohorte poblacional observacional
retrospectivo no encontró ningún efecto de β-bloqueadores
sobre la prevalencia de la depresión entre los pacientes con
glaucoma.79
EMBARAZO Y MADRES LACTANTES
Los datos en humanos sobre los efectos adversos de los medicamentos
para el glaucoma durante el embarazo y la lactancia son escasos porque
53 • Bloqueadores beta 555
la coincidencia de glaucoma y embarazo es poco común. Actualβ-El
tratamiento con bloqueadores puede dañar al feto, ya que, según se
informa, el timolol puede causar bradicardia fetal y arritmia cardíaca.80
Además, se encontró que el timolol y el betaxolol estaban concentrados
en la leche materna, con proporciones leche / plasma tan altas como 6/1.
81,82 Por lo tanto, debe evitarse la lactancia durante β-terapia con
bloqueadores.
Interacciones con la drogas
INTERACCIONES CON FÁRMACOS
ADMINISTRADOS SISTÉMICAMENTE
EFECTOS DE LA ADMINISTRADA ORALMENTE β-BLOQUEADORES DE
LA EFICACIA DE REDUCCIÓN DE PRESIÓN INTRAOCULAR DE TÓPICO
β-BLOQUEADORES. Actual β-Los bloqueadores pueden ser menos eficaces en pacientes
que reciben tratamiento oral concomitante. β-terapia bloqueante, porque
β-Los bloqueadores administrados por vía sistémica también pueden reducir la
PIO.83
COMBINACIONES POTENCIALMENTE PELIGROSAS. Hay unos pocos
informes de interacciones clínicamente importantes con fármacos
sistémicos. Las combinaciones que pueden ser potencialmente peligrosas
se pueden predecir sobre la base de las contraindicaciones conocidas para
β-terapia con bloqueadores (ver Efectos secundarios sistémicos, sobre). En
la práctica, se requiere precaución en pacientes que toman medicamentos
que pueden provocar bradicardia o arritmia cardíaca. Actualβ-Los
bloqueadores pueden aumentar estos efectos e incluso provocar un paro
cardíaco. Debido al estrecho índice terapéutico de los agentes
antiarrítmicos, las posibles interacciones farmacológicas con otros
medicamentos comoβ-Los bloqueadores son de hecho de gran
importancia clínica. Estos agentes incluyen principalmente glucósidos
cardíacos (digital, digoxina), bloqueadores de los canales de Na +
(quinidina, procainamida, lidocaína) y el Ca2+ bloqueantes de los canales
verapamilo y diltiazem.84 Si aCa2+ El bloqueador de canales debe usarse
concomitantemente con un tópico β-bloqueador, el que se use debería
tener poco efecto sobre la frecuencia cardíaca o la conducción.
Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia en
diabéticos en tratamiento con hipoglucemia.62,75 Cuando los niveles de glucosa
en sangre caen por debajo de un nivel crítico, se libera adrenalina.
que actúa sobre el β2-adrenoceptor en el hígado para liberar
glucosa en la sangre (ver Farmacología, sobre). Beta-
Los bloqueadores inhiben esta contrarregulación y, además,
enmascaran los signos de advertencia de una hipoglucemia
inminente, como la taquicardia, mediados por la adrenalina. Sin
embargo, esto no excluye el uso deβ-bloqueadores en diabéticos y
más bien refuerza la necesidad de un buen control de la enfermedad
en sí. Finalmente, uno debe recordar que todos los efectos
secundarios deβ-Los bloqueadores pueden exacerbarse con el uso
concomitante de tópicos y sistémicos. β-bloqueadores.
INTERACCIONES CON FÁRMACOS TÓPICOS -
PRODUCTOS COMBINADOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS TÓPICOS SOBRE LA PRESIÓN INTRAOCULAR
REDUCIR LA EFICACIA DE β-BLOQUEADORES. La acción combinada de
β-los bloqueadores con epinefrina (adrenalina) o dipivefrina son pobres. Estos
últimos medicamentos pertenecen a una antigua clase de medicamentos para
el glaucoma, es decir, los medicamentos no selectivos.α / β-agonistas
adrenérgicos, cuyo uso se ha vuelto marginal. Los betabloqueantes son eficaces
y bien tolerados cuando se utilizan en combinación con
556 SECCION 6 • Terapia medica

cualquier otro medicamento para el glaucoma. Las reducciones (Combigan®) y todos los análogos de prostaglandinas (Xalacom®,
adicionales de la PIO se logran mediante un efecto aditivo: es decir, por DuoTrav®, y Ganfort®) se han vuelto disponiblesCuadro 53-2).
suma en lugar de sinergia. Todos estos productos combinados funcionan mejor que
Se han desarrollado varios productos de combinación fija, cualquiera de los componentes usados solos, y no hay más
cuyos beneficios potenciales incluyen conveniencia (menos problemas de seguridad con el producto combinado frente a la
botellas y gotas por día) y, por lo tanto, mejor cumplimiento, monoterapia. Sin embargo, hasta la fecha, la FDA no ha
menor aplicación del conservante cloruro de benzalconio, aprobado estas últimas combinaciones para su uso en los EE.
ahorros de costos basados en menos copagos y eliminación de UU., Porque se consideró que tenían una eficacia adicional
posibles efectos de lavado. Los primeros productos combinados modesta sobre el análogo de prostaglandina solo.
contenían el fármaco parasimpático pilocarpina. Dado que la EFECTOS DE TIMOLOL EN LA TOLERANCIA LOCAL DE GLAU TÓPICO
pilocarpina actúa por un mecanismo diferente (aumentando el MEDICAMENTOS PARA EL COMA. Un hallazgo inesperado con varios
flujo de salida trabecular), la combinación fija con unβ-El productos combinados es que el timolol en la solución
bloqueador manifiesta efectos aditivos sobre la PIO. Las tasas de parece proteger a los pacientes de la intolerancia local del
prescripción han disminuido constantemente desde la llegada de otro componente. Aunque no hay estudios disponibles que
los medicamentos más nuevos porque la pilocarpina a menudo corroboren (o contradigan) esto, es la fuerte impresión de
no se tolera bien a nivel local. muchos oftalmólogos que Cosopt® está mejor tolerado que
Todos los productos combinados actualmente disponibles Trusopt® (dorzolamida sola) en términos de picazón,
contienen timolol incluso cuando el fabricante ofrece otro tópico hiperemia conjuntival o alergia ocular. Además, los estudios
β-bloqueador en el mercadoCuadro 53-2), lo que demuestra la indican que Combigan® tiene un perfil de tolerancia local
gran relevancia terapéutica del fármaco. El primer producto superior frente a Alphagan® (brimonidina sola)87 y lo mismo es
moderno fue Cosopt®, una combinación fija con el inhibidor cierto para Ganfort® contra Lumigan® (bimato-prost solo).88
tópico de la anhidrasa carbónica (CAI) dorzolamida. El timolol y la Cualquier explicación de estos efectos beneficiosos del
dorzolamida son casi completamente aditivos en sus efectos timolol es especulativa en este momento.
tanto sobre el flujo del humor acuoso como sobre la PIO, a pesar
de que ambos fármacos actúan disminuyendo la producción de Referencias
humor acuoso.85 En la década de 1980 se observaron efectos 1. Phillips CI, Howitt G, Rowlands DJ. Propranolol como agente hipotensor
consistentes con timolol y la acetazolamida CAI oral (Diamox®).86 ocular. Br J Ophthalmol 1967; 51: 222–6.
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Combinaciones fijas con las otras aportaciones inhibidoras de CAI
adrenérgico para el tratamiento del glaucoma. Arch Ophthalmol 1977; 95:
zolamida (Azarga®), la α2-agonista adrenérgico brimonidina 601–4.
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4. Rakofsky SI, Lazar M, AlmogY, et al. Eficacia y seguridad del levobunolol una vez al
día para el tratamiento del glaucoma. Can J Ophthalmol 1989; 24: 2–6.

Proyector 1 Vista alternativa 5. Silverstone D, Zimmerman T, Choplin N, et al. Evaluación del tratamiento con
levobunolol al 0,25% y timolol al 0,25% una vez al día para el aumento de la
presión intraocular. Am J Ophthalmol 1991; 112: 56–60.
Tony Realini 6. Derick RJ, Robin AL, Tielsch J, et al. Terapia con levobunolol (0,5%) una
vez al día versus dos veces al día. Un estudio cruzado. Oftalmología
Desde la primera edición de este texto, el papel de los betabloqueantes en el tratamiento del glaucoma se ha vuelto algo menos claro.
1992; 99: 424–9.
Alguna vez fueron los tratamientos de primera línea, ahora han sido reemplazados por análogos de prostaglandinas basados en una 7. Letchinger SL, Frohlichstein D, Glieser DK, et al. ¿Puede la concentra-
eficacia y seguridad superiores. Ciertamente, los betabloqueantes son una excelente alternativa a las prostaglandinas en el puñado ción de timolol o reducir la frecuencia de su administración?
de pacientes para quienes las prostaglandinas son inapropiadas o inaceptables. Sin embargo, los estudios complementarios de Oftalmología 1993; 100: 1259–62.
prostaglandinas y betabloqueantes nos han enseñado que la segunda opción óptima para la terapia de primera línea no es
8. Denis P, Andrew R, Wells D y col. Comparación de la instilación matutina y
necesariamente la primera opción óptima para la terapia de segunda línea. Los betabloqueantes aportan poco a la reducción
vespertina de una combinación de travoprost 0,004% / timolol
Solución oftálmica al 0,5%. Eur J Ophthalmol 2006; 16: 407–15.
adicional de la PIO cuando se utilizan junto con las prostaglandinas. Y dado que la mayoría de los regímenes de pacientes con
9. Konstas AG, Nakos E, Tersis I y col. Una comparación de la dosificación
glaucoma incluyen una prostaglandina, El papel de la terapia con betabloqueantes en el glaucoma en la actualidad no está claro. En
concomitante de latanoprost / timolol una vez al día por la mañana frente a la
mi práctica clínica, comienzo con una prostaglandina, agrego un inhibidor de la anhidrasa carbónica o un agonista adrenérgico como
noche. Am J Ophthalmol 2002; 133: 753–7.
segunda línea y, si es necesario, avanzo a la combinación fija que contiene betabloqueantes de mi agente de segunda línea. Esto
10. Mills KB. Ensayo a largo plazo, ciego, aleatorizado, no cruzado, que compara
efectivamente posiciona a los betabloqueantes como tercera línea en mi algoritmo. Con el reciente desarrollo y aprobación de la timolol tópico al 0,25% con timolol al 0,5% en el tratamiento del glaucoma
combinación fija brinzolamida / brimonidina (que en particular no contiene un bloqueador beta), imagino evolucionar hacia un crónico simple. Br J Ophthalmol 1983; 67: 216-19.
paradigma en el que los bloqueadores beta se degraden aún más a la cuarta línea en mi práctica. En resumen, el betabloqueante 11. Battershill PE, Sorkin EM. Metipranolol ocular. Una revisión preliminar
tópico era un fármaco para su época, y su tiempo puede haber pasado. y si es necesario, avanzaré a la combinación fija que contiene
de sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, y thera-
betabloqueantes de mi agente de segunda línea. Esto efectivamente posiciona a los betabloqueantes como tercera línea en mi
eficacia terapéutica en el glaucoma y la hipertensión ocular. Drogas
1988; 36: 601-15.
algoritmo. Con el reciente desarrollo y aprobación de la combinación fija brinzolamida / brimonidina (que en particular no contiene un
12. Serle JB, Lustgarten JS, Podos SM. Un ensayo clínico de metipranolol, un
bloqueador beta), imagino evolucionar hacia un paradigma en el que los bloqueadores beta se degraden aún más a la cuarta línea en
antagonista beta-adrenérgico no cardioselectivo, en la hipertensión ocular-
mi práctica. En resumen, el betabloqueante tópico era un fármaco para su época, y su tiempo puede haber pasado. y si es necesario,
sion. Am J Ophthalmol 1991; 112: 302–7.
avanzaré a la combinación fija que contiene betabloqueantes de mi agente de segunda línea. Esto efectivamente posiciona a los
13. Long DA, Johns GE, Mullen RS y col. Levobunolol y betaxolol. Una
betabloqueantes como tercera línea en mi algoritmo. Con el reciente desarrollo y aprobación de la combinación fija brinzolamida / comparación controlada de doble enmascaramiento de eficacia y
brimonidina (que en particular no contiene un bloqueador beta), imagino evolucionar hacia un paradigma en el que los bloqueadores seguridad en pacientes con presión intraocular elevada. Oftalmología
beta se degraden aún más a la cuarta línea en mi práctica. En resumen, el betabloqueante tópico era un fármaco para su época, y su 1988; 95: 735–41.
tiempo puede haber pasado. Me imagino evolucionar hacia un paradigma en el que los betabloqueantes se degraden aún más a la
14. Weinreb RN, Caldwell DR, Goode SM, et al. Una comparación de tres
cuarta línea en mi práctica. En resumen, el betabloqueante tópico era un fármaco para su época, y su tiempo puede haber pasado. Me
meses con doble máscara entre la suspensión de betaxolol al 0,25% y
la solución oftálmica de betaxolol al 0,5%. Am J Ophthalmol 1990; 110:
imagino evolucionar hacia un paradigma en el que los betabloqueantes se degraden aún más a la cuarta línea en mi práctica. En
189–92.
resumen, el betabloqueante tópico era un fármaco para su época, y su tiempo puede haber pasado.
15. Stewart WC, Shields MB, Allen RC, et al. Una comparación de 3 meses de
carteolol al 1% y 2% y timolol al 0,5% en el glaucoma de ángulo abierto.
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 54 Inhibidores de la anhidrasa carbónica
GÁBOR HOLLÓ
Resumen
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son derivados de sulfonamida que
reducen la PIO que inhiben la actividad de CA en los procesos ciliares del ojo,
reduciendo así la formación de humor acuoso y consecuentemente disminuyendo
la PIO. Los CAI sistémicos proporcionan una reducción de la PIO de
aproximadamente el 40% y su efecto se desarrolla rápidamente. Por lo tanto, los
CAI sistémicos (con mayor frecuencia acetazolamida) son útiles para romper el
glaucoma agudo de ángulo cerrado y reducir la PIO alta antes de la cirugía de
filtrado. Sin embargo, cuando se usan de forma crónica, los CAI sistémicos tienen
muchos efectos secundarios sistémicos. De hecho, algunos efectos secundarios de
la acetazolamida pueden incluso ser letales. Por el contrario, los CAI tópicos
dorzolamida y brinzolamida son seguros sistémicamente y sus efectos
secundarios son en su mayoría locales. En monoterapia, la disminución de la PIO
lograda con cualquiera de estos CAI tópicos varía entre el 15% y el 20%, una cifra
considerablemente menor que la reducción producida por la acetazolamida. En la
práctica clínica, los CAI tópicos se utilizan principalmente como parte de una
medicación combinada para reducir la PIO. Su eficacia adicional en la reducción de
la PIO es especialmente favorable cuando se añaden aβ-bloqueadores de
receptores o análogos de prostaglandinas. La reducción de la PIO proporcionada
por los CAI tópicos es estable durante un uso prolongado, sin un fenómeno de
deriva a largo plazo. Para aumentar la penetración ocular, la dorzolamida está
formulada con un pH ácido, lo que puede explicar los efectos secundarios locales
más frecuentes y graves en comparación con la brinzolamida. Todos los CAI
influyen en la perfusión ocular, pero queda por especificar la importancia clínica
del aumento del flujo sanguíneo ocular inducido por CAI. En la actualidad, la
información sobre la perfusión ocular alterada debido a la administración de CAI
no puede interpretarse como evidencia de protección de las células ganglionares
retinianas independientes de la PIO en el glaucoma.
Introducción
La anhidrasa carbónica (CA) es una enzima que cataliza la
hidratación y deshidratación del dióxido de carbono (Figura 54-1
). CA tiene muchas funciones importantes en el cuerpo. Está
presente en los pulmones, el cerebro, el páncreas, el hígado, la
vesícula biliar, los músculos, los riñones y los glóbulos rojos; y
también cumple una serie de funciones diferentes en el ojo.1,2 La
CA no es, de hecho, una sola enzima, sino varias isoenzimas con
características algo diferentes, distribuidas en diferentes
proporciones en los distintos tejidos (Cuadro 54-1). En el ojo, CA
es una enzima clave en la producción de humor acuoso (Figura
54-2). Por tanto, la inhibición de su actividad en los procesos
ciliares provoca una disminución de la secreción de humor
acuoso, que a su vez conduce a una disminución de la presión
intraocular (PIO).2,3 El sitio de secreción del humor acuoso es la
célula epitelial ciliar no pigmentada. En estas células, dos
isoenzimas CA (isoenzima II (CA II) e isoenzima IV (CA IV)) son las
formas predominantes de CA. CA II es intracitoplasmático y
puede bloquearse con anhidrasa carbónica tópica y sistémica.
inhibidores (CAI). El CA IV está unido a la membrana y su actividad no
está influenciada por los CAI tópicos. Dado que CA II es una enzima
especialmente activa, para lograr una disminución de la PIO
clínicamente significativa es necesario lograr una inhibición
enzimática casi total (99,9%) en las células epiteliales ciliares no
pigmentadas.1,3
Formulación del fármaco:
carbónico sistémico y tópico
Inhibidores de anhidrasa
Se han utilizado cinco moléculas de CAI diferentes en la
práctica clínica para reducir la PIO elevada en el glaucoma (
Figura 54-3). Tres de ellos (acetazolamida, metazolamida y
diclorfenamida) se administran por vía sistémica (por vía oral
o intravenosa).2,3 Los otros dos CAI (brinzolamida y
dorzolamida) se aplican tópicamente.2 Todos los CAI son
derivados de sulfonamida.
El efecto reductor de la PIO de la acetazolamida fue descubierto
por Becker en 1954,4 y desde entonces se ha utilizado en la práctica
clínica, con varios nombres comerciales diferentes. Aunque la
reducción de la PIO lograda con acetazolamida oral o intravenosa es
especialmente favorable, no se favorece el uso a largo plazo de esta
molécula debido a sus efectos secundarios sistémicos. Dado que la
absorción de acetazolamida de la superficie ocular es mínima, la
formulación de esta molécula para uso tópico resultó infructuosa. Los
CAI tópicos se desarrollaron para proporcionar una reducción de la
PIO clínicamente significativa en el glaucoma sin los efectos
secundarios sistémicos de la acetazolamida.2
INHIBIDORES DE ANHIDRASAS CARBÓNICAS
SISTÉMICAS: ACETAZOLAMIDA, METHAZOLAMIDA
Y DICLORFENAMIDA
El CAI sistémico más utilizado es la acetazolamida. La acetazolamida
(por ejemplo, Diamox ™) está formulada para uso oral (250 mg /
tableta) y para administración intravenosa (500 mg / ml). También se
prepara en cápsulas de liberación lenta de 500 mg (Diamox Retard ™)
que se pueden administrar una vez al día. Las tabletas de
metazolamida (Neptazane ™) (50 mg) se usan con menos frecuencia
que la acetazolamida. La dosis diaria habitual de metazolamida varía
entre 100 y 150 mg. La diclorofenamida (Daranide ™) se produce en
tabletas de 50 mg. La dosis diaria de esta molécula de uso poco
frecuente es de 100 a 150 mg.3
INHIBIDORES TÓPICOS DE ANHIDRASAS
CARBÓNICAS: DORZOLAMIDA Y BRINZOLAMIDA
El clorhidrato de dorzolamida al 2% (Trusopt ™, Merck, Whitehouse
Station, Nueva Jersey, EE. UU.) Fue el primer CAI aplicado
tópicamente y se introdujo en la práctica clínica en 1995.2,5 Ocular
559
560 SECCION 6 • Terapia medica

CO2 + H2O H2CO3 H + + HCO3 Na +

ATP Posterior
Figura 54-1 La hidratación y deshidratación del CO2. Ion bicarbonato cámara
(HCO3)- secreción catalizada por anhidrasa carbónica (CA) en la K+
células epiteliales ciliares mentos es un paso clave en la producción de
humor acuoso. CA acelera el proceso en un factor de 10.000 a 100.000.1 HCO3-
ATP
K+ No pigmentado
epitelio ciliar
CI- Osmótico

Cuadro 54-1 Distribución de las isoenzimas CA en el H2O degradado

Ojo humano Unión estrecha

SEGMENTO ANTERIOR DEL OJO

Endotelio corneal CA I, CA II Brecha de la salida

Lente CA I, CA II

SEGMENTO POSTERIOR DEL OJO Pigmentado

Células epiteliales ciliares no pigmentadas CA II, CA IV epitelio ciliar

Epitelio pigmentario de la retina CA II, CA IV
Conos parafoveales CA II
Células de Müller CA II
Coriocapilares CA IV
La penetración de dorzolamida tópica (absorción desde la
superficie ocular, transporte a través de la córnea y luego a
través del humor acuoso a los procesos ciliares) requiere una
sustancia de carácter anfolítico, lo que significa que la molécula
contiene un grupo catiónico y aniónico. . El carácter anfolítico da
como resultado la ionización tanto en ambientes ácidos como
básicos, y también en una mayor solubilidad de lípidos entre pH
7 y 8. La dorzolamida se formula en una solución de pH ácido (pH
Figura 54-2. Una representación simplificada del papel de la secreción de
bicarbonato en la producción activa de humor acuoso. (Adaptado de Hollo
G. Glaucoma: fisiopatología y práctica clínica. Budapest: Inthera AG, 1997,
con autorización.) Los iones de sodio y bicarbonato se secretan en la cámara
posterior del ojo a través de un proceso dependiente de ATP (energía). Las
moléculas de agua siguen al sodio y al bicarbonato pasivamente debido al
gradiente osmótico. Por lo tanto, el bloqueo de CA reduce la cantidad de
iones bicarbonato disponibles para el transporte activo y, en consecuencia,
el número de seguimiento pasivo H2Las moléculas de O también se reducen. Esto
disminuye el volumen de producción de humor acuoso.1
CAI sistémicos
Acetazolamida

= 5.6), que es necesaria para una buena absorción ocular pero H

NN
que desafortunadamente parece ser responsable del dolor
CH3 CN
S
ENTONCES2NUEVA HAMPSHIRE2

ocular frecuentemente reportado inmediatamente después de la

instilación. Cosopt ™ (Merck, Whitehouse Station, Nueva Jersey, H
EE. UU.) Es la combinación fija de dorzolamida al 2% y timolol al
0,5%. Metazolamida
La brinzolamida al 1% (Azopt ™, Alcon, Fort Worth, TX, EE. UU.)
O
Se introdujo en la práctica clínica en 1998.2,5,6 En el caso de la CH3 NN
brinzolamida, el problema de la absorción ocular se ha resuelto CH3 CN
S
ENTONCES2NUEVA HAMPSHIRE2

de forma diferente que en el caso de la dorzolamida. La

brinzolamida es altamente lipofílica, lo que favorece su
penetración corneal. AzargaTM (Alcon, Fort Worth, TX, EE. UU.) Es
la combinación fija de dos ingredientes lipófilos; brinzolamida al CAI tópicos

1% y timolol al 0,5%. Ambos en AzoptTM y AzargaTM los principios Dorzolamida

activos se disuelven en una suspensión oftálmica viscosa H
(carbómero), que permite un tiempo de contacto prolongado con
CH3CH N2HCI
la superficie ocular, con valores próximos a los fisiológicos de pH H
(pH = 7,5) y osmolalidad (300 mOsm / kg). Las características
clínicamente más importantes de las respectivas formulaciones
de dorzolamida y brinzolamida se resumen en H ENTONCES2NUEVA HAMPSHIRE2

Cuadro 54-2. CH3 S S

OO

Mecanismo de acción Brinzolamida

CH3CH2NUEVA HAMPSHIRE

Todos los CAI inhiben la secreción activa del humor acuoso

bloqueando el CA en las células epiteliales ciliares no pigmentadas de norte OCH3
los procesos ciliares. La acetazolamida sistémica reduce la secreción
de humor acuoso en un 30%.2 Cuando se administra por vía oral, la H2NO2S ENTONCES

S O
disminución de la PIO ya es detectable 30 minutos después de la
administración, alcanza su punto máximo a las 2 horas y dura al Figura 54-3. Estructura molecular de los inhibidores de CA sistémicos y tópicos
clínicamente ampliamente utilizados.
menos 6 a 8 horas. El tiempo de lavado de los CAI sistémicos
 54 • Inhibidores de la anhidrasa carbónica 561

Cuadro 54-2 Comparación de las características Cuadro 54-3 Influencia de los CAI en la perfusión ocular
clínicamente más importantes de dorzolamida y y funciones visuales
Brinzolamida
Tipo de perfusión Modificación Comentario
Dorzolamida Brinzolamida Cambio Inducido con CAI
Administración
Formulación Solución Suspensión
Arteriovenoso Acorta Corto plazo y
Concentración 2% 1%
tiempo de tránsito término medio
Número de diario 2-3 2 observaciones
instilaciones
Cabeza del nervio óptico Acelera Término corto
pH 5,6 7.5 morir capilar observación
Osmolalidad Informacion no disponible 300 mOsm / kg tránsito

Concentración de BAC 0,0075% 0,01% Capilar macular Acelera Término corto

Sitio de la absorción Córnea Córnea perfusión observación

ocular Ocular pulsátil Aumenta Término corto

La absorción ocular es Ampholyte Carácter lipofílico el flujo de sangre observación

debido a personaje Perfusión en el Datos inconsistentes Corto plazo y
Duración del lavado 1 semana 1 semana
retrobulbar término medio
vasos observaciones

BAC, cloruro de benzalconio. Cabeza del nervio óptico Aumenta Datos solo de experimentos
tensión de oxígeno con animales

Cabeza del nervio óptico Aumenta Término medio

es de 3 días.7 La acetazolamida se une a las proteínas
plasmáticas en un 93% y se elimina del organismo por
excreción renal sin metabolismo. La excreción renal de
metazolamida es sólo del 25% y, por tanto, su uso clínico está
menos limitado por la insuficiencia renal.1,3
En contraste con la acetazolamida relativamente no selectiva, los
CAI tópicos (dorzolamida y brinzolamida) tienen una afinidad especial
por CA II.2,5,6 Su afinidad es aproximadamente 1000 veces mayor para
CA II que para CA I, y aproximadamente 40 veces mayor para CA II
que para CA IV. Disminución de la secreción de humor acuoso
inducida por la instilación dos veces al día de un CAI tópico en
voluntarios sanos. es del 13% durante el día y del 9% durante la
noche.2 Esta disminución significativa es clínicamente importante ya
que muestra que (a diferencia de los bloqueadores tópicos de los
receptores beta) los CAI tópicos funcionan las 24 horas del día. Se
considera que la selectividad de los CAI tópicos para CA II es la
explicación de su menor eficacia reductora de la PIO en comparación
con la lograda por la acetazolamida, que actúa de forma no selectiva
sobre las isoenzimas CA II y IV.
Influencia de los inhibidores de la
anhidrasa carbónica en el flujo sanguíneo
ocular y las funciones visuales
Se ha informado que la acetazolamida oral o intravenosa y la
dorzolamida y brinzolamida aplicadas tópicamente acortan el
tiempo de tránsito arteriovenoso, aceleran el tránsito del tinte
capilar de la cabeza del nervio óptico y macular y aumentan la
amplitud del pulso ocular y el flujo sanguíneo ocular pulsátil,
tanto en pacientes con glaucoma como en sujetos normales.8,9
Sin embargo, no se encontró influencia sobre la hemodinámica de la
arteria oftálmica.8,10 En modelos animales, utilizando electrodos
intravítreos, se midió el aumento de la tensión de oxígeno de la
cabeza del nervio óptico después de la inyección intravenosa de
dorzolamida.11 Es importante enfatizar que los cambios de perfusión
mencionados anteriormente son alteraciones a corto plazo, y
se atribuyen al aumento de CO2 nivel causado por los CAI.
11 La disminución del pH inducida por CAI (acidosis)
no puede considerarse la causa de la alteración ocular
perfusión capilar observación
Capilar coroideo Aumenta Término medio
perfusión observación
Perfusión capilar Aumenta o no Término medio
en el el cambio es observación
peripapilar detectado
retina
perfusión.8,11 El aumento de la perfusión intraocular inducido
por dorzolamida se mantiene cuando se aplica dorzolamida
en combinación con timolol (combinación fija de
dorzalomida / timolol).8,12
Los hallazgos a corto plazo antes mencionados sugieren que los
CAI tópicos en sus dosis clínicas aprobadas pueden tener alguna
influencia beneficiosa sobre la función de las células ganglionares de
la retina. De hecho, en investigaciones clínicas anteriores a corto
plazo se notificó una mejora de la sensibilidad media del campo
visual central y un aumento de la sensibilidad al contraste en
voluntarios sanos después de la medicación tópica CAI.8 En estudios
más recientes, sin embargo, estos hallazgos no fueron confirmados.10
Recientemente, se han publicado estudios clínicos con un
seguimiento de hasta 6 meses sobre los cambios del flujo
sanguíneo inducidos por los CAI tópicos aplicados en la dosis
clínica habitual.13,14 En estas investigaciones clínicamente más
relevantes se detectó un aumento de la perfusión capilar en la
cabeza del nervio óptico, la coroides y en algunas partes de la
retina peripapilar, y se midió un tiempo de tránsito arteriovenoso
acortado. Sin embargo, no se encontraron cambios en la
hemodinámica retrobulbar.10 Los cambios de perfusión inducidos
por CAI se resumen en Cuadro 54-3.
Para el médico, la pregunta más importante con respecto a los
efectos de los CAI tópicos en el flujo sanguíneo onocular es si las
alteraciones representan algún beneficio real para la
preservación a largo plazo de las funciones visuales en el
glaucoma. En la actualidad, la respuesta a esto no se puede dar
debido a la falta de estudios clínicos a largo plazo y, en particular,
debido a la dificultad para separar el presunto beneficio causado
por la disminución de la PIO inducida por CAI de las posibles
consecuencias de los cambios de perfusión inducidos por CAI.
562 SECCION 6 • Terapia medica
Indicación
En el tratamiento de los diversos tipos de glaucoma (glaucoma primario
de ángulo abierto, congénito, pediátrico, juvenil, de tensión normal,
afáquico, exfoliativo, anirídico y traumático), así como en la hipertensión
ocular, los CAI tópicos se suelen utilizar como coadyuvantes. fármacos,
pero también pueden ser eficaces en monoterapia.15,16 La combinación fija
de dorzolamida / timolol se usa con frecuencia como medicamento de
primera elección. Dado que la acetazolamida oral o intravenosa induce
una disminución de la PIO más rápida y más grande que la producida por
los CAI tópicos, se usa ampliamente para romper el glaucoma agudo de
ángulo cerrado y también para prevenir los picos de PIO inducidos por la
iridotomía con láser Nd: YAG.2
En casos de PIO muy alta (independientemente del tipo de glaucoma),
también se puede utilizar acetazolamida sistémica para lograr una
reducción temporal de la PIO antes de la cirugía de filtrado.
Eficacia y dosificación para reducir
la presión intraocular en
Monoterapia y en
Medicación combinada
El uso de acetazolamida está generalmente restringido a las
situaciones antes mencionadas en las que es necesario lograr una
reducción aguda de la PIO; sin embargo, en el glaucoma intratable,
su uso a largo plazo puede resultar necesario.1,3 Dado que la
respuesta individual a la acetazolamida varía considerablemente, la
dosis diaria requerida varía entre uno y cuatro comprimidos (hasta
1000 mg por día). La disminución máxima de la PIO inducida por
acetazolamida es aproximadamente del 40%. Para prevenir la
hipopotasemia sistémica como consecuencia de un aumento de la
diuresis, normalmente se administra acetazolamida junto con
suplementos de potasio por vía oral.
Para la medicación a largo plazo, se prefieren los CAI tópicos.2
Cuando se utiliza en monoterapia, la dorzolamida se instila tres
veces al día, pero como parte de la medicación combinada, la
dorzolamida se puede administrar dos veces al día y tres veces al
día (véase también el capítulo 57, Terapia de combinación fija en
el glaucoma). La administración de la combinación fija de
dorzolamida / timolol siempre es bid, ya que proporciona la dosis
diaria mínima eficaz de dorzolamida junto con la dosis diaria
máxima segura de timolol. La administración de brinzolamida es
bid tanto en monoterapia como en combinaciones, incluida la
combinación fija de brinzolamida al 1% / timolol al 0,5%.17,18
La disminución de la PIO proporcionada por la dorzolamida y la
brinzolamida es muy similar. En monoterapia, la reducción máxima
de la PIO (a las 2 horas después de la instilación) varía entre el 16,3% y
22,9%, y la reducción mínima de 12 horas está entre
13,2% y 18,9% en glaucoma primario de ángulo abierto e
hipertensión ocular.2 La eficacia de reducción de la PIO a largo plazo
de los CAI tópicos es estable; no se ha informado de ningún
fenómeno de deriva a largo plazo.
Los CAI tópicos se utilizan con mayor frecuencia en combinación con β-
bloqueadores de receptores.2,3,19,20 En el glaucoma de ángulo abierto primario y
la hipertensión ocular, la adición de dorzolamida o brinzolamida dos veces al día
a una dosis de timolol al 0,5% da como resultado una disminución adicional de
la PIO del 11 al 22% en el pico y del 12 al 16,3% en el mínimo. La combinación
fija de dorzolamida / timolol es igualmente eficaz en la reducción de la PIO en
comparación con la combinación concomitante
administración de dorzolamida y timolol.21,22 La disminución de la
PIO proporcionada por la combinación fija de dorzolamida /
timolol es algo menor o similar a la observada con la
monoterapia con análogos de prostaglandina.23,24
En un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble
enmascarado reciente en pacientes con glaucoma primario de
ángulo abierto e hipertensión ocular, brinzolamida al 1% y timolol
El 0,5% fue igualmente eficaz como medicación complementaria en
comparación con travoprost.25 A partir del valor inicial de travoprost
(22,3 mmHg para el grupo de brinzolamida y 22,6 mmHg para el
grupo de timolol), la disminución media de la PIO diurna fue del
15,2% para la brinzolamida y del 14,1% para el timolol después de 3
meses de tratamiento (Figura 54-4). El resultado es especialmente
interesante ya que, en monoterapia, la reducción de la PIO inducida
por el efecto no selectivoβ-bloqueadores de los receptores es mayor
que el logrado con brinzolamida.7 Más recientemente, en dos
estudios independientes se demostró la aditividad de brinzolamida al
1% a la combinación fija de travoprost al 0,003% / timolol al 0,5%.26,27
La reducción adicional de la PIO varió entre 1,1 y 1,9 mmHg en los
diferentes momentos. En un estudio comparativo prospectivo,
aleatorizado, multicéntrico, multicéntrico, de 1 año y de grupos
paralelos, no se observaron diferencias en la PIO y la reducción de la
PIO entre los tratamientos de combinación fija de dorzolamida /
timolol y brinzolamida / timolol.18 La reducción de la PIO de
El nivel basal no tratado de 24,8 a 27,3 mmHg observado con
la administración bid de la combinación fija de brinzolamida /
timolol varió entre el 29,6 y el 33,5% en los diferentes
momentos.17,18 Cuando se añadió brinzolamida a latanoprost,
la PIO disminuyó en un 20% más.28 Cuando se agregó
dorzolamida a latanoprost, la disminución adicional de la PIO
varió entre el 8% y el 15%.2,29
La adición de un CAI tópico a la acetazolamida sistémica no
proporciona una reducción adicional de la PIO, pero se informa que se
puede lograr una mayor disminución de la PIO cuando se agregan 250 mg
de acetazolamida a una sola gota de CAI tópico.2 En la práctica clínica no
se recomienda ninguna combinación dentro de la clase CAI. La adición de
pilocarpina al 1% o al 2% a la monoterapia con dorzolamida dio como
resultado una disminución adicional de la PIO del 8,4%.2
Valor inicial de travoprost antes de timolol adyuvante
Valor inicial de travoprost antes
de la brinzolamida adyuvante
Travoprost más timolol
Travoprost más brinzolamida
23
22
21
PIO (mmHg)
20
19
18
17
8:00 12:00 16:00 Diurno
Hora
Figura 54-4. Eficacia reductora de la PIO del adyuvante brinzolamida (bid)
a PGF tópico2α travoprost analógico (qd). (Adaptado de Holló G, Chiselita D,
Petkova N, et al. La eficacia y seguridad del maleato de timolol
versus brinzolamida, cada una administrada dos veces al día agregada a
travoprost en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma primario de ángulo
abierto. Eur J Ophthalmol 2006; 16: 816-23.)
 54 • Inhibidores de la anhidrasa carbónica 563

Cuadro 54-4 Efectos aditivos de los CAI tópicos utilizados con Cuadro 54-5 Contraindicaciones para tópicos y
Otros fármacos reductores de la PIO CAI sistémicos
CAI tópico Aditividad Comentario Contraindicación CAI tópicos CAI sistémicos
Añadido a
Alergia a las sulfonamidas sí sí
Actual β-receptor SÍ Combinación clínicamente útil
Contacto anterior sí No conocida
bloqueadores
Preparación combinada disponible dermatitis debida a un
PGF2α análogos SÍ Combinación clínicamente útil Pequeña
CAI tópico

Pilocarpina al 1% o SÍ disminución adicional de la PIO

Disfuncion renal Relativo sí
2% (CrCl <30 ml / min) contraindicación

CAI sistémicos NO Sin disminución adicional de la PIO

Deterioro hepático No conocida No conocida
Embarazo y lactancia Relativo Relativo
contraindicación contraindicación
Recién nacidos prematuros sí sí

Los datos publicados sobre combinaciones de fármacos que contienen CAI

se resumen en Cuadro 54-4.
Cuadro 54-6 Efectos secundarios sistémicos del sistémico
y CAI tópicos
Contraindicaciones y efectos Tipo de efecto secundario CAI sistémicos CAI tópicos
secundarios sistémicos de los Discrasia sanguínea sí Raras, menos graves

inhibidores de la anhidrasa carbónica Sabor amargo sí sí

Quejas gastrointestinales sí Raras, menos graves

Dado que todos los CAI son derivados de las sulfonamidas, las Parestesia sí Raras, menos graves

precauciones y contraindicaciones contra las sulfonamidas son Formación de cálculos renales sí Raras, menos graves

relevantes para los CAI.2,3 Por tanto, los CAI están contraindicados en
casos de alergia conocida a las sulfonamidas. Los CAI se excretan
predominantemente por vía renal. Por lo tanto, en pacientes con
insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml / min) se indica precaución,
especialmente cuando se administran CAI sistémicos.1 El embarazo y
la lactancia representan una contraindicación relativa contra el uso
de CAI, ya que no se han realizado estudios adecuados en mujeres
embarazadas y lactantes. Los CAI se excretan con la leche,2 y, por lo
tanto, pueden influir en la actividad CA de los glóbulos rojos en el
recién nacido. Es necesario aclarar la posible influencia de la
insuficiencia hepática grave en el metabolismo del CAI.2 En
conclusión, en los casos antes mencionados, es necesario el juicio
individual con respecto a la introducción o retirada de la terapia CAI:
el beneficio potencial del tratamiento debe superar los riesgos
potenciales.
Los efectos secundarios sistémicos de los CAI pueden aparecer de
forma aguda debido a la hipersensibilidad (p. Ej., Síndrome de
Stevens-Johnson), o pueden desarrollarse gradualmente, debido a
alteraciones sistémicas dependientes de la dosis que pueden ser
reversibles después de suspender el medicamento CAI. La discrasia
sanguínea severa inducida por CAI (agranulocitosis, trombocitopenia,
anemia aplásica o pancitopenia) ha resultado en 120 casos letales
durante 40 años.2,30,31 Estas reacciones se atribuyen a CAI sistémicos,
pero también se ha informado trombocitopenia en un número muy
pequeño de pacientes que usan dorzolamida tópica.32 En estos casos,
el resultado fue menos severo que el informado en relación con la
acetazolamida, y la producción de trombocitos se recuperó después
de la interrupción del tratamiento con CAI tópico. Para poder
detectar a tiempo los posibles efectos secundarios mencionados
anteriormente, se recomienda realizar repetidas pruebas de
laboratorio hematológicas durante el tratamiento crónico con CAI
sistémicos.
Los efectos adversos menos graves (cansancio, parestesia, dolor de
cabeza, efectos secundarios gastrointestinales, alteración del gusto,
sensación de sabor amargo, disminución del apetito, formación de
cálculos renales, malestar y acidosis) son comunes durante la medicación
sistémica de CAI a largo plazo, pero son relativamente raro y menos
Acidosis sí Si, inmaduro
recién nacidos
severo en tratamiento con CAI tópico.2,33 Es importante saber que
incluso los CAI aplicados tópicamente se acumulan en los glóbulos
rojos e inhiben aproximadamente el 21% del contenido de CA II de
las células.2 Esta inhibición no causa ningún efecto secundario
clínicamente detectable en adultos, pero en recién nacidos o recién
nacidos prematuros que tienen hemoglobina fetal, puede provocar
acidosis.34 Por tanto, la administración de CAI tópicos en recién
nacidos requiere especial precaución. En la diabetes mellitus, la
acidosis inducida por acetazolamida puede empeorar el estado
hiperosmolar.35Cuando se aplica dorzolamida como parte de la
combinación fija de dorzolamida / timolol, los efectos secundarios
sistémicos de la β-El componente receptor también debe tenerse en
cuenta. Las contraindicaciones contra los CAI sistémicos y tópicos, y
los efectos secundarios sistémicos de los CAI, se resumen enCuadro
54-5 y Cuadro 54-6.
EFECTOS SECUNDARIOS OCULARES Y TOLERANCIA OCULAR
El desprendimiento de coroides y la miopía transitoria son efectos
secundarios poco frecuentes conocidos de los derivados de
sulfonamida, que pueden ocurrir con la medicación CAI sistémica o
tópica. Una rara complicación alérgica de la dorzolamida tópica es la
queratitis marginal, que se resuelve espontáneamente tras la
retirada de dorzolamida. La dermatitis de contacto periorbitaria y la
conjuntivitis alérgica son complicaciones mucho más comunes de la
dorzolamida aplicada tópicamente.36 Aunque la dermatitis
periorbitaria y la conjuntivitis alérgica se recuperan poco después de
que se detiene la exposición a dorzolamida, reaparece si
posteriormente se introduce un CAI en el medicamento tópico. Por
tanto, la alergia periocular al CAI en la historia representa una
contraindicación frente a cualquier medicamento CAI tópico.
Como se muestra en Cuadro 54-1, el endotelio corneal
contiene isoenzima CA II, que es bloqueada por la vía tópica
564 SECCION 6 • Terapia medica

CAI aplicados. La función disminuida del CA II corneal puede causar Cuadro 54-7 Efectos secundarios oculares de los CAI tópicos
hidratación y engrosamiento de la córnea, lo que puede incluso
Tipo de efecto secundario Dorzolamida Brinzolamida
conducir a una descompensación corneal. Sin embargo, la práctica
clínica ha demostrado que en ojos con córnea normal, el grosor de la Ardor / picazón después de la instilación ++ -/+
córnea central no cambia de manera clínicamente significativa Sabor amargo después de la instilación ++ +
incluso durante 1 año de medicación tópica con CAI.2 y que la pérdida Visión borrosa después de la instilación -/+ ++
de células endoteliales con la medicación tópica CAI no difiere de la Dermatitis de contacto periocular ++ -/+
medida en β-usuarios de bloqueadores.2 Por el contrario, los CAI
Conjuntivitis alérgica ++ -/+
tópicos pueden empeorar el estado de las córneas comprometidas
Descompensación de la + +
con una disminución del número y la función de las células
córneas comprometidas
endoteliales (p. Ej., En la distrofia de Fuchs, disminución de la
densidad de las células endoteliales debido a una cirugía de cataratas El aumento del número de símbolos + indica una mayor frecuencia y gravedad.
complicada). Esto puede dar lugar a una descompensación corneal
manifiesta que no es necesariamente reversible después de la Cuadro 54-8 Interacciones farmacológicas notificadas para
retirada de la molécula de CAI del tratamiento.2 los CAI sistémicos y tópicos

La tolerancia y la comodidad oculares son puntos Efecto de la droga Interacción

especialmente importantes en la administración crónica de CAI y
Toxicidad por ciclosporina Aumentado
pueden influir en el cumplimiento y, por tanto, en el control de la
Toxicidad digital Aumentado
PIO logrado. El uso crónico de dorzolamida tópica se ha asociado
sistemáticamente con una mayor frecuencia de ardor ocular, Toxicidad del litio Aumentado

lagrimeo, picazón, irritación y malestar profundo en Toxicidad por aspirina Aumentado

comparación con las gotas de placebo y la brinzolamida.2 Pérdida de potasio por diuréticos Osteoporosis Aumentado

Las quejas subjetivas asociadas con la dorzolamida pueden inducida por difenilhidantoína Efecto de los Aumentado

explicarse por el pH relativamente ácido de Trusopt ™, que es antidiabéticos orales Disminuido

necesario para la absorción ocular de la dorzolamida. El pH y Efecto de los medicamentos antihipertensivos Aumentado

la osmolalidad de Azopt ™ están cerca de los valores Actividad de la colinesterasa Disminuido

fisiológicos; por lo tanto, la tolerancia ocular de la
brinzolamida se ha informado consistentemente como
superior a la de la dorzolamida.2,19,20 Por otro lado, la visión
borrosa transitoria inmediatamente después de la instilación
es más frecuente con brinzolamida que con dorzolamida,
como consecuencia de la suspensión viscosa de carbómero
utilizada con la primera.
Es interesante que en la monoterapia con dorzolamida se encontró que
la frecuencia de efectos secundarios era dos veces mayor en el primer año
que en el segundo año de tratamiento.2 Esto sugiere que los pacientes en
los que la dorzolamida se tolera bien tienen una probabilidad de
experimentar menos efectos secundarios con una mayor duración del uso
de dorzolamida. En la práctica clínica, los efectos secundarios se observan
con menos frecuencia cuando se usa la combinación fija de dorzolamida /
timolol, aunque en ensayos clínicos aleatorizados se encontró que el perfil
de efectos adversos y la frecuencia de dorzolamida y de la combinación
fija de dorzolamida / timolol eran similares.37 En los estudios clínicos, la
interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios varió entre
0,1% y 24,1% para dorzolamida y entre 0,03% y 17% para
brinzolamida.2,19,38 En una investigación prospectiva, aleatorizada,
doble enmascarada, multicéntrica y de grupos paralelos de 1 año, la
proporción de pacientes con reacciones adversas al fármaco y, en
particular, la frecuencia de irritación ocular fue significativamente
mayor para la combinación fija de dorzomaida / timolol que para la
combinación fija de brinzolamida y timolol.18Los efectos secundarios
oculares de los CAI tópicos se resumen enCuadro 54-7.
Interacciones farmacológicas con los
inhibidores de la anhidrasa carbónica
Las interacciones medicamentosas que involucran a los CAI son
interacciones sistémicas (Cuadro 54-8). Se han notificado efectos
secundarios aditivos o aumento de la toxicidad para los CAI
sistémicos tomados junto con ciclosporina, digital, litio,
aspirina (mayor toxicidad) y diuréticos (mayor pérdida de
potasio). La acetazolamida sistémica disminuye los efectos de
los antidiabéticos orales y disminuye la actividad de la
colinesterasa.1,39
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 55 Agonistas alfa
ADAM C REYNOLDS
Resumen
Los agonistas alfa reducen la presión intraocular principalmente mediante la
estimulación de α-2 receptores en el ojo, lo que reduce la actividad de la
adenilato ciclasa, lo que resulta en niveles más bajos de AMPc intracelular. Los
mediadores secundarios de las prostaglandinas y los efectos sobre el sistema
nervioso central también pueden contribuir. Los mecanismos exactos de los
efectos sobre la dinámica acuosa en humanos no están bien delineados; sin
embargo, los agonistas alfa parecen disminuir el flujo de entrada de agua así
como aumentar el flujo de salida de agua que posiblemente involucre la vía
uveoescleral u otras dinámicas no dependientes de la presión. Las propiedades
neuroprotectoras además de los efectos reductores de la PIO de los agonistas
alfa se están estudiando intensamente; sin embargo, es prematuro hacer
afirmaciones de neuroprotección en el uso clínico en este momento.
Los agonistas alfa tópicos se han convertido en un grupo importante y
comúnmente empleado de agentes en el arsenal para tratar la presión
intraocular elevada. La brimonidina, en particular, se puede utilizar como
monoterapia para el tratamiento crónico y de forma complementaria con
otros agentes. En la actualidad, la apraclonidina no se usa ampliamente
para el tratamiento crónico debido a la mayor incidencia de reacciones
alérgicas y taquifilaxia. Tanto la apraclonidina como la brimonidina son muy
eficaces y superiores a otros agentes reductores de la PIO tópicos e incluso
orales para tratar y prevenir la elevación aguda de la PIO en los glaucomas
agudos y después de varios procedimientos oftálmicos que incluyen
trabeculoplastia láser, iridotomía láser, capsulotomía Nd: YAG, cirugía de
cataratas y otras intervenciones. Se ha demostrado que los agonistas alfa
son eficaces como terapia complementaria a otras clases de agentes
reductores de la presión intraocular tópicos, en particular los análogos de
prostaglandinas. También hay una formulación ahora disponible en los EE.
UU. Con brimonidina en combinación fija para dosificación bidireccional con
timolol.
Los agonistas alfa tienen un índice de seguridad favorable, pero existen efectos
secundarios bien conocidos. La apraclonidina casi no tiene efectos secundarios
asociados de fatiga e hipotensión mediados por el SNC, pero tiene una alta tasa de
desarrollo de respuestas alérgicas retardadas asociadas. La brimonidina tiene una
tasa mucho más baja de alergia, pero tiene más efectos secundarios mediados por
el SNC, lo que limita su uso, especialmente en poblaciones pediátricas. El perfil de
efectos secundarios de la brimonidina ha llevado al desarrollo de formulaciones
con diferentes conservantes y concentraciones más bajas que aparentemente
tienen la misma eficacia que las formulaciones anteriores y pueden tener menos
desarrollo de reacciones alérgicas retardadas y fatiga asociada.
Introducción
Los agonistas adrenérgicos se han utilizado en el tratamiento del
glaucoma crónico durante décadas. El descubrimiento y delimitación
de distintas clases y subtipos de receptores adrenérgicos,
específicamente elα- y β-receptores adrenérgicos, ha llevado al
desarrollo de varias estrategias diferentes que involucran al sistema
adrenérgico para reducir la presión intraocular. La
β-Los antagonistas adrenérgicos, siendo timolol el compuesto
original, se discutirán en otra parte. El desarrollo de
566
agentes específicos de la α-subtipos adrenérgicos α-1, α-2, y
los receptores de imidazol han dado lugar a varios agentes
hipotensores oculares muy eficaces. Laα-Los agentes
adrenérgicos en uso actual incluyen la clonidina, que ya no se
usa con frecuencia en el tratamiento oftálmico, y sus dos
derivados, apraclonidina y el derivado recientemente
introducido brimonidina.
La mayor parte del uso de agonistas alfa para el tratamiento del
glaucoma se ha inclinado hacia la brimonidina durante la última
década por muchas razones diferentes, que se discutirán. Sin
embargo, la mayoría de los estudios originales sobre el mecanismo
de acción y la farmacología involucraron clonidina y apraclonidina,
por lo que su discusión en ese contexto es imperativa.
Formulaciones de medicamentos
La clonidina es el agonista alfa tópico original para uso
oftálmico tópico y todavía está disponible como
diclorofenil aminoimidazolina en una formulación
llamada Isoglaucon en concentraciones de 0.125%, 0.2% y
0.5%. La apraclonidina está disponible como yopidina en
formulaciones al 0,5% y al 1%. El tartrato de brimonidina
está disponible actualmente en varias formulaciones
diferentes. Alphagan estaba disponible originalmente en
formulaciones al 0,2% y 0,5% conservadas con cloruro de
benzalconio. La formulación al 0.2% está ahora disponible
en varias formas genéricas diferentes y recientemente se
ha introducido Alphagan-P en formulaciones al 0.15% y
0.10%, comercializadas por Allergan, conservadas con
purita, que es dióxido de cloro. Actualmente también se
está considerando para la comercialización una
formulación adicional de brimonidina al 0,15%
conservada con policuaternio-1.
El uso de agonistas alfa tópicos para el tratamiento del glaucoma
se ha inclinado hacia la brimonidina durante la última década por
muchas razones diferentes, que se discutirán. Sin embargo, la
mayoría de los estudios originales sobre el mecanismo de acción y la
farmacología involucraron clonidina y apraclonidina, por lo que su
discusión en este contexto es imperativa.
Mecanismo de acción
FARMACOLOGÍA
La estimulación adrenérgica en el ojo está mediada por receptores
transmembrana que activan enzimas de unión a nucleótidos de
quinina (proteínas G). Cada receptor adrenérgico está asociado con al
menos una proteína G única. Alfa-1 está asociado con el receptor Gq y
α-2 el receptor Gi. Se han identificado numerosos subtipos de
receptores y actualmente se están estudiando intensamente como
dianas nuevas y más específicas.1

La activación del receptor adrenérgico parece regular la presión
intraocular (PIO) principalmente a través de los niveles de adenilato
ciclasa en el epitelio ciliar. La inhibición neta de la adenilato ciclasa y
la reducción del monofosfato de adenosina cíclico intracelular (AMPc)
provoca la reducción de la producción acuosa y probablemente otros
efectos relacionados, a saber, la reducción de la presión venosa
epiescleral. Los segundos mensajeros del efecto intracelular de la
estimulación del receptor parecen ser las prostaglandinas en
modelos animales, pero ha habido problemas para probar este
mecanismo en ojos humanos. Varios estudios han demostrado que
los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos como el
flurbiprofeno pueden bloquear el efecto reductor de la PIO de la
aproclonidina en los monos, pero no en los humanos.2-4 indicando
efectos únicos en el ojo humano diferentes de otros primates.
Actualmente, el sitio preciso de acción de α-La estimulación
adrenérgica en la reducción de la PIO en humanos no está clara.
Estos agentes pueden ocupar los receptores adrenérgicos y de
imidazol en el cerebro, el cuerpo ciliar y posiblemente la red
trabecular. La aplicación unilateral de apraclonidina o brimonidina
puede causar una reducción de hasta un 19% en la PIO contralateral
y este efecto parece ser mayor con brimonidina.5,6
Este efecto cruzado varía entre especies y no parece estar mediado
por la información del sistema nervioso simpático en humanos o
monos, pero se demuestra en otros modelos animales no primates.
Se ha planteado la posibilidad en estudios más recientes de que los
agonistas alfa pueden tener mecanismos duales de acción que
reducen la PIO al aumentar el flujo de salida trabecular o las vías no
dependientes de la presión, como el flujo de salida uveal-escleral,7-9
que se discutirá con más detalle más adelante. La apraclonidina es
un derivado hidrófilo de la clonidina y logra una reducción sustancial
de la PIO sin los efectos secundarios de hipotensión y somnolencia
mediados centralmente por los que la clonidina es particularmente
conocida. Aunque es estructuralmente similar a la clonidina, tiene un
grupo amida hidrófilo en la posición C4 del anillo de benceno. Esta
modificación hace que la apraclonidina sea más hidrófila (menos
lipófila) y, por lo tanto, tiene una penetración de la barrera
hematoencefálica menos significativa. Sin embargo, esto dificulta su
capacidad para penetrar en la córnea. La penetración corneal de la
apraclonidina es seis veces más lenta que la de la clonidina. La
apraclonidina es un moderado
α-2 agente selectivo, que tiene 72 veces más α-2 que α-1 afinidad.10 Al
0,25%, α-La actividad 1 todavía es suficiente para causar un notable
blanqueamiento conjuntival y retracción palpebral. La brimonidina es
una sustancia altamente selectiva.α-2 agonista. En modelos de
conejos, parece ser de 7 a 12 veces másα-2 selectivo que la clonidina
y 23-32 veces más selectivo que la apraclonidina.11 Los datos
humanos sugieren que esto aumentó α-El efecto selectivo 2 puede
no ser tan pronunciado en humanos como en modelos animales, ya
que el blanqueamiento conjuntival y la retracción del párpado
ocurren en dosis unilaterales. La brimonidina es menos lipofílica que
la clonidina pero más que la apraclonidina. La penetración de la
córnea y, por lo tanto, la barrera hematoencefálica es probablemente
intermedia en comparación con los otros dos agentes y la sedación,
la hipotensión y otros efectos mediados centralmente son más
probables, al menos en parte, debido a esto. Los efectos centrales
que causan la disminución de la PIO también pueden ser una parte
más probable del mecanismo de acción de la brimonidina. En un
estudio se sugiere que la brimonidina puede reducir la PIO en monos
a través del agonismo del receptor de imidazol no adrenérgico en el
cuerpo ciliar.12 De hecho, este puede ser el caso y una diferencia
importante opuesta a la apraclonidina como otros imidazol
55 • Agonistas alfa 567
Clonidina: C9H9CI2norte3
N- (2,6-diclorofenil) -4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina
Apraclonidina: C9H10CI2norte4
2,6-dicloro-N- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) benceno-1,4-diamina
Brimonidina: C11H10BrN5
5-bromo-N- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) quinoxalina-6-amina
Figura 55-1 Formulaciones y estructuras moleculares para clonidina,
apraclonidina y brimonidina.
los receptores ubicados en la médula posiblemente estén
involucrados en la respuesta hipotensora central a la clonidina. Las
estructuras moleculares de clonidina, apraclonidina y brimonidina se
muestran enFigura 55-1.
EFECTO SOBRE LA DINÁMICA DEL HUMOR ACUOSO
Las técnicas modernas para determinar el efecto de un fármaco
hipotensor ocular sobre la dinámica del humor acuoso se basan
en la comprensión de la fisiología acuosa modelada por la
ecuación de Goldmann:
PIO = Pev + (F-U) / Ctm
Las variables se definen como:
PIO = presión intraocular
PAGev = presión venosa epiescleral
F = flujo acuoso
U = flujo de salida uveoescleral Ctm =
Instalación de salida trabecular.
Las declaraciones concluyentes sobre los efectos de diferentes
medicamentos e intervenciones sobre la dinámica del humor acuoso
requieren la medición de al menos tres de las variables, lo que a menudo
es extremadamente difícil de determinar durante los estudios in vivo en
humanos. En los primeros estudios de apraclonidina, parecía que la mayor
parte de la reducción de la PIO se debía únicamente a la disminución de la
producción acuosa, pero estas primeras conclusiones han sido
cuestionadas. Un ensayo más completo en pacientes con hipertensión
ocular sugiere que el uso prolongado de apraclonidina reduce la PIO a
través de múltiples mecanismos, principalmente aumentando la facilidad
de salida trabecular.8 De acuerdo con estudios previos, la apraclonidina no
tiene un efecto aparente sobre la facilidad de flujo de salida tonográfico;
sin embargo, la PIO se redujo en este estudio aumentando la facilidad de
flujo de salida fluorofotométrico (53%) y, en segundo lugar, disminuyendo
la presión venosa epiescleral (10%) y disminuyendo el flujo acuoso (12%).
Estudios similares del efecto de la brimonidina sobre la dinámica acuosa
también han mostrado algunas diferencias importantes entre ella y la
apraclonidina. Se demostró que el flujo de entrada de agua se redujo en
un 20% y el aumento del flujo de salida uveoescleral aparentemente
produjo algún efecto de reducción de la PIO. Sin embargo, el efecto
uveoescleral ahora ha sido cuestionado en estudios posteriores.13
También tendría sentido que un mecanismo central del efecto reductor de
la PIO de la brimonidina sea más probable que con la apraclonidina, como
lo demuestra un efecto reductor de la PIO contralateral mayor que con la
apraclonidina. Esto también contribuiría a la aparición más probable de
efectos mediados centralmente en la PIO debido a una mayor penetración
del sistema nervioso central (SNC).
568 SECCION 6 • Terapia medica
ALTERACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO OCULAR
Quizás ninguna otra categoría de medicamentos para el tratamiento
del glaucoma que los agonistas alfa, en particular la briminidina,
haya sido objeto de un escrutinio más minucioso para detectar
posibles efectos aditivos o perjudiciales relacionados con la
neuroprotección o la microcirculación del nervio óptico. Hay
múltiples factores que han llevado a la investigación en curso y las
controversias de estos problemas con estos medicamentos. Debido a
los efectos hipotensores sistémicos y constrictivos vasculares de la
clonidina mediados a nivel central y a los efectos locales de la
vasoconstricción conjuntival, oral y nasal de la apraclonidina,
inicialmente existían importantes preocupaciones de seguridad de
que pudiera producirse una constricción de la circulación arterial del
nervio óptico. Obviamente, la preocupación por la exacerbación de la
microcirculación del nervio óptico comprometida en pacientes con
glaucoma que usan estos medicamentos, a pesar de la reducción de
la PIO, eran legítimos. Varias investigaciones demostraron que la
terapia tópica con apraclonidina causa una reducción aguda del flujo
sanguíneo en el segmento anterior del ojo, incluido el iris,14
pero no se identificaron efectos vasculares del nervio óptico o la
retina peripapilar in vivo. Sin embargo, se reconoce que el flujo
sanguíneo del nervio óptico es difícil de medir en humanos y que
los efectos vasculares de los agonistas alfa ya tienen efectos
específicos de especies conocidos en diferentes lechos
vasculares, lo que dificulta la extrapolación a humanos. Varios
estudios de medición Dopplerultrasonográfica del flujo
sanguíneo retiniano y peripapilar en voluntarios normales
tratados con apraclonidina no demostraron ningún efecto del
tratamiento.15 Sin embargo, estos estudios involucraron el
tratamiento de un ojo con mediciones que involucraron al otro
ojo como control. Los efectos centrales aún podrían haber sido
un problema en este estudio, confundiendo los resultados.
Con su mayor penetración de la barrera hematoencefálica y sus efectos
secundarios mediados más centralmente, este problema es posiblemente
una preocupación aún mayor con la brimonidina. Sin embargo, algunos
estudios en modelos animales han demostrado que la brimonidina
posiblemente aumente el flujo sanguíneo arteriolar retiniano.dieciséis
Múltiples estudios en el pasado que utilizaron diferentes parámetros
de medición para analizar el efecto de la brimonidina en la circulación
en el segmento posterior del ojo en humanos, similares a estudios
previos con apraclonidina, no han demostrado ningún efecto, ya sea
vasoconstrictivo o dilatador, usando varias técnicas diferentes.17-20
Recientemente se demostró que en pacientes con glaucoma de
tensión normal tratados con brimonidina tópica, el flujo sanguíneo
retiniano en realidad aumentó en la posición reclinada, donde no
hubo un aumento similar en los mismos pacientes cuando no
estaban tomando brimonidina.21
Nuevamente, incluso con la tecnología actual, la medición de los
cambios en el flujo sanguíneo in vivo en el lecho vascular de la
coroides peripapilar y el nervio óptico en los seres humanos es
todavía una tecnología en desarrollo, así como la comprensión de sus
ramificaciones en la etiología y el tratamiento del glaucoma.
NEUROPROTECCION
Los esfuerzos recientes en la investigación y el desarrollo de estrategias de
tratamiento neuroprotector para numerosas enfermedades
neurodegenerativas, incluido el glaucoma, han llevado a la especulación de que
algunos tratamientos ya aprobados para el tratamiento del glaucoma a través
de efectos reductores de la PIO pueden tener otros efectos en la protección de
la estructura del nervio óptico humano. o función de
neuropatía óptica glaucomatosa. El tema de la neuroprotección en el
glaucoma es un tema que va mucho más allá del alcance de este
capítulo y, sin duda, se discutirá en profundidad en otra parte. Sin
embargo, dado que este tema se refiere a los agonistas alfa tópicos
en particular, debe discutirse en este contexto. Varios estudios en
animales de altas dosis de brimonidina utilizadas en modelos de
lesión aguda del nervio óptico a fines de la década de 1990
aparentemente mostraron algún efecto protector que no tiene nada
que ver con la reducción de la PIO.22,23 Estos resultados llevaron a
muchas especulaciones de que la brimonidina podría tener otros
efectos beneficiosos además de la reducción de la PIO en el
glaucoma humano. También se demostró que existen receptores de
brimonidina en la retina. En los últimos 5 años se han visto varios
estudios sofisticados en modelos animales, particularmente en ratas
y ratones, que muestran que en la lesión isquémica o glaucomatosa
aguda del nervio óptico, brimonidina, en dosis que producen
concentraciones equivalentes en el segmento posterior en humanos
con tópicos. tratamiento, de hecho conserva el nervio óptico, el tracto
óptico y la estructura y función de las células ganglionares en
comparación con el placebo.24-26 Se han propuesto muchas teorías
diferentes para explicar este efecto, incluida la inhibición de
neuropéptidos excitantes, el mantenimiento del flujo axonal
antigrado y los factores neurotrópicos, o la estabilización de la
inmunorreactividad de las membranas mitocondriales, entre otros.
La complejidad de las diferentes teorías de las posibles estrategias
neuroprotectoras en muchos modelos de enfermedad diferentes
dificulta la aplicación específica incluso a modelos de lesión aguda
del nervio óptico.
Sin embargo, varios estudios elegantes en humanos no han
logrado mostrar efectos similares en la lesión aguda del nervio
óptico. Se están realizando varios estudios sobre el posible beneficio
de la brimonidina en la lesión aguda del nervio óptico isquémico en
humanos y los estudios completos no han demostrado un efecto
protector.27 El glaucoma agudo de ángulo cerrado parecería
proporcionar una entidad patológica glaucomatosa razonable con un
curso lo suficientemente agudo como para probar los posibles
efectos neuroprotectores de la brimonidina. En un estudio
aleatorizado y controlado de glaucoma agudo de ángulo cerrado en
humanos, no hubo diferencias en la preservación del campo visual
después del tratamiento con briminidina o timolol.28 Probar la
preservación de las células ganglionares u otras funciones de la vía
neural en estudios a largo plazo en humanos y separar los beneficios
de los medicamentos para reducir la PIO, incluso en ensayos
prospectivos aleatorizados bien diseñados, es extremadamente difícil
y hasta la fecha no se ha probado definitivamente.29
En un estudio reciente bien diseñado, los pacientes con glaucoma
de tensión normal fueron asignados al azar a un tratamiento con
timolol tópico al 0,5% dos veces al día o brimonidina al 0,2% dos
veces al día.30 No hubo diferencias significativas en los niveles de PIO
medidos entre los grupos del estudio. Los campos visuales se
conservaron mejor con el tiempo en el grupo de pacientes que
recibieron brimonidina (Figura 55-2) sugiriendo algún otro efecto
además de la reducción de la PIO que fue beneficioso en el grupo de
pacientes que recibieron brimonidina. Sin embargo, los autores
reconocieron que otros efectos no medidos sobre la PIO o sobre el
flujo sanguíneo del nervio óptico o de la retina podrían explicar los
resultados de este estudio, más que un efecto neuroprotector puro.
Además, recientemente se ha demostrado que, al igual que los
betabloqueantes tópicos, la brimonidina tópica tiene poco efecto
sobre la PIO durante el período nocturno / de sueño.31
Hasta que las mediciones directas de la función de las células ganglionares y los procesos
apoptóticos de las células neurales en humanos se conviertan en una forma de
 55 • Agonistas alfa 569

El ensayo con láser de glaucoma (GLT) descubrió que el tratamiento de la

7
mitad de la malla trabecular aún daba como resultado que el 21% de los
Proporción de participantes que desarrollan progresión en el campo

6 pacientes tuvieran un aumento de la PIO de 6 mmHg o más. Varios

ensayos demostraron la capacidad de la apraclonidina para prevenir estos
5
picos de PIO. En un ensayo, el uso de apraclonidina al 1% redujo la
Timolol incidencia de cualquier aumento de la PIO después de ALT del 59% al 21%
4
y el porcentaje de ojos que tenían un aumento de la PIO superior a 10
3 mmHg disminuyó del 18% al 0%.34 Otro ensayo aleatorizado mostró que la
apraclonidina fue superior a la pilocarpina al 4%, al timolol al 0,5%, a la
2
dipiverina al 0,1% y a la acetazolamida en la prevención de picos de PIO en
1 este contexto.32 La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
Brimonidina
aprobó el uso de apr-aclonidina al 1% para la prevención de picos de PIO
0
posteriores al láser y la solución al 0,5% se ha sometido a varios ensayos
que muestran una probable equivalencia.35,36 Si bien el papel de la
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 apraclonidina en la prevención de picos agudos de PIO después de ALT
Seguimiento, meses está bien documentado, los beneficios a largo plazo de la prevención de la
pérdida del campo visual, agudeza visual o daño del nervio óptico
Timolol Total
utilizados en este contexto no están probados.
En riesgo 79 78 77 71 69 64 60 54 48 41 25 23 16
Progresión 12345 7063 31
También se ha estudiado el uso de apraclonidina para prevenir picos de
Inactivo 1 1 6 242322 2 25
Fin del estudio 7 2 1 13 23 PIO en otros procedimientos. Hasta un tercio de los pacientes sometidos a
iridotomía con láser de argón o Nd: YAG tienen un aumento agudo de la
Brimonidina PIO de 10 mmHg o más. Se ha demostrado que la apraclonidina al 1% es
En riesgo 99 92 77 63 58 50 48 48 45 41 34 30 26 bastante eficaz para prevenir el aumento agudo de la PIO después de la
Progresión 11002 1004 9 iridotomía con láser en varios grupos diferentes de pacientes.36,37 De
Inactivo 7 15 14 5 7 1 0 3 2 54 manera similar, el aumento de la PIO después de la capsulotomía con
Fin del estudio 6 4 4 22 36 láser YAG, particularmente en pacientes con glaucoma, ha sido bien
documentado.38 Varios ensayos multicéntricos han encontrado que el uso
Figura 55-2. Gráfico de Kaplan-Meier de la probabilidad acumulada de desarrollar
progresión del campo visual por análisis de progresores para los grupos de
de apraclonidina al 1% eliminó profilácticamente casi todas las elevaciones
aleatorización en el Estudio de tratamiento de glaucoma de baja presión. significativas de la PIO después de la capsulotomía YAG.37,39 También se ha
(Reproducido de: Krupin T, Liebmann J, Greenfield D, Ritch R, Gardiner demostrado que la apraconidina es eficaz para prevenir el aumento de la
S. Un ensayo aleatorio de brimonidina versus timolol para preservar la función PIO después de la cirugía de cataratas. Un ensayo mostró que dos gotas
visual: resultados del estudio de tratamiento del glaucoma de baja presión. Am J
de apraclonidina al 1% antes y una gota después de la cirugía de cataratas
Ophthalmol 2011; 151: 671–81.)
previnieron el aumento temprano de la PIO posoperatoria mejor que el
placebo o la acetazolamida oral.40

Varios ensayos más recientes han demostrado la equivalencia de

evaluar los efectos separados de la reducción de la PIO, o las fluctuaciones de la brimonidina al 0,2% con apraclonidina al 1% utilizada para prevenir
PIO se pueden monitorear constantemente para eliminar posibles diferencias picos de PIO de este tipo. En ensayos aleatorizados que comparan los
no detectadas en el control de la PIO, estas preguntas pueden, de hecho, ser dos en ALT,41 LPI,42 y capsulotomía YAG43 brimonidina 0,2% ha
casi imposibles de responder. Quizás, una vez que la neuroprotección para el mostrado equivalencia, aunque, como se esperaba, hubo más efectos
glaucoma sea un concepto probado con otros tratamientos actualmente en secundarios mediados centralmente con brimonidina.
ensayos clínicos, que no tienen ningún efecto sobre la reducción de la PIO, los
posibles beneficios neuroprotectores de los agonistas alfa y otros
ELEVACIÓN DE PRESIÓN INTRAOCULAR CRÓNICA
medicamentos para reducir la PIO se puedan probar de una manera más
razonable y reproducible. Moda. Aunque el uso de apraclonidina al 0,5% tres veces al día (tres veces al
día) tiene una amplia evidencia de que la administración a largo plazo
reduce la PIO en la hipertensión ocular y en diferentes formas de
Indicaciones glaucoma crónico, su uso ha caído en desuso en este contexto. Varios
factores han contribuido a esto, incluida la alta tasa de incidencia de
reacciones adversas locales, incluidas la conjuntivitis folicular alérgica
PROFILAXIS DE ELEVACIONES DE PRESIÓN
y la taquifilaxia.44 Para el uso crónico de agonistas alfa para reducir la
INTRAOCULAR POST-PROCEDIMIENTOS
PIO, la brimonidina en sus diversas formulaciones se ha convertido
Los agonistas alfa tienen indicaciones para la prevención o el tratamiento en el agente más comúnmente utilizado. Varios factores llevaron a su
de la presión intraocular elevada en muchos contextos diferentes. popularidad como agente de primera línea en este contexto, incluida
Originalmente, la apraclonidina, debido a su inicio de acción relativamente la falta general de efectos secundarios sistémicos en la mayoría de
rápido en comparación con otros agentes tópicos, se convirtió en el los pacientes y una mejor tolerancia a largo plazo. El interés inicial y
estándar de atención para prevenir el aumento agudo de la PIO después la aceptación de las posibles propiedades neuroprotectoras de la
de varios procedimientos oftálmicos. La trabeculoplastia con láser de brimonidina también pueden haber contribuido a su uso en
argón (ALT), que es eficaz para reducir la PIO de forma crónica, está sujeta monoterapia de primera línea. Sin embargo, la necesidad de
a provocar picos importantes de PIO inicialmente después del dosificación tres veces al día como agente de un solo uso, cuestiona
tratamiento. Se han encontrado elevaciones de la PIO de al menos 10 la variabilidad de la PIO diurna, especialmente en la dosificación dos
mmHg en un tercio de los pacientes después de 360 ° de ALT.32,33 La veces al día (bid) más aceptable, así como la
570 SECCION 6 • Terapia medica

La falta de validez comprobada de las propiedades neuroprotectoras la necesidad de utilizar brimonidina en dosis tid para el tratamiento
en pacientes con glaucoma y los problemas continuos con la crónico como monoterapia.
incidencia de reacciones alérgicas han sido temas de preocupación Recientemente se han aprobado varias formulaciones
recientes. diferentes de brimonidina, incluida una formulación al 0,15%
En el ensayo clínico aleatorizado de 1 año para la aprobación de la FDA y al 0,10% con un conservante diferente (Alphagan-P). Varios
en los EE. UU. Que comparó brimonidina al 0,2% tid con timolol estudios de 1 año de estas formulaciones usándolos
0,5% dos veces al día, los dos medicamentos redujeron la PIO de forma similar, tid como monoterapia en comparación con las formulaciones
aproximadamente un 25% por debajo del valor inicial. Ensayos más recientes originales46 han demostrado que tanto las soluciones al 0,15%
que miden la reducción media de la PIO de brimonidina al 0,2% dos veces al día como al 0,10% son aparentemente equivalentes en la reducción
en comparación con timolol al 0,5% dos veces al día muestran muy poca de la PIO. Figuras 55-6 y 55-7 mostrar los resultados de estos
diferencia en la reducción media de la PIO (Figura 55-3). Sin embargo, al igual estudios. Es particularmente interesante que las formulaciones
que la apraclonidina, la brimonidina al 0,2% pierde más de su efecto máximo en de brimonidina al 0,10% parezcan tener la misma eficacia, y se ha
el punto más bajo en comparación con el timolol, particularmente en dosis discutido que incluso concentraciones más bajas podrían ser
bidireccionales igualadas. Se han completado varios otros ensayos a largo plazo igualmente eficaces. También se ha demostrado, al menos en
de tratamiento dos veces al día con brimonidina al 0,2% en comparación con estudios de 1 año, que las tasas de conjuntivitis folicular y los
timolol al 0,5% dos veces al día, que muestran tasas similares de interrupción de efectos sobre el SNC de las concentraciones más bajas son
los efectos secundarios y eficacia similar en términos de control de la PIO media
menores y aquellos con conservantes diferentes y
y preservación del campo visual.45 Sin embargo, como se muestra en
concentraciones más bajas parecen mostrar también tasas más
bajas de conjuntivitis alérgica (Figura 55-8).46,47
Figuras 55-4 y 55-5, con la dosificación bid, existen diferencias
significativas en los efectos mínimos de la PIO. Dado que la comprensión Actualmente se utiliza una formulación de una combinación fija de
en evolución del aplanamiento de la curva de la PIO diurna es un brimonidina con timolol (véase también el capítulo 57, Terapias de
parámetro importante a considerar para prevenir la progresión del combinación fija en el glaucoma). Esta combinación tópica fija,
glaucoma, estos problemas se han convertido recientemente en una comercializada por Allergan y denominada Com- bigan ™, es
consideración más importante y ha aumentado la conciencia de brimonidina al 0,2% con timolol al 0,5%. Se han completado varios
estudios que muestran que esta combinación reduce la PIO
significativamente mejor que cualquiera de los constituyentes
usados solos en la dosificación bid.47 Es importante destacar que la
Brimonidina al 0,2% dos veces al día
variación diurna es menor con esta combinación usada bid que con
28 Timolol 0,5% oferta
Presión intraocular media (mmHg)

26
24 Brimonidina al 0,2% dos veces al día (n = 280)

22 Timolol al 0,5% dos veces al día (n = 183)

28
20
26
PIO media (mmHg)

18 * * * * 24 p < 0,001 en cada punto de tiempo

dieciséis 22
*pag 0,03 20
14
0 2 4 6 8 10 12 18 *
dieciséis

Tiempo (meses)
14
Figura 55-3. Brimonidina al 0,2% dos veces al día frente a timolol al 0,5% dos veces al día, la
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
disminución de la presión intraocular media muestra pequeñas diferencias generales. (De Katz LJ. Tiempo (meses)
Tartrato de brimonidina al 0,2% dos veces al día frente a timolol al 0,5% dos veces al día: resultados
a 1 año en pacientes con glaucoma. Grupo de estudio de brimonidina; Am J Ophthalmol 1999; 127 Figura 55-5. Brimonidina al 0,2% dos veces al día frente a timolol al 0,5% dos veces al día
(1): 20–6.) La disminución de la presión intraocular mínima muestra diferencias medias de
aproximadamente 2 mmHg.

30
Brimonidina al 0,2% dos veces al día (n = 280) Brimonidina 0,2% * (n = 376)
28
Timolol al 0,5% dos veces al día (n = 183) Timolol 0,2% * (n = 376)
26
PIO media (mmHg)

26
24 24
PIO media (mmHg)

22 22
20 *pag 0.007 en las semanas 1, 2 y mes 12 20
18 18
dieciséis dieciséis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (meses) Meses de tratamiento

Figura 55-4. Brimonidina al 0,2% dos veces al día frente a timolol al 0,5% dos veces al día La Figura 55-6. Brimonidina al 0,15% con purita frente a brimonidina al 0,2% con BAK. Los
disminución de la presión intraocular máxima muestra ligeras diferencias. datos agrupados no muestran diferencias significativas en la reducción de la PIO.

2 Brimonidina 0,2% (n = 218)
Cambio medio desde la PIO basal a las 10 a. M. (MmHg)
1 Brimonidina-PURITA® 0,1% (n = 215)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
0 1
Figura 55-7. Brimonidina al 0,2% frente a brimonidina al 0,1%, que no muestra diferencias
significativas en la reducción de la PIO. Los datos del archivo Allergan del ensayo de
aprobación de la FDA aún no se han publicado. (Desde Cantor LB. Brimonidina en el
tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular. Ther Clin Risk Manag 2006; 2 (4): 337–
46.)
30
25
Porcentaje de pacientes
20
15
†
10
5 reducción de la PIO favoreció al latanoprost en una diferencia media
0 perfil de efectos secundarios fue un mayor tasa de fatiga asociada
Alérgico
conjuntivitis
Figura 55-8. Brimonidina 0,2% conservada con BAK frente a bromonidina
0,15% conservado con Purite que muestra una disminución de los efectos secundarios con la
formulación conservada de Purite después de 1 año de tratamiento.
brimonidina al 0,2% sola utilizada tid, como se muestra en dos
estudios en los EE.49,50 Los resultados de uno de estos estudios se
muestran en Figura 55-9.. Este estudio utilizó cuatro mediciones de
puntos de tiempo diferentes a lo largo del día, lo que resultó en una
muy buena delimitación de las diferencias en la variación diurna de la
PIO entre timolol 0,5% dos veces al día y brimonidina 0,2% tres veces
al día en pacientes con glaucoma e hipertensos oculares. Las ventajas
obvias de la terapia de combinación incluyen un mayor cumplimiento
y conveniencia siempre que la combinación sea más eficaz que los
agentes individuales usados solos. Esta combinación fija ha sido
aprobada para su uso en los EE. UU. Desde hace varios años.
Eficacia y comparación
con otros agentes
Varios factores en los principios del tratamiento del glaucoma en
general han llevado a cambios en las mediciones de
55 • Agonistas alfa 571
eficacia y objetivos del tratamiento y cómo se aplican a los medicamentos
tópicos para reducir la presión intraocular. Estos cambios se discutirán
extensamente en otra parte, pero se discutirá cómo se aplican
específicamente al uso de agonistas alfa, en particular en comparación
con otros agentes. Como se señaló anteriormente, los principios de las
posibles propiedades neuroprotectoras de los agonistas alfa tópicos son
objeto de muchas investigaciones futuras y en curso, y aún no se ha
demostrado definitivamente la eficacia en esta área de una manera
basada en la evidencia en estudios humanos del glaucoma. ocurrió. Otro
tema importante es el tema de la variabilidad diurna de la PIO como un
principio importante en la evaluación de la eficacia de los medicamentos
para reducir la PIO además de sus efectos máximos. Como se menciono
anteriormente, los agonistas alfa tienen una vida media de acción
relativamente corta desde el pico hasta el mínimo cuando se usan en
monoterapia, lo que impulsa los estudios de aprobación de la FDA y las
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 recomendaciones para su uso tid. A la luz de que los problemas de
Mes cumplimiento son una parte mucho más reconocida de la eficacia en el
mundo real de los medicamentos para el glaucoma, este factor se ha
convertido recientemente en un tema mucho más importante.
En los últimos 10 años se han completado muchos estudios
diferentes de la eficacia de la reducción de la PIO entre los diferentes
medicamentos utilizados como monoterapia para la hipertensión
ocular y el glaucoma y una discusión exhaustiva de todos los estudios
que comparan los agonistas alfa con otras clases de medicamentos
está más allá del alcance de este capítulo. Un metanálisis muy
Brimonidina-PURITE® 0,15% (n = 381)
completo de 28 ensayos clínicos aleatorizados de todos los
Brimonidina 0,2% * (n = 383)
medicamentos para el glaucoma de uso común se completó en
2005.51 Para la brimonidina al 0,2% en este análisis, la reducción de la
PIO máxima fue -31% y el mínimo fue -28%. Esto fue muy comparable
†
al latanoprost, que tuvo un pico de-31% y un mínimo de -29%. Otro
†pag 0,025 metanálisis completado muy recientemente que comparó
directamente latanoprost y brimonidina como tratamiento médico
primario en el glaucoma utilizando 14 ensayos clínicos mostró que la
†
† ponderada de 1,10 mmHg y la única diferencia significativa en el
Sequedad bucal Secreción ocular conjuntival Somnolencia
Hiperemia con brimonidina como monoterapia.52
Condición El uso de agonistas alfa como terapia complementaria a los
análogos de prostaglandina es otra área de investigación muy
importante. Dado que los análogos de prostaglandinas, en general,
han reemplazado a la mayoría de las otras clases de medicamentos
como monoterapia inicial preferida actualmente, y debido a que los
objetivos de PIO en muchos casos de glaucoma se han reducido
significativamente, esto ha resultado en la situación muy común de
terapia combinada para lograr Objetivos de PIO. La comparación de
los agonistas alfa en esta función con otras opciones es tema de
varios estudios clínicos recientes y de gran interés. Una de las
primeras indagaciones sobre esta cuestión fue un estudio
retrospectivo que analizó la terapia adyuvante de latanoprost entre
dorzolamida, brimonidina y timolol, que mostró que la dorzolamida
mostró mejores resultados en la reducción de la PIO en comparación
con las otras dos opciones (Figura 55-10).53 En los últimos años se han
completado varios ensayos aleatorizados con resultados diferentes.
Un estudio no encontró diferencias significativas en la reducción
adicional de la PIO o los efectos secundarios entre la brimonidina
0,15% bid conservado con Purite y dorzolamida bid añadido a
latanoprost, 54 mientras que al menos otro ensayo mostró que la
brinzolamida, otro inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica,
agregó más reducción de la PIO que la brimonidina o el timolol
agregados al travaprost.55 Otro estudio mostró que la
brimonidina tid era superior a la dorzolamida o la brinzolamida
bid agregada a un análogo de prostagladina.56 A
572 SECCION 6 • Terapia medica

Brimonidina tid (n = 382)

2 Oferta de Timolol (n = 392)

2

Cambio desde la PIO basal a las 10 a. M. (MmHg)

Cambio desde la PIO basal a las 8 a. M. (MmHg)

1 Brimonidina fija - timolol bid (n = 385) 1

0 0
-1 *p < 0,001 frente a brimonidina † -1 *p < 0,001 frente a brimonidina †
-2 pag 0,002 frente a timolol -2 pag 0,001 frente a timolol

-3
-3
-4
-4
-5
-5
-6
-6 -7
-7 †* †*
†* -8†* †* †* †*
†* †* †* †* †*
-8 -9
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
A Mes de tratamiento
B Mes de tratamiento

1 1
Cambio desde la PIO basal a las 3 pm (mmHg)

Cambio desde la PIO basal a las 5 pm (mmHg)

0 0
*p < 0,001 frente a brimonidina † *p < 0,04 frente a brimonidina †
-1 -1
pag 0,001 frente a timolol pag 0,001 frente a timolol

-2 -2

-3 -3

-4 -4

-5 -5 †
† †
†* †* † †*
-6 *† *† *† -6
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
C Mes de tratamiento
D Mes de tratamiento

Figura 55-9 (A – D) Brimonidina al 0,2% tres veces al día frente a timolol al 0,5% dos veces al día frente a una combinación fija de brimonidina al 0,2% y timolol al 0,5% dos veces al día (De Sherwood
MB, Craven ER, Chou C y col. Terapia de combinación fija de brimonidina al 0,2%-timolol al 0,5% dos veces al día versus monoterapia con timolol o brimonidina en pacientes con
glaucoma o hipertensión ocular: un ensayo aleatorizado de 12 meses. Arch Ophthalmol 2006; 124: 1230–8.)

84 terapias complementarias para un paciente en particular parece ser un

90
El enfoque actual razonable y los agonistas alfa son una opción
80
70 eficaz para la terapia complementaria con análogos de
reducción de la PIO media
Porcentaje de pacientes

61
logrando un 10% más

60 prostaglandinas.
50 44
40
30 Contraindicaciones
20
10
Existen pocas contraindicaciones verdaderas para los medicamentos agonistas
0
Agonistas alfa Bloqueadores beta TCAI alfa tópicos que se utilizan actualmente.
La sensibilidad conocida a los agonistas alfa sistémicos es una
Figura 55-10. Tratamiento adyuvante a latanoprost 0,005% qhs Porcentaje
de pacientes con cada régimen adyuvante diferente que alcanza una preocupación, probablemente más con la brimonidina secundaria a su
reducción media de la PIO del 10% o más. perfil de efectos secundarios más alto en el SNC en comparación con la
apraclonidina. Relacionado con este tema está la contraindicación relativa
del uso de agonistas alfa tópicos en poblaciones pediátricas. La
brimonidina, en particular, probablemente debido a su mayor penetración
El metanálisis de los agonistas alfa adyuvantes frente a los inhibidores de en la barrera hematoencefálica, se asocia con una alta tasa de depresión
la anhidrasa carbónica mostró que en el pico de la PIO los agonistas alfa del SNC en los niños, particularmente en los lactantes. Varias revisiones y
reductores eran un adyuvante superior a los análogos de prostaglandinas. muchos informes de casos sobre este tema se encuentran en la literatura
57 Sin embargo, parece que las tres opciones más comúnmente utilizadas relevante que muestran que este es un problema relativamente común
de terapias tópicas adyuvantes a los análogos de prostaglandinas con estos medicamentos, que deben usarse con precaución en
(bloqueadores beta, inhibidores de la anhidrasa carbónica y agonistas poblaciones pediátricas.58–60 Un estudio que caracterizó estos efectos en los
alfa) son seguras y eficaces de usar además de los análogos de niños mostró una relación definida de estos efectos secundarios con la
prostaglandinas. Sastrería personalizada edad y la disminución de la edad.

peso en los niños.61 Actualmente, la mayoría de los médicos
generalmente evitan los agonistas alfa tópicos en niños pequeños y
lactantes debido a estos efectos mediados por el SNC.
Aunque tanto la apraclonidina como la brimonidina han mostrado
efectos mínimos sobre la presión arterial, los ensayos clínicos en
humanos sugieren que deben usarse con precaución en pacientes
con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular grave, así como en
pacientes con insuficiencia hepática o renal. Probablemente también
deberían usarse con precaución en pacientes con fenómeno de
Raynaud u otros estados de insuficiencia circulatoria periférica.
Debido al efecto probado de disminuir la circulación del segmento
anterior, los agonistas alfa deben usarse con precaución en pacientes
con enfermedad ocular diabética grave y síndromes isquémicos del
segmento anterior.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios inmediatos más comunes del tratamiento
con agonistas alfa tópicos incluyen vasoconstricción conjuntival, oral
y nasal, que produce síntomas de sequedad en la nariz y la boca. El
palidecimiento conjuntival y la retracción leve del párpado pueden
acompañar a estos efectos. Algunos de los síntomas de sequedad en
la nariz y la boca pueden modularse un poco mediante técnicas de
oclusión puntual. Estos síntomas generalmente disminuyen a lo largo
del tratamiento, especialmente en las primeras semanas. La midriasis
mínima ocurre a veces con apraclonidina o brimonidina y es un
efecto lo suficientemente pequeño como para no ser un problema
como posible fuente de precipitación de ataques de ángulo cerrado.56
La apraclonidina probablemente se asocia con más de estos síntomas
agudos localizados que la brimonidina debido al hecho de que es
relativamente menor α-2 selectivo.
La apraclonidina aparentemente tiene poco o ningún efecto sobre la
fisiología cardiovascular humana en comparación con la clonidina. La
evidencia clínica parece mostrar que la apraclonidina no causa sedación,
62,63 pero estos estudios son relativamente pequeños. La brimonidina tiene
muchos más informes y pruebas de estos efectos secundarios sistémicos y
del SNC. En un estudio que utilizó brimonidina al 0,5%, casi el 44% de los
participantes del estudio tuvo una disminución del 20% en la presión
arterial sistólica en reposo. Este mismo estudio mostró que el uso de
brimonidina tópica causó fatiga o somnolencia dependiente de la dosis en
el 6,7%, 10,4% y 29,2% de los participantes usando las concentraciones de
0,08%, 0,2% y 0,5%, respectivamente.64 En otro ensayo prospectivo,
aleatorio y controlado con placebo más reciente que comparó la
apraclonidina con la brimonidina, se encontró que no había efectos sobre
la presión arterial con la apraclonidina en comparación con el placebo,
pero la brimonidina al 0,2% tuvo efectos pequeños pero significativos de
disminución de la presión sistólica. presión arterial y frecuencia cardíaca
en reposo.sesenta y cinco Estos efectos secundarios relacionados son una de
las razones para el desarrollo y estudio de la equivalencia de reducción de
la PIO de las formulaciones de menor concentración de brimonidina
tópica. Probablemente el efecto secundario más molesto y preocupante
del uso de agonistas alfa tópicos es el desarrollo de una reacción alérgica
a veces grave. Esto se presenta generalmente como una reacción
retardada similar a una alergia con conjuntivitis folicular prominente y
dermatitis periocular, particularmente del párpado inferior (Figura 55-11).
La causa se desconoce y parece ser un aumento de la sensibilidad a los
alérgenos externos o la activación y formación de antígenos de una parte
específica del fármaco en sí. Una teoría es que la contracción celular
inducida adrenérgicamente puede estresar las uniones intracelulares, lo
que permite la
55 • Agonistas alfa 573
Figura 55-11. Reacción alérgica tardía típica a la brimonidina al 0,2%
después de 8 meses de tratamiento en monoterapia. Hay una gran
conjuntivitis folicular prominente en el fondo de saco inferior.
penetración de alérgenos ambientales.66 Investigaciones más recientes
muestran que la oxidación de una subunidad similar a la hidroquinona,
que la apraclonidina comparte con la epinefrina pero no con la
brimonidina, puede conjugarse con grupos tiol en los tejidos oculares,
creando un hapteno potencialmente altamente sensibilizante.67
Esto puede tener algunas implicaciones por la falta de reactividad
cruzada entre apraclonidina y brimonidina mostrada en algunos
estudios.
En estudios previos con apraclonidina al 1%, se produjo conjuntivitis
alérgica hasta en un 48% de los pacientes después de una media de 4,6
meses.66 Un ensayo prospectivo de 90 días que comparó apraclonidina con
timolol mostró tasas de alergia del 9% con apraclonidina al 0,25%, del 36%
con la concentración del 0,5% y ninguna en el grupo de timolol al 0,5%.
Varios otros estudios muestran resultados similares con apraclonidina,68–70
y el tiempo de la terapia aumenta la posibilidad de que ocurra. Este
fenómeno, además de la taquifilaxia, ha llevado en general al uso de
apraclonidina para tratar o prevenir aumentos agudos de la PIO y no para
tratar la elevación crónica de la PIO. En general, los estudios de
brimonidina muestran un menor desarrollo de conjuntivitis alérgica, pero
todavía es una ocurrencia común. Un gran estudio de brimonidina al 0,2%
mostró una tasa de alergia del 9,6% después de 1 año.71 Varios estudios a
más largo plazo de brimonidina 0,2% han encontrado tasas de alergia a 1
año tan altas como 25,7%72 y tan bajo como 4,7%.73 La introducción de
brimonidina con un conservante diferente aparentemente tiene algún
impacto en la tasa de conjuntivitis alérgica. Los datos agrupados de dos
estudios en los que participaron unos 700 pacientes aleatorizados para
recibir tratamiento con brimonidina conservada al 0,2% con BAK frente a
Alphagan-P (Purite) conservada al 0,15% con dióxido de cloro encontraron
una tasa de alergia del 15% después de 1 año de uso en la brimonidina
con Grupo BAK frente al 8,5% en el grupo conservado Purite.46
La menor concentración de brimonidina en Purite también podría
haber contribuido a este resultado. La combinación de brimonidina
junto con timolol también puede conducir a una menor tasa de
alergia, como sugieren algunos estudios recientes.74 En teoría, este
efecto puede deberse a la estabilización de la brecha epitelial
conjuntival por el betabloqueante tópico usado concomitantemente.
Con la brimonidina que ahora se usa con tanta frecuencia como
tratamiento crónico para reducir la presión intraocular, el alérgico
574 SECCION 6 • Terapia medica
La conjuntivitis se ha caracterizado además en varios estudios. Se
ha establecido una asociación entre el desarrollo de la condición
alérgica a la brimonidina y el aumento de la presión intraocular.75
y el desarrollo de una uveítis anterior asociada.76 Reacciones de
tipo alérgico previas a tópicos β-los bloqueadores, así como la
enfermedad de la superficie ocular, se asocian con una mayor
tasa de desarrollo de este problema.77 El desarrollo de una
reacción alérgica a la brimonidina también se asoció con el
desarrollo de reacciones alérgicas posteriores a otros
medicamentos oftálmicos tópicos.78 Una de las principales áreas
de investigación una vez que se introdujo la brimonidina fue si
había una reactividad cruzada significativa en pacientes con
alergia conocida a la apraclonidina. Dos estudios aparentemente
muestran una falta de alergia cruzada en tales pacientes con
tasas típicas de desarrollo de alergia en pacientes previamente
alérgicos a apraclonidina reexpuestos con brimonidina.79,80
Interacciones con la drogas
En la literatura existe una contraindicación bien conocida para el uso
de alfaagonistas tópicos en pacientes que toman inhibidores de la
monoaminooxidasa. Esta contraindicación es teórica, sin informes de
casos ni estudios controlados que documenten interacciones
adversas entre estas dos clases de fármacos. Potencialmente, los
agonistas alfa podrían potenciar los efectos mediados centralmente
de los inhibidores de la monoaminooxidasa, en particular el efecto
secundario de la hipotensión sistémica. La noradrenalina, que se libra
del metabolismo central por inhibición de la monoamino oxidasa,
puede explicar el efecto terapéutico de la inhibición de la monamino
oxidasa en el tratamiento de la depresión. La inhibición de la
monoamino oxidasa también resulta en una estimulación relativa de
α-2 receptores centralmente, lo que resulta en vasodilatación y
disminución de la presión arterial sistémica. Un efecto secundario
molesto de los inhibidores de la monoaminooxidasa es la hipotensión
ortostática. Se cree que los agonistas alfa de acción central, en
particular la clonidina y quizás la brimonidina, podrían producir un
efecto hipotensor sinérgico profundo usado con inhibidores de la
monoamino oxidasa y causar colapso cardiovascular en pacientes
sensibles.81
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576 SECCION 6 • Terapia medica
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 56 Parasimpaticomiméticos
LINEU O SHIROMA y VITAL P COSTA
Resumen
La pilocarpina se ha utilizado en el tratamiento del glaucoma durante más
de 100 años. Actúa sobre los receptores muscarínicos que se encuentran
en el esfínter del iris y el músculo ciliar. La malla trabecular se abre
mediante una mayor tensión en el espolón escleral, lo que facilita el flujo
de salida acuoso convencional y la reducción de la PIO.
La pilocarpina tiene pocos efectos secundarios sistémicos y es relativamente
económica. Sin embargo, los efectos secundarios oculares (miosis, miopía, dolor
de cejas y oscurecimiento de la visión) y la inconveniencia de dosificar cuatro veces
al día hacen que la pilocarpina sea menos popular que otras categorías de
medicamentos utilizados para tratar el glaucoma. No obstante, la pilocarpina debe
considerarse en el tratamiento de algunas formas de glaucoma de ángulo cerrado
y como terapia adyuvante, proporcionando un efecto adicional de reducción de la
PIO cuando se asocia con otros medicamentos.
No se deben prescribir mióticos en pacientes con glaucoma
uveítico, glaucoma neovascular y afecciones en las que el glaucoma es
causado por el desplazamiento anterior del diafragma del iris /
cristalino. El ecotiofato debe suspenderse unas semanas antes de la
cirugía si se va a utilizar succinilcolina como anestésico.
Introducción
La clase de fármacos que imita los efectos de la
acetilcolina se conoce como agentes colinérgicos,
mióticos o parasimpaticomiméticos.
Considerado la primera clase de agentes utilizados para tratar el
glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) en el siglo XIX, los
principales problemas de los parasimpaticomiméticos son los efectos
secundarios oculares, que los delegan en una posición de segunda
línea.
Los fármacos colinérgicos imitan y amplifican el sistema
nervioso parasimpático, cuyo neurotransmisor es la acetilcolina.
Se pueden dividir en dos grupos, según el sitio de acción. La
pilocarpina, el carbacol y la acetilcolina actúan directamente en la
unión neuromuscular. Los parasimpaticomiméticos de acción
indirecta, también conocidos como agentes anticolinesterasa, se
unen a la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular, lo que
produce una acumulación de acetilcolina y la estimulación del
sistema nervioso parasimpático.
La pilocarpina es el estimulador directo más utilizado en el
tratamiento del glaucoma. Otros parasimpaticomiméticos, incluidos
los agentes de acción directa y los inhibidores de la colinesterasa de
acción indirecta (bromuro de demecario y yoduro de ecotofato), rara
vez se utilizan, pero pueden ser útiles en caso de que se requiera un
miótico en un paciente alérgico a la pilocarpina.1
A pesar del advenimiento de nuevas clases de fármacos tópicos, los
parasimpaticomiméticos pueden ser importantes en pacientes seleccionados.
Clasificación
DROGAS DE ACCIÓN DIRECTA
Pilocarpina
Pilocarpina, un compuesto venenoso incoloro o amarillo
(C11Hdieciséisnorte2O2, Figura 56-1), es el miótico más popular y más
extensamente estudiado, producido bajo diversas formulaciones.
Es un alcaloide muscarínico, aislado por primera vez en 1875,
y su actividad muscarínica se describió poco después.
Aunque la pilocarpina es un agonista muscarínico de acción
directa, se ha demostrado que también tiene un efecto
indirecto al activar la síntesis de acetilcolina de la colina
acetiltransferasa.2
Las soluciones oftálmicas de pilocarpina se han utilizado para el
tratamiento de algunos tipos de glaucoma durante más de cien años.
Inicialmente, la pilocarpina se ha utilizado para tratar los
glaucomas de ángulo abierto y de ángulo abierto, pero
recientemente su uso se ha limitado a tratar algunas afecciones
especiales, como el iris en meseta, el cierre del ángulo progresivo y
durante un episodio de cierre de ángulo agudo. glaucoma, una vez
que se ha reducido la presión intraocular (PIO).
Hay varias preparaciones y nombres comerciales de
pilocarpina disponibles en el mercado, con concentraciones
que varían de 0,25 a 10% (Cuadro 56-1). La frecuencia de
administración y la concentración del fármaco de pilocarpina
se detallan a continuación.
Carbacol
El carbacol, también conocido como carbamilcolina, actúa como
agonista del receptor de acetilcolina. Es un parasimpaticomimético
de acción dual que produce una estimulación directa de la placa
motora terminal, así como un efecto parasimpaticomimético
indirecto por inhibición de la acetilcolinesterasa. Estimula los
receptores muscarínicos y nicotínicos.
El carbacol es el agente parasimpático más potente con una
duración de acción más prolongada, hasta 8 horas con
administración tópica y 24 horas con administración intraocular.
El carbacol está disponible en soluciones al 0,75%, 1,5% y 3%. Se
recomienda tres veces al día, y está indicado
CH3
norte
H3C
O
O norte
Pilocarpina
(3S, 4R) -3-etil-4- [(3-metilimidazol-4-il) metil] oxolan-2-ona
Figura 56-1 La fórmula química de la pilocarpina.
577
578 SECCION 6 • Terapia medica

Cuadro 56-1 Miotic disponible comercialmente

Preparativos
Preparativos Nombres de marca Concentraciones (%)

Pilocarpina Akarpina 1, 2, 4
clorhidratos Isopto Carpina 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10
Pilocar 0,5, 1, 2, 3, 4, 6
Pilóptico 0,5, 1, 2, 3, 4, 6
Pilostat 0,5, 1, 2, 3, 4, 6
Nitrato de pilocarpina Pilagan 2, 4
Gel de pilocarpina Gel de pilopina HS 4 Figura 56-2. Imagen esquemática que muestra la contracción del músculo ciliar en
Combinación fija Timpilo 2, 4 (+ timolol 0,5%) el lado izquierdo, con leve disminución de la profundidad de la cámara anterior,
engrosamiento del cristalino y apertura del ángulo de la cámara anterior.
Fotil
Carbacol Isoptocarbacol 1,5, 2,25, 3,0
Carboptic
Ecotiofato Fosfolina 0,125 Fisostigmina
yoduro Yoduro
La fisostigmina es uno de los fármacos más antiguos y se utilizó
Intracameral
inyecciones con éxito para el tratamiento del glaucoma en 1864. También
Acetilcolina Miochol 0.01 en 2 mL
conocida como eserina, es un inhibidor de la colinesterasa
reversible. Ayuda a prolongar la actividad de la acetilcolina y, al
Carbacol Miostat 0.01 en 1.5 mL
interferir con el metabolismo de la acetilcolina, la fisostigmina
estimula indirectamente los receptores nicotínicos y
muscarínicos.
Provoca una contracción de la pupila más marcada que en el
en pacientes que desarrollan alergia a la pilocarpina y requieren un caso de cualquier otro fármaco conocido y estimula las fibras del
agente miótico. músculo ciliar. Teniendo en cuenta que la fisostigmina es útil
En comparación con la pilocarpina, el carbacol produce una mayor contra los niveles tóxicos de atropina, los niveles tóxicos de
reducción de la PIO y más efectos secundarios. Un estudio que comparó fisostigmina se contrarrestan a la inversa con la atropina.
carbacol al 1,5% tres veces al día con pilocarpina al 2% cuatro veces al día
mostró un mejor control de la PIO con la terapia con carbacol. Sin
embargo, los espasmos acomodativos y el dolor ocular fueron más Mecanismo de acción
frecuentes con carbacol.3

El carbacol intracameral se ha utilizado después de la cirugía de
cataratas para lograr la miosis y se ha demostrado que proporciona
un mejor control de la PIO en el período posoperatorio temprano que
la acetilcolina intracameral.
DROGAS DE ACCIÓN INDIRECTA
Los parasimpaticomiméticos de acción indirecta inhiben la
destrucción enzimática de la acetilcolina al inactivar la colinesterasa,
dejando la acetilcolina libre para actuar sobre las células efectoras del
esfínter del iris y los músculos ciliares, provocando constricción
pupilar y espasmo de acomodación. Los agentes anticolinesterásicos
son generalmente más potentes que la pilocarpina, pero muestran
efectos secundarios más graves, lo que llevó al abandono de estos
fármacos durante los últimos 20 años.
Yoduro de Ecotiofato
El ecotiofato es un parasimpaticomimético y organofosforado
que se une irreversiblemente a la colinesterasa. Debido a la
velocidad muy lenta a la que el ecotiofato es hidrolizado por la
colinesterasa, sus efectos pueden durar una semana o más. El
yoduro de ecotiofato al 0,06% es más potente que la pilocarpina
al 4%, su efecto máximo se produce en 24 horas, dura hasta 2
semanas y causa miosis intensa y prolongada. Se ha asociado
con cataratas subcapsulares anteriores y, debido al riesgo de
apnea prolongada, debe suspenderse 6 semanas antes de la
anestesia general con succinilcolina. El antídoto para la toxicidad
del yoduro de ecotiofato es el cloruro de pralidoxima.
La pilocarpina estimula directamente los receptores colinérgicos, actuando
en un subtipo de receptor muscarínico (M3) que se encuentra en el
músculo del esfínter del iris, lo que hace que el músculo se contraiga y
producir miosis.4 Este efecto es importante en el tratamiento a
corto plazo de algunos glaucomas de ángulo cerrado. En estos
casos, la miosis inducida por pilocarpina alivia el bloqueo pupilar
y abre el ángulo de la cámara anterior, cambiando la anatomía
del iris periférico (Figura 56-2).
Se realizó un estudio en el que se analizaron los cambios en las
mediciones del segmento anterior basadas en Scheimpflug en
sospechosos primarios de cierre angular. El volumen de la cámara
anterior y la profundidad de la cámara anterior disminuyeron
significativamente cuando los pacientes tomaban pilocarpina.
En el glaucoma de ángulo abierto, la pilocarpina contrae el
músculo ciliar, lo que aumenta la salida del humor acuoso, lo que
reduce la presión intraocular.
Al actuar en el sistema nervioso parasimpático, la
pilocarpina estimula el esfínter pupilar del iris y el músculo
ciliar, lo que provoca el desplazamiento del espolón escleral,
la apertura de la red trabecular y / o el canal de Schlemm y la
mejora del flujo de salida acuoso convencional. Al evaluar
ojos humanos enucleados previamente tratados con
pilocarpina, Grierson5 observaron un tirón posterior del
espolón escleral, ensanchamiento del espacio trabecular,
distensión de la malla endotelial y aumento del número de
poros en el endotelio interno del canal de Schlemm.
Se sabe que la incidencia de glaucoma aumenta con la edad y
el envejecimiento parece afectar la eficacia de la pilocarpina. En
los monos, el efecto de la pilocarpina en contraer

Se ha demostrado que el músculo ciliar es directamente
proporcional a la disminución de la acomodación.
Algunos estudios han sugerido que la pilocarpina puede disminuir
la afluencia acuosa.6 De hecho, en la preparación del tejido del cuerpo
ciliar del iris del conejo, se ha encontrado que el sistema colinérgico
modula directamente la adenilato ciclasa y la secreción de humor
acuoso.
La pilocarpina disminuye el flujo de salida uveoescleral, un
mecanismo de acción opuesto a los análogos de prostaglandinas, y
puede causar un aumento paradójico de la PIO en pacientes que
dependen de la vía de drenaje secundaria.7
Administración
La pilocarpina se une a los tejidos oculares. Se desconoce si se
distribuye, pero aparentemente no se acumula en los tejidos
oculares. La pilocarpina penetra en el ojo a través de la córnea,
donde es absorbida o degradada, y solo un pequeño porcentaje
(<3%) ingresa a la cámara anterior.8 No se ha dilucidado el
metabolismo, pero cualquier absorción sistémica puede producir
efectos parasimpaticomiméticos.
FARMACOCINÉTICA
La pilocarpina se puede administrar por vía tópica u oral, pero la
formulación más común utilizada es el colirio. La concentración
máxima de humor acuoso se produce 20 minutos después de la
dosificación y dura 4 horas. El efecto reductor de la PIO en individuos
con hipertensión ocular alcanzó su punto máximo aproximadamente
en 2 horas y duró al menos 8 horas, con una reducción de la PIO del
20% a las 2 a 8 horas después de la dosificación y del 14-15% a las 12
a 15 horas después de la dosificación.9
La duración de la acción y el efecto reductor de la PIO están relacionados con
la dosis hasta una concentración del 4%.9 Las concentraciones más altas, como
el 6%, pueden tener una reducción adicional de la PIO en los ojos con
pigmentación oscura.
El régimen médico recomendado es cuatro veces al día.
Sin embargo, Zimmerman informó que la instilación dos
veces al día de pilocarpina al 2% seguida de oclusión
nasolagrimal ha tenido la misma eficacia hipotensiva
ocular óptima.10
SISTEMAS DE ENTREGA
Los vehículos son polímeros que reducen el drenaje rápido inicial y
prolongan el tiempo de contacto con la córnea del fármaco, interfiriendo
con la cantidad de medicamento disponible para la penetración ocular.
Cambia la duración del efecto, puede reducir el número de instilaciones
por día y, por lo tanto, conduce a una reducción de los efectos secundarios
y a una mejora en la calidad de vida. Sin embargo, ninguna de las
preparaciones descritas a continuación puede evitar por completo los
efectos secundarios de la pilocarpina.
1. Ungüentos: aumentar la biodisponibilidad del fármaco al reducir la
pérdida de lágrimas, proporcionando una mayor concentración eficaz
del fármaco.
2. Gel de pilocarpina: equivalente al 4% de hidrocloruro de pilocarpina en un
vehículo acrílico de alta viscosidad (Pilopina ™). Usado generalmente una
vez al día a la hora de acostarse, se ha informado que reduce la PIO
significativamente durante 18-24 horas, con una eficacia de reducción de la
PIO similar a la del clorhidrato de pilocarpina ocular.
56 • Parasimpaticomiméticos 579
gotas 4× diario,11 con miopía menos inducida y actividad visual
nocturna alterada. Se ha demostrado que Pilopine ™ causa una
fina neblina corneal en 15 de 53 pacientes (28%) después de un
uso prolongado.
3. Sistema de administración controlado por membrana: Ocusert-Pilo
™ solía ser un sistema de administración oftálmica de liberación
lenta que constaba de un depósito de pilocarpina rodeado por
una membrana semipermeable. El pequeño dispositivo elíptico se
colocó debajo del párpado superior o inferior y se dejó en su
lugar durante siete días. Este sistema permitió una liberación
sostenida de pilocarpina durante 7 días, y el efecto máximo se
logró entre 1,5 y 2 horas después de la aplicación del sistema. El
sistema permitió dos tasas de liberación (20µgo 40 µg / hora).12
Ocusert-Pilo ™ fue una alternativa útil para los pacientes que
podían tolerar y retener el sistema, pero ya no está disponible.
Los enfoques alternativos incluyen copolímeros y
nanopartículas.
En un modelo de glaucoma de conejo, la administración
intracameral de pilocarpina utilizando copolímeros de injerto resultó
ser más eficaz que otros métodos, como la instilación de gotas para
los ojos o la inyección de fármaco libre, para mejorar la
biodisponibilidad ocular y extender las respuestas farmacológicas.
Las nanopartículas poliméricas y lipídicas cargadas con fármacos
ofrecen varias propiedades biológicas favorables. Se podrían preparar con
éxito nanopartículas poliméricas y lipídicas cargadas con pilocarpina HCl
cargadas positivamente, prometiendo su uso para la administración
oftálmica.
Interacciones farmacológicas y
Comparación con otros agentes
OTROS MIOTICOS
El yoduro de ecotiofato es tan eficaz solo como en combinación
con pilocarpina.13 Además, el pretratamiento de monos con
yoduro de ecotiofato demostró una marcada subsensibilidad a la
pilocarpina y requirió de varias semanas a meses para recuperar
la sensibilidad normal a la pilocarpina.
La fisostigmina es un inhibidor de la colinesterasa reversible. Es un
parasimpaticomimético de acción indirecta ligeramente más débil y no
tiene ningún efecto adictivo sobre los valores tonográficos cuando se
agrega al tratamiento con pilocarpina.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Los compuestos de epinefrina producen una reducción adicional de la PIO
cuando se combinan con pilocarpina,14 significativamente mayor que el
efecto de cualquier fármaco administrado solo.
Ren y colaboradores informaron que la pilocarpina al 4% es al menos
tan eficaz como la apraclonidina al 1% en la profilaxis con picos de PIO
posterior a la trabeculoplastia con láser de argón (ALT).15
La respuesta a una dosis única de los ojos con glaucoma de ángulo
abierto a pilocarpina al 1%, clonidina al 0,125%, una combinación de
pilocarpina al 1% y clonidina al 0,125% y timolol al 0,5% se estudió en
un estudio cruzado, doble ciego y enmascarado. . La combinación de
pilocarpina al 1% y clonidina al 0,125% fue bien tolerada y la eficacia
para reducir la PIO fue significativamente mayor que la de cualquiera
de los fármacos solos. Años más tarde, el mismo grupo comparó la
eficacia y seguridad de dos
580 SECCION 6 • Terapia medica
combinaciones de fármacos: pilocarpina 1% / clonidina 0,06% y
pilocarpina 1% / clonidina 0,125% con timolol 0,25%. Concluyeron
que la combinación de pilocarpina 1% y clo- nidina 0,125%
producía una reducción de la PIO comparable a la conseguida
con gotas de timolol 0,25% dos veces al día (28,45% y 24,64%
respectivamente, p <0,05) y no produjo ningún efecto adverso
ocular o sistémico significativo.dieciséis
BLOQUEADORES BETA
En comparación con el timolol, la pilocarpina tiene un efecto reductor
de la PIO equivalente o ligeramente más débil. Vogel comparó la
eficacia y seguridad de timolol al 0,25% dos veces al día con
pilocarpina al 2% cuatro veces al día. La concentración de cada
agente antiglaucoma podría aumentarse (al 0,5% para timolol o al 4%
para pilocarpina) si la respuesta inicial de la PIO no fuera adecuada.
Después de un seguimiento de 24 meses, una mayor tasa de
pacientes en el grupo de pilocarpina abandonó el estudio debido a
un control inadecuado de la PIO y / o un deterioro del campo visual
significativamente mayor.17 Por otro lado, otro estudio mostró que el
gel de pilocarpina era tan eficaz como el timolol al 0,5% dos veces al
día.
Los antagonistas adrenérgicos tienen un efecto parcialmente
aditivo con la pilocarpina. Se compararon los efectos de la
pilocarpina al 4% sola, el timolol al 0,5% solo y una combinación
de timolol al 0,5% y pilocarpina al 4% en 43 pacientes con
glaucoma. La reducción media de la PIO desde el inicio fue del
17,6%, 21,2% y 28,5%, respectivamente. La presión intraocular
fue consistentemente más baja con el tratamiento combinado
que con timolol o pilocarpina solos.18
En algunos países, se encuentran disponibles dos combinaciones
fijas de timolol y pilocarpina (Timpilo ™ y Fotil ™). Los estudios han
revelado una eficacia de reducción de la PIO equivalente cuando se
compara la combinación fija con ambos fármacos administrados por
separado.
Bron y colaboradores evaluaron la eficacia y seguridad de
combinaciones fijas de carteolol al 2% y pilocarpina al 2% frente a
timolol al 0,5% y pilocarpina al 2%. Llegaron a la conclusión de
que la combinación de carteolol y pilocarpina parecía tan segura
y eficaz como la combinación de timolol y pilocarpina (17,3% vs.
19,5% de reducción de la PIO, respectivamente) en el tratamiento
médico del GPAA o de la hipertensión ocular.19
ANALOGOS DE PROSTAGLANDINA
Varios autores han investigado la interacción entre la pilocarpina
y los análogos de prostaglandinas (PG). La pilocarpina contrae el
músculo ciliar, lo que provoca una disminución del flujo de salida
uveoescleral y un aumento de la capacidad de flujo de salida
trabecular al tirar del espolón escleral. Por otro lado, los
análogos de prostaglandinas mejoran el flujo de salida
uveoescleral, relajando el músculo ciliar y remodelando la matriz
extracelular.20
Una observación inicial sugirió que la pilocarpina antagoniza
los efectos de PGF2α en monos. Sin embargo, aunque estas
categorías de fármacos tienen mecanismos de acción opuestos,
existe un efecto aditivo de reducción de la PIO de los agentes PG
cuando se añaden a la pilocarpina.
De hecho, Toris et al. demostraron que la pilocarpina
no alteraba la acción de latanoprost y demostró un efecto
aditivo mediante fluorofotometría, tonometría y
venomanometría.21
Dos estudios independientes, con diseños similares,
compararon el efecto sobre la presión intraocular (PIO) de la
monoterapia con latanoprost y timolol-pilocarpina dos veces al
día en pacientes con glaucoma no controlado adecuadamente
con timolol al 0,5%. Se encontró que la monoterapia con
latanoprost es al menos tan eficaz como la combinación fija de
timolol-pilocarpina para reducir la PIO media diurna.
Más recientemente, Wu et al.22 compararon la eficacia y seguridad
de travoprost al 0,004% y pilocarpina al 1% en pacientes con cierre
angular primario tras iridotomía con láser en China. Concluyen que
travoprost demostró una reducción de la PIO estadísticamente
superior (7,6 mmHg) en comparación con la pilocarpina (1,9 mmHg; p
= 0,04) durante el período de 12 semanas.
INHIBIDORES DE ANHIDRASAS CARBÓNICAS
Un estudio comparó el uso de dorzolamida y pilocarpina como
terapia adyuvante al timolol en pacientes con presión intraocular
elevada. Los pacientes recibieron timolol al 0,5% dos veces al día más
dorzolamida al 0,7% dos veces al día (n = 83), dorzolamida al 2% dos
veces al día (n = 89) o pilocarpina al 2% cuatro veces al día (n = 44).
Después de 6 meses, las reducciones medias adicionales de la PIO
fueron del 9%, 13% y 10%, respectivamente. Sin embargo, los efectos
secundarios de la pilocarpina fueron más comunes y perturbadores
que los observados con la dorzolamida.23
Kaluzny comparó la eficacia de dos combinaciones fijas
(timolol 0,5% / dorzolamida 2% (TDFC) versus timolol 0,5% /
pilocarpina 2% (TPFC)) dos veces al día en 36 GPAA o pacientes
con hipertensión ocular. Su PIO basal media con timolol fue de
22,3 mmHg. Después de 6 semanas de tratamiento, la PIO media
fue de 18,0 mmHg para TDFC y 17,4 mmHg para TPFC (p = 0,22).
Los autores sugirieron que el timolol
La combinación fija de 0,5% / pilocarpina al 2% podría proporcionar una
reducción de la PIO al menos similar a la de la combinación fija de timolol
al 0,5% / dorzolamida al 2%, pero los pacientes que utilizan pilocarpina se
quejan más de los efectos secundarios.24
Contraindicaciones y
Precauciones
La terapia miótica se asocia con la congestión del cuerpo ciliar y
la ruptura de la barrera hemato-acuosa, lo que aumenta la
permeabilidad a las proteínas plasmáticas. Estos efectos
dependen de la dosis y se han demostrado tanto con el medidor
de células láser de bengala como con la fluorofotometría.25 Por
esta razón, los mióticos deben evitarse en glaucoma uveítico,
glaucoma neovascular o cualquier otra afección en la que la
barrera hemato-acuosa ya esté comprometida.
La contracción del músculo ciliar da como resultado un
engrosamiento axial del cristalino, lo que reduce la profundidad de la
cámara anterior y, por tanto, permite un cierre facomórfico del
ángulo de la cámara anterior. Por lo tanto, la pilocarpina está
formalmente contraindicada en ojos con glaucoma facomórfico u
otras afecciones en las que el glaucoma es causado por el
desplazamiento anterior del diafragma del iris / cristalino.
La correlación entre la aparición de glaucoma maligno y el
tratamiento con mióticos (preoperatorio o posoperatorio) se
ha descrito hace mucho tiempo.26 Si bien esta condición se
alivia con la terapia ciclopléjico-midriático, los mióticos
aumentan el bloqueo ciliar, induciendo la producción de
humor acuoso hacia el vítreo. Por esta razón,

los mióticos están formalmente contraindicados en ojos con mala dirección del
humor acuoso.
No hay datos que evalúen la seguridad de la pilocarpina en
mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las dosis muy altas
del fármaco pueden ser teratogénicas en animales. Tampoco se han
realizado estudios para probar el uso de pilocarpina en niños. La
pilocarpina no debe ser tomada por personas sensibles a este
compuesto o que tengan asma no controlada. Deben evitarlo las
personas con problemas respiratorios, enfermedad de la vesícula
biliar, problemas renales, enfermedad de la retina o enfermedad
cardíaca.
Recientemente, Day et al. describieron el caso de una mujer
caucásica de 34 años con esferofaquia, que desarrolló un ángulo
cerrado agudo tras la administración de pilocarpina al 2%.27
Efectos secundarios
TOXICIDAD SISTÉMICA
La terapia con pilocarpina puede resultar en una variedad de efectos
adversos sistémicos, la mayoría de ellos relacionados con su acción
como agonista de los receptores muscarínicos. Se sabe que la
pilocarpina causa sudoración excesiva, salivación excesiva,
bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y aumento de la secreción
de moco bronquial.28 Los síntomas de una sobredosis incluyen latidos
cardíacos irregulares, dolor de pecho, desmayos, confusión,
calambres o dolor de estómago y dificultad para respirar. La presión
arterial y el pulso pueden subir o bajar, según el grado de
estimulación autónoma.
La pilocarpina también estimula los músculos lisos, como los que
se encuentran en la vesícula biliar, los uréteres, los conductos
biliares, el músculo capsular del bazo y el tracto intestinal, lo que
puede provocar náuseas, vómitos y diarrea.29
El incremento en la secreción de moco bronquial, asociado
con la contracción del músculo liso, indica que los pacientes
con enfermedad pulmonar no deben ser tratados con
pilocarpina.
La disfunción cognitiva progresiva se ha asociado con la
pilocarpina tópica en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Los pacientes con Alzheimer probablemente sean más sensibles
a los fármacos colinérgicos, debido a los niveles más bajos de
colinesterasa en su cerebro.
Los pacientes con enfermedad subyacente del sistema de conducción
(conducción de His-Purkinje) tienen riesgo de desarrollar bloqueo
auriculoventricular si se usa pilocarpina de forma intensiva.
Como se mencionó anteriormente, la pilocarpina puede producir
efectos sistémicos similares a los de la muscarina, pero estos efectos
secundarios son raros con la dosis utilizada en el tratamiento crónico
del glaucoma.
Los parasimpaticolíticos o antagonistas colinérgicos bloquean
la respuesta de la acetilcolina en el receptor. Esta clase de
medicamentos incluye tropicamida, ciclopentolato y atropina,
siendo esta última el antídoto para la toxicidad sistémica de la
pilocarpina.
EFECTOS SECUNDARIOS OCULARES
El uso de pilocarpina está limitado por sus efectos adversos,
especialmente los efectos secundarios oculares, como la miosis y
el espasmo acomodativo, que, junto con la alta frecuencia de
56 • Parasimpaticomiméticos 581
dosis, lo convierten en un fármaco impopular, especialmente en pacientes más
jóvenes.
Los efectos secundarios locales son frecuentes y tienen dos
consecuencias importantes: interfieren en la calidad de vida del
paciente y reducen el cumplimiento de la terapia sugerida.30
Los efectos secundarios oculares se deben a la expresión compartida
de cinco subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos. El espasmo del
músculo ciliar puede causar dolor de cejas, que generalmente mejora
después de algunas semanas de terapia continua.
El efecto más perturbador es la miopía inducida, provocada por la
contracción del músculo ciliar, que quita la tensión de las zónulas,
resultando en un aumento del diámetro del cristalino axial y un
hundimiento de la cámara anterior.31 Después de una gota de
pilocarpina al 2%, el cambio de dioptrías comienza en
aproximadamente 15 minutos, alcanza su punto máximo en 45 a 60
minutos y dura de 1,5 a 2 horas. Es más notorio en pacientes jóvenes,
pero también ocurre en ancianos.
Los mióticos pueden contribuir a la discapacidad funcional,
causando oscurecimiento de la visión y constricción del campo
visual, principalmente si hay opacidades del cristalino cortical o
subcapsular. Un deterioro medio de-Se documentó 1,49 dB en la
DM del campo visual automatizado en pacientes que usaban
pilocarpina.32 El uso prolongado de pilocarpina puede provocar
miosis permanente, lo que reduce tanto la cantidad de luz que
ingresa al ojo como al campo visual. Por otro lado, la pupila más
pequeña puede actuar como un orificio y mejorar la agudeza
visual en algunos pacientes.
Se ha sugerido un efecto cataractógeno en pacientes con
terapia miótica a largo plazo.33 Se realizó un estudio prospectivo
de terapia uniocularmiótica usando el otro ojo como control con
30 pacientes usando pilocarpina al 2% y 29 pacientes en
Yoduro de ecotiofato al 0,125%. Se encontró que la pilocarpina es
cataractogénica, pero los cambios fueron menos marcados y
requirieron más tiempo para desarrollarse que los inducidos por
yoduro de ecotiofato.
Desprendimiento de retina34 se ha asociado con la terapia miótica,
especialmente en ojos con otros factores de riesgo, como miopía,
afaquia o degeneración reticular. Se presume que la tracción
vitreorretiniana puede ocurrir como resultado de la contracción del
músculo ciliar, lo que lleva a desgarros retinianos. Se recomienda un
examen cuidadoso de la retina antes de iniciar la terapia. Se ha
informado que los agujeros maculares se desarrollan semanas
después de comenzar con pilocarpina al 2%, probablemente como
resultado de la tracción vitreoretiniana.
Se ha informado toxicidad endotelial corneal dependiente de la dosis
en estudios con conejos. Sin embargo, un estudio realizado en humanos
para evaluar el efecto a largo plazo del gel de pilocarpina al 4% sobre la
transparencia corneal y el recuento de células endoteliales no identificó
efectos adversos en la córnea.35
Se consideró que la terapia miótica estaba asociada con el
rechazo del aloinjerto, inducido por inflamación intraocular o
cambios anatómicos en el ángulo de la cámara anterior. En esta
serie, cada episodio de rechazo del injerto se resolvió con la
interrupción de la pilocarpina y la administración de un esteroide
tópico.
Los mióticos pueden causar una hiperemia conjuntival
transitoria debido a la vasodilatación. Pueden ocurrir alergias y
cambios conjuntivales tóxicos debido al fármaco o al
conservante. Las reacciones alérgicas suelen afectar a los
párpados y la conjuntiva, a menudo con una reacción papilar
gigante, mientras que una reacción tóxica suele incluir una
respuesta folicular en la conjuntiva.
582 SECCION 6 • Terapia medica
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 57 Terapias de combinación fija
en Glaucoma
ANASTASIOS GP KONSTAS, LUCIANO QUARANTA, ANDREAS KATSANOS,
IRINI C VOUDOURAGKAKI y GORDON N DUTTON
Resumen
Los medicamentos de combinación fija pueden proporcionar un control
eficaz de la PIO, mejorar la adherencia y la conveniencia, eliminar el efecto
de lavado y reducir significativamente la exposición a los conservantes. En la
práctica de la vida real, los CF a menudo pueden ser superiores a la terapia
concomitante no fija. Sin embargo, todavía hay una verificación limitada de
los beneficios acumulados y se sabe poco sobre la eficacia comparativa
entre los CF más nuevos. Se necesitan estudios para explorar una serie de
cuestiones clínicamente importantes entre la terapia fija y no fija, por
ejemplo, adherencia, conveniencia, utilización de medicamentos, calidad de
vida y medidas de costo-beneficio. Si los CF deben emplearse como terapia
inicial en pacientes con glaucoma en riesgo y si esto mejorará el resultado a
largo plazo, requiere una aclaración futura. Aunque se pueden asumir una
serie de beneficios, sólo se pueden sacar conclusiones provisionales sobre
su papel en la terapia del glaucoma en la actualidad. Hasta el momento, no
hay información sobre si los CF mejoran el resultado clínico a largo plazo y
esta será una línea prometedora de investigación futura. Existe la
posibilidad de que esta clase de medicamentos relativamente nueva y en
rápida expansión pueda resultar fundamental para mejorar el tratamiento y
el pronóstico del glaucoma.
Introducción
La prescripción de un solo medicamento hipotensor ocular es el
tratamiento inicial común para el glaucoma, pero con el tiempo la
presión intraocular (PIO) puede aumentar nuevamente, lo que
requiere la adición de un segundo medicamento. La evidencia actual
sugiere que aproximadamente el 50% de los pacientes con glaucoma
primario de ángulo abierto en los EE. UU. Requieren tratamiento
complementario en un plazo de 2 años.1 En el estudio colaborativo de
tratamiento inicial del glaucoma2 más del 75% de los pacientes del
grupo de tratamiento médico requirieron dos o más medicamentos
después de los primeros 2 años para alcanzar un objetivo
predeterminado de PIO con una reducción media de sólo el 35%. La
terapia complementaria puede ser necesaria en proporciones aún
mayores para otros tipos de glaucoma, o en una etapa avanzada de
la enfermedad, cuando se puede apuntar a una mayor reducción de
la presión (40% o más) para minimizar la progresión. Cuando no se
alcanza la PIO objetivo con un solo agente, se recomienda la terapia
combinada con medicamentos con diferentes mecanismos de acción.
3 Sin embargo, múltiples terapias locales pueden estar asociadas con
más efectos secundarios locales y sistémicos,4 mayor toxicidad,
mayor incidencia de signos y síntomas oculares de enfermedad de la
superficie ocular y menor cumplimiento.5-7 Se han formulado
combinaciones fijas (CF) de dos fármacos contra el glaucoma para
lograr una mayor reducción de la PIO que para los agentes únicos,
para permitir menos dosis, para otorgar una menor exposición a los
conservantes.4 y optimizar la adherencia.
COMBINACIONES FIJAS Y ADHERENCIA
Para las enfermedades sistémicas, hace varios años se introdujeron
combinaciones de fármacos orales en dosis fijas para mejorar la
adherencia. La evidencia publicada de varias especialidades médicas
sugiere que casi la mitad de los pacientes con enfermedades crónicas
asintomáticas no toman sus medicamentos según lo prescrito.8,9
Desafortunadamente, la adherencia inadecuada puede disminuir la
eficacia del fármaco y provocar un empeoramiento de los problemas
de salud. La disminución de la adherencia puede aumentar el costo
de la atención médica al aumentar la tasa de complicaciones, visitas
médicas e ingresos hospitalarios de emergencia. Un metanálisis de
múltiples ensayos ha demostrado que las combinaciones de dosis
fijas para la hipertensión sistémica otorgan mayor adherencia y
persistencia al tratamiento que la medicación complementaria
combinada.9
Se ha informado que entre el 28 y el 55% de los pacientes con
glaucoma en terapia tópica a largo plazo no se adhieren al régimen
de tratamiento tópico prescrito.5,10 De hecho, la adherencia reducida
puede contribuir significativamente a la progresión de la ceguera en
pacientes tratados con glaucoma. Las dosis frecuentes y los
regímenes de tratamiento complejos son factores contribuyentes
importantes.9,11,12 Para la enfermedad crónica sistémica, la
disponibilidad de combinaciones de dosis fijas orales ha simplificado
los regímenes de medicación complementaria.13 mejor adherencia,
reducción de costos, disminución de eventos adversos y mejores
resultados clínicos.9,13-17 De manera similar, los CF tópicos para el
tratamiento del glaucoma pueden otorgar ventajas similares, pero
hasta la fecha, el impacto preciso de los CF sobre la adherencia a la
medicación administrada tópicamente aún no se ha dilucidado. Un
estudio reciente que compara el tratamiento fijo versus concomitante
no fijo en el glaucoma17a investigó, por primera vez, el impacto de la
dosificación sobre la tasa de adherencia y la salud de la superficie
ocular. Este estudio observacional prospectivo, paralelo, de 6 meses,
reclutó a 142 pacientes con glaucoma de ángulo abierto o
hipertensión ocular cuyas PIO estaban bien controladas y que
recibieron terapia no fija que incluía latanoprost una vez por la noche
y timolol dos veces al día, o terapia fija en forma de de latanoprost /
timolol FC una vez por la noche. La adherencia fue monitoreada
electrónicamente con el dispositivo Caps del Sistema de Monitoreo
de Eventos de Medicamentos (MEMS). Se encontró que la tasa de
adherencia fue significativamente mejor en el grupo de CF a los 3
(75,6% vs. 61,2%) y 6 meses (73,0% vs.
57,3%) de seguimiento (p = 0,001 para ambas comparaciones). Todos los
signos investigados de enfermedad de la superficie ocular fueron
significativamente peores en el grupo no fijado en cada evaluación (p
<0,01 para todas las comparaciones). Este ensayo ha proporcionado por
primera vez una verificación de los beneficios acumulados en términos de
tasa de adherencia y salud de la superficie ocular con la terapia de
combinación fija en comparación con la no fija.
583
584 SECCION 6 • Terapia medica
Varios estudios han demostrado que los pacientes que toman
medicamentos para el glaucoma más de dos veces al día tienden a
demostrar la menor adherencia.5,10,17 Sin embargo, aún no se han realizado
comparaciones de la adherencia con la medicación tópica una vez al día en
comparación con la medicación tópica dos veces al día. Vale la pena
señalar que un estudio de Robin y Covert18 informaron que los pacientes
con glaucoma que están siendo tratados con regímenes complementarios
de glaucoma no fijo muestran una peor adherencia en comparación con
los que reciben monoterapia una vez al día. Se necesitan estudios futuros
para establecer el impacto preciso de los CF en la adherencia
específicamente en el glaucoma.
COMBINACIONES FIJAS Y CONSERVANTES
Los conservantes son componentes importantes de las preparaciones
oftálmicas, que suprimen el crecimiento microbiano y previenen la
descomposición del fármaco activo. El cloruro de benzalconio (BAK), un
compuesto de amonio cuaternario, es el conservante más utilizado en
preparaciones oftálmicas (rango de concentración: 0,004 a 0,02%). Sin
embargo, BAK puede tener varios efectos adversos en el ojo; En primer
lugar, en el caso de la película lagrimal precorneal, puede disminuir la
estabilidad, el recambio y la producción. También puede tener un efecto
detergente sobre la capa de lípidos, lo que aumenta la velocidad de
evaporación. En segundo lugar, en la conjuntiva, BAK también puede
dañar la película lagrimal al disminuir la densidad de las células
caliciformes.19 Los estudios de citología de impresión han demostrado
inflamación, metaplasia escamosa y fibrosis subconjuntival.20 que se
agravan con el aumento de la frecuencia y la duración prolongada de la
administración.21 En tercer lugar, la BAK puede disminuir la viabilidad y la
proliferación de las células corneales, lo que altera la cicatrización de las
heridas y altera la barrera epitelial. Por último, BAK puede inducir alergia,
generalmente una reacción citotóxica de tipo IV y puede resultar en
alergia de contacto de los párpados, que puede ser difícil de diferenciar de
otras causas de inflamación periocular.21 El uso prolongado de BAK puede,
en casos gravemente afectados, dar como resultado un penfigoide crónico
inducido por fármacos caracterizado por un proceso inflamatorio marcado
y autosostenido que conduce a conjuntivitis cicatrizante y acortamiento de
los fondos de saco conjuntival. La evidencia acumulada indica que la
inflamación conjuntival crónica de bajo grado asociada con la terapia
antiglaucoma a largo plazo puede constituir un factor de riesgo
importante para una mayor cicatrización y el posterior fracaso de la
cirugía de filtración.21,22 Por lo tanto, los pacientes con glaucoma se
benefician potencialmente al minimizar la exposición a largo plazo a BAK o
al usar agentes con conservantes menos tóxicos. En consecuencia, cuando
está indicada la terapia adyuvante, la prescripción de un CF en lugar de
una terapia no fija reducirá significativamente la exposición a los
conservantes. De hecho, esta puede ser en parte la razón por la que en los
ensayos regulatorios las CF manifiestan una menor incidencia y gravedad
de eventos adversos en comparación con la terapia no fija, con una
prevalencia similar a la mostrada por la monoterapia
agentes.23,24-26
Aunque los CF sin conservantes eliminarán los conservantes
por completo, los CF sin BAK también pueden conferir un
beneficio a largo plazo y reducir la toxicidad de la superficie
ocular, ya que se cree que el BAK es el conservante más tóxico.
Sin embargo, todavía existe una gama y disponibilidad limitadas
de CF sin conservantes o sin BAK en muchos países. Dichas
opciones incluyen dorzolamida / timolol FC sin conservantes
(Cosopt PF, MerckInc., WhitehouseStation, NJ, EE. UU.) Y
travoprost / timolol FC conservado con policuaternio-1.
VENTAJAS DEL FCS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
La razón principal para el desarrollo de CF de glaucoma es que al
mejorar la adherencia del paciente, también pueden mejorar el
pronóstico a largo plazo. Sin embargo, la relación entre las CF y
la mejora del pronóstico visual aún no se ha demostrado en un
estudio controlado. Ciertamente, los CF mejoran la conveniencia
de la terapia del glaucoma crónico al reducir la cantidad de
frascos de medicamentos y gotas para los ojos, así como al
disminuir potencialmente el costo de la terapia diaria.4,24
Con respecto a la eficacia, los CF generalmente ofrecen más
reducción de la PIO que cada uno de sus componentes por sí
solos, mientras que su perfil de tolerabilidad y seguridad es casi
tan bueno como el de sus componentes individuales.24 En la
práctica clínica, los CF pueden proporcionar un mejor control de
la PIO en algunos pacientes que la terapia combinada no fija,25
presumiblemente debido a la eliminación del efecto de lavado de
la segunda gota, así como a la comodidad mejorada asociada
con la adherencia mejorada. Un estudio pertinente25 la
comparación de la FC de dorzolamida / timolol con la
administración concomitante de dorzolamida y timolol mostró
una ventaja de eficacia significativa (1,7 mmHg) para la FC. La
cantidad de información sobre los efectos de las CF en el
glaucoma está aumentando rápidamente y se remite al lector a
la revisión completa proporcionada por Fechtner y Realini.24
LIMITACIONES DEL FCS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Aunque la terapia con FC generalmente demuestra una eficacia
significativamente mayor que cada uno de sus componentes
individuales, la reducción mejorada de la PIO con las FC de
prostaglandina / timolol lanzadas recientemente ha sido menor de lo
que se anticipó originalmente.26 Esto puede deberse, al menos en
parte, a la potencia de los análogos de prostaglandinas cuando se
utilizan como monoterapia y al uso de timolol solo una vez al día en
las FC de prostaglandina / timolol disponibles. Sin embargo, no se
han aclarado todas las posibles razones. Como consecuencia, estos
CF aún no han recibido la aprobación de la FDA.
Las combinaciones no fijadas generalmente proporcionan una
reducción de la PIO superior pequeña, pero no estadística, en
comparación con el CF que contiene los mismos medicamentos.
Incluso la combinación fija de dorzolamida / timolol (Cosopt ™, Merck
& Co., Whitehouse Station, NJ, EE. UU.), Que es el producto más
conocido de esta clase de fármacos, en comparación con sus
componentes individuales (timolol dosificado dos veces al día y la
dosis de dorzolamida tres veces al día), manifestó una eficacia de la
PIO ligeramente inferior (0,7 mmHg) al nivel mínimo de la mañana.
También debe reconocerse que los CF pueden disminuir la flexibilidad
de la atención individualizada al paciente.26 Por ejemplo, todos los CF
disponibles en la actualidad contienen timolol en solución al 0,5%, que en
algunos pacientes de edad avanzada puede representar una
sobredosificación. Sin embargo, el médico no puede encontrar un FC con
timolol al 0,25%. Todos los CF disponibles actualmente contienen timolol.
Se prevé que pronto estará disponible comercialmente un CF sin timolol
(que contiene brinzolamida y brimonidina). Otra limitación potencial
específica de las FC de prostaglandina / timolol es el momento de
administración. La administración nocturna puede conducir a una mayor
eficacia general por la mañana o durante el día, pero el momento ideal de
administración de estos CF puede ser difícil de determinar en todos los
pacientes.
En un metaanálisis reciente realizado por Quaranta et
al.27 se demostró que las combinaciones no fijadas de

análogos de prostaglandinas y β-los bloqueadores son hasta cierto
punto más potentes que sus respectivos FC. Una posible explicación
podría ser que los pacientes tratados con combinaciones no fijadas
recibirán dos dosis de timolol, mientras que aquellos tratados con
prostaglandina / timolol FC recibirán sólo una. Otra explicación lógica
puede ser que, en cuatro de los cinco estudios analizados, la CF se
administró por la mañana.28–31 Los estudios con mediciones diurnas
sobrestimarán la eficacia de los análogos de prostaglandina
administrados por la noche y subestimarán la eficacia de los CF de
prostaglandina / timolol administrados por la mañana debido al
hecho de que con las prostaglandinas la eficacia máxima se observa
8-12 horas después de la administración. Por lo tanto, si se dosifica
prostaglandina / timolol FC por la mañana, su eficacia máxima
permanece en gran parte sin registrar, a menos que la PIO se mida
por la noche. No existe una uniformidad perfecta entre los ensayos
de registro y, por lo tanto, a veces es difícil comparar la eficacia entre
CF en la misma categoría terapéutica. Por ejemplo, en los ensayos
regulatorios de travoprost / timolol FC, el brazo sin fijar incluyó
timolol administrado una vez al día, mientras que el brazo de
tratamiento sin fijar de los otros dos FC de prostaglandina / timolol
incluyó timolol dos veces al día. Más, el diseño de los estudios
publicados generalmente incluye pacientes con hipertensión ocular o
glaucoma primario de ángulo abierto. No se sabe con precisión qué
tan bien los nuevos CF controlan la PIO en otros glaucomas (p. Ej.,
Glaucoma de ángulo cerrado).
Generalmente, los eventos adversos informados de los CF son
similares a los informados para sus componentes individuales. Es una
suerte que los CF no se hayan asociado con la aparición de eventos
adversos únicos.24,25 Sin embargo, lo que es digno de mención es que,
como se destaca en una revisión sistemática, los tres CF de
prostaglandina / timolol se toleran mejor que sus respectivas
monoterapias de prostaglandinas, pero se toleran menos que el
timolol.27 Un buen ejemplo es el estudio de Brandt y compañeros de
trabajo,32 quienes compararon el FC de bimatoprost / timolol con
cada uno de sus constituyentes y reportaron una incidencia
significativamente menor de hiperemia conjuntival con el FC.32 El
mecanismo subyacente a la reducción de la hiperemia cuando se usa
una prostaglandina en una CF junto con timolol, no está del todo
claro. Se ha postulado que
puede ser debido a la α1-efecto agonista adrenérgico de endog-
catecolaminas enosas, a las que no se oponeβ2-agonistas adrenérgicos
después de inducida por timolol β-bloqueo.33 La incidencia
de hiperemia conjuntival también se ha reducido con las otras
dos CF en comparación con la observada con la prostaglandina
respectiva.
Dado que el glaucoma es una enfermedad de por vida de 24 horas, se
necesitan más estudios controlados para documentar la eficacia a largo
plazo de 24 horas y la tolerabilidad a largo plazo de los CF frente a las
terapias concomitantes no fijadas.
OPCIONES ACTUALES Y FUTURAS DEL FC EN GLAUCOMA
Actualmente, los CF ampliamente disponibles incluyen los CF de
dorzolamida / timolol (Cosopt, Merck) y brinzolamida / timolol
(Azarga, Alcon), que están disponibles en la mayoría de los países
del mundo, y el latanoprost / timolol (Xalacom, Pfizer),
travoprost / timolol ( DuoTrav, Alcon), bimatoprost / timolol
(Ganfort, Allergan) y brimonidine / timolol (Combigan, Allergan)
FC, que están disponibles en varios países. Estos medicamentos
generalmente se seleccionan como terapia de segunda o tercera
línea. ¿Qué CF es superior en términos de eficacia y
57 • Terapias de combinación fija en el glaucoma 585
la tolerabilidad a menudo no está bien documentada, pero la cantidad de
evidencia disponible está aumentando rápidamente, y actualmente se
están realizando varios estudios para comparar la eficacia de los CF más
nuevos en varios tipos de glaucoma.
Hay una serie de obstáculos farmacológicos (diferencias en la
dosificación y farmacocinética, posibles interacciones farmacológicas,
inestabilidad de moléculas combinadas, etc.) que actualmente no
permiten la introducción de otras CF conceptualmente atractivas, por
ejemplo, la combinación de prostaglandinas y anhidrasa carbónica tópica.
inhibidores. Sin embargo, estos nuevos CF pueden estar disponibles en el
futuro. Recientemente, estuvieron disponibles los resultados de un
estudio de fase 3 para un nuevo CF de brinzolamida al 1% / brimonidina al
0,2%.34 En este estudio multicéntrico, doble enmascarado y paralelo, se
comparó la eficacia diurna de la brinzolamida / brimonidina FC con la de
sus componentes individuales, cuando todos los medicamentos se
administraron tres veces al día en pacientes con glaucoma de ángulo
abierto o hipertensión ocular. Según este estudio, esta CF puede
proporcionar un control incremental de la PIO clínicamente significativo.
Específicamente, tanto para el criterio de valoración primario de 3 meses
como para los criterios de valoración secundarios de 2 y 6 semanas, la
nueva CF logró un control de la PIO significativamente mejor en
comparación con cada componente individual. A los 3 meses, las
reducciones de la PIO para el grupo de CF fueron de 5,4 a 8,4 mmHg en
los puntos de tiempo estudiados, frente a 4,2 a 5,7 mmHg para el grupo
de brinzolamida y de 3,1 a 6,5 para el grupo de brimonidina.34
Un nuevo FC sin conservantes que incorpora tafluprost y
maleato de timolol estará disponible durante el próximo año
en Europa (Santen Pharmaceutical Co., Ltd).
Aún no se sabe si la terapia con FC es apropiada para la
terapia inicial del glaucoma. Se ha descubierto que los CF orales
son rentables y mejoran los resultados clínicos en varias
enfermedades crónicas sistémicas cuando se prescriben como
terapia inicial.35 Una CF puede tener una ventaja como terapia
inicial para reducir más rápidamente la PIO cuando el paciente
presenta una PIO inusualmente alta (por ejemplo, en glaucoma
exfoliativo o neovascular) o con daño avanzado. Actualmente, es
difícil responder qué tan temprano deben introducirse las CF en
la práctica clínica. En casos con PIO basal alta, daño
glaucomatoso avanzado, seguimiento subóptimo y
disponibilidad limitada de recursos, se debe considerar la terapia
inicial con un CF aunque esto reduzca la posibilidad de
identificación de no respondedores. Por otro lado, persiste la
preocupación de que un CF pueda prescribirse en la práctica de
la vida real, como terapia inicial, sin una comprensión clara de su
perfil de eficacia y seguridad.24 Además, el efecto terapéutico de
los componentes individuales no puede confirmarse y ningún
evento adverso puede atribuirse al componente correcto.
En resumen, los CF cubrieron una necesidad insatisfecha y ofrecieron
opciones adicionales en el tratamiento médico del glaucoma. Al combinar
dosis estandarizadas de dos medicamentos en un solo frasco, los CF
mejoran la adherencia, la eficacia en la vida real y la tolerabilidad a largo
plazo a través de una variedad de mecanismos. Queda por determinar el
valor y la promesa futura de los CF en el glaucoma. Hasta la fecha, las
aprobaciones regulatorias en todo el mundo y la literatura publicada más
destacada se basan en comparaciones de eficacia y seguridad entre los CF
y los componentes individuales, o el uso concomitante de ambos
componentes.35
Sin embargo, este enfoque no es ideal, ya que no tiene en
cuenta otros beneficios clave, como una mayor adherencia,
una mayor comodidad y un coste reducido para los pacientes.
586 SECCION 6 • Terapia medica
En el manejo actual del glaucoma, la adherencia inadecuada sigue
siendo el mayor obstáculo para administrar una terapia exitosa al
disminuir en gran medida la eficacia del fármaco en la vida real, lo
que conduce a un tratamiento insuficiente y una progresión de la
enfermedad. Además, el desafío de optimizar la terapia combinada
en el manejo del glaucoma es intentar que la terapia médica sea
viable. Este concepto probablemente implica el tratamiento con hasta
tres medicamentos en dos botellas, una de las cuales sería un CF.26
Existe la posibilidad de que esta clase de medicamentos
relativamente nueva y en rápida expansión pueda resultar
instrumental para mejorar el pronóstico del glaucoma.
Formulaciones de medicamentos
La búsqueda para desarrollar CF eficaces de fármacos para el
glaucoma se ha intensificado en los últimos años. Varias
autoridades reguladoras de diferentes países han aprobado una
serie de nuevas terapias combinadas y se han publicado
numerosos estudios sobre el tema.36–66Esta sección no discutirá
los CF de interés histórico (por ejemplo, timolol / pilocarpina CF).
Su objetivo es revisar brevemente las características clave y la
eficacia de las que están disponibles actualmente.
DORZOLAMIDA / TIMOLOL MALEATE FC
La terapia de combinación fija en el glaucoma ha ganado popularidad en
los últimos años principalmente debido al éxito de la dorzolamida / timolol
FC (Cosopt® Merck and Co Inc, Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.).
Este FC se lanzó comercialmente en los EE. UU. Y Europa en 1998. En la
actualidad, este y el FC de brimonidina / timolol (Combigan, Allergan) son
los únicos FC aprobados por la FDA. La farmacología de este producto está
relacionada con sus dos principios activos y se prescribe para dosificación
dos veces al día. Los datos regulatorios mostraron que este CF puede
reducir la PIO en 9 mmHg (32,7%) en el pico en comparación con
5,4 mmHg (19,8%) y 6,3 mmHg (22,6%) para las monoterapias
con dorzolamida y timolol, respectivamente.26 En el valle, la
reducción de la PIO fue de 7,7 mmHg (27%) para la FC. La FC de
dorzolamida / timolol disminuyó la PIO en una
1,1-1,3 mmHg de maleato de timolol en la depresión y por
2,8 mmHg en el pico (2 horas después de la dosificación).36 Además, esta
CF mostró una equivalencia casi clínica con la terapia concomitante no
fijada con la mayor, pero con una diferencia no significativa, informada a
las 16:00 horas (diferencia de 0,7 mmHg frente a la terapia no fijada). Por
el contrario, en la práctica de la vida real, se ha demostrado que la
dorzolamida / timolol FC logra un mejor control de la PIO en comparación
con la terapia concomitante no fijada.25,26
gracias a una mayor comodidad, eliminación del efecto de lavado
de la segunda gota y mejor adherencia. El perfil de seguridad y
eficacia de este CF ha sido revisado exhaustivamente por
Frampton y Perry.36 Los efectos secundarios oculares comunes
con este CF se han relacionado principalmente con el
componente de dorzolamida e incluyen sabor amargo y escozor /
ardor en la instilación.
Fechtner y asociados37 evaluaron la PIO diurna de latanoprost
dosificado por la noche versus el FC de dorzolamida / timolol y mostraron
que el control de la presión diurna fue similar con ambos agentes. Por el
contrario, en un estudio completo de 24 horas, Konstas y compañeros de
trabajo38 encontraron que este CF proporcionó un control de la PIO de 24
horas significativamente mejor (–0,6 mmHg) que el latanoprost
principalmente debido a la mayor
eficacia de la CF por la noche (punto de tiempo 22:00). En otro
estudio de 24 horas, Orzalesi y asociados39 notó un control de la
PIO casi similar entre estos dos productos, excepto a las 09:00,
cuando el CF fue más efectivo. En un estudio de 24 horas en
pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto no tratados
previamente, Quaranta y sus colaboradores67 observaron una
diferencia significativa en la eficacia de 24 horas a favor de la FC
de dorzolamida / timolol (–1,3 mmHg; p <0,0001) en comparación
con latanoprost en monoterapia. La diferencia de 24 horas
observada entre los dos estudios38,67 puede atribuirse al hecho de
que se empleó dorzolamida / timolol FC como terapia inicial en el
estudio Quaranta y, por lo tanto, los pacientes pueden haber
mostrado una mayor respuesta al timolol.
En un estudio prospectivo cruzado, prospectivo, aleatorizado,
a más largo plazo, de 24 horas sobre la PIO en 53 pacientes con
glaucoma primario de ángulo abierto o hipertensión ocular,
Konstas et al.40 compararon la eficacia de la PIO de 24 horas de
dorzolamida / timolol FC versus latanoprost durante 2 y 6 meses.
Después de dos meses de terapia, la CF proporcionó un control
significativamente mejor en tres puntos temporales (10:00, 18:00
y 22:00) y para la PIO media de 24 horas (18,0± 1.8 vs.
18,6 ± 1,9 mmHg; p = 0,0002). Sin embargo, después de 6
meses de tratamiento crónico, la PIO media de 24 horas
fue similar entre los dos medicamentos (18,1± 1,9 vs.
18,3 ± 1,9 mmHg). El FC todavía proporcionó PIO significativamente
mejor en 2 puntos de tiempo (10:00 y 22:00; p <0,01).40 En
comparación con los 2 meses de tratamiento, a los 6 meses la CF
mostró una PIO media de 24 horas similar, sin evidencia de
taquifilaxis, mientras que latanoprost manifestó una reducción
adicional de la PIO (–0,3 mmHg).
Las dos CF de anhidrasa carbónica / timolol disponibles
comercialmente (suspensión de brinzolamida / timolol y la
solución de dorzolamida / timolol) se evaluaron en un estudio
multicéntrico, doble enmascarado, de brazos paralelos, de no
inferioridad de pacientes con glaucoma de ángulo abierto e
hiperteno ocular. - sion.68 Los autores informaron que ambos CF
lograron una reducción similar de la PIO (28,4-34,9% para
brinzolamida / timolol versus 29,2-33,9% para dorzolamida /
timolol CF), estableciendo así que la suspensión de
brinzolamida / timolol CF fue igualmente efectiva.
Un estudio69 ha demostrado que la dorzolamida / timolol FC
aumenta significativamente el tiempo de paso arteriovenoso
retiniano superior, aumentando así la tasa de flujo sanguíneo y la
perfusión retiniana. Descubrieron que el timolol no tenía efectos
adversos sobre la circulación retiniana, pero el componente
dorzolamida de la FC mejoró la hemodinámica mediante un
mecanismo de acción directo o indirecto. En un estudio comparativo
entre los CF de dorzolamida / timolol y latanoprost / timolol en
pacientes con glaucoma de ángulo abierto recién diagnosticados,
Martínez y Sánchez70 documentaron una eficacia similar entre los dos
medicamentos, pero informaron que solo el FC de dorzolamida /
timolol tenía un efecto sobre los vasos retrobulbares en sus pacientes
con glaucoma.
La dorzolamida / timolol FC se ha evaluado como terapia inicial en
pacientes con glaucoma con presiones basales elevadas. Se ha
documentado que es una opción viable en estos pacientes que
demuestran un efecto reductor de la PIO significativo.71,72 En un
estudio prospectivo Henderer y asociados71
emplearon dorzolamida / timolol FC como terapia inicial en 18
pacientes con una PIO media previa al tratamiento de 37,5
mmHg. Dos horas después de la dosis inicial de CF, la PIO cayó a
18,2 mmHg, mientras que después de dos meses de tratamiento el

La PIO tratada varió entre 21,1 mmHg en el valle y
17,6 mmHg en el pico (reducción media de 40 a 49%).
Más recientemente, en un estudio experimental sobre la malla
trabecular humana, se informó que este CF exhibía efectos
antioxidantes.73 Los efectos antioxidantes de dorzolamida y timolol se
observaron en muestras de biopsia de malla trabecular y células de
malla trabecular humana expuestas al peróxido de hidrógeno. Los
efectos antioxidantes de la dorzolamida se ejercieron en
concentraciones altas y bajas de peróxido de hidrógeno, mientras
que el timolol fue protector solo con concentraciones bajas de
peróxido de hidrógeno. El timolol tiene efectos antioxidantes directos
relacionados con su propio metabolismo. Por el contrario, la
dorzolamida ejercía una actividad protectora principalmente en
presencia de mitocondrias intactas. Estos hallazgos pueden sugerir
que la dorzolamida podría usarse en el tratamiento del glaucoma
cuando el daño de la malla trabecular no está avanzado y las células
trabeculares son viables con la función mitocondrial intacta.
LATANOPROST / TIMOLOL MALEATE FC
El maleato FC de latanoprost / timolol (Xalacom ™, Pfizer, Inc.,
Nueva York, NY, EE. UU.) Se lanzó comercialmente en Europa en
2001. Los ensayos regulatorios de Pfeiffer y sus asociados41 y
Higginbotham y compañeros de trabajo42 informó que la
dosificación matutina de este CF para reducir aún más la PIO en
comparación con latanoprost dosificado una vez al día (1,1 a
1,2 mmHg) o timolol dos veces al día (1,9 a 2,9 mmHg,
respectivamente). Desafortunadamente, el grado de reducción de la
PIO con la dosis matutina de latanoprost / timolol FC en comparación
con latanoprost solo fue menor de lo esperado durante el desarrollo.
No se ha explicado la razón de la relativa falta de eficacia. Los datos
preclínicos sugieren que la combinación de los dos fármacos en una
formulación no afectó adversamente la absorción de ninguno de los
fármacos.42 La biodisponibilidad de latanoprost y timolol en la fase
acuosa con este CF fue al menos tan buena como para los dos
fármacos administrados por separado. Una razón por la que hay
menos eficacia de la anticipada puede ser porque el CF se administró
por la mañana en ambos ensayos regulatorios, mientras que
latanoprost solo se dosificó por la noche en el estudio de
Higginbotham.42 Anteriormente, Alm y asociados43 así como Konstas y
compañeros de trabajo44–46 han demostrado consistentemente que la
dosis de latanoprost por la noche proporciona presiones diurnas más
bajas que la dosis por la mañana. Por lo tanto, el diseño del estudio
de los ensayos regulatorios puede haber reducido tanto la eficacia
diurna del FC latanoprost / timolol como la diferencia entre el FC y
sus componentes individuales. Por el contrario, un estudio de 24
horas realizado por Konstas y colaboradores46 mostró que cuando
tanto latanoprost / timolol FC como latanoprost se administran por la
noche, existe una separación de eficacia más amplia entre los dos
fármacos (2,5 mmHg) durante 24 horas. Además, en un estudio
cruzado más reciente,66
la fluctuación de la PIO de 24 horas fue significativamente más
estrecha cuando se administró latanoprost / timolol FC por la
noche (3,2 mmHg) en comparación con la monoterapia con
timolol (4,4 mmHg). Este nivel de fluctuación de 24 horas con el
CF administrado por la noche fue menor que el nivel de
fluctuación informado en estudios diurnos previos.44,53 con dosis
matutina (3,9–4,3 mmHg). La razón de la disminución de la
fluctuación de 24 horas con la administración nocturna puede
deberse a la mayor eficacia del componente latanoprost de la CF
para reducir las presiones diurnas.
57 • Terapias de combinación fija en el glaucoma 587
Este efecto también se demostró en los ensayos que
compararon esta CF con la administración concomitante de los
componentes individuales por Diestelhorst y Larsson.47,48 El
primer ensayo comparó la dosis matutina de latanoprost /
timolol FC frente a la terapia no fija (timolol dos veces y
latanoprost por la noche) y detectó una diferencia significativa de
1,1 mmHg a favor de la terapia no fijada.47 Por el contrario, en un
ensayo más reciente, el mismo grupo48 comparó la dosis de la
noche de la CF con el mismo régimen de terapia no fija y
documentó la equivalencia clínica entre las dos terapias (0,3
mmHg). Hasta la fecha, Takmaz y colaboradores han realizado la
única comparación directa entre la dosis matutina y vespertina
de latanoprost / timolol FC.74 Este grupo comparó la eficacia de
24 horas de la dosificación matutina versus vespertina de LTFC y
reportó una eficacia significativamente mejor con la dosificación
nocturna. La administración vespertina de latanoprost / timolol
proporcionó una mayor reducción media de la PIO en 24 horas,
una menor fluctuación de la PIO en 24 horas, así como dos
puntos de tiempo (06:00 y 10:00) con menor PIO.
Stewart y compañeros de trabajo49 señaló que latanoprost /
timolol FC administrado por la noche fue más eficaz a las 8-12
horas después de la administración, y para el final de la curva
diurna diurna, que la administración concomitante de
brimonidina y timolol. Además, García-Sánchez y asociados50
demostraron en un estudio paralelo multicéntrico de 6 meses
que latanoprost / timolol FC redujo la presión más que la
administración concomitante de timolol y brimonidina en una
curva diurna de tres puntos (16,9 ± 2,8 frente a 18,2 ± 3,1
mmHg). Finalmente, Stewart y compañeros de trabajo51
encontraron que el latanoprost / timolol FC proporcionó la
misma eficacia que el latanoprost y la brimonidina (dos veces al
día) en una curva de presión diurna de tres puntos.
En comparación con dorzolamida / timolol FC administrados
dos veces al día, Shin y asociados52 observaron que latanoprost /
timolol FC redujo la PIO en aproximadamente 1,0 mmHg más,
durante tres puntos durante el día. En contraste, Konstas y
compañeros de trabajo53 comunicaron una eficacia similar entre
latanoprost / timolol y los CF de dorzolamida / timolol durante
una curva diurna de 12 horas con la PIO medida cada 2 horas.
Topouzis y asociados54 evaluaron los FC latanoprost / timolol
versus travoprost / timolol, ambos dosificados una vez al día por
la mañana, en un estudio multicéntrico paralelo. Se encontró que
los dos CF eran equivalentes excepto en un punto temporal
(09:00) cuando el travoprost / timolol CF fue estadísticamente
más efectivo cuando se consideraron todas las visitas durante el
período de estudio de 6 meses.
TRAVOPROST / TIMOLOL MALEATE FC
El travoprost 0,004% / maleato de timolol 0,5% FC (DuoTravTM,
Alcon, Inc., Fort Worth, Texas, EE. UU.) Ha obtenido la aprobación
regulatoria en Europa y muchos otros países del mundo, excepto
EE. UU. Este CF está indicado para el tratamiento de pacientes
con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que
necesitan una mayor reducción de la PIO de un betabloqueante
o análogo de prostaglandina. Dos ensayos controlados aleatorios
han comparado el travoprost / timolol FC con la eficacia de sus
componentes. Barnebey y asociados55
mostró que los pacientes tratados con travoprost / timolol FC dosificado
por la mañana presentan una reducción adicional de la PIO con respecto
al valor inicial de 1,9 a 3,3 mmHg más que la monoterapia con timolol y de
0,9 a 2,4 mmHg más que el travoprost solo.
588 SECCION 6 • Terapia medica
En otro estudio, Schuman y colaboradores56 demostraron que la PIO
media osciló entre 16,2 y 17,4 mmHg con travoprost / timolol FC
dosificado por la mañana en comparación con 15,4 a 16,8 mmHg con
la administración concomitante de travoprost y timolol. En un tercer
estudio con un diseño similar, Hughes et al.57 observó que la PIO
osciló entre 15,2 y 16,5 mmHg en los pacientes que usaban
travoprost / timolol FC en comparación con 14,7 a 16,1 mmHg en el
grupo de tratamiento concomitante. En consecuencia, se espera que
el travoprost / timolol FC administrado por la mañana proporcione
una reducción adicional de la PIO a los pacientes que no están
suficientemente controlados con una monoterapia previa con
betabloqueantes o análogos de prostaglandinas y un control de la
PIO similar al tratamiento concomitante con estos medicamentos.
A pesar del etiquetado en Europa para la dosificación matutina o
vespertina, hay poca información disponible sobre la evaluación de la
dosificación vespertina de travoprost / timolol maleato FC. Investigaciones
anteriores han sugerido que los análogos de prostaglandinas
administrados por la noche pueden proporcionar una PIO media diurna
más baja y una fluctuación de la PIO de 24 horas reducida. En el primer
estudio para comparar directamente la eficacia de 24 horas entre la
administración matutina y vespertina de travoprost / timolol FC, Konstas y
colaboradores58 demostraron que la dosificación por la mañana y por la
noche de este CF proporcionó una reducción estadísticamente significativa
de la línea de base sin tratar en cada punto de tiempo y la curva de
presión de 24 horas. Sin embargo, cuando ambos regímenes de
tratamiento se compararon directamente, la dosis vespertina demostró
una PIO absoluta más baja y una reducción mayor y estadísticamente
significativa desde el valor inicial sin tratar, para la curva de PIO de 24
horas y los puntos de tiempo diurno individuales a las 10:00, 14: 00, 18:00
y 06:00 horas.58 Por el contrario, la dosificación matutina proporcionó una
reducción de la presión ligeramente inferior, no significativa, a las 22:00 y
a las 02:00 horas. Este estudio agrega más información sobre la dosis
preferida para las tres combinaciones fijas de prostaglandina / timolol.
Sugiere que aunque ambos regímenes de dosificación proporcionan una
reducción eficaz de la PIO en 24 horas, la dosis vespertina demuestra una
mejor calidad del control de la PIO en 24 horas.
Estos resultados son consistentes con estudios anteriores de Alm
et al.43 y Konstas et al.44–46 que han indicado que los análogos de
prostaglandina (latanoprost, travoprost o latanoprost agregados a
timolol) cuando se administran por la noche proporcionan
consistentemente presiones diurnas más bajas en comparación con
la dosis matutina. Esto puede deberse al hecho de que las
prostaglandinas demuestran su máxima eficacia entre 8 y 12 horas
después de la administración. En consecuencia, se puede esperar que
una dosis nocturna de prostaglandina / timolol FC proporcione
generalmente su efecto farmacológico máximo y su mejor control de
la hipertensión ocular durante el día. Este hecho es clínicamente
importante porque la mayoría de las pruebas de la PIO de 24 horas
indican que la PIO suele ser más alta por la mañana y durante el día.
Existe información limitada disponible sobre la eficacia
comparativa de los CF más nuevos en el glaucoma exfoliativo. En una
comparación directa entre los FC de travoprost / timolol y
latanoprost / timolol durante 24 horas Konstas y compañeros de
trabajo75 informaron que el FC de travoprost / timolol proporcionó
una eficacia estadísticamente mayor en 24 horas, así como una
fluctuación y una PIO máxima de 24 horas más bajas que el FC de
latanoprost / timolol en pacientes con glaucoma exfoliativo.
Actualmente se encuentra disponible una nueva formulación de
travoprost / timolol FC conservada con policuaternio-1 en lugar de BAK.
reemplazando la formulación que contiene BAK en la mayoría de los
países.76 Dado que se supone que BAK mejora la penetración de
moléculas coadministradas, surge la preocupación de que la
eliminación de BAK de una formulación pueda reducir hasta cierto
punto la penetración ocular del ingrediente activo del fármaco y, por
lo tanto, reducir la eficacia clínica general. Para abordar esta
preocupación, Kitazawa y sus compañeros de trabajo77 realizaron una
comparación prospectiva, aleatoria, doble ciego de la seguridad y
eficacia de travoprost / timolol FC conservado con BAK versus el
mismo FC sin BAK. En este ensayo de no inferioridad, 388 sujetos con
hipertensión ocular o GPAA fueron tratados con una de las dos
formulaciones durante 6 semanas. La reducción media de la PIO,
agrupada en todas las visitas y puntos de tiempo, fue
8,0 mmHg en el grupo sin travoprost / timolol BAK y
8,4 mmHg en el grupo travoprost / timolol con BAK (p
= 0,09). La diferencia combinada entre los grupos fue
0,4 mmHg (IC del 95%: –0,1 a 0,8), lo que demuestra la no
inferioridad de la formulación sin BAK en comparación con la
formulación con conserva de BAK. El evento adverso ocular
relacionado con el fármaco más común fue la hiperemia ocular y
conjuntival, que se presentó en el 11,8% del grupo sin BAK y
13,0% del grupo que contiene BAK. Los hallazgos de
Kitazawa et al.77 sugieren que la eliminación de BAK de
la fórmula no tuvo un efecto medible sobre su eficacia
reductora de la PIO. La literatura actual aún no ha
ofrecido suficiente evidencia controlada que evalúe la
eficacia y seguridad del CF libre de travoprost / timolol
BAK frente a otros CF disponibles, como dorzolamida /
timolol, latanoprost / timolol, bimatoprost / timolol y
brimonidina / timolol FCs. Los estudios comparativos
futuros pueden ayudar al médico a seleccionar la
terapia CF más eficaz para sus pacientes. Además,
ningún estudio controlado ha documentado hasta
ahora el control de la presión a largo plazo de la
terapia con FC sin BAK de travoprost / timolol. Los
estudios comparativos futuros pueden verificar los
beneficios de la adherencia,
BIMATOPROST / TIMOLOL MALEATE FC
La solución de gotas oftálmicas de bimatoprost / timolol FC (Ganfort
™, Allergan, Inc., Irvine, CA, EE. UU.) Está compuesta de bimatoprost
0,03% y timolol 0,5%. Esta CF se emplea como terapia ocular tópica
una vez al día para la reducción de la PIO elevada en pacientes con
glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular para quienes las
monoterapias proporcionan un control insuficiente de la PIO. Los
componentes activos individuales de esta CF son agentes
terapéuticos establecidos con eficacia de PIO bien documentada. El
bimatoprost y el timolol tienen mecanismos complementarios de
acción hipotensora. Se cree que el bimatoprost reduce la PIO
principalmente al aumentar el flujo de salida uveoescleral, mientras
que el timolol reduce la PIO al reducir la formación de humor acuoso.
El programa general de desarrollo del bimatoprost / timolol FC
involucró a 1964 pacientes. En los cuatro estudios realizados y
enviados a EMEA para su aprobación, la administración del FC fue por
la mañana. Estos datos32 consistió en dos ensayos de diseño paralelo
de tres brazos de 12 meses de duración en los que la administración
matutina de este FC se comparó con la dosificación vespertina una
vez al día de bimatoprost y la dosificación dos veces al día de timolol.
En estos estudios, la reducción proporcionó
 57 • Terapias de combinación fija en el glaucoma 589

por el bimatoprost / timolol FC con dosis matutina fue menor de lo puede mejorar significativamente la eficacia de las
que podría anticiparse en comparación con la monoterapia de monoterapias de prostaglandinas y, al mismo tiempo,
bimatoprost. Las razones de la relativa falta de eficacia aún no se han reducir uno de sus efectos secundarios importantes, la
explicado completamente. Sin embargo, como se discutió hiperemia conjuntival. Además, este metaanálisis informó
previamente, puede deberse a que el FC se instiló por la mañana en que bimatoprost / timolol era algo más eficaz que los otros
estos ensayos regulatorios, mientras que la monoterapia de dos CF de prostaglandina / timolol. Esta conclusión debe
bimatoprost se dosificó por la noche. El bimatoprost, como todos los interpretarse con cierta cautela, ya que las comparaciones
análogos de prostaglandina, generalmente se dosifica por la noche y directas entre los FC de bimatoprost / timolol y latanoprost /
los datos previos han demostrado que la dosis por la noche timolol muestran un alto nivel de heterogeneidad.80 Además,
proporciona una PIO diurna más baja. la comparación directa entre los FC de bimatoprost / timolol
Hommer y compañeros de trabajo59 informaron los resultados de un estudio paralelo de doble enmascaramiento de 3 y travoprost / timolol se basa en un único estudio de
semanas en el que el bimatoprost / timolol FC no fue inferior al tratamiento no fijado de bimatoprost y timolol dos veces al día en Centofanti y colaboradores.81 En este estudio, los pacientes
los tres puntos de tiempo medidos. El control medio de la PIO diurna obtenido con la CF después de 3 semanas de terapia (16,1 que respondieron inadecuadamente al tratamiento con
mmHg) fue similar en términos de eficacia hipotensiva con la terapia no fija (15,6 mmHg) y 1 mmHg mejor que la monoterapia con latanoprost / timolol FC se cambiaron a la terapia con
bimatoprótesis (17,1 mmHg). En este estudio, el grupo de terapia con FC manifestó una menor propensión a la hiperemia bimatoprost / timolol o travoprost / timolol FC. Este estudio
conjuntival (19,3% frente a 25,6% para el grupo de terapia no fija y 27,8% para bimatoprost) aunque la diferencia entre los grupos introduce heterogeneidad clínica ya que los pacientes del
no fue estadísticamente significativa. Curiosamente, a partir de los datos normativos generales, Es evidente que la proporción de estudio eran, hasta cierto punto, respondedores subóptimos
pacientes que notificaron al menos una reacción adversa con bimatoprost / timolol FC fue significativamente menor que con a timolol, latanoprost o latanoprost / timolol FC. En un
bimatoprost en monoterapia, es decir, 48% frente a 60% (p = 0,001). Asimismo, la tasa de interrupción debido a eventos adversos estudio reciente de 24 horas, Konstas y compañeros de
fue del 3,6% en el grupo de FC frente al 7,9% en el grupo de monoterapia con bimatoprost (p = 0,008). Estas diferencias pueden ser trabajo82 investigaron la eficacia de bimatoprost / timolol FC
clínicamente relevantes, y pueden conducir a una mejor adherencia y persistencia a aquellos pacientes tratados crónicamente con en comparación con latanoprost como terapia inicial en
la CF. Las razones de la disminución de la incidencia de eventos adversos observadas en el grupo de CF siguen sin estar claras. pacientes seleccionados con exfoliación con presión basal
Puede deberse al efecto directo del timolol que puede limitar la incidencia de hiperemia al reducir los efectos vasodilatadores de alta. Este estudio sugirió que bimatoprost / timolol FC fue
las catecolaminas endógenas en la conjuntiva relevante. (p = 0,001). Asimismo, la tasa de interrupción debido a eventos adversos más eficaz que latanoprost para reducir la PIO de 24 horas
fue del 3,6% en el grupo de FC frente al 7,9% en el grupo de monoterapia con bimatoprost (p = 0,008). Estas diferencias pueden ser en pacientes exfoliados con PIO basal alta al menos a corto
clínicamente relevantes, y pueden conducir a una mejor adherencia y persistencia a aquellos pacientes tratados crónicamente con plazo. La diferencia media de la PIO de 24 horas entre los dos
la CF. Las razones de la disminución de la incidencia de eventos adversos observadas en el grupo de CF siguen sin estar claras. agentes fue clínicamente significativa (2,3 mmHg) en estos
Puede deberse al efecto directo del timolol que puede limitar la incidencia de hiperemia al reducir los efectos vasodilatadores de pacientes de alto riesgo. Otras diferencias notables con
las catecolaminas endógenas en la conjuntiva relevante. (p = 0,001). Asimismo, la tasa de interrupción debido a eventos adversos bimatoprost / timolol FC fueron la PIO media de 24 horas
fue del 3,6% en el grupo de FC frente al 7,9% en el grupo de monoterapia con bimatoprost (p = 0,008). Estas diferencias pueden ser máxima y mínima significativamente más baja. Finalmente, la
clínicamente relevantes, y pueden conducir a una mejor adherencia y persistencia a aquellos pacientes tratados crónicamente con CF proporcionó un control de la PIO significativamente mejor
la CF. Las razones de la disminución de la incidencia de eventos adversos observadas en el grupo de CF siguen sin estar claras. en cada punto de tiempo individual evaluado en este estudio
Puede deberse al efecto directo del timolol que puede limitar la incidencia de hiperemia al reducir los efectos vasodilatadores de con una tasa similar de eventos adversos.
las catecolaminas endógenas en la conjuntiva relevante. y puede conducir a una mejor adherencia y persistencia a aquellos

pacientes tratados crónicamente con la CF. Las razones de la disminución de la incidencia de eventos adversos observadas en el

BRIMONIDINA / TIMOLOL MALEATE FC

grupo de CF siguen sin estar claras. Puede deberse al efecto directo del timolol que puede limitar la incidencia de hiperemia al

reducir los efectos vasodilatadores de las catecolaminas endógenas en la conjuntiva relevante. y puede conducir a una mejor

adherencia y persistencia a aquellos pacientes tratados crónicamente con la CF. Las razones de la disminución de la incidencia de La combinación fija de brimonidina / timolol (Combigan ™, Allergan,
eventos adversos observadas en el grupo de CF siguen sin estar claras. Puede deberse al efecto directo del timolol que puede Inc., Irvine, CA, EE. UU.) Ha sido aprobada en muchos países del
limitar la incidencia de hiperemia al reducir los efectos vasodilatadores de las catecolaminas endógenas en la conjuntiva relevante. mundo. Craven y compañeros de trabajo,61 demostraron que la
brimonidina
β receptores. Además, también puede haber un beneficio de la reducción en las cantidades del fármaco activo y el conservante administrados / timolol FC, en comparación con cada uno de sus
a la superficie oftálmica.

Un estudio reciente de 4 semanas60 ha sugerido la posibilidad de componentes individuales, redujo la presión valle matutina en un
que la administración vespertina de bimatoprost / timolol FC pueda 28% sin tratamiento y en 1,6 mmHg con timolol solo. Sin embargo, el
ser más eficaz que la dosis vespertina de latanoprost / timolol FC, punto de la tarde a las 15:00 mostró solo una reducción adicional de
pero esto requiere la confirmación de un estudio más amplio y con el 0,6 mmHg en la presión, mientras que a las 17:00 no se observó
poder estadístico adecuado. En un estudio reciente que empleó un ninguna disminución adicional, en comparación con el timolol solo.
Además, Sherwood y asociados62
diseño cruzado, se compararon las características de la PIO de 24
horas del bimatoprost / timolol FC por la noche y por la mañana en demostró recientemente, en un metanálisis de los dos ensayos
un grupo de pacientes con exfoliación.78 A pesar de la superioridad regulatorios, que la brimonidina / timolol FC redujo la presión
estadística de la dosis vespertina (10,2 mmHg, reducción del 35,3%) más que los componentes individuales en todos los momentos,
en comparación con la dosis matutina (9,8 mmHg, excepto en comparación con la brimonidina a las 17:00
33,8% de reducción), esta diferencia de 0,4 mmHg en 24 horas puede (dosificado tres veces al día). El rango de reducción fue de 4,4 a
no ser clínicamente significativa. En el futuro, es clínicamente 7,6 mmHg con la combinación fija de brimonidina / timolol, de
importante comparar la dosificación vespertina versus matutina del 2,7 a 5,5 mmHg con brimonidina y de 3,9 a 6,2 mmHg con
FC de bimatoprost / timolol en otros glaucomas para establecer qué timolol. En otra comparación, Goni y compañeros de trabajo63
dosis es más eficaz y comparar este FC con los otros FC disponibles demostraron que el FC de brimonidina / timolol proporcionó una
con la dosificación nocturna. En un metaanálisis reciente, Aptel y eficacia casi igual (diferencia de 0,4 mmHg) que la combinación
colaboradores79 demostraron que los tres CF de prostaglandina / no fijada de sus componentes individuales (brimonidina y timolol
timolol proporcionan una mayor reducción de la PIO y una tasa más dos veces al día) con reducciones que oscilaron entre 4,4 y 5,3
baja de hiperemia que las tres respectivas monoterapias de mmHg en ambos grupos en el valle de la mañana y puntos de
prostaglandinas. Este metanálisis confirmó que prostaglandina / hora pico. Además, Konstas y asociados64 mostró que la
timolol FC brimonidina / timolol FC ofreció la misma presión de 24 horas
590 SECCION 6 • Terapia medica
control a los componentes no fijados, ambos dosificados dos veces al día, en
una prueba cruzada. El rango de reducción de la presión desde el valor inicial
no tratado fue del 19 al 26% para ambos grupos de tratamiento. En
comparación con otras terapias de FC, Arcieri y asociados,sesenta y cinco
En un estudio cruzado en 30 pacientes se encontraron presiones
equivalentes entre brimonidina / timolol (15,0 ± 2,1 mmHg) y las FC
de dorzolamida / timolol (15,4 ± 2,1 mmHg) utilizando una curva
diurna de tres puntos. En contraste, un estudio multicéntrico reciente
de 24 horas que comparó los FC de dorzolamida / timolol y
brimonidina / timolol83 mostró que la Dlorzolamida / timolol FC
demostró una PIO media de 24 horas más baja en comparación con
la brimonidina / timolol FC (diferencia media:
- 0,7 mmHg, intervalo de confianza del 95%: (–1,0, –0,3), p
<0,0001).
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 SECCIÓN 7 ATENCIÓN DE EMERGENCIA
59 ADMINISTRACIÓN
Aumento agudo de la presión intraocular
PRIN ROJANAPONGPUN y ORATHAI SUWANPIMOLKUL
Resumen
■ El "aumento agudo de la PIO" describe una afección caracterizada por un
aumento repentino y rápido de la presión dentro del ojo. Ocurre cuando
el sistema de drenaje de líquido interno en el ojo se bloquea
repentinamente.
■ Los pacientes con síntomas graves pueden tener manifestaciones tanto
oculares como sistémicas.
■ Esta condición se puede clasificar en dos tipos principales, primaria y
secundaria. Ambos pueden ocurrir con ángulos abiertos o cerrados en
la cámara anterior.
■ El tratamiento es una emergencia debido tanto a la incomodidad del
paciente como al riesgo de pérdida visual por daño del nervio óptico.
■ En el cierre del ángulo primario agudo (APAC), primero se debe considerar la
reducción rápida de la PIO con medicamentos. Sin embargo, se necesita un
tratamiento adicional con láser o cirugía para tratar la causa.
■ Se debe evaluar el otro ojo de un paciente con APAC ya que tiene
un alto riesgo de un evento similar. Si es necesario, el otro ojo
debe recibir una iridotomía profiláctica.
■ En el aumento de la PIO secundario agudo, las estrategias de tratamiento
dependen de la causa del aumento de la PIO. El tratamiento debe dirigirse a
corregir la causa primaria, así como a controlar la presión intraocular elevada.
Introducción
El "aumento agudo de la presión intraocular" describe un aumento
repentino y severo de la presión intraocular (PIO). Esto se ve con
mayor frecuencia en el cierre de ángulo primario agudo (APAC),
aunque existen algunas causas secundarias. Aunque es menos
común que el glaucoma crónico, a menudo es más grave, ya que
puede causar una pérdida visual rápida debido al daño del nervio
óptico por insuficiencia vascular, así como a cambios estructurales.
Además, el infarto del iris conduce a la inflamación del segmento
anterior con dolor (a veces intenso).
Etiología
Hay dos entidades clínicas principales que conducen a un aumento agudo de la
PIO:
1. Causa principal: Lo que significa "cierre de ángulo primario agudo
(APAC)", caracterizado por un bloqueo repentino del ángulo de
drenaje; generalmente ocurre en ángulos predispuestos
anatómicamente estrechos. La Asociación Mundial de Glaucoma
(WGA) sugiere utilizar el término "cierre de ángulo agudo (AAC)",
ya que esto puede ser más preciso cuando no hay daño definido
de la cabeza del nervio óptico o pérdida del campo visual.
598
2. Causas secundarias: Cuando el aumento repentino de la PIO
se produce como consecuencia de otra afección ocular. Esto
puede ocurrir con un ángulo cerrado y abierto de la cámara
anterior.
La reducción de la PIO mediante tratamientos médicos, láser y / o
quirúrgicos sigue siendo el pilar de la terapia para el glaucoma. A
pesar del tratamiento exitoso para reducir la PIO, algunas personas
aún desarrollan neuropatía óptica glaucomatosa, o su progresión, si
existía antes del ataque agudo.
Cierre de ángulo primario agudo
El cierre del ángulo primario agudo (APAC) ocurre cuando la red
trabecular se bloquea con el iris periférico. Esto puede ocurrir
por aposición del iris o cierre sinequial. Con APAC, el bloqueo
completo parece ocurrir abruptamente y, por lo tanto, la PIO
aumenta repentinamente. (Debe recordarse que un inicio tan
"abrupto" podría desencadenarse por un infarto del iris y una
inflamación coincidente). Los requisitos previos son la anatomía
subyacente de los segmentos anteriores junto con los
mecanismos que inducen la aposición o el cierre sinequial. El
proceso de cierre del ángulo es dinámico y los mecanismos
pueden ser múltiples. Si bien se considera que el bloqueo de la
pupila es el mecanismo más común, otros mecanismos son el iris
en meseta, el bloqueo del cristalino y el derrame ciliar, que
pueden ser responsables de una proporción significativa del
cierre angular, especialmente en asiáticos.1 (véase el capítulo 30
sobre el glaucoma de ángulo cerrado).
La PIO aumenta en el glaucoma de ángulo cerrado debido al
aumento de la resistencia al flujo de salida al:
1. Obstrucción mecánica de la red trabecular por iris
periférico.
2. Daño funcional de la malla trabecular después de un contacto
prolongado.
3. Obstrucción de la red trabecular por 'productos
inflamatorios coincidentes'.
EPIDEMIOLOGÍA
El modelo estadístico sugiere que, si bien 21 millones de personas
desarrollarán glaucoma de ángulo cerrado (crónico) (CCAG), con 5,2
millones con ceguera bilateral para 2020,2 una historia de APAC de
antemano no es una presentación común. La mayoría de los casos
permanecen en gran parte asintomáticos hasta el final de la
enfermedad. La prevalencia de PACG, así como APAC, varía entre
diferentes grupos raciales y étnicos. Se sabe que es más común entre
los asiáticos que entre los caucásicos o africanos. Las tasas más altas
se informan en Inuit3 y otras poblaciones asiáticas.4,5