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Revista Europea de Epidemiología https://

doi.org/10.1007/s10654-019-00576-5

PAUTAS

Una guía de 24 pasos sobre cómo diseñar, realizar y publicar con éxito una
revisión sistemática y un metanálisis en la investigación médica

Taulant Muka1· Marija Glisic1,2· Jelena Milic3,4· Sanne Verhoog1· Julia Bohlius1· Wichor Bramer5·
Rajiv Chowdhury6· Óscar H. Franco1

Recibido: 21 de junio de 2019 / Aceptado: 29 de octubre de 2019

© Springer Nature BV 2019

Resumen
Para informar la práctica basada en la evidencia en el cuidado de la salud, las pautas y políticas requieren una identificación, recopilación e integración
precisas de toda la evidencia disponible de una manera integral, significativa y eficiente en el tiempo. Los enfoques para la síntesis de la evidencia,
como las revisiones sistemáticas cuidadosamente realizadas y los metanálisis, son herramientas esenciales para resumir temas específicos.
Desafortunadamente, no todas las revisiones sistemáticas son verdaderamente sistemáticas y su calidad puede variar sustancialmente. Dado que la
síntesis de evidencia bien realizada generalmente implica un conjunto complejo de pasos, creemos que es esencial formular una guía cohesiva paso a
paso sobre cómo realizar una revisión sistémica y un metanálisis. Si bien la mayoría de las pautas sobre revisiones sistemáticas se centran en cómo
informar o evaluar las revisiones sistemáticas, carecen de orientación sobre cómo sintetizar la evidencia de manera eficiente. Para facilitar el diseño y
el desarrollo de síntesis de evidencia, proporcionamos una guía clara y concisa de 24 pasos sobre cómo realizar una revisión sistemática y un
metanálisis de estudios observacionales y ensayos clínicos. Describimos cada paso, lo ilustramos con ejemplos concretos y proporcionamos
referencias relevantes para obtener más orientación. La guía de 24 pasos (1) simplifica la metodología para realizar una revisión sistemática, (2) brinda
a los profesionales de la salud e investigadores herramientas metodológicamente sólidas para realizar revisiones sistemáticas y metanálisis, y (3)
puede mejorar la calidad de la evidencia existente esfuerzos de síntesis. Esta guía ayudará a sus lectores a comprender mejor la complejidad del
proceso, evaluar la calidad de las revisiones sistemáticas publicadas y comprender (y utilizar) mejor la evidencia de la literatura médica.

Palabras clave24 Pasos · Revisión sistemática · Metanálisis · Guía · Síntesis de evidencia

Introducción y meta-análisis ha crecido exponencialmente en las últimas décadas

La práctica de la medicina basada en la evidencia requiere síntesis
actualizadas de la evidencia existente. Las revisiones sistemáticas y
los metanálisis deben ser rigurosos y transparentes, y proporcionar
respuestas derivadas empíricamente a preguntas de investigación
específicas. La publicación de revisiones sistemáticas.
Taulant Muka y Marija Glisic han contribuido igualmente a este
trabajo.
Wichor Bramer y Rajiv Chowdhury han contribuido igualmente a este
trabajo.
[1], y han migrado gradualmente a la cima de la pirámide de lo que
se considera buena evidencia. Sin embargo, las revisiones
sistemáticas y los metanálisis pueden ser esfuerzos grandes y
desafiantes que son sensibles al sesgo y los errores. Para
proporcionar respuestas precisas y limitar los peligros potenciales,
requieren una preparación y organización cuidadosas. Varios
esfuerzos organizados como la colaboración Cochrane (fundada en
1993) han intentado regular y mejorar la calidad y uniformidad de
las revisiones sistemáticas.2]. También se han publicado algunas
pautas y libros de texto que ofrecen descripciones completas de la
metodología [2–4]. Sin embargo, varios estudios que evalúan la
calidad de las revisiones sistemáticas publicadas han demostrado

Material complementario electrónicoLa versión en línea de este artículo (

https://doi.org/10.1007/s10654-019-00576-5) contiene material
complementario, que está disponible para los usuarios autorizados.
* Taulant Muka
taulant.muka@ispm.unibe.ch
que no todas las revisiones sistemáticas son realmente sistemáticas
y que su calidad es muy variable.5,6].
Los investigadores experimentados, así como aquellos que están
aprendiendo la metodología, pueden utilizar una mejor orientación y
capacitación sobre cómo realizar una revisión sistemática y un metanálisis.

Información ampliada del autor disponible en la última página del artículo

Vol.:(0123456789)

[1]. Aquí proporcionamos una guía concisa de 24 pasos sobre cómo
realizar una revisión sistemática y un metanálisis.
Objetivo y alcance
Presentamos una guía práctica concisa y completa y una lista de
verificación con 24 pasos que pueden ayudar a los investigadores
biomédicos a realizar una revisión sistemática y un metanálisis (Fig.1).
Esta guía (1) simplifica la metodología de una revisión sistemática, (2)
proporciona herramientas para realizar metanálisis y revisiones
sistemáticas metodológicamente sólidas, y (3) puede mejorar la calidad
de los esfuerzos de síntesis de evidencia existentes. Esta guía puede ser
utilizada por cualquiera que planee una revisión sistemática, ya sea una
que sea únicamente narrativa o que incluya un elemento cuantitativo;
sin embargo, los profesionales de la salud y los investigadores que están
familiarizados con los métodos básicos de investigación y son capaces
de interpretar los principios estadísticos básicos utilizados en la
investigación en salud pueden beneficiarse más de ella. El material
complementario que acompaña a este artículo proporciona información
más detallada y ejemplos para investigadores menos experimentados.
Figura 1Lista de verificación de la GUÍA DE 24 PASOS: pasos a seguir para diseñar y realizar con éxito una revisión sistemática y un metanálisis
13
T. Muka et al.
Guía paso a paso: los 24 pasos
Paso 1: Definir la pregunta de investigación
Para definir una pregunta de investigación, primero establezca
en detalle los objetivos principales y secundarios del estudio
(incluidos los posibles modificadores de efectos). Cuanto más
claramente se centre una pregunta de investigación en la
ciencia, la defina claramente y resuma el objetivo del proyecto
de investigación, más facilitará la construcción de la estrategia
de búsqueda, ya sea enfocada o amplia, y la realización de la
revisión sistemática. Desarrollar una buena pregunta de
investigación y definir el objetivo del estudio requiere escanear
la literatura para identificar lagunas en el campo. La existencia
de revisiones sistemáticas sobre preguntas de investigación
similares no es un obstáculo para otra revisión sistemática si el
nuevo análisis cierra las brechas y agrega valor. Algunos
campos de investigación también se desarrollan rápidamente;
si aparecen nuevas publicaciones con frecuencia,7]. Una
pregunta de investigación valiosa surge necesariamente del
conocimiento existente y existen herramientas que pueden
facilitar la definición y el análisis de la pregunta de
investigación. Éstos incluyenPICO(S), utilizado en
Una guía de 24 pasos sobre cómo diseñar, realizar y publicar con éxito una revisión sistemática y...
práctica clínica basada en la evidencia [8];OPE[9] yESPECIA [10] para
preguntas de investigación cualitativa; yARAÑA[11] en la
investigación de métodos mixtos. Enw1discutimos con más detalle
cómo definir una pregunta de investigación.
Paso 2: Establecer el equipo
Es necesario un equipo bien organizado y coordinado. Muchos
pasos, como la búsqueda bibliográfica, el proceso de revisión y la
evaluación de la calidad, requieren una verificación doble por parte
de revisores independientes, y a menudo se necesita un tercer
revisor independiente para resolver los desacuerdos que puedan
surgir durante el proceso de inclusión del estudio. Elija
cuidadosamente colegas y expertos con los que planea colaborar;
debe evaluar su competencia en el campo e integridad [12]. El
equipo debe tener miembros cuya experiencia abarque la
búsqueda de estudios (es decir, un bibliotecario o un especialista en
información médica), la comprensión de los métodos de estudio
primario y los métodos de revisión sistemática, la síntesis de
hallazgos y la realización de metanálisis, y el conocimiento del área
bajo investigación. La complejidad de la pregunta que se aborda y
el número esperado de referencias también influirán en el tamaño
del equipo. La conformación del equipo se establecerá luego de la
búsqueda final ya que el número de aciertos obtenidos determinará
la participación de revisores independientes. La experiencia debe
equilibrarse entre los miembros del equipo para que un grupo de
expertos no sea demasiado influyente. Por ejemplo, es más
probable que los equipos de revisión que están demasiado
dominados por expertos en contenido clínico tengan opiniones
preconcebidas relacionadas con el tema de la revisión sistemática.
13]. Finalmente, un equipo no puede funcionar sin un líder de
equipo. El líder no es, por definición, un profesor o el miembro más
antiguo del equipo. El líder coordina el proyecto, se encarga de que
se siga el protocolo de estudio, mantiene informados a todos los
miembros del equipo y facilita su participación en todas las fases
del proyecto.
Paso 3: Definir la estrategia de búsqueda (los pasos 3, 4 y 5 se
realizan en paralelo)
Una búsqueda exhaustiva constituye la base de cualquier revisión sistemática
y consiste en escribir estrategias de búsqueda específicas en diferentes bases
de datos en línea para recuperar los estudios elegibles. Las búsquedas
inadecuadas o los errores en las estrategias de búsqueda pueden pasar por
alto pruebas, mientras que las búsquedas amplias y no dirigidas conducen a
artículos superfluos y a una pérdida de tiempo. Los artículos relevantes que
faltan pueden sesgar las estimaciones. Se pueden buscar numerosas bases de
datos en línea. No es necesario buscar en todas las bases de datos, sin
embargo, ninguna base de datos puede abarcar toda la literatura médica.
Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que las búsquedas óptimas se
deben realizar utilizando Embase, MEDLINE, Web of Science y Google Scholar
como mínimo para garantizar una cobertura adecuada y eficiente [14]. Sin
embargo, en la búsqueda no es necesario recuperar
las 1000 referencias completas (el número máximo de referencias que es
posible descargar de Google Scholar) de Google Scholar, pero
principalmente solo se deben agregar las primeras 200 referencias de
Google Scholar [14]. En caso de que el trabajo incluya la síntesis de
evidencia de ensayos clínicos, se recomienda buscar referencias
relevantes en la biblioteca Cochrane, aunque nuestro trabajo ha
demostrado que todas las referencias incluidas se habrían encontrado si
no hubiéramos buscado en la biblioteca Cochrane [14]. Se deben realizar
búsquedas en las bases de datos PsycINFO y CINAHL si la pregunta de
investigación está relacionada con el campo de la psiquiatría, la
psicología y/o la enfermería y la salud afines. La investigación también
ha demostrado que en CINAHL, la indexación de la investigación
cualitativa es mejor que en Pubmed, por lo que también se recomienda
para la búsqueda de esos tipos de estudios. Para la calidad y la
reproducibilidad de la búsqueda es fundamental la inclusión de un
bibliotecario o especialista en búsquedas [15]. Nuestro grupo ha
establecido un método que describe en detalle un proceso de 15 pasos
para desarrollar una estrategia de búsqueda sistemática [dieciséis]. En el
Apéndicew2ofrecemos algunas recomendaciones básicas para buscar
en bases de datos.
EjemploVerw3para ver un ejemplo de la estrategia de búsqueda para un
metanálisis de estudios de intervención publicado recientemente, que
evaluó la asociación entre la suplementación con fitoestrógenos seguida
de una dieta normal normocalórica y la homeostasis de la glucosa, y el
riesgo de diabetes tipo 2 en mujeres adultas. Se realizó una búsqueda
bibliográfica utilizando cinco bases de datos electrónicas: MEDLINE a
través de Ovid, Embase.com, Web of Science Core Collection, Cochrane
CENTRAL a través de Wiley y Google Scholar. Este ejemplo refleja la
complejidad de una estrategia de búsqueda y presenta sintaxis de
búsqueda para las diferentes bases de datos médicas [dieciséis].
Paso 4: Definir los criterios de selección (inclusión/exclusión)
Los criterios de selección identifican la evidencia relevante durante el
proceso de selección. Los criterios de selección guían a los revisores,
ahorran tiempo, minimizan errores y garantizan transparencia y
reproducibilidad. Dependen de la pregunta de investigación e
incorporan características del estudio que pueden incluir el diseño del
estudio, la fecha de publicación y la ubicación geográfica; características
de la población de estudio como edad, sexo y presencia de enfermedad;
características de la exposición y resultado medido; y las características
de los métodos utilizados, como el tipo de análisis, el ajuste por factores
de confusión, la medida de asociación informada, etc. Un paso
importante para establecer los criterios de selección es la evaluación del
tipo o tipos de diseño de estudio que pueden responder mejor a la
pregunta de investigación. . Además de buscar diseños de estudio que
puedan generar el más alto nivel de evidencia, es importante pensar qué
diseños de estudio se ajustan a la pregunta de investigación. Una vez
que se establecen los criterios de inclusión/exclusión, se realiza el
llamadoLista de Verificacióndebería estar escrito. Una lista de
verificación guía a los revisores a través de la selección.
13

El proceso y una lista de verificación bien escrita ahorrarán tiempo y
minimizarán los errores durante la selección. Puede encontrar una lista de
control de muestra enw4.
EjemploLos metanálisis que incluyen estudios de intervención a menudo
combinan estimaciones de ensayos controlados aleatorios (ECA) que
utilizan grupos de control sustancialmente diferentes. Por ejemplo, un
brazo de control puede recibir un placebo o una sustancia de control, o
el mismo tratamiento que el brazo de intervención pero en una dosis
más baja. En una revisión sistemática reciente y un metanálisis de ECA,
evaluamos la asociación de las terapias basadas en plantas con los
síntomas de la menopausia. Para mantener la consistencia y debido a la
dificultad de interpretar los resultados sin un placebo o control,
excluimos los ensayos directos que compararon terapias no hormonales
con estrógenos u otros medicamentos, que carecían de un grupo de
placebo.17].
Paso 5: Diseño del formulario de recopilación de datos
Un paso clave en una revisión sistemática es la extracción de datos
pertinentes de estudios primarios (y no de sujetos individuales)
utilizando un formulario de extracción de datos estandarizado. Los datos
se recopilan sobre (1) las características generales del estudio, como los
nombres de los investigadores, el año del estudio y la fuente de
financiación, (2) las características de la población del estudio que
pueden incluir la edad, el sexo y el origen étnico, (3) exposición o
intervención, que puede incluir el método de evaluación, la distribución
en la población del estudio y la dosis al describir los fármacos, (4)
resultados, (5) métodos como el tipo de análisis estadístico que se utilizó
y los factores ajustados, y (6) resultados tales como medidas de
asociación, análisis estratificados y acuerdo de distribución de
resultados. El diseño del formulario de extracción de datos requiere una
consideración cuidadosa de la pregunta de investigación y, a menudo, se
beneficia de probar el formulario en al menos cinco estudios en el
campo antes de finalizarlo. Una variedad de aplicaciones de software
permiten la organización del formulario de extracción de datos, incluidos
Microsoft Access/Excel, Qualtrics, REDCap, Google Forms/Sheets, SRDR
(Systematic Review Data Repository); https://srdr.ahrq.gov/home/index)
etc. [18]. Además, el software que podría usarse para la detección de
referencia como Covidence (https://www.covidence.org) y DistillerSR (
www.distillerc er.com) también se puede utilizar como herramientas de
extracción de datos y enw5 se proporciona un ejemplo de un formulario
de extracción de datos.
Paso 6: Redactar el protocolo del estudio y registrar la revisión
El protocolo del estudio contiene la pregunta de investigación, los
objetivos primarios y secundarios, el diseño del estudio, los criterios de
inclusión y exclusión, la estrategia de búsqueda electrónica y el plan de
análisis descrito en detalle. El protocolo del estudio guía a los revisores a
través del proceso de selección. Al redactar el protocolo, se debe pedir a
los expertos pertinentes que brinden retroalimentación y se aseguren
de que el protocolo cubra todos los elementos. Proporcionamos un
13
T. Muka et al.
ejemplo de un protocolo de estudio enw6. Se recomienda registrar
la revisión para evitar superposiciones y esfuerzos superfluos, y
para proporcionar transparencia. Hay algunas plataformas para el
registro; los más utilizados sonpróspero(http://www.crd. york.ac.uk/
PROSPERO/) para revisiones en salud o asistencia social, yCochrane(
http://www.cochrane.org/cochrane-reviews) para revisiones sobre
intervenciones. Las instrucciones sobre cómo registrar una reseña
en Prospero se encuentran enw7.
Paso 7: Ejecute la estrategia de búsqueda en múltiples bases de datos
Como se mencionó en el paso 3, una búsqueda bibliográfica debe incluir al
menos cuatro bases de datos en línea: Embase, MEDLINE, Web of Science y
Google Scholar. Cada base de datos tiene su propia forma de escribir una
estrategia de búsqueda.
Paso 8: recopile todas las referencias y resúmenes en un solo archivo
Recopile todos los resultados de la investigación del paso 7 en EndNote
u otra herramienta como Covidence (www.covidence.org), DestiladorSR (
www.distillercer.com), o Rayyan (rayyan.qcri. organización
rayyan.qcri.org). Si está disponible, recomendamos usar EndNote, que
brinda soporte para el paso 9. Para importar las referencias
seleccionadas de una base de datos a un archivo de Endnote, exporte las
referencias de esa base de datos en un formato reconocido por
EndNote. Las instrucciones para exportar citas de las principales bases
de datos a EndNote se proporcionan enw8.
Paso 9: elimina los duplicados
La recuperación de estudios relevantes de varias bases de datos
generalmente conduce a que los artículos se identifiquen varias veces.
La eliminación de registros duplicados reducirá la carga de trabajo de los
revisores al seleccionar títulos y resúmenes. Debido a la naturaleza
heterogénea de los artículos en las bases de datos, la eliminación de
duplicados puede resultar engorrosa y llevar mucho tiempo. Nuestro
grupo ha publicado un método que usa EndNote para una deduplicación
más rápida pero precisa [19]. Hay otro software disponible para la
deduplicación, pero su precisión no ha sido evaluada a fondo.
EjemploLas instrucciones detalladas sobre cómo realizar la
deduplicación con EndNote se pueden encontrar en otro lugar [19].
Paso 10: Tenga al menos dos revisores, título de
pantalla y resumen
Los títulos y/o resúmenes de cada referencia deben ser revisados
por relevancia por al menos dos revisores. No es necesario que una
sola persona examine todas las referencias siempre que cada
referencia haya sido examinada por dos revisores independientes.
Por ejemplo, una persona puede revisar todas las referencias,
mientras que para la segunda revisión, todas las referencias
pueden dividirse entre otros revisores. Títulos
Una guía de 24 pasos sobre cómo diseñar, realizar y publicar con éxito una revisión sistemática y...
y los resúmenes se pueden proyectar simultáneamente,
juzgando la relevancia del resumen si se determina que el título
es relevante. No es necesario filtrar primero el título y luego el
resumen como se hacía en el pasado cuando se filtraba en
papel. En esta fase, las referencias se seleccionan con base en
los criterios de selección aplicados al título y resumen, y no al
texto completo del artículo. Si una referencia carece de
resumen y solo tiene el título, la referencia debe incluirse para
el siguiente paso. En esta fase, no es necesario realizar un
seguimiento del motivo de la exclusión [19]. Varias aplicaciones
de software como Rayyan, Covidence y DistillerSR están
disponibles para la fase de selección de títulos y resúmenes [20
–22]. No recomendamos el uso de Excel para este propósito
porque es complicado y requiere mucho tiempo. Nuestro grupo
ha desarrollado un método para seleccionar títulos y
resúmenes usando EndNote. El método es muy rápido con una
mediana de 300 referencias revisadas por hora [19].
La selección de títulos y resúmenes también se puede realizar en
otro software. Rayyan, Covidence destilador sr son herramientas que
ofrecen estos servicios. Rayyan utiliza inteligencia artificial para
determinar las referencias potenciales más altas entre las que aún no se
han examinado. Si se puede confiar en esto, reducirá el tiempo
necesario para filtrar las referencias. Sin embargo, hasta ahora aún no
es de confianza, lo que significa que, a pesar de la clasificación por
relevancia, normalmente todas las referencias tendrán que ser filtradas.
En nuestra experiencia, la mayoría de las herramientas requieren
acciones para que se incluya cada referencia. Nuestro método en
Endnote permite excluir varias referencias a la vez, lo que reduce en
gran medida el tiempo necesario para la selección.
Figura 2Proceso de selección de
referencia
Paso 11: recopilar, comparar y seleccionar para recuperar
A continuación, se recopilan y comparan las referencias examinadas por
dos revisores independientes. Todas las herramientas de software
mencionadas en el paso 10 tienen una función de comparación, y el
método descrito en nuestra investigación anterior describe cómo se
puede realizar esto en EndNote [19]. El conjunto superpuesto de
referencias que ambos revisores seleccionaron para incluir en la revisión
se consideran para el siguiente paso: recuperación del texto completo.
Para las referencias no superpuestas en las que los revisores no
estuvieron de acuerdo, se debe organizar una reunión entre los dos
revisores para llegar a una decisión final común. Se debe asignar un
tercer revisor independiente en casos de desacuerdo persistente (Fig.2);
o bien, los dos revisores podrían decidir considerar cada referencia
incluida por al menos uno de los revisores en el siguiente paso. Por lo
general, el tercer revisor debe ser un investigador senior con experiencia
en el tema.
Paso 12: recuperar el texto completo y aplicar los criterios de selección
Se recuperan los textos completos de las referencias seleccionadas en base a
títulos y resúmenes. Los textos completos generalmente se pueden encontrar
utilizando la "opción de búsqueda de texto completo" en EndNote, buscando
en bibliotecas locales o motores de búsqueda en línea como Google Scholar y
Research Gate, o contactando a los autores directamente. Si el texto completo
de una referencia no está directamente disponible para los revisores, no se
debe ignorar la referencia, sino que la biblioteca de la universidad puede
ayudar a recuperar una copia del artículo a través de un préstamo
interbibliotecario. Una vez que se recuperan todos los textos completos, dos
revisores independientes revisan los artículos usando el
13

criterios de selección para seleccionar aquellos a ser incluidos en la
revisión sistemática. Un tercer revisor independiente está disponible
para resolver desacuerdos. Al igual que en la selección de resúmenes,
los grupos personalizados en Endnote pueden distinguir varios motivos
de exclusión y los artículos pueden asignarse a grupos específicos para
determinadas subpreguntas.
Paso 13: Póngase en contacto con expertos
Comuníquese con los autores que son expertos en el campo para
identificar cualquier estudio en curso o faltante, encontrar datos no
publicados pero relevantes (por ejemplo, se pueden proporcionar
estimaciones en un artículo para un determinado resultado pero no para
otro) o ayudar a volver a calcular las estimaciones resumidas de un
estudio publicado con un conjunto estandarizado de covariables para
una combinación más significativa de las estimaciones en todos los
estudios en metanálisis. Para identificar a los expertos, recomendamos
comunicarse con los autores de los artículos seleccionados en el paso
12. Verifique si las referencias sugeridas por estos autores duplican las
referencias ya revisadas y, si no es así, repita los pasos 9 a 13 para tomar
una decisión final sobre si incluir el estudios sugeridos en la revisión.
Paso 14: Busque referencias adicionales
En este paso, las referencias reunidas al final del paso 12 y hasta el
paso 13 deben revisarse en busca de estudios relevantes citados en
ellas (búsqueda hacia adelante) o mediante la selección de estudios
que hayan citado los artículos (búsqueda hacia atrás). La base de
datos de resúmenes y citas Elsevier Scopus puede facilitar esto. Las
instrucciones detalladas se pueden encontrar en:https://www.elsev
ier.com/__data/assets/pdf_file/0005/79196/scopus-quick
- guia-de-referencia.pdf.
También se deben buscar las listas de referencias de revisiones
sistemáticas anteriores que están relacionadas con esta revisión
sistemática. Para referencias seleccionadas de estas fuentes, EndNote se
puede usar en combinación con las bases de datos Scopus o Web of
Science para descargar semiautomáticamente las referencias en una
biblioteca existente de EndNote [19]. Esto nuevamente requiere otra
ronda de verificación de referencias y eliminación de duplicados, y
recuperación y revisión de textos completos de acuerdo con los pasos 8
a 12.
Paso 15: Haga la lista de selección final y dibuje el diagrama de
flujo
Los artículos seleccionados en los pasos 12, 13 y 14 se convertirán en los
artículos finales incluidos en la revisión. Un diagrama de flujo bien diseñado
contendrá información sobre el número de citas relevantes identificadas a
través de búsquedas en bases de datos, expertos y listas de referencias; el
número de estudios excluidos según el título y la búsqueda de resúmenes; el
número de textos completos proyectados; el número de estudios excluidos
después de la evaluación de texto completo con
13
T. Muka et al.
las razones de la exclusión citando el número de estudios excluidos
por cada razón; y el número de estudios incluidos en la revisión
sistemática. Un ejemplo de un diagrama de flujo se puede
encontrar en líneaw9.
Paso 16: Aplicar formulario de recogida de datos (en parejas)
El siguiente paso es extraer los datos contenidos en los estudios
incluidos utilizando el formulario de recopilación predefinido del paso 5.
Utilizando los elementos del formulario, dos revisores independientes
extraen datos detallados de cada artículo. La atención cuidadosa al
proceso de extracción de datos producirá una comprensión y una
descripción iniciales de las características compartidas del cuerpo de
evidencia y allanará el camino para el proceso analítico e interpretativo
de síntesis a seguir. Al extraer los datos, haga abreviaturas claras,
convierta cuidadosamente todos los datos usando las mismas unidades,
mantenga definiciones consistentes y mantenga el contenido breve.
Paso 17: Evaluar la calidad del estudio y el riesgo de sesgo
La evidencia y los resultados deben interpretarse a la luz de la calidad de
los estudios incluidos. La calidad de la investigación abarca cómo se ha
realizado un estudio (su calidad metodológica) y cómo se ha descrito
(calidad del informe y reproducibilidad). La mala calidad metodológica y
de información de los estudios primarios incluidos en la revisión puede
introducir sesgos y conclusiones falsas. Por lo tanto, una evaluación
válida de la calidad del estudio por parte de dos revisores
independientes es esencial para garantizar la precisión y la
generalización. Un aspecto importante de la calidad metodológica es el
riesgo de sesgo en los estudios incluidos. Si bien sus investigadores
podrían haber realizado el mejor estudio posible, el estudio aún puede
tener un alto riesgo de confusión, sesgo de selección y sesgo de
información. Hay varias listas de verificación disponibles para ayudar a
evaluar el riesgo de sesgo en los estudios incluidos. La herramienta RoB
2 de la Colaboración Cochrane [23] y la escala de Newcastle-Ottawa [24]
son los más utilizados para evaluar el riesgo de sesgo en ECA y en
estudios observacionales prospectivos, respectivamente. La herramienta
RoB 2 (suplemento en línea I) evalúa cinco posibles fuentes de sesgo [1]:
sesgo derivado del proceso de aleatorización [2], sesgo debido a
desviaciones de las intervenciones previstas [3], sesgo debido a la falta
de datos de resultados [4], sesgo en la medición del resultado, y [5]
sesgo en la selección del resultado informado. La Escala Newcastle-
Ottawa (Suplemento II en línea) utiliza un sistema de estrellas (con un
máximo de nueve estrellas) para evaluar tres dominios: selección de
participantes, comparabilidad de grupos de estudio y determinación de
resultados y exposiciones de interés. Los estudios que reciben una
puntuación de nueve estrellas se consideran de bajo riesgo de sesgo,
una puntuación de siete u ocho estrellas indica un riesgo medio,
mientras que una puntuación de seis o menos indica un alto riesgo de
sesgo. Se han desarrollado herramientas separadas para evaluar el
riesgo de sesgo en estudios no aleatorios.
Una guía de 24 pasos sobre cómo diseñar, realizar y publicar con éxito una revisión sistemática y...
estudios de intervenciones (ROBINS-I) [25] y en estudios de precisión
diagnóstica, como QUADAS-2 (Quality Assessment of Diagnostic
Accuracy Studies 2) [26]. Además, la herramienta QUIPS (Quality In
Prognosis Studies) se ha desarrollado para evaluar el riesgo de sesgo en
los estudios de búsqueda de predictores (factor pronóstico) [27]. Si bien
recientemente se ha desarrollado la Herramienta de evaluación del
riesgo de sesgo del estudio del modelo de predicción (PROBAST) para
evaluar la calidad de los estudios del modelo de predicción para el
desarrollo, la validación o la actualización de los modelos de diagnóstico
y pronóstico, independientemente del dominio médico, el tipo de
resultado, predictores, o técnica estadística utilizada [28].
La calidad de la evidencia de los estudios incluidos en la revisión
sistemática/metanálisis debe informarse, discutirse e interpretarse
claramente para proporcionar a los lectores una idea de cuánta
confianza pueden depositar en las conclusiones proporcionadas. Un
ejemplo de cómo evaluar la calidad de los ECA se puede encontrar
enw10.
Paso 18: preparar la base de datos para el análisis
En este paso, los datos de la base de datos recién formada se recopilan,
se importan a un programa de evaluación estadística (SPSS o Excel) y se
preparan para el análisis. Los análisis pueden ser descriptivos (paso 19),
como un resumen estructurado y una discusión de las características, los
hallazgos y la calidad de los estudios, o pueden ser cuantitativos (paso
20), lo que implica análisis estadísticos (paso 21). La calidad de los datos
depende de los estudios incluidos en la revisión. En la mesa en líneaw11
brindamos una descripción general de las medidas de efecto por tipo de
estudio y sugerimos modelos aleatorios y de efectos fijos que se
utilizarán para agrupar los datos. Por ejemplo, en los estudios
observacionales, se pueden informar la prevalencia, los valores de
diferencia de medias, los coeficientes de regresión beta, los índices de
probabilidad, los riesgos relativos o los índices de riesgo. Mientras que
los ensayos clínicos, cuando el resultado es dicotómico, pueden informar
los valores de los resultados al inicio y al final del ensayo, y la media
armonizada entre los estudios incluidos. Por ejemplo, algunos estudios
pueden informar estimaciones de riesgo mediante la comparación de
varios cuantiles extremos (quintos superior e inferior, tercios, etc.), por
unidad o por cambio de desviación estándar en la exposición inicial, etc.
Además, los resultados pueden medirse en diferentes escalas: para la
glucosa en sangre, mmol/L es la medida más común utilizada en el
Reino Unido, mientras que mg/dL se usa predominantemente en EE. UU.
y Europa continental. Las revisiones sistemáticas de los resultados de la
economía de la salud pueden presentarse en diferentes monedas de
diferentes años y requieren conversiones de moneda y ajustes por
inflación.29]. Hay herramientas en línea que pueden ayudar con la
conversión de unidades y monedas.
Paso 19: Realizar una síntesis descriptiva
La síntesis descriptiva se basa principalmente en palabras y texto
para resumir y explicar los hallazgos. Ya sea que incluyan un
metanálisis o no, los autores deben describir el flujo del proceso de
la revisión sistemática resumiendo el número de referencias que
encontraron a partir de la estrategia de búsqueda, el número de
resúmenes y textos completos que examinaron y el número final de
estudios primarios que incluyeron en la revisión. Este proceso se resume
en un diagrama de flujo diagrama de flujo (w9). Los autores también
deben describir las características como las poblaciones estudiadas, los
tipos de exposición, los detalles de la intervención y los resultados de los
estudios incluidos en una tabla y en el texto principal del manuscrito. Si
el metanálisis no es factible (consulte el paso 20), los autores deben
describir los resultados de los estudios incluidos, incluida la dirección y
el tamaño del efecto, la consistencia del efecto entre los estudios y la
solidez de la evidencia del efecto. Rogers et al. ofrecer más orientación [
30]. Un ejemplo de una tabla que contiene las características del estudio
se presenta enw12.
Paso 20: Metaanalizar o no
Antes de este paso, las revisiones sistemáticas y los metanálisis
comparten los mismos pasos. En el paso 20, el equipo de estudio debe
decidir si los datos recopilados para cada resultado son adecuados para
agruparlos mediante métodos cuantitativos. Al combinar datos de
diferentes estudios, el tamaño de la muestra aumenta generando más
poder estadístico y mejorando las estimaciones del tamaño del efecto, y
tiene el potencial de resolver la incertidumbre cuando los estudios
primarios no están de acuerdo. Además, cuando sea posible, un
metanálisis facilita la descripción del efecto combinado de los hallazgos
(en lugar de describir los hallazgos de cada estudio por separado). La
decisión de agrupar depende del grado de heterogeneidad. La
heterogeneidad no es una condición para ignorar, sino para informar, y
puede ocurrir en múltiples niveles: características del estudio, como
diferencias en el diseño (intervencionista u observacional);
características de la población, incluidas las diferencias de edad, sexo y
ubicación geográfica; y métodos y resultados que abarcan diferencias en
análisis, ajustes y medidas de asociación. Si bien la heterogeneidad
clínica, biológica o metodológica puede ser específica de un tema
determinado, la heterogeneidad estadística se puede examinar
utilizando los mismos métodos estadísticos en todos los metanálisis.31].
Los métodos más utilizados para evaluar la heterogeneidad estadística
incluyen la prueba de Chi cuadrado de Cochrane (Q de Cochran), que
examina la hipótesis nula de que todos los estudios están evaluando el
mismo efecto, pero es posible que no siempre detecten con precisión la
heterogeneidad. I de Higgins2la estadística también es ampliamente
utilizada. I de Higgins2representa el porcentaje de variación entre las
estimaciones de la muestra que se debe a la heterogeneidad en lugar de
a un error de muestreo (nos dice qué proporción de la variación total
entre los estudios está más allá del azar) [31]. Puede tomar valores de 0
a 100%, siendo 100% el nivel máximo de heterogeneidad. A menudo yo2
los valores por debajo del 25 % se consideran bajos, del 25 al 50 %
moderados y por encima del 75 % alta heterogeneidad [32]. yo2se
implementa de forma rutinaria en todas las revisiones Cochrane y en los
metanálisis publicados en revistas médicas. Sin embargo, yo2tiene cierta
incertidumbre, y Higgins y
13

Thompson proporcionó métodos para calcular esta incertidumbre,
mientras que, recientemente, los otros investigadores indicaron que yo2
tiene un bajo poder estadístico con un pequeño número de estudios y
sus intervalos de confianza del 95% pueden ser grandes.33] y dado que
yo2no es preciso, siempre se deben dar intervalos de confianza del 95% [
31]. Por ejemplo, en STATA, es posible calcular el IC del 95% usando
cualquiera de dos métodos: un enfoque basado en pruebas o un χ no
central2enfoque basado (módulo heterogi). El rendimiento de estos dos
métodos es comparable, aunque el enfoque basado en pruebas a
menudo da valores más bajos para los intervalos de confianza más bajos
y más altos, de modo que la χ no central2
puede ser preferible un enfoque basado [34]. La percepción de
heterogeneidad estadística puede influir en la decisión del investigador
sobre si los datos son lo suficientemente similares para combinar
diferentes estudios. Por lo tanto, al tomar una decisión sobre si
combinar o no las estimaciones de tratamiento en un metanálisis,
Ruecker et al., sugieren que la varianza entre estudios (τ2), en lugar de I2
puede ser una medida apropiada para este fin [35].
La estratificación es una herramienta para explorar
las fuentes de heterogeneidad (consulte el paso 21).
Es importante que los estudios en el metanálisis sean
comparables en términos de definiciones,
codificación, métodos, comparaciones y categorías de
exposición entre estudios. Por lo tanto, antes de
sintetizar las estimaciones, es crucial usar las mismas
estimaciones y estandarizar la codificación y las
definiciones cuando sea posible. Enw13.
Otra duda que puede enfrentar un investigador es si sintetizar o no
diferentes tipos de estudios que abordan la misma pregunta de
investigación (es decir, estudios observacionales y ECA o estudios
observacionales y experimentales). La inclusión de más de un diseño de
estudio puede mejorar significativamente la calidad de la revisión
sistemática y contribuir a una mejor comprensión, una interpretación
más fácil de los hallazgos y la aclaración de los resultados
contradictorios. Otra incertidumbre importante cuando se estudian
intervenciones de salud es si incluir o no solo ECA o también no
aleatorios. Aunque se considera que los ECA se encuentran en la parte
superior de la pirámide de calidad de la evidencia, Ioannidis et al. [36]
informaron que las discrepancias entre los ECA y los estudios no
aleatorizados fueron menos comunes cuando solo se consideraron los
estudios no aleatorizados con un diseño prospectivo. Además, la
Colaboración Cochrane ofrece una guía para la inclusión de estudios no
aleatorios [37] y ha desarrollado una herramienta para evaluar el riesgo
de sesgo tanto en ECA como en estudios controlados no aleatorizados [
38]. Por lo tanto, es de gran interés no descuidar los estudios no
aleatorizados, especialmente en los casos en que la aleatorización puede
plantear problemas éticos importantes. Además, en la práctica clínica
hay más de dos intervenciones de interés para una sola condición de
salud y los investigadores a menudo buscan determinar la mejor
intervención disponible en un único análisis coherente de todos los ECA
relevantes.7,39,40]. Se ha desarrollado un metanálisis por pares y su
metanálisis de red de extensión (NMA) para facilitar las comparaciones
indirectas de múltiples intervenciones que
13
T. Muka et al.
no han sido estudiados en estudios directos. El metanálisis en red, en
comparación con el metanálisis por pares, permite la visualización de un
mayor número de pruebas, la estimación de la eficacia relativa entre todas las
intervenciones y la ordenación de rangos de la intervención.39]. La suposición
subyacente de NMA es que no hay estudios o características individuales que
modifiquen el efecto relativo del tratamiento de cada tratamiento en
comparación con otros tratamientos incluidos en el metanálisis.40]. La NMA
se puede realizar para los resultados de los ECA continuos y dicotómicos, pero
también para las tasas de eventos y de los modelos de supervivencia,
mediante una escala adecuada (diferencia de medias, razón de
probabilidades, cociente de riesgos instantáneos, riesgo relativo). Las
instrucciones detalladas sobre cómo realizar NMA se pueden encontrar en
otro lugar [40].
EjemploHemos estudiado las asociaciones entre la ingesta de
fitoestrógenos y el riesgo de diabetes tipo 2 (T2D) y la homeostasis
de la glucosa. Se incluyeron estudios observacionales longitudinales
y ECA. Aunque las estimaciones informadas en estudios
observacionales (riesgo de desarrollar DT2) y ECA (cambio sérico
medio) no pudieron agruparse, son complementarias. En particular,
los hallazgos del efecto beneficioso de los fitoestrógenos sobre el
riesgo de diabetes tipo 2 se respaldaron con los hallazgos de los
ECA en los que encontramos que la suplementación con
fitoestrógenos mejoró la homeostasis de la glucosa [dieciséis]. Por
lo tanto, las conclusiones de esta revisión fueron más sólidas que si
se hubieran incluido solo estudios observacionales o solo ECA. Por
lo tanto, las conclusiones de esta revisión fueron más sólidas que si
se hubieran incluido solo estudios observacionales o solo ECA. De
manera similar, en otra revisión sistemática y metanálisis de la
ingesta de alcohol y el inicio de la menopausia, los resultados del
metanálisis de estudios transversales y longitudinales
proporcionaron conclusiones similares, lo que fortaleció la validez
de los hallazgos si elegimos solo estudios transversales [41].
Al sintetizar la evidencia, los autores a menudo necesitan elegir entre
dos métodos estadísticos: el modelo de efectos fijos (FE) y el modelo de
efectos aleatorios (RE). Estos dos métodos pueden producir resultados
similares o discrepantes. Sin embargo, incluso si los resultados de los
dos modelos son similares, las estimaciones resumidas deben
interpretarse de manera diferente [42]. La suposición básica del modelo
FE es que la exposición o el efecto del tratamiento bajo observación es
fijo en todos los estudios incluidos en el metanálisis, mientras que el
modelo RE permite que el efecto de la exposición varíe entre los
estudios. En términos simples, el modelo RE permite que los verdaderos
efectos subyacentes a los estudios difieran y, por lo tanto, da cuenta de
la heterogeneidad no explicada entre los estudios. El principal error es
que el modelo debe elegirse en función de la prueba de heterogeneidad.
De hecho, a menudo, cuando se estima que la varianza de la
heterogeneidad es del 0 %, los resultados son idénticos en los dos
modelos de metanálisis. Sin embargo, la elección del modelo no debe
basarse en la prueba de heterogeneidad, ya que puede existir
heterogeneidad incluso si la prueba no la detecta. En la Fig.3nosotros
Una guía de 24 pasos sobre cómo diseñar, realizar y publicar con éxito una revisión sistemática y...
compare los modelos FE y RE y dé instrucciones sobre cómo
elegir un modelo adecuado para su análisis [42].
Finalmente, varias aplicaciones de software pueden realizar un
metanálisis. Sin embargo, uno de los más utilizados y para el
investigador inexperto quizás uno de los más simples para el
metanálisis esmetancomando en STATA [43]. Chaimani et al.
proporcionan orientación sobre cómo realizar un metanálisis con
Stata. [44] En caso de que los autores no tengan una suscripción
STATA, los paquetes de metanálisis están disponibles en el entorno
estadístico de acceso abierto R (Metafor (paquete R)) [31]. Para los
usuarios que no tienen experiencia con el uso de R, sugerimos JASP
o Jamovi, que son programas gratuitos de código abierto que se
utilizan para realizar pruebas de análisis estadístico mediante el uso
de paquetes R. Además, Review Manager (RevMan) desarrollado
por la Colaboración Cochrane puede ser una buena opción para
aquellos que son nuevos en el mundo del metanálisis. Sin embargo,
para realizar un metanálisis simple, es posible utilizar
complementos de Excel como MetaEasy o MetaXL [34].
Fig. 3Modelo de efectos fijos versus aleatorios
Paso 21: Exploración de la heterogeneidad
Los análisis de subgrupos, o la estratificación, deben tenerse en cuenta desde
el paso 1 dentro de la definición de objetivos primarios y secundarios. Los
factores por los cuales los resultados pueden diferir, es decir, los
modificadores del efecto, a menudo incluyen características del estudio, como
el diseño del estudio, la ubicación geográfica, la fecha de publicación y el tipo
de intervención, y también características de la población, como la edad, el
sexo, el origen étnico y la presencia de enfermedades. [45]. Los resultados
deben presentarse y agruparse por diferentes categorías de estos factores
para comparar si las estimaciones agrupadas difieren dentro de los grupos y
si tau2cambios. La heterogeneidad también debe evaluarse dentro de estratos
específicos. El análisis de metarregresión también se puede utilizar para
explorar si la heterogeneidad observada es una consecuencia del estudio
específico o de las características de la población. Por lo tanto, la
metarregresión es similar a la regresión estadística convencional utilizada
para determinar el efecto de un factor sobre una variable de resultado. La
metarregresión a menudo se realiza cuando
13

más de 10 estudios están incluidos en un metanálisis [46]. Un ejemplo de
análisis de subgrupos está enw14. Las recomendaciones para la
interpretación de los análisis de subgrupos en las revisiones sistemáticas se
pueden encontrar en otros lugares [47].
Paso 22: Comprobar el sesgo de notificación
El sesgo de publicación ocurre cuando la literatura publicada es
sistemáticamente no representativa de todos los estudios completados.48]. El
sesgo de publicación se origina en una decisión de publicar que está
influenciada por el resultado de un estudio experimental o de investigación.
Por lo general, los resultados negativos o los que se consideran no
significativos tienen menos probabilidades de ser enviados y aceptados para
su publicación. El sesgo de publicación generalmente se evalúa a través de un
gráfico en embudo en el que la asimetría se puede evaluar visualmente y
mediante el uso de la prueba de Egger. Un gráfico en embudo es un gráfico
de dispersión de las estimaciones del efecto de exposición de estudios
individuales frente a una medida de precisión del estudio (normalmente el
error estándar) [49]. Si el embudo es asimétrico, puede implicar que faltan
estudios en la literatura. Sin embargo, el sesgo de publicación no es la única
causa de la asimetría del gráfico en embudo; otras causas de sesgo incluyen la
heterogeneidad, el informe selectivo de los resultados y simplemente el azar [
49]. En particular, cuando representa un número bajo de estudios, es posible
que un gráfico en embudo no detecte el sesgo de publicación [50,51]. Harbord
desarrolló una versión modificada de la prueba de Egger para efectos de
estudios pequeños en metanálisis de ensayos controlados con criterios de
valoración binarios.52]. Sin embargo, esta prueba no se recomienda en
metanálisis de estudios de cohortes donde existe un gran desequilibrio en el
tamaño de los grupos; sin embargo, en esta situación, la prueba original de
Egger a menudo funcionará bien. Además, Begg propuso un indicador de
sesgo usando el método de Kendall (probando la interdependencia de la
varianza y el tamaño del efecto). Este indicador de sesgo hace menos
suposiciones que el de Egger y, en caso de que el número de estudios sea
pequeño, no se puede descartar el sesgo si la prueba no es significativa. Sin
embargo, esta prueba puede usarse como una herramienta exploratoria para
el metanálisis, como un procedimiento formal para complementar el gráfico
de gráfico de embudo [funnel-plot].53]. Cuando el grado de heterogeneidad
entre ensayos es grande, ninguna de las tres pruebas mencionadas tiene
propiedades uniformemente buenas.52]. Finalmente, la presencia de sesgo de
publicación requiere un informe y una discusión exhaustiva, pero no tiene por
qué impedir la publicación del estudio. Se puede encontrar más información
enw15.
Paso 23: Comprobar la calidad de la evidencia: la confianza en los
resultados presentados
La solidez de los resultados informados en una revisión sistemática
y un metanálisis se basa, en primer lugar, en la calidad de la
evidencia de la revisión. Los autores pueden aplicar el enfoque
Grading of Recommendations Assessment, Development and
Evaluation (GRADE) para puntuar la calidad de la evidencia incluida
en la revisión sistemática. El enfoque GRADO
13
T. Muka et al.
basa el juicio de la calidad de la evidencia en la magnitud del efecto
y la consideración del riesgo de sesgo, el diseño del estudio y la
consistencia y franqueza de los hallazgos. Clasifica la evidencia
como alta, moderada, baja o muy baja. Los ECA comienzan como de
alta calidad y los estudios observacionales comienzan como de baja
calidad. Las limitaciones en la calidad del estudio, la inconsistencia
importante de los resultados o la incertidumbre sobre la franqueza
de la evidencia pueden reducir el grado de evidencia. Además,
ciertos factores, como la evidencia de un gradiente de dosis-
respuesta o una fuerte evidencia de asociación basada en evidencia
consistente de dos o más estudios observacionales sin posibles
factores de confusión, pueden aumentar el grado.54]. La evaluación
debe ser realizada de forma independiente por dos revisores,
mientras que cualquier desacuerdo debe discutirse con un tercer
revisor independiente. En el tutorial en línea que se encuentra en:
https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.
Paso 24: Actualizar, informar y enviar para publicación
Cuando esté listo para enviar el estudio para su publicación, si el
intervalo desde que comenzó la búsqueda en las bases de datos
bibliográficas es mayor de 6 a 12 meses, la búsqueda debe actualizarse
para identificar artículos publicados recientemente.
Existen pautas sobre cómo informar una revisión sistemática y
un metanálisis que faciliten la transparencia, la reproducibilidad y la
comparabilidad entre estudios.PRISMA, CUOROM (que evolucionó a
PRISMA), yALCEson diagramas de flujo que describen gráficamente
la secuencia de informes de una revisión sistemática y un
metanálisis. A la hora de enviar el estudio es imprescindible añadir
como anexo un informe PRISMA o MOOSE detallado. Los diagramas
de flujo de PRISMA y MOOSE se proporcionan en los Suplementos
III y IV en línea.
Finalmente, se puede invitar a expertos adicionales con
experiencia en el contenido para que revisen y comenten el
manuscrito (y el trabajo publicado debe agradecer su ayuda).
Todavía es posible mejorar aún más la calidad de la publicación
evaluando la interpretación de los resultados por última vez.
Observaciones finales
Las síntesis de evidencia constituyen herramientas esenciales para la medicina
basada en evidencia y la formulación de políticas en una época de
proliferación de publicaciones y revistas científicas. Los profesionales de la
salud y los investigadores deben comprender los principios de preparación de
dichas revisiones y seguir protocolos estrictos para utilizarlas de manera
efectiva. Esta guía de 24 pasos puede simplificar el proceso de realizar una
revisión sistemática, proporcionar a los profesionales de la salud y a los
investigadores las herramientas para realizar metanálisis y revisiones
sistemáticas metodológicamente sólidas, y mejorar la calidad de los esfuerzos
de síntesis que ya están en marcha. La guía aumentará la comprensión de los
lectores sobre la complejidad de
Una guía de 24 pasos sobre cómo diseñar, realizar y publicar con éxito una revisión sistemática y...
el proceso y la calidad de las revisiones sistemáticas publicadas, y
mejorar la incorporación de la síntesis del conocimiento en las
decisiones clínicas y la formulación de políticas.
AgradecimientosNos gustaría agradecer a Georgia Salanti por la
revisión crítica del manuscrito, Christopher Owen Ritter por la edición en
inglés y24-diseño.compara obtener ayuda con el diseño de las figuras.
Cumplimiento de normas éticas
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés relacionado con este
trabajo.
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afiliaciones
Taulant Muka1· Marija Glisic1,2· Jelena Milic3,4· Sanne Verhoog1· Julia Bohlius1· Wichor Bramer5·
Rajiv Chowdhury6· Óscar H. Franco1
1 5
Instituto de Medicina Social y Preventiva (ISPM),
Universidad de Berna, Mittelstrasse 43, 3012 Berna, Suiza
2
Investigación suiza de parapléjicos, Nottwil, Suiza
3
Departamento de Informática Médica y Bioestadística,
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Nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a los
reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Biblioteca médica, Erasmus MC, Rotterdam, Países Bajos
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Departamento de Salud Pública y Atención Primaria, Facultad de
Medicina Clínica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido