NORMA OFICIAL MEXICANA DEL PARACETAMOL

NOM-ENCB 2012

PREFACIO
En la elaboracin de la presente norma participaron:

INDICE

INTRODUCCION
Las primeras observaciones sobre las propiedades analgsicas y antipirticas del Paracetamol fueron descubiertas en el siglo XIX (1893), cuando se buscaban compuestos alternativos para reducir la fiebre en el tratamiento de las infecciones, los nicos agentes antipirticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al cido acetilsaliclico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la quina asimismo era usada para la obtencin de quinina, compuesto con actividad antimalaria. La quinina en s misma tambin tiene actividad antipirtica. Cuando la quina empez a escasear en los aos 1880, la gente empez a buscar alternativas. Dos agentes antipirticos alternativos fueron

desarrollados en los aos 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el paracetamol ya haba sido sintetizado por Harmon Morse de Northrop mediante la reduccin del p-nitrofenol en cido actico glacial. Este hecho se produjo en 1873, y el paracetamol no se us con fines mdicos durante dos dcadas. En 1893, el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que haban ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento. En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analgsicas y Sedantes otorg una subvencin al Ministerio de Sanidad de Nueva York para estudiar los problemas asociados con el uso de analgsicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qu compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, un sndrome no letal consistente en la deformacin de la molcula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxgeno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgsico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de paracetamol (acetaminofn) ya que ste no tena los efectos txicos de la acetanilida. El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol estuvo disponible nicamente con receta mdica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como "inocuo para el estmago", debido a que otros analgsicos de la poca contenan cido acetilsaliclico, un irritante conocido del estmago, pero ya en abril del 2009 la Administracin de Alimentos y Medicamentos de EUA obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohlicas, puede ser altamente txico y potencialmente mortal, en virtud de los daos que puede causar al hgado. En junio de 1958 se comercializ una formulacin para nios, Panadol Elixir. En 1963 el paracetamol se aadi al vademcum britnico, y desde entonces se ha popularizado como un analgsico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos. La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios genricos estn ampliamente disponibles bajo el Acta de Competitividad de Precios y la Ley de Restauracin de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007. En los EE.UU., la patente nmero 6.126.967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la "liberacin extendida de preparados de acetaminofn". Propiedades.

La eficacia clnica del paracetamol como analgsico y antipirtico es similar a la de los antiinflamatorios no esteroides cidos. El frmaco resulta ineficaz como antiinflamatorio y en general tiene escasos efectos perifricos relacionados con la inhibicin de la ciclooxigenasa salvo, quiz, la toxicidad en el nivel de la mdula suprarrenal. En cuanto al mecanismo de accin se postula que: a) el paracetamol tendra una mayor afinidad por las enzimas centrales en comparacin con las perifricas y b) dado que en la inflamacin hay exudacin de plasma, los antiinflamatorios no esteroides cidos (elevada unin a protenas) exudaran junto con la albmina y alcanzaran, as, altas concentraciones en el foco inflamatorio, las que no se obtendran con el paracetamol por su escasa unin a la albmina. El paracetamol se absorbe con rapidez y casi por completo en el tracto gastrointestinal. La concentracin plasmtica alcanza un mximo en 30 a 60 minutos y la vida media es de alrededor de dos horas despus de dosis teraputicas. La unin a protenas plasmticas es variable. La eliminacin se produce por biotransformacin heptica a travs de la conjugacin con cido glucurnico (60%), con cido sulfrico (35%) o cistena (3%). Los nios tienen menor capacidad que los adultos para glucuronizar la droga. Una pequea proporcin de paracetamol sufre N-hidroxilacin mediada por el citocromo P450 para formar un intermediario de alta reactividad, que en forma normal reacciona con grupos sulfhidrilos del glutatin.

Farmacocintica El paracetamol se absorbe rpida y completamente por va oral, y bastante bien por va rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso heptico. Existen tambin preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en funcin de la forma farmacutica, con un tiempo, hasta la concentracin mxima, de 0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye rpidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unin a las protenas plasmticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100%), siendo la biodisponibilidad por va oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hgado. Las dos principales rutas metablicas son la glucuro y sulfuroconjugacin. Esta ltima va se satura rpidamente con dosis superiores a las teraputicas. Solamente una pequea proporcin se metaboliza mediante el sistema enzimtico del citocromo P-450 en el hgado, por accin de las oxidasas mixtas,generando

un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reaccin con los grupos sulfhidrilo del glutatin y eliminado en la orina conjugado con cistena y cido mercaptrico. Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito txico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vas metablicas y se crea un exceso de Nacetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepticos de glutatin. Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminocidos de las enzimas y protenas hepticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis heptica aguda. Los nios tienen una menor capacidad de glucuronidacin, lo que los hace ms susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminacin es principalmente urinaria. El 90% de la dosis ingerida la elimina el rin en 24 horas, principalmente como glucurnidos (60 a 80%) y sulfoconjugados (20 a 30%). Menos del 5% se elimina sin modificar. La semivida de eliminacin del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la funcin heptica normal, siendo prcticamente indetectable en el plasma 8 horas despus de su administracin. En los pacientes con disfuncin heptica la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis heptica.

OBJETIVO
El objetivo de la presente norma es que el producto denominado PARACETAMOL, cumpla con los requisitos de esta en todo el territorio nacional.

CAMPO DE APLICACIN
En la presente norma la deben de cumplir todos los productores, distribuidores, comercializadores y producto de importacin en todo el territorio nacional.

REFERENCIAS

DEFINICION
El paracetamol es un metabolito de la fenacetina, un analgsico muy utilizado, posee propiedades analgsicas y antipirticas parecidas a las de la aspirina pero no tiene actividad antiinflamatoria, ni ejerce ningn efecto antiplaquetario.

TERMINOLOGIA
Sinnimo de cmo podemos encontrar el paracetamol de manera comercial ACETAMINOFEN (315) ACETOAMINOFENOL (315) APAP (315) NAPA (315) P-ACETAMOL (315) ACECAT Polvo efervescente 1 g ACERTOL Comp. 500 mg ACTRON COMPUESTO Comp. efervescente ADALGUR Comp. 2/500 mg ALADOR Polvo efervescente 1 g ALERGICAL EXPECTORANTE Jarabe ALGIDOL Granulado para solucin oral 650/10/500 mg ALIGRIP Comp. ANALGILASA Comp. recub. 500/10/30 mg ANALGIPLUS Comp. recub. 500/30 mg ANALTER Comp. 500 mg ANTICATARRAL EDIGEN Granulado ANTIDOL Comp. 500 mg ANTIDOL Comp. recub. 650 mg ANTIDOL Polvo efervescente 1g ANTIDOL Polvo para sol. oral 1 g APIREDOL Sol. oral 100 mg/ml APIRETAL Comp. 160 mg APIRETAL Comp. bucodispersable 250 mg APIRETAL Comp. bucodispersable 325 mg APIRETAL Comp. bucodispersable 500 mg APIRETAL Sol. oral 100 mg/ml APIRETAL Sup. ads. 500 mg APIRETAL Sup. inf. 250 mg APIRETAL CODENA Sol. oral 120/12 mg APIRETAL FLAS Comp. dispersable 125 mg APIRETAL FLAS Comp. dispersable 250 mg APOGRIP Polvo para sol. oral AUXIDOR Sol. gotas 100 mg/ml BANDOL Comp. 500 mg

BISOLGRIP Granulado para sol. oral BISOLGRIP Polvo para sol. oral Acetaminofeno. P-hidroxiacetanilida P-acetamidofenol P-acetaminofenol. P-acetilaminofenol.

SIMBOLOS Y ABREVIATURAS

CLASIFICACION Y ASIGNACION DEL PRODUCTO Paracetamol Solucion Oral

Solucion oral de paracetamol en un vehiculo adecuado, adicionado de edulcorantes, colorantes y saborizantes adecuados; no contiene alcohol. Contiene menos del 90,0 porciento y no mas de 11,o por ciento de cantidad de C8H9NO2, indicada en el marbete.

Sustancia de referencia
Paracetamol, secar sobre gel de slice durante 18hr.

Aspecto
La muestra es una solucin transperente y libre de partculas visibles.

Variacion de Volumen
MGA 0981. Cumple con los requisitos.

Ph
Mga 0701. Entre 3.8 y 6.1

Ensayos de Identidad
A. MGA 0241, CLAR. Proceder como se indica en la valoracin. El tiempo de retencin obtenido en el cromatograma con la preparacin de la muestra corresponde al obtenido con la preparacin de referencia. B. MGA 0241.Capa delgada. Soporte: Gel de slice con indicador de fluorescencia. Fase Movil: Cloruro de metileno: metanol (4:1)

Preparacion de referencia: Pesar una cantidad de la SRef equivalente a 10 mg de paracetamol, pasar a un matraz volumtrico de 10 ml, disolver y llevar al aforo con metanol, mezclar. Esta solucin contiene 1mg/ml de paracetamol. Preparacion de la muestra: pasar una alcuota de la muestra, equivalente a 100mg de paracetamol, a un matraz volumtrico de 100 ml, llevar al aforo con metanol y mezclar. Procedimiento: Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados 10 uL de la preparacin de referencia y 10 uL de la preparacin de la muestra.Desarrollar el cromatograma dejando correr la fase mvil hasta tres cuartas partes arriba de la lnea de aplicacin. Retirar la cromatopplaca de la cmara, marcar el frente de la fase mvil, dejar evaporar el disolvente y observar bajo lmpara de luz UV. La mancha principal obtenida en el cromatograma con la preparacin de ka muestra correspondiente en tamao, color, Rf a la mancha obtenida con la preparacin de referencia.

Limites Microbianos
MGA 0571. La muestra no contiene mas de 100 UFC/mL de organismos mesolifilicos aerobios. No mas de 10 UFC/ mL de hongos filanmentosos y levaduras. Libre de patgenos.

4- AMINOFENOL
MGA 0241. CLAR Fase mvil: Disolver 1,602g de butanosulfato de sodio en 1000 mL de una mezcla de agua: metanol, acido formico (85:15:0,4), filtrar y desgasificar. Preparacion de referencia: pesar una cantidad de 4-aminofenol de pureza conocida equivalente a 24 mg de 4-aminofenol, pasar por un matraz al aforo con fase mvil, mezclar. Pasar una alcuota de 10 mL de esta solucin a un matraz volumtrico de 100 mL, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar. Esta solucin contiene 24 ug/mL de 4-aminofenol. Preparacion de la Muestra: Pasar una alcuota de la muestra equivalente a 480 mg de paracetamol a un matraz volumtrico de 100 mL agregar 50 mL de la fase mvil, agitar, llevar al aforo con la fase mvil, mezclar y filtrar si es necesario. Condiciones del equipo: Detector de luz UV, a una longitud de onda de 271 nm; flujo de 2mL/min; temperatura, ambiente, columna de acero inoxidable de 200 nm x 4,6 mm, empacado L1. Procedimiento: Inyectar al cromatografo, repetidas veces volmenes iguales (10 uL) de la preparacin de referencia, ajustar los parmetros de operacin y el tamao de los picos, el factor de resolucin (R) es no mayor de 1,0. Una vez ajustados los parmetros de operacin, inyectar al cromatografo, por separado, volmenes iguales (10 Ul ) de la preparacin de referencia y de la preparacin de muestra. Obtener sus correspondientes cromatogramas y clacular el area bajo los picos. En el cromatograma obtenido con la preparacin de la muestra, el area de cualquier pico corresponde a 4-aminofenol, No es mas grande que el area del pico obtenida en el cromatograma de la preparacin de referencia, lo que corresponde a no mas del 0,5 por ciento de 4-aminofenol. En el cromatograma obtenido de la preparacin de la

muestra pueden aparacer picos con un tiempo de retencin mayor, debido a los conservadores de la formulacin.

Valoracion
Fase mvil: agua, metanol (3:1) filtrar y desgrafinar. Hacer los ajustes necesarios para obtener el sistema de cormatografico adecuado. Preparacion de referencia: Pesar una cantidad de la SRef equivalente a 10mg de paracetamol, pasar por un matraz volumtrico de 100 ml, disolver y llevar al aforo con la fase mvil. Pasar una alcuota de 5 ml de esta solucin a un matraz volumtrico de 50 ml, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar. Esta solucin contiene 10ug/mL de paracetamol. Preparacion de la muestra: Pasar una aliciota de la muestra equivalente a 500 mg de paracetamol, pasar a un matraz volumtrico de 100 mL, llevar al aforo con la fase mvil y mezclar. Pasar una alcuota de 2 mL de esta solucin a un matraz volumtrico de 20 ml, llevar al aforo con la fase mvil, mezclar y filtrar a travs de un filtro de 0,5 micrometros de porosidad, descartando los primeros 10 mL de filtrado, utilizar el filtrado claro para la prueba. Condiciones de equipo: Detector de luz Uv, a una longitud de onda de 243 nm; flijo; 1,5 mL/min; temperatura ambiente; columna de 300 mm x 3,9 mm, empacada con Li de 3 a 10 micrometros de dimetro. Procedimiento: Inyectar al cromatografo, repetidas veces, volmenes igaules ( 10 uL) de la preparacin de referencia, ajustar los parmetros de operacin y registrar los picos respuesta, la eficacia de la columna no es menos de 1000 platos teoricos, el factor de coleo es no mayor de 2, y el coeficiente de variacin es no mayor del 2,0 por ciento. Una vez ajustados los parmetros de operacin , inyectar al cromtografo, por separado, volmenes iguales d ela preparacin de referencia y de la preparacin de la muestra. Obtener sus cromatografas correspondientes y calcular el area bajo los picos. Calcular la cantidad de C8H9NO2 por mililitro de la muestra por medio de la siguiente frmula: CD(Am/Aref) Donde: C: cantidad por militro de paracetamol en la preparacin de referencia. D: Factor de dilucin de la muestra. Am: Area obtenida con la preparacin de la muestra. Aref: area obtenida con la preparacin de referencia.

Paracetamol Supositorios
Contiene no menos del 90,0 por ciento y no mas del 110,0 por ciento de la cantidad C8H9NO2, indicando en el marbete.

Sustancia referencia
Paracetamol, secar sobre gel de slice durante 18 h.

Licuefaccion
MGA. 0531 Tiepo mximo 15 min.

Limites Microbianos
MGA 0571. La muestra contiene no mas de 100 UFC/g de organismos mesofilicos aerobios, ni mas de 10 UFC/g de hongos filamentosos y levadras. Libre de patgenos.

ENSAYOS DE IDENTIDAD
A. MGA0241 CLAR. El tiempo de retencin obtenido en el cromatograma con la preparacin de la muestra, segn se intecica en la valoracin, corresponde al obtenido con la preparacin de referencia. B. MGA 0241 Capa delgada

SOPORTE: Gel de slice FASE MOVIL: Cloruro de mtileno: metanol (4:1). PREPARACION DE REFERENCIA:
Preparar una solucin de paracetamol SRef en metanol que contenga 1,0 mg/mL de paracetamol.

PREPARACION DE LA MUESTRA:
Pasar una cantidad de supositorios equivalente a 20 mg de paracetamol a un vaso de precipitados, adicionar 20 mL de metanol y calentar sobre un BV hasta fusin, retirar el vaso de precipitados del BV, dehar enfriar agitando ocasionalmente y filtrar. Usar un filtrado claro para la muestra.

PROCEDIMIENTO:
Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados uL de la prepararcion de referencia y de 20 uL de la preparacin de la muestra, desarrollar ek cromatograma en la fase mvil sin previa saturacin de la cmara y dejar correr la fase mvil hasta partes arriba de la lnea de aplicacin, retirar la cromatoplaca de la cmara, marcar el frente de la fase mvil, secar con corriente de aire y observar bajo una lmpara de luz UV.L a

mancha principal obtenida del cromatograma con la preparacin de la muestra, corresponde en tamao, color y Rf a la mancha obtenida en el cormatograma con la preparacin de referencia.

UNIFORMIDAD DE DOSIS
MGA 0299. Cumple con los requisitos.

DISOLUCION
MGA 0291. Aparato 2. Q= 80 por ciento.

Medio de disolucin:
SA de fosfatos ph 5,8 (fosfato monobsico de potasio-hidroxido de sodio) que contenga 5,0 ug/mL de paracetamol.

Procedimiento:
Colocar cada tableta en el aparato con 900 mL de SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobsico de potasio-hidroxido de sodio) accionar el aparato a 50 rpm durante 20 min, filtrar inmediatamente una porcin de esta solucin. Tomar una alcuota de esta solucin y diluir con SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobsico de postasio-hidroxido de sodio) para tener una concentracin aproximada de 5ug/Ml de paracetamol y mexclar. Determinar la absorbancia de la preparacin de referencia y de la preparacin de la muestra, a la longitud de onda de mxima absorbancia de 243 nm, emplear celdas de 1 cm y SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobsico de potasio-hidroxido de sodio) como blanco de ajuste. Calcular el porcentaje C8H9NO2 disuelto, por medio de la siguiente formula. (100 CD/M)(Am/Aref) Donde: C= Cantidad por mililitro de paracetamol en la preparacion de referencia. D= Factor de dilucin de la muestra. M= Cantidad del principio activo indicada en el marbete. Am= Absorbancia obtenida con la preparacin de la muestra. Aref= Absorbancia ontenida con la preparacin de referencia.

p-AMINOFENOL LIBRE:
MGA 0361 no mas de 0,005 por ciento.

Preparacion de referencia:

Preparar una solucin de p-aminofenol de pureza conocida en metanol al 50 por ciento (v/v), que contenga 250 ug/mL de p-aminofenol.

Procedimiento:
Pesar no menos de 20 tabletas, calcular su peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad de polvo equivalente a 5g de paracetamol y pasar a un matraz volumtrico de 100 mL. En otro matraz volumtrico de 100 mL, pasar una alcuota de 1 mL de la preparacin de referencia. Agragar a cada mattraz 75 mL de solucin alcalina de nitroderricianuro ( preparada disolviendo 1 g de nitroferricianuro de sodio y 1 g de carbonato de sodio en 100 mL de agua), llevar al aforo con metanol al 50 por ciento (v/v), mezclar y dejar reposar 30 min, filtar y obtener las absorbancias de las preparaciones de referencia y de la muestra a la longitud de onda de mxima absorbancia de 710 nm; emplear celdas de 1 cm y una solucin (5:100) de la solucin alcalina de nitroferricianuro en metano al 50 por ciento (v/v) como blanco de ajuste. La absorbancia obtenida con la preparacin de la muestra, no excede a la obtenida con la preparacin de referencia, lo que corresponde a no mas de 0,005 por ciento.

Valoracion:
MGA 0241, CLAR

Fase mvil:
Agua: metanol (3:1), filtrar y desgasificar, hacer los ahustes necesarios para obtener el sistema cromatografico deseado.

Preparacion de referencia:
Preparar una solucin de la fase mvil de la SRef que contenga 10g/mL de paracetamol.

Preparacion de la muestra:
Pesar no menos de 20 tabletas, calcular su peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad de polvo equivalente a 100 mg de paracetamol, pasar a un matraz volumtrico de 200 mL, agregar 100 mL de la fase mvil, agitar mecnicamente durante 10 min, someter a la accin del ultrasonido durante 5 min y llevar al aforo con la fase mvil, mezclar. Filtrar una porcin de esta solucin a travs de un filtro de porosidad de 0,5 micormetros, decartando los primeros 10 mL, del filtrado. Utilizar el filtrado claro para la prueba.

Condiciones del equipo:

Detector de luz UV a una longitud de onda de 243 nm; columna de 30 cm x 3,9 nm, empacada con L1: flujo, 1,5 mL / min.

Procedimiento:
Inyectar al cromatografo, repetidas veces, volmenes iguales (10 uL) de la preparacin de referencia y registrar los picos de respuesta. La eficacia de la columna es no menos de 1000 platos teoricos, el factor de coleo es no mayor que 2,0 y la desviacin estndar relativa es no mayor que 2,0 por ciento. Una vez ajustados los parmetros de operacin, inyectar al cromatografo, por separado volmenes iguales (10 uL) de la preparacin de referencia y de la preparacin de la muestra. Obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular el area bajo los picos. Calcular la cantidad de C8H9NO2 en la porcin de la muestra tomada, por medio de la siguiente frmula: DC(Am/Aref) Donde: D= Factor de dilucin de la muestra. C= Cantidad por mililitro de paracetamol en la preparacin de referencia. Am= Area bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparacin de la muestra. Aref = Area bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparacin de referencia.

MUESTREO Se toma una porcin de todo el producto en total, la cual se someter a pruebas y si estas pruebas son satisfactorias, el producto podr ser aceptado. El paracetamol debe ser estable fsica y qumicamente; seguros, no se deben generar ms efectos de los deseados con la dosificacin correcta; y eficaces.

ENVASADO Y ACONDICIONAMIENTO

Acondicionamiento primario es el que est en contacto directo con el medicamento, es el ms importante. El secundario es el que contiene al primario. El acondicionamiento primario est compuesto por cualquier componente en contacto directo con el medicamento, sirve para aislarlo y conservarlo, protegindolo del exterior. Ha de ser hermtico. Este etiquetado con el nombre del producto y la dosis. El acondicionamiento secundario es el estuche y el prospecto. El estuche es un embalaje de cartulina que contiene al acondicionamiento primario, lo protege e identifica al producto y algunas de sus caractersticas como composicin, caducidad. El prospecto es una hoja introducida en el estuche que informa al paciente y al personal sanitario.

Funcin del embalaje.Proteccin, identificacin, informacin, presentacin, dosificacin, manipulacin, almacenamiento, dispensacin y utilizacin. Protege al medicamento de su deterioro por causas fsicas como golpes, gases como el oxigeno y dixido de carbono, luz, humedad y microorganismos. El cierre tambin forma parte del envase y ha de permitir la extraccin del contenido de forma apropiada al uso al que est destinado. Protege al contenido del medio ambiente y limita la perdida de componentes. Envase unidosis es el que contiene una cantidad de preparacin destinada a ser utilizada una sola vez; envase multidosis es el que contiene al menos dos dosis del medicamento; Envase bien cerrado es el que protege al contenido de la condensacin y perdida de contenido; envase hermtico es aquel que es impermeable a slidos, lquidos y gases y que recupera su hermeticidad cada vez que se vuelve a cerrar; envase sellado es aquel que se cierra por fusin (ampollas); envase de cierre inviolable es el que tiene un dispositivo que indica inequvocamente que he sido abierto; envase con cierre a prueba de nios es aquel que previene de su apertura por nios.
Informacin que debe contener el etiquetado de medicamentos 5.1 Denominacin distintiva. En el caso de que la denominacin distintiva est compuesta por dos o ms palabras, stas debern figurar en el mismo rengln o a rengln seguido, con el mismo tamao de letra. 5.2 Denominacin genrica. En el caso de los medicamentos que se expenden al pblico en general, la denominacin genrica y la denominacin distintiva o marca comercial de los medicamentos, debern estar impresas en forma legible y color contrastante con respecto al fondo, tanto en el envase primario como en el secundario; en una proporcin tal que el tamao de la denominacin genrica sea de la tercera parte de la distintiva, medida en puntos tipogrficos con la misma tipografa o en su defecto letra helvtica.

Esta impresin se efectuar cuando los medicamentos sean monofrmacos o que contengan hasta tres frmacos, en cuyo caso sus denominaciones genricas se imprimirn una a continuacin de la otra.