Capítulo 17
Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis
Juan Fernandez Martín, Pedro Beneyto Martín
1.  Revisión sistemática de la evidencia científica
    a)  Fases de una revisión sistemática
    b) Revisiones sistemáticas de la Colaboración
Cochrane
2. El meta-análisis
    a)  Definición y objetivos del meta-análisis
    b) Etapas del meta-análisis
    c)  Búsqueda de la información
    d) Selección de estudios. Criterios de inclusión
    e) Evaluación de la calidad de las publicaciones
    f) Características del meta-análisis cuantitativo
    g) Métodos de meta-análisis
    h) Análisis de la heterogeneidad
    i) Programas informáticos para realizar meta-análisis
    j) La relevancia clínica y sanitaria del meta-análisis
1. REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA EVIDENCIA
CIENTÍFICA
El número de publicaciones científicas ha aumen-
tado enormemente durante estos años y los medios
electrónicos han facilitado mucho su difusión. Como
consecuencia, es imposible que un profesional sani-
tario se mantenga al día de todo lo que se publica en
su campo. Por otra parte, a veces los resultados de
varios estudios realizados sobre el mismo tema no
son consistentes. Es por ello que surge la necesidad
de realizar revisiones críticas y sistematizar los ha-
llazgos de los trabajos científicos que se van publi-
cando con el doble objetivo de asegurar la validez de
sus resultados y su utilización en la práctica clínica.
La evidencia en ciencias de la vida se basa funda-
mentalmente en la información disponible a partir de
estudios científicos, pero aplicados en un contexto
concreto por profesionales con experiencia (Martín
Moreno JM). Para ello, es necesario:
–  Buscar activamente las fuentes de información
relevantes al problema.
–  Disponer de un sistema de recogida, almacena-
miento y recuperación del conocimiento existente.
–  Valorar los estudios recuperados con una meto-
dología adecuada.
Las revisiones «tradicionales» sobre la evidencia
acumulada en un tema concreto suelen ser realiza-
das por expertos en el tema, muchas veces por en-
cargo de una revista científica. El experto decide qué
trabajos y que resultados son los más relevantes, pero
no utiliza una metodología científica formal, y por lo
tanto su valor es limitado. Por el contrario, la llama-
da «revisión sistemática de la evidencia científica»
si se basa en un método científico y aporta resulta-
dos más relevantes. Son «estudios pormenorizados,
selectivos y críticos que tratan de analizar e integrar
la información esencial de los estudios primarios de
investigación sobre un problema de salud específico,
en una perspectiva de síntesis unitaria de conjunto»
(Goodman C, citado por Martín Moreno JM). Siguen
una metodología estructurada, explícita y sistemática
en la valoración, selección de estudios, y en la sínte-
sis de los resultados.
124
a)  Fases de una revisión sistemática
Para asegurar la calidad del proceso de revisión,
es necesario contar con un equipo multidisciplinar
formado por clínicos, epidemiólogos, bioestadís-
ticos, documentalistas, etc. Se trata de un proyecto
complejo, y conviene establecer un protocolo que
fije los antecedentes del tema, los objetivos busca-
dos, los criterios de la búsqueda de estudios, las va-
riables de interés, los métodos de selección de tra-
bajos, el cronograma e incluso el el presupuesto, si
fuera necesario. Las fases de una revisión sistemática
se señalan en la tabla I.
Finalmente, es necesario realizar un esfuerzo para
divulgar las conclusiones y recomendaciones entre
los profesionales sanitarios, ya que en ocasiones, por
distintas razones, los clínicos no dan el valor que
merecen a las revisiones sistemáticas, ni aplican los
resultados de este tipo de estudios.
Ejemplo 17.1
 n ejemplo clásico de cómo la medicina
U dencia clínica disponible para tomar decisiones so-
basada en la evidencia y las revisiones
sistemáticas han variado pautas tradicio-
nalmente muy extendidas de comporta-
miento clínico dentro del campo oftal-
mológico es el uso del parche ocular en
el tratamiento de los defectos epiteliales
traumáticos. Desde tiempo inmemorial
se había aducido que la oclusión, al im-
pedir el parpadeo, mejoraba la cicatriza-
ción epitelial y disminuía los síntomas.
Pero lo que parece sentido común y los
hechos experimentales a veces muestran
discordancias importantes. Una revisión
sistemática realizada por DA Anderson
encuentra cinco ensayos clínicos que
evalúan si en realidad esto es cierto.
Los resultados muestran que el parche
Tabla I. Fases de una revisión sistemática
1.  Identificación del problema de salud sobre el que se plantea alguna duda
2.  Formulación del problema de manera clara y precisa
3.  Especificación de los criterios de inclusión y exclusión de los estudios
4.  Plan de búsqueda de la evidencia científica
5.  Selección y obtención de los trabajos científicos
6.  Valoración crítica de la calidad de los estudios
7.  Combinación de los resultados cuando sea posible, incluyendo meta-análisis
8.  Interpretación de los resultados y conclusiones
17.  Revisiones sistemáticas y meta-análisis
en realidad no mejora la rapidez ni la
calidad de la cicatrización de la úlcera
respecto al tratamiento con cicloplegia
y antibiótico. En úlceras más grandes, el
tiempo de curación sí es ligeramente ma-
yor, pero el resultado final es el mismo. El
cumplimiento terapeútico, en cambio, es
mejor en pacientes sin parche. El parche
tampoco reduce el dolor o los síntomas
nocturnos y de hecho en el estudio que
tenía más pacientes el dolor era mayor
en el grupo de pacientes con parche.
La disminución del dolor se asociaba en
cambio al uso de lentes de contacto o al
empleo de AINEs.
b) Revisiones sistemáticas de la Colaboración
Cochrane
La medicina basada en la evidencia es la utiliza-
ción consciente, explícita y juiciosa de la mejor evi-
bre el cuidado de los pacientes. Para ello es necesario
consultar la mejor evidencia científica disponible so-
bre un tema determinado. Las revisiones sistemáticas
de la literatura permiten actualizarse en un tema con-
creto, sin tener que invertir demasiado tiempo, pero,
¿cómo decidir a su vez si una revisión sistemática es
de calidad? Hay que tener en cuenta que cada vez se
publican más revisiones sistemáticas y meta-análisis.
Por ello, se desarrolló la Colaboración Cochrane, que
tiene como objetivo preparar revisiones sistemáticas
de calidad, difundirlas y mantenerlas actualizadas.
La colaboración ha desarrollado la llamada Cochra-
ne Library, que ofrece información muy fiable sobre
intervenciones sanitarias (http://www.thecochrane-
library.com/view/0/index.html). Desde el año 2003,
gracias a una subscripción de Ministerio de Sanidad,
se puede acceder a la versión en español, la Biblio-
17.  Revisiones sistemáticas y meta-análisis
teca Cochrane Plus (http://www.bibliotecacochrane.
com). Esta versión facilita la difusión de las revisiones
entre los profesionales y pacientes de habla hispana.
Las principales bases de datos que incluye la bi-
blioteca Cochrane son las siguientes:
– La Cochrane Database of Systemic Reviews
(CDSR) (La Base de Datos Cochrane de Revisiones
Sistemáticas).
–  La Database of Abstracts of Reviews of Effecti-
veness (DARE) (La Base de Datos de Resúmenes de
Revisiones de Efectividad).
–  La Cochrane Controlled Trials Register (CCTR)
(El Registro Central Cochrane de Ensayos Controla-
dos).
– La Cochrane Review Methodology Database
(CRMD) (La Base de Datos Cochrane de Revisiones
de Metodología).
Ejemplo 17.2
La Colaboración Cochrane tiene una
división propia en el campo de la of-
talmología y numerosas revisiones sis-
temáticas que muestran la evidencia
acumulada acerca de puntos dudosos
o tratamientos emergentes (http://eyes.
cochrane.org/our-reviews). Un ejemplo
reciente, publicado en enero de 2013,
nos ofrece un panorama muy caracte-
rístico acerca de una terapia nueva, en
este caso el uso de anti-VEG para el tra-
tamiento del edema macular secundario
a la oclusión de rama venosa en la reti-
na. El panorama en estos casos muchas
veces es confuso y el clínico se pregunta
cuando existe suficiente evidencia para
poder utilizarlo en sus pacientes. La re-
visión de la Cochrane indica que solo
existen dos ensayos clínicos aleatoriza-
dos al respecto (uno estadounidense y
otro italiano), ambos con un seguimien-
to de un año. El uso repetido de ranibi-
zumab en el tratamiento de la oclusión
de vena no isquémica puede mejorar el
curso clínico de la enfermedad y la agu-
deza visual a los 6 y 12 meses, pero no
existe una pauta definida de tratamiento
(no se conoce cual debe ser el número
de dosis o si debe ser empleado combi-
nado con tratamiento láser) ni los resul-
tados a largo plazo. Los autores refieren
que existen en curso estudios más com-
125
pletos que deberían arrojar evidencia
acerca de estos puntos. Con estos datos,
el clínico puede tomar una decisión te-
niendo en su poder toda la información
disponible.
2. EL META-ANÁLISIS
a) Definición y objetivos del meta-análisis
El meta-análisis es una técnica que permite agru-
par y cuantificar la información contenida en varios
estudios científicos. Utiliza los mismos pasos que
la revisión sistemática, pero añade la combinación
estadística de los resultados cuantitativos de los es-
tudios revisados. La metodología del meta-análisis
comenzó a desarrollarse en los años 60. DerSimo-
nian y Laird (1986) lo definieron como «el análisis
estadístico de una colección de resultados analíticos
con el propósito de integrar los hallazgos». Este mé-
todo utiliza generalmente como datos de origen los
resultados estadísticos de estudios previos, de forma
que es en realidad un análisis de un análisis estadís-
tico (meta-análisis).
Los objetivos del meta-análisis son los siguientes
(Delgado Rodríguez, Llorca Díaz):
1.  Revisar la consistencia entre distintos estudios
que analizan las mismas variables.
2.  Obtener un mejor estimador global de la rela-
ción entre las variables que se analizan.
3.  Identificar los subgrupos particularmente sus-
ceptibles de la variable exposición que se estudia.
4.  Valorar la calidad de la metodología empleada
en cada uno de los estudios revisados.
b) Etapas del meta-análisis
El meta-análisis debe comenzar fijando la pre-
gunta concreta sobre la que se quiere obtener la in-
126
formación. Posteriormente se realizará una búsque-
da bibliográfica, en la que se fijan los criterios de
inclusión y exclusión (sujeto o situación sanitaria a
estudiar, tipo de estudio, control utilizado, resulta-
do o efecto a estudiar), y se valora la calidad de los
trabajos. Más adelante se recopilan los datos y se
efectúa un análisis de heterogeneidad. Después se
procede a la combinación de los efectos, ofreciendo
una representación gráfica y medidas de heteroge-
neidad. Finalmente, se practica un análisis de sen-
sibilidad y se obtienen conclusiones y recomenda-
ciones.
c)  Búsqueda de la información
Es equivalente a la selección de la población de
estudio de un estudio epidemiológico convencio-
nal. La población de referencia de un meta-análisis
la componen todos los estudios realizados sobre un
tema concreto. Originalmente el meta-análisis se
aplicaba sobre todo en ensayos clínicos, pero ac-
tualmente también se utiliza para analizar estudios
observacionales. Estos últimos están más sometidos
a sesgos y variabilidad que los ensayos clínicos, aun-
que son más útiles para analizar hipótesis etiológi-
cas. La información se busca a veces entre todos los
estudios disponibles, estén publicados o no, pero es
más frecuente acudir sólo a los trabajos publicados.
Por otra parte, los meta-análisis pueden utilizar las
bases de datos originales de los estudios. Esta aproxi-
mación permite el análisis de exposiciones poco fre-
cuentes, y facilita aclarar las relaciones de confusión
e interacción. Sin embargo, no siempre las bases ori-
ginales están disponibles.
La información se puede buscar:
– A partir de fuentes informales: libros, archivos
personales, expertos, congresos, etc.
–  Fuentes primarias: revistas de la especialidad.
– Fuentes secundarias; bases de datos auto-
matizadas. Estas últimas son la principal fuente de
información. Las más importantes son: MEDLINE,
EMBASE, SCISEARCH, Science Citation Index, y CO-
CHRANE.
La facilidad para localizar artículos publicados
en revistas (especialmente las indexadas), puede ori-
ginar el llamado sesgo de publicación. Supone que
los resultados publicados difieren de los resultados
encontrados en el conjunto de estudios realizados. El
sesgo de publicación, en qué consiste y cómo pode-
mos combatirlo es un tema que se trata en el capítulo
24.
17.  Revisiones sistemáticas y meta-análisis
d) Selección de estudios
Para minimizar el riesgo del sesgo de selección,
es necesario establecer criterios de inclusión antes
de comenzar a revisar los estudios. Los criterios más
utilizados son los siguientes:
Idioma. La mayoría de los trabajos se publican en
inglés, y es el idioma de las mejores revistas cien-
tíficas, así que debe contemplarse siempre. Lógica-
mente, en nuestro medio debe incluirse también el
español, lo que hará que el resultado sea más repre-
sentativo para nuestro país. Se pueden incluir otros
idiomas si se considera pertinente, y los autores los
conocen.
Tipo de diseño. Entre los ensayos clínicos suelen
seleccionarse solo aquellos aleatorizados, mientras
que en los estudios observacionales no se suelen
incluir los estudios ecológicos, por el problema que
plantea la llamada falacia ecológica (Como los gru-
pos de estudio no son totalmente homogéneos con
respecto al estado de exposición, no es correcto ex-
trapolar datos de la población al individuo. Ver capí-
tulo 23).
Tipo de publicación. Suelen seleccionarse sola-
mente los artículos originales.
Calidad de la publicación. Se revisa a continuación.
Por otra parte, es conveniente que la selección la
realicen varios revisores, de forma ciega o enmasca-
rada (sin conocer la revista, autores, etc.).
e) Evaluación de la calidad de las publicaciones
Los estudios bien planteados y ejecutados reducen
los sesgos y obtienen estimaciones precisas del efec-
to en estudio. El investigador que realice la selección
debe desconocer algunos aspectos de los trabajos: el
nombre de los autores, la institución, y el resultado
de la asociación estudiada. El prestigio de los autores
originales puede crear prejuicios y originar sesgos. En
la práctica no siempre es posible ocultar el origen de
los trabajos, o bien el revisor es capaz de deducir-
los por el contexto de la investigación. Para evaluar
la calidad de los trabajos seleccionados es necesa-
rio elaborar un cuestionario y seguir una estrategia
bien definida. De esta forma se evitará el sesgo de
inclusión, y se garantizará la reproductibilidad intra
e interobservador. No existen cuestionarios ideales
para ser aplicados en cualquier situación por lo que
tendrán que desarrollarse para cada estudio concreto,
basándose en las directrices de calidad para ensayos
clínicos y estudios observacionales. El cuestionario
17.  Revisiones sistemáticas y meta-análisis
permite evaluar de forma más estructurada la calidad
de los trabajos, eliminando aquellos que no alcanzan
un determinado nivel y pueden estar sujetos a sesgos
importantes. Otra opción es asignar un valor a la ca-
lidad del trabajo para poder ponderar luego su peso
en el análisis. Se utilizan instrumentos que permiten
asignar puntuaciones a los estudios para que de esta
manera los mejores trabajos tengan más peso en el
resultado final. La revisión cualitativa deberá tener en
cuenta aspectos como el diseño del estudio, el control
de sesgos, la metodología estadística empleada, etc.
f)  Características del meta-análisis cuantitativo
Existen dos posibilidades: combinar los resultados
publicados en los trabajos originales, o bien combi-
nar las bases de datos. En este último caso, el análi-
sis estadístico es convencional, solo que tomando la
muestra de todos los trabajos estudiados.
La aplicación de técnicas estadísticas en el meta-
análisis tiene varias peculiaridades:
–  Se puede elegir un modelo de efectos fijos, que
supone que el efecto producido por la exposición es
constante a lo largo de los distintos estudios, o bien
un modelo de efectos aleatorios. En el modelo de
efectos fijos, se asume que los estudios estiman un
único tamaño del efecto poblacional, y la variabili-
dad de los resultados se debe al error del muestreo
aleatorio. Dicha variabilidad se cuantifica estimando
la varianza intra-estudio. Por su parte, en el modelo
de efectos aleatorios se asume que los estudios esti-
man una distribución normal de tamaños del efecto
en la población. Por ello, contempla la variabilidad
intra-estudio y la inter-estudio.
–  Los sucesivos estudios sobre un tema concreto
en realidad no son independientes, ya que se van di-
señando según se van conociendo los resultados de
los estudios previos.
–  Al aumentar el número de estudios incluidos en
el meta-análisis, sube la probabilidad de encontrar
resultados estadísticamente significativos. Algunos
autores recomiendan establecer el nivel de significa-
ción en el 1%, pero se suele utilizar el 5% habitual.
g) Métodos de meta-análisis
Métodos para variables dicotómicas
El Método de Mantel-Haenszel es uno de los más
utilizados en los meta-análisis de ensayos clínicos
127
controlados y aleatorizados (modelo de efectos fijos).
El estimador combinado en este método es la media
ponderada por el tamaño muestral de los tamaños
del efecto de cada estudio incluido en la revisión.
Este método es consistente si los estudios individua-
les tienen pocos sujetos. Este procedimiento se re-
comienda para los estudios experimentales, ya que
trabaja con los datos crudos. El diseño debe utilizar
técnicas que eliminen el sesgo de confusión.
El Método de Peto es una modificación del ante-
rior, útil para combinar OR (modelo de efectos fijos).
Presenta limitaciones cuando existe un desequilibrio
importante entre los grupos de tratamiento a compa-
rar, y si el valor de las OR se aleja del valor nulo (1).
Métodos para variables continuas
El Método de Wolf permite combinar tanto tama-
ños de efecto derivados de medidas dicotómicas (RR,
OR), como de medidas continuas (diferencia de me-
dias). El estimador combinado por el método de Wolf
es una media ponderada por la inversa de la varianza
de los tamaños del efecto de cada uno de los estu-
dios incluidos en la revisión sistemática (modelo de
efectos fijos).
El método de DerSimonian-Laird ofrece una me-
dida combinada del efecto de forma similar al mé-
todo de Wolf, pero el peso con el que contribuye
cada estudio incorpora la variabilidad intra-estudio
y la variabilidad entre estudios (modelo de efectos
aleatorios).
Metaanálisis acumulado
El meta-análisis acumulado consiste en ir presen-
tando los resultados del estimador resumen (riesgo
relativo, OR, etc), y su intervalo de confianza, des-
pués de añadir los datos de cada estudio, uno por
uno. Normalmente se van incluyendo según su orden
de publicación. Permite valorar la contribución de
cada estudio sobre el grado de evidencia disponible
en ese momento.
h) Análisis de la heterogeneidad
El concepto de heterogeneidad se refiere a la va-
riabilidad que presentan los estudios realizados a lo
largo del tiempo, en lugares diferentes y en poblacio-
nes que pueden tener características particulares. Por
128
ello, todo meta-análisis tiene que realizar un análisis
de la heterogeneidad. Su objetivo es determinar si
los tamaños del efecto integrados en el meta-análisis
son homogéneos entre si (difieren sólo por el error
de muestreo aleatorio), o si existe más heterogenei-
dad entre ellos que la explicada por el azar. Pueden
adoptarse distintas estrategias: análisis estratificado,
metarregresión, meta-análisis acumulado, análisis de
influencia y análisis de sensibilidad. Existe una prue-
ba, Q de Dersimonian and Laird, que se utiliza para
comprobar la existencia de heterogeneidad. Es relati-
vamente fácil de aplicar, aunque presenta baja poten-
cia. Ésta y otras pruebas pueden complementarse con
alguna representación gráfica que permita revisar la
variabilidad entre estudios. Las dos representaciones
más usuales son la de Galbraith (utilizable en cual-
quier tipo de estudio) y la de L’Abbe, válida para en-
sayos clínicos. El primero representa la precisión de
cada estudio utilizando el inverso del error estándar,
frente al efecto estandarizado. Además muestra la lí-
nea de regresión ajustada a estos puntos y una banda
de confianza. Por su parte, el gráfico de L’Abbe repre-
senta la tasa de eventos del grupo tratamiento frente
a la tasa del grupo control. Este gráfico sólo es válido
cuando la variable respuesta es binaria. La interpre-
tación de los estudios de heterogeneidad requiere ex-
periencia en clínica, epidemiología y metodología de
la investigación.
Ejemplo 17.3
En un trabajo publicado en nuestro país,
se realiza una revisión sistemática y pos-
terior meta-análisis acerca del grado de
hiperemia conjuntival que se produce
con el uso de la combinación fija de la-
tanoprost/timolol en el tratamiento del
Fig. 1.
17.  Revisiones sistemáticas y meta-análisis
glaucoma con respecto a otras formas de
tratamiento. Los resultados son expresa-
dos así (fig. 1):
Vemos como se muestran los 8 ensayos
clínicos que los autores encontraron que
comparaban latanoprost/timolol con dis-
tintas opciones terapéuticas. La heteroge-
neidad de los estudios fue moderada (Q:
14,64; df=7; p=0,041; I2= 52,2%) por lo
que se utilizó el modelo de efectos alea-
torios. En el gráfico vemos que todos los
estudios excepto el primero muestran un
OR inferior a 1 y se expresan junto con
sus correspondientes intervalos de con-
fianza. La OR final fue de 0,47 (IC 95%:
0,24-0,90); p = 0,024. El cálculo final
muestra que el uso de latanoprost/timo-
lol se asocia con una disminución signifi-
cativa de la aparición de hiperemia con-
juntival del 53% (IC 95%: 10%-76%)
frente a otras opciones de tratamiento en
el manejo del glaucoma.
i) Programas informáticos para realizar
meta-análisis
Existen distintos programas estadísticos específi-
cos para este fin. Algunos de ellos son de pago (Com-
prehensive Meta-Analysis, ClinTools). El paquete es-
tadístico «R» dispone de un módulo específico para
metaanálisis, llamado Metafor. (http://www.metafor-
project.org/doku.php). Para Excel, está disponible el
módulo Mix 2.0 (http://www.meta-analysis-made-
easy.com/)
Y en Internet se pueden encontrar macros diseña-
das para el conocido programa SPSS.
17.  Revisiones sistemáticas y meta-análisis
(http://mason.gmu.edu/~dwilsonb/ma.html). Uno
de los programas más interesantes es Epidat 3.1 y 4.0.
Este software surge de un proyecto de la Dirección
Xeral de Saúde Pública de la Xunta de Galicia, en co-
laboración con la Organización Panamericana de la
Salud (OPS). Se trata de un programa de distribución
libre. Está disponible en los enlaces siguientes:
http://www.sergas.es/MostrarContidos_N3_T01.
aspx?IdPaxina=62715
http://www.sergas.es/MostrarContidos_N3_T01.
aspx?IdPaxina=62714
En Internet hay otro programa gratuito disponible
para estos cálculos, el Metastat.
http://echo.edres.org:8080/meta/metastat.htm.
Por su parte, el programa RevMan (Review Manager),
desarrollado por la Colaboración Cochrane, está di-
señado para realizar revisiones sistemáticas. (http://
ims.cochrane.org/revman)
j) La relevancia clínica y sanitaria del meta-análisis
Como en todos los estudios, aunque el resultado de
un meta-análisis sea estadísticamente significativo, eso
no quiere decir que sea clínicamente relevante, depen-
derá de la magnitud del efecto global (ver capítulo 23,
donde se trata acerca de la interpretación de los resulta-
dos). La decisión acerca de la relevancia de los resulta-
dos debe ser tomada por el equipo de expertos en me-
todología, y en la clínica de la enfermedad en cuestión.
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Fdocs%2Fmetaanal.doc&ei=FJIPUZSeOfKr0AW06YGIBg
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