Restauración del agarre después de la parálisis a

través de la estimulación de los músculos

controlada por el cerebro
C. Ethier 1 , ER Oby 1 , MJ Bauman 2 y LE Miller

Los pacientes con lesión de la médula espinal carecen de las conexiones entre el cerebro y los circuitos de la médula espinal
que son esenciales para el movimiento voluntario. Los sistemas clínicos que logran la contracción muscular a través de la
estimulación de funciones eléctrica (FES) han demostrado ser efectiva en permitir a los pacientes con tetraplejia recuperar el
control del movimiento de la mano y lograr una mayor independencia en el día a día de actividades. En los sistemas clínicos
existentes, el paciente usa residuos en movimientos proximales de las extremidades para activar la estimulación pre
programada, eso hace que los músculos paralizados se contraigan, permitiendo el uso de uno o dos conceptos básicos. En
cambio, hemos desarrollado un sistema FES en primates que es controlado por grabaciones hechas de micro- electrodos
implantados permanentemente en el cerebro. Simulamos algunos de los efectos de la parálisis causada por la lesión en la
médula espinal C5 o C6, al inyectar “mono Rhesus” con un anestésico local para bloquear los nervios medianos y cubitales en
el codo. Luego, usando grabaciones de aproximadamente 100 neuronas en la corteza motora, predijimos la actividad prevista
de varios de los músculos paralíticos, y usando estas predicciones para controlar la intensidad de estimulación de los mismos
músculos. Este proceso esencialmente pasó por alto la médula espinal, restaurando a los monos el control voluntario de sus
músculos paralizados. Este logro es un gran avance hacia una restauración similar de la función de la mano en pacientes
humanos a través de FES controlado por el cerebro. Anticipamos que en pacientes humanos, esta neuroprótesis permitiría
una mayor flexibilidad y uso hábil de la mano que es posible con sistema FES existente.

En todo el mundo, más de 130.000 personas cada año sobreviven a la lesión de la médula espinal
(LME) pero sufren parálisis extensa. Aproximadamente la mitad de estos las lesiones ocurren por
encima de la sexta vértebra cervical, lo que afecta a todas las cuatro extremidades. La mayoría de
estos pacientes indican que si recuperaran la capacidad de agarrar objetos les proporcionaría el
mayor beneficio práctico en comparación con recuperar otras funciones perdidas.

Por esta razón, se ha dedicado un esfuerzo considerable al desarrollo de los sistemas de FES para
restablecer la comprensión voluntaria. Estos sistemas confían en un movimiento residual o
actividad muscular para controlar la activación eléctrica de los músculos de la mano. Debido a la
complejidad de lo necesario la activación muscular por patrones, los sistemas FES actuales
producen solo uno o dos agarres utilizando trenes de estímulo pre programado que deben ser
personalizados para cada usuario. Esto es efectivo porque muchos objetos pueden ser agarrados
adecuadamente con solo palmar o pellizcar. Sin embargo, el uso normal de las manos es mucho
más complejo que esto. Además, usando el movimiento de una parte del cuerpo para controlar la
de otra inevitablemente aumenta la carga cognitiva asociada. Si FES proporciona movimientos
de mano cercanos a lo normal, será necesario una señal de control más natural de mayor
dimensión que la disponible a través del movimiento residual.

Afortunadamente, el rápido desarrollo de la interfaz máquina-cerebro (IMC) proporciona nuevos

medios prometedores que son más flexible y movimientos diestros que pueden ser
controlados. Sin embargo, a pesar de la inicial demostración de una fuerte descarga relacionada
con la fuerza en el motor primario córtex (M1), prácticamente todos los IMC existentes solo
extraen información cinemática del cerebro. Este sesgo es irónico, ya que el primer estudio para
decodificar señales de neuronas grabadas simultáneamente encontraron que esa fuerza estuvo más
fuertemente representado que el movimiento en M1 (ref. 9).

Solo un pequeño número de grupos ha buscado la posibilidad de utilizar información cinética

(relacionada con la fuerza) como señal de control en tiempo real para un IMC, a través de la
predicción de la fuerza de agarre, torque articular o actividad muscular. Mostramos previamente
que a pesar de la parálisis producida por bloqueo del nervio periférico, los monos podrían modular
con precisión la magnitud de la flexión isométrica y el par de extensión de la muñeca usando un
controlador cortical FES. Los resultados relacionados también fueron reportados por un grupo de
monos condicionados operativamente para modular la actividad de una o dos neuronas
individuales cuya descarga controla directamente la estimulación de músculos individuales.
Realizamos experimentos actuales con dos monos entrenados a recoger pelotas de goma pesadas
y transportarlas a una abertura en la parte superior de un dispensador (Fig.1). Después del
entrenamiento, cada mono estaba implantado con una matriz de grabación de electrodos múltiples
en el área de la mano de M1. En un procedimiento quirúrgico separado, implantamos electrodos
intramusculares para el registro y estimulación de los músculos de la mano y el antebrazo. La
figura 2a muestra la descarga neural registrada en condiciones normales de una sesión
representativa. La mayoría de estas 104 señales neuronales fueron bien modulados durante al
menos una parte de la tarea.

Figura 1 | FES controlado por el cerebro. El antebrazo del mono y el flexor digital fueron paralizados temporalmente
por un bloqueo nervioso periférico. Grabaciones de la corteza motora se utilizaron para inferir los patrones de intento
de los monos de actividad muscular y, por lo tanto, controlar la estimulación eléctrica que restableció la capacidad de
los monos para realizar una tarea de agarre funcional. El dispositivo de agarre de la pelota estaba equipado con un
sensor de contacto y un sensor de éxito de tareas que se activó cuando los monos tocaron inicialmente la pelota y la
dejaron caer tubo, respectivamente.

Desconectado, típicamente 50-75% de las señales neuronales podrían ser discriminadas como
neuronas individuales, sobre la base de la consistencia de su forma de onda y distribución de
histograma de intervalo entre espigas. Sin embargo, en condiciones de tiempo real, solo alrededor
de un tercio de las entradas fueron bien discriminadas unidades individuales; el resto fueron
señales que incluyeron potenciales de acción de más de una neurona. La figura 2b muestra la
descarga de estas neuronas que promediaron más de 229 ensayos, alineados con el tiempo de
contacto con la pelota. La variada fase de las diferentes neuronas es evidente.

Registramos que los músculos flexores y extensores de la mano y antebrazo simultáneamente con
las grabaciones neurales (Fig. 2c, d). Hubo una variación considerable tanto en la magnitud como
en la duración de actividad eléctrica que tenía de prueba en prueba (Fig. 2c), y en el tiempo
promedio y patrones de activación de los diferentes músculos (Fig. 2d).

Pudimos predecir la actividad electromiográfica (EMG) con muy alta precisión, específicamente
de aproximadamente 100 señales neuronales (Fig. 2c, d; trazas rojas), usando decodificadores en
cascada Wiener. Estos decodificadores consistían en múltiples entradas, funciones de respuesta
de impulso lineal entre las entradas neurales y cada músculo, seguido de una no estática
linealidad. Cada respuesta de impulso estaba compuesta por diez retrasos que abarcaban 500
ms. Al comienzo de cada semana, recolectamos 20 minutos de datos en condiciones normales, y
usamos esto para calcular los coeficientes para el decodificador que luego se usó para el resto de
la semana.
La precisión fue representada por R, calculada usando una cruz múltiple procedimiento de
validación descrito en la Información complementaria.

Usando estas predicciones en tiempo real de la actividad muscular, estimulamos hasta cinco
electrodos en tres músculos diferentes (flexor radial carpiano) (FCR), sitios medial y lateral en el
flexor superficial de los dedos (FDS) y flexor profundo de los dedos (FDP)). Por estos medios,
nosotros hemos restaurado en dos monos la capacidad de recoger y mover objetos a pesar de la
parálisis completa de los músculos flexores del antebrazo y mano. Comenzamos cada sesión
experimental de FES mediante la recopilación de datos en condiciones normales para establecer
el rendimiento de referencia. Siguiendo en estas grabaciones iniciales, inyectamos lidocaína a
través de los brazaletes nerviosos proximales implantados al codo que bloqueó los nervios
mediana y el cubital, después de 15-20 min, el bloqueo nervioso se completó, según lo
determinado por la pérdida de la actividad EMG del músculo flexor (ver información
complementaria Información y Suplemento Fig.1), y el inicio de profunda déficits de
motores. Hicimos pruebas periódicas de interrupciones del bloqueo nervioso a lo largo de cada
sesión (Fig. suplementaria 2), y usamos un tren estándar de estímulo oscurecido para evaluar el
nivel de fatiga inducido por la estimulación (Suplemento Fig. 2).

Figura 2 | Datos brutos relacionados con la captación recopilada en condiciones normales. a) Tasas de disparo de 104 señales
neuronales registradas durante series de dos captaciones. b) promedio del conjunto de 229 intentos alineados con el tiempo de contacto
con la pelota. c) real y predijo EMG durante el mismo período que ( a ), con los músculos ordenados por los tiempos relacionados de
su aparición, incluido el extensor digital (EDC), flexor radial del carpo (FCR), primer interóseo dorsal (FDI), flexor digitorum
profundus (FDP) y extensor radial del carpo (ECR). EMG predicho se calculó utilizando decodificadores de respuesta de impulso
lineal de entrada múltiple construidos de los datos recopilados previamente en la sesión. Las líneas discontinuas verticales marcan los
tiempos de contacto con la pelota. Los valores de R 2 indican la precisión de predicción para el archivo de datos de 20 minutos. d ,
promedios del conjunto de actividad EMG, alineados con el momento del contacto inicial. Azul regiones sombreadas, +/-1 sd
alrededor de la media.

Una serie de cuatro ensayos se muestra en la Fig. 3a, b, que muestra neural típica descarga,
predicción de EMG y comandos de estímulo, así como marcadores de la actuación del
mono. Aunque los flexores comunes de los dígitos (FDS y FDP) normalmente se activan casi
sincrónicamente, la activación FDS tendió a ser más sostenida, mientras que FDP fue más fásica.

Los anchos de pulso de los trenes de estímulo utilizados para activar un músculo dado se
determinó a partir del EMG previsto para ese músculo utilizando un procedimiento de mapeo
descrito en la Información complementaria y suplementaria Fig. 3. La distribución de estos anchos
de pulso en todo el rango de 0 a 200 ms específicos que el mono fue capaz de calificar la fuerza
de la contracción continua (Suplementario Fig. 4). Durante las pruebas de FES, el mono agarró y
movió la bola de forma confiable. Los movimientos no difieren suficientemente de lo normal a
ser obvio para la observación casual (ver las películas complementarias 1 y 2 para ejemplos
representativos de ambos monos). En ocasiones 'atrapar' ensayos, apagamos la neuroprótesis al
comienzo del ensayo, para prueba la habilidad del mono sin FES. En el ejemplo de una captura
ensayo ilustrado aquí (tenga en cuenta el rastro de estímulo plano en la Fig. 3b), el mono fue
incapaz de agarrar la pelota a pesar del considerable esfuerzo aparente en la descarga neural y
EMG previsto.

Figura 3 | Aproveche el rendimiento durante cuatro FES consecutivos controlados por el cerebro juicios a) datos neuronales. b)
señales EMG predichas (trazas rojas) transformadas en comandos de estímulo (trazas negras). Líneas discontinuas verticales: tono de
avance (Ir), tiempo de contacto inicial con la pelota (recogida) y finalización exitosa de la tarea (recompensa). c) las líneas horizontales
variables tasas de éxito promedio para bloques secuenciales de 10 minutos durante dos sesiones experimentales separadas (indicadas
por líneas horizontales claras y oscuras, respectivamente). Cada sesión incluyó pruebas FES (líneas verdes) y pruebas de captura sin
estimulación (líneas azules). La neuroprótesis mejoró notablemente la capacidad de los monos para agarrar la pelota a pesar de la
parálisis. d , Tasas de éxito promedio para ensayos previos al bloqueo (Pre), FES y captura (Captura) en todas las sesiones (100%,
76% y 10% para el mono T; 99%, 80% y 1% para Monkey J). El número total de ensayo (exitoso y fallido) se muestra en las barras
para cada condición.

Figura 4 | FES solía producir una fuerza de agarre palmar controlada durante el tarea de agarre palmar. a) descarga neural
codificada por colores registrados durante una serie de cinco ensayos. Los rectángulos indican los tiempos de aparición del objetivo
y desaparición, así como sus límites de fuerza superior e inferior. El rastro blanco es la fuerza generada por el mono, resultante de la
estimulación de FDS y FDP (Comandos de estimulación). b) Hubo cuatro ensayos exitosos con FES (objetivos verdes) y una prueba
de captura fallida (objetivo azul). Durante el juicio de captura, el mono hizo dos intentos fallidos de apretar el tubo, como se ve en el
Predicciones de EMG (también evidente en la descarga neural (a).
Después del inicio de la parálisis, cada sesión experimental consiste en un serie de series de
pruebas de 10 minutos como las de la figura 3, en las que el mono cumplió la tarea de comprensión
con o sin asistencia de FES. La sesión resume dos sesiones completas para ambos monos son
resumidos por líneas horizontales claras y oscuras en la Fig. 3c. La tasa de éxito en estas sesiones
con neuroprótesis fueron aproximadamente del 80% y del 90% para los dos monos,
respectivamente (líneas verdes). En contraste, el promedio de la tasa de éxito del ensayo de
captura de combustible del 5% para el mono T y del 0% para el mono J (líneas azules). El número
promedio de ensayos por sesión varió determinados entre sesiones, con una media de 272 +/-84
para el mono T y 208 +/-112 para el mono J. Aunque probamos diferentes tipos de bolas, no lo
hicimos examinar sistemáticamente los efectos del tamaño, peso o textura en el rendimiento de
los monos. Es probable que la tasa de éxito de FES haya sido menor si las bolas que eran más
pesadas o más resbaladizas específicas hayan sido usadas. Elegimos usar pelotas que en tamaño
y peso imitaban objetos agarrados en tareas humanas de rutina (por ejemplo, comer una manzana).
La Figura 3d resume la tasa de éxito general de ambos monos en todos sesiones, tanto con la
neuroprótesis FES como durante los ensayos de captura. Ambos monos lograron una tasa de éxito
de aproximadamente el 80% usando la neuroprótesis, un nivel que fue muy significativamente
diferente (P < 0.0001) de la condición de prueba de captura. Además del resultado con una tasa
de éxito muy mejorada, la neuroprótesis FES también completaron la velocidad a la que los monos
completaron ensayos exitosos (no se presentaron; P < 0.0001 para ambos monos, dos colas Prueba
de Mann-Whitney).

Para probar el control de la fuerza de manera más sistemática, realizamos un segundo conjunto
de experimentos con el mono J, que fue entrenado para controlar el desplazamiento vertical de un
cursor que se movió en escala a la comprensión agarre fuerza palmar. Usando la neuroprótesis, el
mono pudo exprimir un tubo neumático, y para rastrear hasta tres objetivos diferentes que van
desde 15 a 80% de su contracción voluntaria máxima normal (MVC), cada objetivo con un ancho
de aproximadamente el 20% de MVC. Para tener éxito, el mono necesitaría mantener la fuerza
objetivo durante 0.5 s. La Figura 4 muestra una breve secuencia de datos durante esta tarea de
seguimiento de destino. Uno de estos cuatro ensayos fue un ensayo de captura. El mono no pudo
generar cualquier fuerza durante el juicio de captura a pesar de dos intentos que son evidentes en
las señales previstas de EMG. Cuantificamos este rendimiento midiendo la fuerza media y ancho
de pulso de estimulación durante los períodos de retención del objetivo de la inicial y 10 min
finales de la sesión. A pesar de la fatiga considerable inducida por FES, el mono siguió siendo
capaz de lograr la fuerza requerida durante toda la sesión aumentando voluntariamente el ancho
de pulso de estímulo medio (ver Suplemento Fig. 5). El aumento del ancho de pulso refleja un
aumento en actividad cortical y predicciones EMG resultantes. El mono aparentemente superar
la fatiga de una manera similar a la de las condiciones normales, mejora su esfuerzo para regular
la fuerza con precisión.

La capacidad del mono para controlar tanto un agarre palmar bien regulado así como para ejecutar
la comprensión natural sin restricciones es de gran alcance, evidencia del impacto que esta
neuroprótesis FES podría tener en eventual aplicación clínica. Nuestra neuroprótesis hace uso de
patrones de actividad en M1 que reflejan los patrones que ocurren naturalmente durante el
agarre. Al hacer coincidir los patrones de actividad neuronal con esos músculos con que
normalmente están más estrechamente correlacionados, esperamos mantener el acoplamiento
natural entre la actividad cortical y la salida motora.

Es importante tener en cuenta que este proceso de ninguna manera limita la capacidad del cerebro
para seguir aún más, para compensar las imprecisiones en las señales decodificadas o las
contracciones provocadas por estímulos. Incluso con adaptación, es difícil imaginar cómo un
pequeño número de individuos acondicionados, las neuronas seleccionadas al azar podrían
producir un nivel adecuado de control sin el tipo de pre programación que es necesario con
sistemas FES existentes. De hecho, no hay evidencia de que sea posible aprender a asociar la
actividad simultánea de dos, tres o más neuronas con patrones independientes de actividad
muscular. Incluso si es posible la carga cognitiva asociada con este esfuerzo sería
presumiblemente bastante alto, mientras que la fiabilidad de una neuroprótesis se basa en un
pequeño número de neuronas condicionadas sería bastante bajo.

Nuestro modelo de parálisis evitó muchas de las complicaciones de lesión de la médula espinal,
incluida la denervación muscular y la espasticidad. Además, se limitó al antebrazo y los flexores
de los dedos. Pacientes con lesión de la médula espinal C5 y C6, retiene el control voluntario de
la proximidad músculos del brazo mientras se pierde el control total de la extremidad más
distal. Muchos los pacientes retienen o recuperan cierto nivel de extensión voluntaria de la
muñeca. Como no paralizamos los músculos extensores de los monos en este experimento, es
importante reconocer la buena coordinación entre el resto del control muscular natural y que se
logra a través de la neuroprótesis. Rutinariamente obtuvimos predicciones EMG extensor que de
hecho un poco más preciso que los de los flexores. En futuros experimentos, pretendemos
expandir nuestro control a estos músculos.

Esta tecnología puede ofrecer ventajas aún mayores a pacientes con lesiones más graves, que
tienen una mayor necesidad de reemplazar la función pero tiene aún menos fuentes de control
disponibles. Además de la capacidad de predecir la actividad relacionada con el alcance de los
músculos distales de las extremidades consideradas en este estudio, hemos probado previamente
la misma habilidad en relación con los músculos proximales de las extremidades, sugiriendo la
posibilidad de extender este control a estos músculos. Además de ofrecer a los pacientes mayor
independencia, FES también se establece como un medio eficaz para el ejercicio Los músculos
de los pacientes paralizados brindan una variedad de beneficios para la salud: músculos y huesos
más fuertes, metabolismo mejorado, salud cardiorrespiratorio y menor propensión a las úlceras
por presión. Puede ser que recurrir a un proceso consciente para restaurar el movimiento natural
traerá el beneficio adicional de mejorar la salud psicológica.

RESUMEN DE MÉTODOS
Sujetos experimentales y tarea. Dos monos fueron entrenados para realizar una tarea de agarre
de pelota (Fig. 1) y uno de los monos también fue entrenado para realizar una tarea de agarre
palmar de fuerza controlada. A los monos se les permitió 5 s para agarrar uno de varias bolas (que
mide en tamaño de 25 a 40 mm de diámetro y 55 a 130 g) y colocarlo en la parte superior de un
tubo dispensador. La tarea de agarre palmar requería al mono apretar un tubo neumático que
controla el movimiento de un cursor.
Los objetivos de fuerza se eligieron de un conjunto de dos o tres niveles sin superpuestos. Todos
los procedimientos fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales
de Northwestern University, Illinois, Estados Unidos.
Predicción EMG. Las entradas consisten en aproximadamente 100 señales individuales y de
unidades múltiples de una matriz de 100 electrodos (Blackrock Microsystems) implantada en el
área de la mano de M1. Los decodificadores consisten en funciones de respuesta de impulso de
entrada múltiple entre las entradas neurales y cada músculo, posteriormente transformado por un
no linealidad estática de segundo orden para reducir el ruido de referencia en las predicciones y
para aumentar la ganancia cerca de los picos EMG. Calculamos decodificadores en el comienzo
de cada semana, que se utilizaron en sesiones diarias durante el resto de la semana. Realizamos
20 sesiones con 7 decodificadores durante 7 semanas para mono T y 27 sesiones con 6
decodificadores en 11 semanas con mono J.
Estímulo. Todos los músculos fueron estimulados a una tasa fija única de 25 o 30 Hz para lograr
contracciones casi fusionadas. Las predicciones de EMG se transformaron en anchos de pulso de
estímulo al mapear el piso de ruido EMG previsto al umbral de fuerza de estímulo, y el EMG
máximo previsto al máximo ancho de pulso (200 ms; véase la figura complementaria 3). La
corriente, con frecuencia de 2 a 8mA, fue elegido específicamente para cada electrodo, para
producir fuerzas de aproximadamente 50% de la fuerza evocable máxima a 200 ms de ancho de
pulso.

Recibido el 23 de diciembre de 2011; aceptado el 22 de febrero de 2012.

Publicado en línea el 18 de abril de 2012