Productos Control de la Fármacos Pruebas de Inspecciones Volumen 16, Número 5

Más: combinados carga biológica transdérmicos solubilidad globales

EN ESPAÑOL

Ideas e
incentivos
para la
manufactura ESPECIAL DE CALIDAD
avanzada
PharmaTechEsp @PharmaTechEsp
CADENA DE GESTIÓN DEL FORMULACIÓN
SUMINISTRO CICLO DE VIDA Administración de
Asegurando la calidad del Procedimientos péptidos y proteínas
proveedor analíticos
 Consejo editorial
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Pharmaceutical Tecnology En Español han sido
rigurosamente analizados por el distinguido Consejo
Editorial de Pharmaceutical Tecnology North America y Europa

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Professor Emeritus Assistant Professor
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& The BIO5 Research Institute,
David H. Bergstrom, PhD University of Arizona–Tucson
Senior Vice-President,
Pharmaceutical Development & Jim Miller
Corporate Quality Assurance Founder and Former
Antares Pharma, Inc. President,
PharmSource, A Global Data
Phil Borman Company
Director
Para distribuirse en México, Guatemala, Product Development & Supply
Medicinal Science & Technology
Colin Minchom, PhD
Senior Director
Pharmaceutical Sciences,
El Salvador, Honduras, Costa Rica, Panamá Pharma R&D
GlaxoSmithKline Shire Pharmaceuticals

y República Dominicana. Rory Budihandojo

Lachman Consultants
R. Christian Moreton, PhD
Partner, Finnbrit Consulting

Metin Çelik, PhD Fernando J. Muzzio, PhD

Ventas: President, Director, NSF Engineering
Pharmaceutical Technologies Research Center on
Tels: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100 International (PTI) Structured Organic
Particulate Systems,
Fax: 52 (55) 5536-2100 Zak T. Chowhan, PhD Dept. of Chemical and
Consultant, Pharmaceutical Biochemical Engineering,
Correo electrónico: info@pharmatechespanol.com.mx Development Rutgers University
Suggy S. Chrai, PhD Moheb M. Nasr, PhD
PharmaTechEsp President and CEO,
Chrai Associates, Inc.
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Nasr Pharma Regulatory
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@PharmaTechEsp Principal Consultant, Garnet E. Peck, PhD
Tri-Intersect Solutions Professor Emeritus of
Industrial Pharmacy,
Robert Dream Purdue University
Suscripciones: Managing Director
Wendy Saffell-Clemmer
HDR Company
Correo electrónico: suscripciones@pharmatechespanol.com.mx Tim Freeman
Director, Research
Baxter Healthcare
Managing Director,
FreemanTechnology Gurvinder Singh Rekhi,
Oficina Atención a Clientes Sanjay Garg, PhD
PhD
Department of
Professor and Director,
Insurgentes Sur Núm. 605 Desp. 304-A Centre for Pharmaceutical
Pharmaceutical and
Biomedical Sciences,
Col Nápoles, C.P. 03810, México, D.F. Innovation and Development,
University of South Australia
The University of Georgia
College of Pharmacy
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Pharmaceutical Technology en Español, V.16 No. 5 Abril-Mayo de 2019. Publicación bimestral editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz.
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Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 1

 ABRIL / MAYO 2019 VOLUMEN 16, NÚMERO 5
Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y
oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada;
y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque  para la Industria
Farmacéutica Convencional y la de Biotecnología.

TEMA DE PORTADA
34 La industria Bio/Farmacéutica requiere ideas
e incentivos para la manufactura avanzada
En la Portada

Mientras que la industria farmacéutica está demostrando sus capacidades para desarrollar
tratamientos novedosos, la industria aún necesita trabajar en la innovación de la manufactura.

Diseño de portada por Dan Ward

Imágenes: freshidea/stock.adobe.com

SECCIÓN ESPECIAL DE CALIDAD ASPECTOS

GESTIÓN DE LA CADENA DE SUMINISTRO
4 Yendo más allá de lo superficial para asegurar la calidad del
proveedor
El éxito depende de la transparencia y la comunicación con el proveedor, pero
es responsabilidad del cliente exigir la información correcta y tener en cuenta
los objetivos comerciales generales del proveedor.
MANUFACTURA Y SÍNTESIS DE API’S
24 Combatiendo la resistencia bacteriana con productos
biológicos
Los fármacos basados en anticuerpos ofrecen nuevos
mecanismos de acción y una mayor especificidad.

GESTIÓN DEL CICLO DE VIDA

8 Gestión del ciclo de vida de procedimientos analíticos:
Estado actual y oportunidades
Los autores examinan las preguntas y respuestas clave sobre diversos
aspectos relacionados con el enfoque mejorado para la gestión del ciclo de
vida de procedimientos analíticos.
40 La FDA registra un récord anual para las aprobaciones de
nuevos medicamentos
Los medicamentos huérfanos y para el cáncer continúan a
la cabeza, sin embargo, también se aprobaron tratamientos
para muchas enfermedades comunes en 2018.
PRODUCTOS COMBINADOS

EVALUACIÓN DE RIESGOS 22 El entrenamiento con autoinyector puede conducir al apego

15 Impacto del incumplimiento en el consumidor del sistema de
salud norteamericano
El incumplimiento de las GMP puede tener repercusiones e impactar
el acceso del paciente a medicamentos que salvan vidas.
del paciente
El uso de dispositivos de entrenamiento puede aliviar la ansiedad del
paciente sobre el uso de autoinyectores y jeringas precargadas, conduciendo
potencialmente a un mejor apego del paciente.

MANUFACTURA DE FÁRMACOS TRANSDÉRMICOS

28 Consideraciones de manufactura para sistemas de
administración transdérmicos
La formulación de fármacos y adhesivos es crucial para el desarrollo de
parches de microagujas.

CONTROL DE LA CARGA BIOLÓGICA

32 Estrategias de identificación de microorganismos para el
control de la carga biológica
Los datos de identidad de microorganismos pueden ser críticos para determinar
fuentes de contaminación.

2 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019

 CONTENIDO

FORMULACIÓN
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
44 Considerando la administración de péptidos y proteínas PREGÚNTELE AL EXPERTO
Los nuevos enfoques buscan abordar los retos de formulación y administración
para esas moléculas complejas. 47 Armonización de inspecciones globales
Comprender las diferencias en los procesos de inspección es la
PRUEBAS ANALÍTICAS: SOLUBILIDAD clave para una expansión global exitosa, según el PhD Siegfried
48 El enigma de la solubilidad Schmitt, vicepresidente técnico de Consultoría PAREXEL.

La adopción temprana del enfoque correcto para abordar la

solubilidad puede ofrecer beneficios significativos.
SECCIONES
CÁPSULAS FARMACÉUTICAS
NOVEDADES Y ANÁLISIS 55 Catalent invierte $ 200 millones en plantas de Wisconsin e
DEL EDITOR Indiana
51 Retos internos y externos para la industria farmacéutica
en 2019
Las presiones para el establecimiento de precios, la
31 CALENDARIO DE EVENTOS
volatilidad de las inversiones y la disfunción del gobierno 56 DIRECTORIO CLASIFICADO
impactan a la industria farmacéutica en 2019.
7 DIRECTORIO DE ANUNCIANTES
PERSPECTIVAS DE SUBCONTRATACIÓN
52 La perspectiva para la subcontratación de CMO’s en 2019
Se espera que la subcontratación de actividades
de manufactura aumente en 2019.

Pharmaceutical Technology
es selectivamente extraida o indexada en:
Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)
Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge Scientific Abstracts)
Business and Management Practices (RDSI)
Chemical Abstracts (CAS)
Current Packaging Abstracts
DECHEMA
Derwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)
Excerpta Medica (Elsevier)
International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)
Science Citation Index (Thomson)
Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro asociado de IPEC y PDA.

Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 3

Gestión de la Cadena de Suministro
Ir más allá de lo superficial
para asegurar la calidad del
proveedor
Agnes Shanley
El éxito depende de la transparencia y la
comunicación con el proveedor, pero es
responsabilidad del cliente exigir la
información correcta y tener en cuenta los
objetivos comerciales generales del proveedor.
A
medida que los mercados globa-
les establecidos crecen y aumenta
la complejidad de la fabricación
farmacéutica, la gestión de proveedo-
res se ha vuelto más desafiante; la base
de proveedores de excipientes y APIs
se han trasladado a otros países y se
están subcontratando más operacio-
nes clave a socios por contrato. Hoy
en día, un fabricante farmacéutico
típico trabaja con 100–200 organi-
zaciones de fabricación por contrato
(CMO, por sus siglas en inglés) (1).
Un estudio de 2013 encontró que los
problemas de suministro y proveedo-
res representan 40% de los principales
riesgos en la cadena de suministro de
la industria farmacéutica (2).
4 Pharmaceutical Technology en Español
Adicionalmente a la dificultad, han
ocurrido fusiones y adquisiciones cor-
porativas, tanto del lado de los fabri-
cantes como de los proveedores. Las
fusiones alejan el enfoque de la fabri-
cación, como escribió Steve Cottrell,
presidente de Maetrics, en abril de 2018
en el blog PharmaPhorum (3). Esto, a
su vez, limita "la facilidad con la que
se pueden llevar a cabo los análisis de
brechas en la cadena de suministro,
las evaluaciones de los proveedores y
los controles de aseguramiento de la
calidad (por ejemplo, problemas de
incumplimiento o de falta de existen-
cias)," escribió.
Se han visto claramente los resul-
tados en un aumento en la escasez de
ABRIL / MAYO 2019
medicamentos, retiros del mercado y
citas regulatorias por una gestión de
calidad y supervisión de proveedores
insuficientes. En general, los proble-
mas de confiabilidad del suministro
cuestan a las compañías biofarma-
céuticas $ 2 mil millones de dólares
en ganancias cada año, según Bos-
ton Consulting Group (4). Los fabri-
cantes farmacéuticos aún tienen una
relevancia limitada dentro de sus
cadenas de suministro y conexiones
ad hoc bastante laxas con muchos
de sus proveedores, en marcado con-
traste con las estrechas asociaciones
de fabricantes-proveedores y los pro-
gramas de intercambio de datos que
existen en las industrias automotriz,
aeroespacial y electrónica.
Esfuerzos de la industria
Los fabricantes han estado trabajando
individualmente y en conjunto para
abordar estos problemas, a través de
iniciativas como la Iniciativa de la
Cadena de Suministro Farmacéutico
(PSCI, por sus siglas en inglés), un
grupo de 33 fabricantes que ha desa-
rrollado buenas prácticas, normati-
vas de autoevaluación y un protocolo
de auditoría basado en principios de
abastecimiento y trazabilidad soste-
nibles, transparencia, resiliencia co-
mercial, así como en sistemas y capa-
cidad de gestión.
La organización, la cual comenzó
en 2005 con cinco miembros, ha ca-
pacitado en buenas prácticas y princi-
pios a 190 auditores y 150 empleados
de proveedores de la industria farma-
céutica y está promoviendo el concep-
to de auditorías compartidas a pro-
veedores para reducir los costos para
los fabricantes y sus proveedores. El
número de auditorías compartidas de
PSCI aumentó más del doble, de 61 en
2016 a 152 en 2017, de acuerdo a Enric
Bosch Radó, gerente del departamen-
to de salud y seguridad ambiental de
AUREMAR/STOCK.ADOBE.COM
Boehringer-Ingelheim, quien presen-
tó un reporte de progreso en el Salón
Internacional de la Logística (SIL), el
encuentro de logística internacional
en Barcelona el 5 de junio de 2018 (5).
Gestión de la Cadena de Suministro
Confianza e intercambio de datos en
tiempo real
BioPhorum, un esfuerzo colaborativo
de la industria, está trabajando en un
proyecto para la gestión de la cadena
de suministro del siglo XXI como
parte de su programa Planeación de
Tecnología. Las tecnologías más nue-
vas, como los sistemas de un solo uso
para cultivo celular, la proteína A y
las resinas cromatográficas, requie-
ren una inversión significativa por
parte de los fabricantes de productos
biofarmacéuticos, de acuerdo con el
último reporte del grupo (6), mien-
tras que el costo de la mala calidad
(evidente en la variabilidad de la ma-
teria prima y la falta de comprensión
y control de la cadena de suministro)
es alto y debe eliminarse. La estrecha
colaboración entre los fabricantes y
los proveedores será cada vez más im-
portante para garantizar el suminis-
tro de tecnologías de un solo uso y a
medida que más compañías evalúen
el bioprocesamiento continuo, dijo
Jonathan Haigh, jefe de procesamien-
to descendente en FujiFilm Diosynth,
una compañía que es tanto fabricante
como fabricante por contrato, en un
video (7) discutiendo los esfuerzos
de planeación. BioPhorum ha pedi-
do cambiar la forma en que interac-
túan los fabricantes y los proveedores
y promover métodos armonizados
mediante el intercambio electrónico
de datos. El grupo también está tra-
bajando para mejorar el programa
informático de estimación de ventas y
planificación.
Compartiendo buenas prácticas
Un método que utilizan los provee-
dores y sus clientes para intentar
equilibrar el rápido crecimiento de la
demanda y la necesidad de una pla-
nificación cuidadosa es el proceso de
planificación operacional y de ventas,
el cual examina las necesidades de
reabastecimiento y distribución del
inventario y evalúa la fabricación, in-
cluyendo el equipo de calidad y fabri-
cación así como el almacenamiento y
qué tan bien puede satisfacer los re-
querimientos de los clientes, dijo Aida
6 Pharmaceutical Technology en Español
Tsouroukdissian, jefa de planificación
de la demanda en MilliporeSigma en
un video de 2018 (8). Otros métodos
que se utilizan incluyen la planifica-
ción de la continuidad comercial de
la cadena de suministro y la planifi-
cación de la cadena de suministro, así
como la gestión de cambios.
Existe la necesidad de ir más allá
del nivel superficial, señaló Roger Es-
trella, gerente senior de riesgos para la
continuidad comercial con proveedo-
res en Genentech, abordando los retos
en la cadena de proveedores de mate-
ria prima farmacéutica en un taller de
Rx-360 (9). El grupo de continuidad
comercial de Estrella trabaja en estre-
cha colaboración con la organización
de riesgos de calidad corporativa de
Roche, la cual maneja auditorías, reti-
ros, reclamos de clientes y capacidad
del proceso para ser capaz de encon-
trar y responder a la causa raíz de los
problemas de calidad. Roche analiza
a los proveedores según su impacto
potencial comercial y en el paciente.
La primera pregunta es ¿qué pasaría
con los pacientes si hubiera un proble-
ma con el suministro de este producto
en particular? ¿Qué impacto tendría
una interrupción del suministro en
las ganancias y en los pacientes? Los
materiales se clasifican según el nivel
de riesgo (por ejemplo, los productos
oncológicos se ubicarían en una cate-
goría de riesgo superior que los trata-
mientos reumatológicos), dijo.
Los fabricantes deben identificar
las situaciones riesgosas, evaluar los
riesgos, desarrollar planes de contin-
gencia, aprobarlos y luego implemen-
tarlos. Los desafíos para mantener
control total sobre las cadenas de su-
ministro incluyen el sesgo cognitivo,
la complejidad de la cadena de sumi-
nistro y la gestión del cambio comer-
cial, dijo Estrella. Muy a menudo, los
empleados pueden tender a menos-
preciar los riesgos, especialmente los
que pueden ocurrir en el futuro, dijo,
y agregó que el fortalecimiento de la
evaluación de riesgos de los provee-
dores requiere un enfoque de arriba
hacia abajo y un respaldo de la geren-
cia de alto nivel para que tenga éxito.
ABRIL / MAYO 2019
Dijo que, siempre que sea posible,
Roche evita depender de proveedores
extranjeros.
Ir más allá de la superficie
Para los fabricantes ya no es suficiente
tener transparencia por parte de los
proveedores más importantes; ahora
necesitan información sobre cómo
estos proveedores gestionan sus ca-
denas de suministro, dijo Estrella.
Roche solicita que los proveedores les
proporcionen una idea de la gestión
de la continuidad comercial median-
te la realización de evaluaciones de
riesgos de fabricación en cada planta
relevante; desarrollo de planes de mi-
tigación para cada riesgo; determina-
ción de los peores escenarios para los
riesgos más probables de la planta; y
estimación del tiempo que les toma-
ría volver a la normalidad después de
un contratiempo con el suministro. Si
los proveedores aún no lo están ha-
ciendo, la compañía los ayuda con el
proceso y utiliza los resultados para
desarrollar los grados de mitigación
de riesgos del inventario para un ma-
terial en particular, dijo.
Los fabricantes también deben es-
tar al tanto de la cartera comercial
de cada proveedor y preguntar cómo
encaja cada producto en particular en
el panorama general de ese proveedor.
“Las consolidaciones han complica-
do la relación proveedor-fabricante.
"Cada vez que se produce una fusión
y una adquisición, un producto prin-
cipal puede perder relevancia, y los
nuevos propietarios pueden decidir
no invertir en iniciativas de desem-
peño de distribución y calidad," dijo.
En algunos casos, los nuevos dueños
del negocio pueden incluso dejar de
fabricar un producto que siempre ha
sido importante para el negocio del fa-
bricante, los fabricantes de productos
biofarmacéuticos deben estar prepa-
rados y desarrollar alternativas. Tam-
bién señaló que un proveedor puede
ser crítico para el negocio individual
de una compañía biofarmacéutica,
sin embargo, la fabricación biofar-
macéutica puede no ser un enfoque
comercial prioritario para este, por lo
que los fabricantes deben estar prepa-
rados. En general, dijo, los fabricantes
deben conocer a los proveedores y de-
ben trabajar para minimizar el núme-
ro de intermediarios en la cadena de
suministro. "Cuantas más interferen-
cias tengas, más puntos potenciales
de fracaso," dijo. De tal manera que,
si hay interferencias, es esencial que
los fabricantes sepan quién está invo-
lucrado y cómo se encargaran de las
situaciones que puedan surgir.
Destacando la importancia de la
planeación de la cadena de suminis-
tro y la gestión de riesgos, señaló que
es sencillo identificar el riesgo, pero
desafiante mitigarlo. Los fabricantes
de productos biofarmacéuticos deben
estar preparados para comprender y
comunicarse más estrechamente con
los proveedores para evitar que la ca-
lidad y los problemas de suministro
afecten a los pacientes y sus resulta-
dos finales.
Cuando usted contacte a alguno de estos anunciantes, por
favor mencione que vió su anuncio en
ÍNDICE DE ANUNCIANTES
PRODUCTO/SERVICIO
Accesorios para Producción y Mantenimiento
Cápsulas de Gelatina Blanda
Equipo de Proceso /
Construcción y Sistemas Críticos
Equipo de Proceso /
Encapsuladoras de Gelatina Blanda
Exposiciones
Granuladores / Molinos
Inst. y Equipo para Inspección. Control y
Monitoreo de Procesos
Instrumentos y Equipos Analíticos
Maquinaria de Acondicionamiento /
Llenadoras y Taponadoras
Materias Primas / Cápsulas de Gelatina Dura
Materias Primas / Excipientes y Vehículos
Revistas especializadas
Referencias 7. BioPhorum, “The Importance of Supply
1. A. Alvarado-Seig, et al., “Threats to Phar- Partners in the Technology Roadmap,”
maceutical Supply Chains, The Public-Pri- biophorum.com, www.biophorum.com/
vate Analytic Exchange Program Research importance-of-supply-partners-in-the-
technology-roadmap/.
Findings,” July 2018, www.dhs.gov/sites/
default/files/publications/2018_AEP_ 8. A. Tsouroukdissian, “Supply Chain Fo-
Threats_to_Pharmaceutical_Supply_Cha- recasts and Capacity,” emdmillipore.com,
ins.pdf Nov. 30, 2017, www.emdmillipore.com/
2. M. Jaberidoost et al., DARU Journal of US/en/20171130_131854.
Pharmaceutical Sciences 21, 69 (2013). 9. R. Estrella, “Challenges to Raw Material
and Supplier Risk Management,” Rx-360
3. S. Cottrell, “Gaining a Clear View of
Supply Chain Visibility,” pharmaphorum. Workshop, “Addressing Challenges in
com, April 20, 2018, www.pharmaphorum. the Pharmaceutical Raw Material Supply
com/views-analysis-market-access/gai- Chain Through Industry Collaboration,”
ning-clear-view-supply-chain-visibility/. rx360.org, March 13, 2014, www.youtube.
4. A. Merchant et al.., “How to Break the com/watch?v=gEcSpkfViWU. PT
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rations-how-to-break-the-vicious-cycle-in-
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5. E.B. Radó, “Creating a Better Supply Chain
in the Pharmaceutical Industry: The Phar-
maceutical Supply Chain Initiative,” a pre-
sentation made at Salon International de la
Logistique (SIL) (Barcelona, Spain, 2018).
6. BioPhorum, “Biopharmaceutical Manu-
facturing Technology Roadmap: Supply
Partnership Management,” biophorum.
org, December 2017.
EMPRESA No. PÁGINA DIRECCIÓN WEB / CORREO ELECTRÓNICO
www.sterislifesciences.com/mx /
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TECHNOLOGY EN ESPAÑOL Y 3a DE FORROS www.pharmatechespanol.com.mx
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 7
Gestión del Ciclo de Vida
publicaron un artículo conjunto para
estimular la discusión y el debate en
la industria sobre las implicaciones
y oportunidades de la aplicación de
principios de QbD a las mediciones
analíticas (1). Ahora este tema se co-
noce comúnmente como "enfoque
mejorado para desarrollo y utilización
de procedimientos analíticos." En este
artículo, los términos "procedimiento
analítico" y "método analítico" se usan
indistintamente. Desde esta publica-

Gestión del ciclo de ción, la industria, los reguladores y

las farmacopeas han debatido amplia-

vida de procedimientos
mente los conceptos y, como con cual-
quier nuevo paradigma, los conceptos
han evolucionado considerablemente.

analíticos: Estado actual y Además, se han desarrollado nuevos

conceptos regulatorios para respaldar

oportunidades
la gestión del ciclo de vida del produc-
to farmacéutico.
Mientras que los beneficios técni-
cos de aplicar un enfoque mejorado
para el ciclo de vida de un procedi-
Andy Rignall, Phil Borman, Melissa Hanna-Brown, Oliver Grosche, Peter Hamilton, miento analítico son claros, puede ser
Annick Gervais, Stephanie Katzenbach, Jette Wypych, Jörg Hoffmann, Joachim útil describir cómo aplicar conceptos
Ermer, Kieran McLaughlin, Thomas Uhlich, Christof Finkler y Katrin Liebelt y herramientas para mostrar cómo
se pueden obtener estos beneficios.
El propósito de este artículo es pro-
Basándose en experiencia práctica, los autores poner definiciones, ejemplificar el
uso de elementos individuales de este
examinan preguntas y respuestas clave sobre concepto mejorado de ciclo de vida

diversos aspectos relacionados con el enfoque analítico, e identificar áreas donde

podrían ayudar a respaldar concep-
mejorado para la gestión del ciclo de vida de tos y/o guías regulatorias emergentes.

procedimientos analíticos. ¿Qué es el enfoque mejorado?

De manera general, se entiende que

E
n 2010, los grupos de la Fede- Investigación y Fabricantes Farma- el ciclo de vida de un procedimiento
ración Europea de Industrias céuticos de América (PhRMA, por analítico abarca todas las actividades
y Asociaciones Farmacéuticas sus siglas en inglés), centrándose en desde desarrollo, validación, transfe-
(EFPIA, por sus siglas en inglés) y de la calidad analítica por diseño (QbD), rencia, ejecución operativa, y control
de cambios hasta la descontinuación
final. La aplicación del enfoque me-
Los autores son miembros del Equipo de Gestión Analítica del Ciclo de Vida de la jorado para el desarrollo y el uso de
Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas (EFPIA, por sus siglas en
inglés). Andy Rignall es director técnico de productos en AstraZeneca; Phil Borman* es
procedimientos analíticos dentro del
director de Suministro y Desarrollo de Productos en GSK, phil.j.borman@gsk.com; Melissa concepto de gestión del ciclo de vida
Hanna-Brown es líder de colaboraciones y tecnología externa en Pfizer; Oliver Grosche analítico se adapta a uno de los prin-
es director de Soluciones Colaborativas en Elanco; Peter Hamilton es líder científico en cipios clave de la gestión de riesgos de
GSK; Annick Gervais es directora de Ciencias Analíticas de Productos Biológicos en calidad descritos en la ICH Q9: "La
BAKHTIARZEIN/STOCK.ADOBE.COM

UCB; Stephanie Katzenbach es científica senior de Nuevas Entidades Biológicas, I&D

Analítico en AbbVie; Jette Wypych es directora de Ciencias Atributivas en Amgen; Jörg
evaluación del riesgo para la calidad
Hoffmann es el director de Cumplimiento Regulatorio de CMC en Merck KGaA; Joachim debe basarse en conocimiento cientí-
Ermer es jefe de Química Analítica de la Gestión del Ciclo de Vida de Frankfurt en Sanofi; fico y, en última instancia, ligarse a la
Kieran McLaughlin es científico principal en MSD; Thomas Uhlich es jefe de laboratorio protección del paciente” (2).
de Desarrollo Analítico en Bayer; Christof Finkler es jefe del sitio de Bioquímica Analítica El enfoque mejorado para la ges-
en Roche y Katrin Liebelt es líder de proyectos analíticos en Novartis.
tión del ciclo de vida de procedimien-
* A quien debe dirigirse toda la correspondencia.
8 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019
 Figura 1: Resumen del enfoque mejorado para el desarrollo de procedimientos analíticos.

Definir el Definir
Definir el Desarrollar parámetros
criterio de
propósito y evaluar de
desempeño
operación

Comprender Comprender Seleccionar una tecnología Definir los rangos de

los atributos los requisitos óptima y verificar que se operación del parámetro
de calidad que del resultado cumpla el propósito y los o región de diseño
serán medidos, reportable a objetivos de desempeño. operable del método
las decisiones través de criterios Desarrollar una estrategia dentro de un conjunto de
que el resultado de desempeño de control analítico instrucciones analíticas,
del método debe independientes utilizando evaluación incluyendo criterios
respaldar y el de la tecnología de riesgos/diseño de de adecuabilidad del
entorno en el que (p. ej. Exactitud experimentos para sistema y otros controles
se debe operar el precisión identificar parámetros que ejemplifiquen como
método. especificidad, críticos y evaluar la los criterios definidos
rango de robustez del método para se cumplen de manera
muestra). la tecnología seleccionada. rutinaria para asegurar
el desempeño.

Verificación continua para asegurar que los criterios

de desempeño del método siempre cumplan a lo
largo del ciclo de vida y para facilitar el control de
cambios y la mejora continua.

tos analíticos centra el esfuerzo de • Para dirigir la selección de una

desarrollo en comprender las fuentes
de variabilidad y controlar los pará-
metros que realmente afectan los re-
sultados del procedimiento analítico
(es decir, el resultado reportable). Esto
dará como resultado procedimientos
analíticos más sólidos y robustos que
se manejan dentro de rangos y/o re-
giones de parámetros operacionales
predeterminados para que proporcio-
nen de manera consistente el resulta-
do dentro de criterios predefinidos de
desempeño esperado.
El enfoque mejorado utiliza enfo-
ques científicos y basados en riesgos
que se sustentan en los conceptos y
herramientas descritos en ICH Q8
(3), Q9, Q10 (4) y Q11 (5), y ciertas
normativas asociadas de validación
de procesos (6). Entonces aplica es-
tos enfoques para obtener una mejor
comprensión del procedimiento ana-
lítico a lo largo de su ciclo de vida (ver
la Figura 1 para un resumen del enfo-
que mejorado).
LA FIGURA 1 ES CORTESÍA DEL AUTOR.
Perfil Analítico Esperado
La combinación de todos los criterios de desem-
peño requeridos para asegurar que la medición
de atributos de calidad se ajusta al propósito de-
seado y produce datos que pueden usarse con la
confianza requerida para respaldar las decisiones
de aceptación/rechazo de la especificación.
En el enfoque mejorado, los requisi-
tos de medición para cada atributo de
calidad se definen en un perfil analí-
tico esperado (PAE), el cual se puede
utilizar como una herramienta para
ayudar en el desarrollo del procedi-
miento analítico, la calificación, la ve-
rificación y la mejora continua.
Para una medición, el PAE des-
empeña un papel similar al perfil de
calidad esperado del producto (QTPP,
por sus siglas en inglés) definido en
ICH Q8 para un producto farma-
céutico. Los requisitos regulatorios
y compendiados, o las normativas
consensuadas de la industria, que in-
técnica analítica apropiada.
• Para respaldar la evaluación de
riesgos y la evaluación sistemá-
tica rigurosa de las variables del
procedimiento. El PAE se uti-
liza para desarrollar una com-
prensión total de cómo los pa-
rámetros de entrada afectan el
resultado reportable llevando al
desarrollo de un procedimiento
analítico.
• Para servir como punto de refe-
rencia para la mejora continua
y el control de cambios del pro-
cedimiento analítico dentro del
concepto de gestión del ciclo de
vida analítico.
La comprensión mejorada permite
la definición de condiciones (valores
definidos y/o rangos de parámetros)
que proporcionan un alto grado de
confianza en que el procedimiento
generará de manera consistente resul-
tados que cumplan con los requisitos
del PAE. Si se determinan y evalúan

Los controles analíticos para un
producto farmacéutico comprenden
especificaciones (pruebas, criterios
de aceptación y referencias de los pro-
cedimientos y) como se describe en
ICH Q6A y B (7,8). Por lo general, los
criterios de aceptación estan vincula-
dos a atributos de calidad definidos.
cluyen límites de aceptación o rangos
para atributos de calidad específicos,
ayudarán a comprender los requisitos
de exactitud y precisión y, por lo tan-
to, pueden contribuir a la construc-
ción del PAE (9).
Una vez definido, el PAE se puede
utilizar de la siguiente manera:
los rangos de parámetros del proce-
dimiento, se hace referencia a ellos
como una región de diseño operable
del método (RDOM).
La RDOM es análoga al concepto
de espacio de diseño aplicado a pro-
ductos y procesos introducido en ICH
Q8 y ha sido descrita (1) y ejemplifica-

Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 9

Gestión del Ciclo de Vida
Región de Diseño Operable del
Método
La combinación de rangos del parámetro que han
sido evaluados y verificados como conformes con
los criterios del perfil analítico esperado (PAE)
para un procedimiento analítico.
da ampliamente en otros lugares (10–
12). Se pueden implementar enfoques
de diseño experimental univariado
y/o multivariado para establecer una
RDOM, de tal manera que se pueda
lograr una comprensión profunda de
las interacciones y la criticidad de los
parámetros del procedimiento con
respecto a su impacto en los criterios
específicos de desempeño y en el re-
sultado reportable. La RDOM consti-
tuye una región dentro de la cual se
pueden realizar cambios sin afectar
el resultado reportable y, por lo tan-
to, sus límites no deben estar cerca de
ningún extremo identificado de falla.
El enfoque mejorado presenta una
evaluación sistemática de las entradas
y cómo afectan la robustez y la solidez
(13) del procedimiento; esto facilita
la definición y el establecimiento de
controles dentro del procedimiento
analítico que aseguran una operación
consistente. ICH Q8 define la estra-
tegia de control como un conjunto
planificado de controles, derivados de
la comprensión real del proceso y del
producto, el cual garantiza el desem-
peño del proceso y la calidad del pro-
ducto.
De manera análoga, un procedi-
miento analítico podría contener los
siguientes elementos clave:
• Una prueba de adecuabilidad del
sistema (PAS) como se describe
en ICH Q2 R1 (14) y las farma-
copeas. Para un procedimiento
analítico desarrollado utilizando
el enfoque mejorado, los límites
de una PAS deben garantizar que
los criterios del PAE se cumplan
de manera consistente y que to-
dos los parámetros críticos para
el desempeño del procedimiento
se controlen adecuadamente. Co-
múnmente, los criterios de la PAS
se seleccionan para confirmar el
desempeño del sistema de medi-
ción antes y/o durante el análisis
10 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019
y pueden incluir resolución, pre-
cisión de inyección (para méto-
dos cromatográficos), límite de
detección, criterios de linealidad
o límites reportables. Los con-
troles adicionales que verifican el
desempeño de las unidades ope-
rativas que constituyen un pro-
cedimiento (tales como variabili-
dad del estándar o preparación de
la muestra, resolución de compo-
nentes críticos, eficiencia de ex-
tracción y análisis de muestras de
control), y que por lo tanto actúan
como confirmación adicional del
desempeño del procedimiento,
pueden respaldar mejor el PAE
como parte de un enfoque basado
en el desempeño para el control
de cambios del procedimiento.
• Un conjunto detallado de ins-
trucciones que especifiquen
claramente los parámetros que
requieran control, identificados
durante experimentos de eva-
luación de riesgos, desarrollo o
validación (robustez). Esto puede
ser un rango o un valor definido,
o una combinación de ambos. Es-
tas instrucciones le permiten al
analista capacitado operar el pro-
cedimiento correctamente y, por
lo tanto, cumplir con los criterios
descritos en el PAE.
• Una estrategia definida de ré-
plicas (p. ej., el número de in-
yecciones y preparaciones de la
muestra) que defina el resultado
reportable. Al aumentar el núme-
ro de réplicas, se puede mejorar
la precisión de la media, como lo
requiere el PAE (15).
• Un sistema de calidad que respal-
de un enfoque mejorado, inclu-
yendo procedimientos normali-
zados de operación escritos, ges-
tión de cambios y operación de
instalaciones/equipos, formatos
de control y criterios de desempe-
ño de verificación continua.
• Verificación continua de los cri-
terios críticos predefinidos para
identificar cuándo sean nece-
sarios cambios o adaptaciones
durante el ciclo de vida del pro-
cedimiento analítico. La mayor
comprensión que ofrece el enfo-
que mejorado, ayuda a identificar
las implicaciones de cualquier
cambio propuesto y da a conocer
cualquier estrategia de evalua-
ción de riesgos.
A medida que un producto farma-
céutico avanza a lo largo del ciclo de
vida del desarrollo, los PAE asociados
para cada uno de los atributos de ca-
lidad medidos se deben refinar según
sea necesario para garantizar que los
procedimientos asociados sean total-
mente compatibles con la evolución de
las especificaciones clínicas y comer-
ciales. Si los requisitos de desempeño o
las especificaciones cambian, los PAE
pueden revisarse en consecuencia y
(de ser necesario) la adecuabilidad de
los métodos puede re-evaluarse. En
la versión en línea de este artículo se
proporcionan ejemplos de los criterios
de desempeño que podrían incluirse
en un PAE para tres tipos diferentes
de medición. Se pueden encontrar
ejemplos adicionales de PAE en la li-
teratura (16,17).
Los beneficios de aplicar el
enfoque mejorado en la
validación y la transferencia
El enfoque mejorado para desarrollo
y aplicación de procedimientos ana-
líticos utiliza evaluación de riesgos y
evaluación experimental sistemática
para obtener una mejor comprensión
de los parámetros críticos del procedi-
miento para la generación consistente
de resultados reportables que se ajus-
ten a lo esperado.
Tal comprensión mejorada con-
duce al desarrollo de procedimientos
analíticos cuyos criterios de desem-
peño se basan en los requisitos del re-
sultado reportable a lo largo del ciclo
de vida del procedimiento analítico.
Esta comprensión refuerza aún más el
conocimiento del impacto en el des-
empeño del procedimiento cuando se
cambian las entradas críticas indivi-
duales o combinadas. En consecuen-
cia, existe una mayor comprensión (y
control) de la variabilidad inherente
asociada con el resultado reportable
a través del ciclo de vida del procedi-
miento, lo cual, en última instancia,
facilita una mayor comprensión de la
verdadera variabilidad del proceso.
 Además, si se observan problemas, la mayor robus- fundamentalmente en su reconocimiento dual de la nece-
tez operativa de los procedimientos analíticos fortalece sidad de i) identificar y comprender sistemáticamente los
la continuidad de la cadena de suministro, al reducir el parámetros de procedimientos multivariados interconec-
riesgo de problemas relacionados con los procedimientos tados que tienen potencial para influir en el desempeño
y al permitir investigaciones más eficientes y robustas de del procedimiento analítico y ii) evaluar los riesgos de ca-
resultados fuera de especificación y fuera de tendencia lidad planteados por estos parámetros en función de su
(OOS/OOT, por sus siglas en inglés) y determinación de Impacto en el resultado reportable.
la causa raíz. Esta comprensión integral facilita actividades del ciclo
En un enfoque mejorado, la calificación y la verificación de vida, tales como la transferencia y mejora de procedi-
del desempeño son parte del ciclo de vida: la demostra- mientos analíticos y el apoyo a cualquier investigación re-
ción de la adecuabilidad de un procedimiento analítico no querida al proporcionar una base de conocimientos y un
es una actividad singular, sino una garantía continua de punto de referencia comunes para el desempeño del proce-
que sigue ajustándose a lo esperado a lo largo de su imple- dimiento. Para los métodos desarrollados tradicionalmen-
mentación. Esto incluye cuando se realizan cambios en los te, estas actividades a menudo se realizan de forma inde-
parámetros del procedimiento o en su entorno operativo. pendiente, con redundancias y duplicación, conduciendo
El enfoque del ciclo de vida del procedimiento analítico a una gestión de cambios menos eficiente.
concuerda con las tres etapas secuenciales descritas en las Si se considera apropiado, un PAE también podría ser
guías actuales de validación de procesos: diseño del proce- desarrollado y aplicado de manera retrospectiva a un pro-
dimiento (etapa 1), calificación del desempeño del proce- cedimiento analítico desarrollado tradicionalmente, con
dimiento (etapa 2) y verificación continua del desempeño el propósito de una verificación y mejora continuos. Por
del procedimiento (etapa 3). Un procedimiento analítico ejemplo, puede ser útil revisar o incluso definir el desem-
que se diseña en la etapa 1 se califica con respecto a los peño analítico requerido por primera vez, como resultado
criterios de aceptación de desempeño derivados del PAE de las investigaciones sobre resultados OOS/OOT o, para
en la etapa 2 (análogo a la validación y transferencia de un un ajuste posterior a la aprobación de un límite de especi-
método tradicional a un sitio receptor). Durante la etapa 3 ficación. En el enfoque mejorado, el PAE es prospectivo y
(aplicación de rutina), la verificación de los atributos crí- sirve como punto de referencia para la mejora continua del
ticos de desempeño garantiza que el procedimiento conti- procedimiento analítico.
núe cumpliendo con los requisitos del PAE.
Si se realizan cambios en el procedimiento analítico
que afecten la calidad de los datos producidos, se debe rea-
lizar un ejercicio de calificación adicional para confirmar
que el desempeño del procedimiento sigue cumpliendo
con los requisitos del PAE. La supervisión del desempeño
a lo largo del ciclo de vida, la gestión del cambio y la trans-
ferencia eficiente de conocimientos, se facilitan mediante
controles analíticos bien diseñados que aseguran que el
procedimiento proporcione datos adecuados para todo el
ciclo de vida.
En resumen, los beneficios del enfoque mejorado in-
cluyen procedimientos analíticos confiables con criterios
de desempeño basados en los requisitos del resultado re-
portable. Además, estos procedimientos analíticos tienen
menos probabilidades de 'falla' (lo cual puede garantizar
mejor el suministro del producto), se prestan para inves-
tigaciones más eficientes si se observan resultados OOS/
OOT y vienen con conocimiento y comprensión sobre
cómo se afecta el desempeño del procedimiento cuando
se modifican las entradas críticas tanto individuales como
combinadas.

El enfoque tradicional
contra el mejorado
El enfoque tradicional suele ser un proceso reiterativo y
univariado con énfasis en cumplir con criterios predefi-
nidos, y a menudo genéricos, de validación y un uso li-
mitado de evaluación de riesgos y de diseño experimental
estructurado. El enfoque mejorado de desarrollo difiere
Gestión del Ciclo de Vida
Conveniencia del enfoque mejorado desarrollo, en una serie de artículos
Los principios del enfoque mejorado
pueden aplicarse a cualquier tipo de
tecnología analítica y no están res-
tringidos a clases de moléculas espe-
cíficas o tipos de métodos (p. ej., el
enfoque es aplicable a los análisis en
línea, así como a los de fuera de lí-
nea). El mayor beneficio se obtiene de
la aplicación del enfoque mejorado a
mediciones que presentan un riesgo
significativo de variación o inconsis-
tencia como resultado de la compleji-
dad de la medición o la naturaleza del
analito. Los métodos simples, como
aquellos que arrojan un resultado
cualitativo, o las pruebas farmacopei-
cas simples y las pruebas de límites,
tienen menos probabilidades de bene-
ficiarse de la adopción de un enfoque
mejorado.
Procesos y prácticas de apoyo
La buena gestión del conocimiento y
de riesgos de calidad son reconocidos
como un importante facilitador del
enfoque mejorado para el desarrollo y
la aplicación de procedimientos ana-
líticos. El sistema de calidad de una
empresa debe respaldar las etapas de
diseño, calificación/validación, verifi-
cación continua y mejora de los pro-
cedimientos analíticos.
Los procesos adecuados o la prácti-
ca comercial pueden incluir cómo ge-
nerar un PAE, cómo realizar un aná-
lisis de riesgos y definir los controles
analíticos para los procedimientos
analíticos, calificación/verificación
de los procedimientos analíticos y
el manejo de no conformidades con
criterios de aceptación predefinidos
en los protocolos de calificación y el
PAE, control interno y regulatorio de
cambios de los procedimientos ana-
líticos e intercambiabilidad de pro-
cedimientos alternativos, y cómo ve-
rificar y mejorar el desempeño de los
procedimientos analíticos de manera
continua, así como el manejo de ten-
dencias desfavorables.
Progreso actual
Se ha descrito un concepto general
de ciclo de vida para procedimientos
analíticos, incluyendo la definición de
PAE y su uso como herramienta de
12 Pharmaceutical Technology en Español
de estímulos realizados por grupos de
trabajo de expertos en la Farmacopea
de los Estados Unidos (USP) (18-20).
Varios artículos que datan de 2007
han considerado cómo se puede llevar
a cabo la aplicación de herramientas
mejoradas durante el ciclo de vida
del procedimiento analítico, con es-
pecial atención a las plataformas de
tecnología cromatográfica (21). Estos
artículos han citado los elementos es-
pecíficos del enfoque mejorado y han
descrito cómo el diseño estadístico
experimental, el manejo de datos, la
evaluación de riesgos, la categoriza-
ción y las herramientas de prioriza-
ción, pueden conducir a una mayor
comprensión y controles para asegu-
rar los requisitos del resultado repor-
table.
Un taller de la Asociación de Me-
dicamentos Parenterales (PDA, por
sus siglas en inglés) sobre el papel del
científico analista en la calidad por di-
seño, reconoció los desafíos de armo-
nizar nuevos enfoques entre múltiples
partes interesadas como resultado de
la naturaleza global de la industria
farmacéutica (22). De manera similar,
dos talleres de la USP sobre el enfoque
del ciclo de vida para la validación de
procedimientos analíticos, han explo-
rado herramientas estadísticas y han
proporcionado ejemplos de su aplica-
ción (23, 24).
Una encuesta más reciente de la
industria planteó varias preguntas
sobre el progreso con la calidad analí-
tica por diseño. Aproximadamente la
mitad de las empresas encuestadas es-
taban implementando algunos aspec-
tos del enfoque mejorado. La encues-
ta concluyó que, si bien los beneficios
son claros en términos del desarrollo
de procedimientos más robustos, la
simplificación deseada de los aspectos
regulatorios de los procesos de cam-
bio de procedimientos analíticos no
se ha realizado hasta ahora (25).
Oportunidades futuras
Al momento de redactar este artículo,
la guía ICH Q12 Gestión del Ciclo de
Vida del Producto ha llegado al Paso
2 del proceso de ICH (26), con la pu-
blicación del borrador de la guía (27)
ABRIL / MAYO 2019
y las solicitudes de comentarios en
varias regiones. Por lo tanto, la guía
puede someterse a una revisión antes
de que se finalice en el Paso 4 y lue-
go se implemente en las regiones de
ICH en el paso 5 durante el proceso
de ICH. La guía Q12:
“proporciona un marco para facili-
tar la gestión de los cambios post-apro-
batorios de la Química, Manufactura
y Controles (CMC, por sus siglas en in-
glés) de una manera más predecible y
eficiente. También se pretende demos-
trar cómo un mayor conocimiento de
productos y procesos puede contribuir
a una reducción en el número de so-
licitudes regulatorias. La implemen-
tación efectiva de las herramientas y
los facilitadores descritos en esta guía,
deberían mejorar la capacidad de la
industria para administrar muchos
cambios de CMC de manera efectiva
bajo el Sistema de Calidad Farma-
céutico de la empresa, con menor ne-
cesidad de una vigilancia regulatoria
rigurosa antes de la implementación."
En la etapa 2 del documento Q12,
se incluye una serie de conceptos/he-
rramientas que pueden ser relevantes
para la gestión analítica del ciclo de
vida en los siguientes capítulos:
• Capítulo 3: Condiciones estable-
cidas (CE)
• Capítulo 4: Protocolos de gestión
de cambios post-aprobatorios
(PGCPA)
• Capítulo 8: Las condiciones es-
tablecidas del enfoque estructu-
rado para cambios en los proce-
dimientos analíticos se definen
en el Capítulo 3 de la siguiente
manera:
“Las CE son información jurídi-
camente vinculante (o asuntos apro-
bados) que se consideran necesarios
para garantizar la calidad del pro-
ducto. Como consecuencia, cualquier
cambio en las CE requiere una solici-
tud a la autoridad regulatoria."
En el capítulo 3, hay una descrip-
ción de cómo identificar las CE para
procedimientos analíticos y una ad-
vertencia de que la extensión de las
CE podría variar dependiendo de los
enfoques de complejidad, desarrollo y
control del método. Se observan dos
enfoques de control:
 • "Cuando la relación entre los parámetros del método las CE para procedimientos analíticos. Su objetivo es per-
y el desempeño del método no se hayan sido estudia- mitir a las empresas seguir este enfoque estructurado para
dos por completo al momento de la solicitud, las CE cambios a procedimientos analíticos actualmente aproba-
incorporarán los detalles de los parámetros operacio- dos, ya sea que se hayan desarrollado utilizando un enfoque
nales, incluyendo la adecuabilidad del sistema". mejorado o no, y sin necesidad de una solicitud regulatoria
• “Cuando hay una mayor comprensión de la relación previa antes de implementar el cambio al procedimiento
entre los parámetros del método y el desempeño del analítico. El enfoque incorpora buenas prácticas de gestión
método definida por un enfoque de desarrollo sis- de cambios y garantiza que el procedimiento analítico revi-
temático que incluye estudios de robustez, las CE se sado sea equivalente o mejor al original. El alcance de pro-
enfocan en los criterios de desempeño específicos del cedimientos donde se puede usar este enfoque tiene algunas
método (p. ej., especificidad, precisión, exactitud) en limitaciones, y se requiere una notificación regulatoria al
lugar de una descripción detallada del procedimiento final del cambio.
analítico." En los últimos años ha surgido una guía regional sobre
Es importante tener en cuenta que se espera que se inclu- procedimientos analíticos, por ejemplo, de la FDA (30), la
ya una descripción adecuadamente detallada de los procedi- Agencia Europea de Medicamentos (31), la Agencia Nacio-
mientos analíticos en el Módulo 3 del Documento Técnico nal de Vigilancia Sanitaria de Brasil (32) y el Ministerio de
Común (CTD, por sus siglas en inglés), cualquiera que sea el Salud, Trabajo y Bienestar (33), que adoptan algunos de los
enfoque que se utilice para identificar las CE para procedi- conceptos más nuevos basados en riesgos/desarrollo de ci-
mientos analíticos. clo de vida. En junio de 2018, la Asamblea de la ICH acordó
Los autores interpretan que el enfoque mejorado descrito iniciar el desarrollo de normativas armonizadas para el de-
en este documento está totalmente coordinado con el enfo- sarrollo de procedimientos analíticos y la revisión de la Q2
que más reciente para identificar las CE, y, por lo tanto, las (R1) validación analítica Q2 (R2)/Q14 (34). La primera tarea
CE para un procedimiento analítico podrían considerarse del grupo de trabajo será desarrollar un artículo conceptual
análogas a un PAE (28). Además, en muchos casos, se podría y un plan de trabajo, los autores de este documento esperan
argumentar que los procedimientos validados con éxito de con interés el desarrollo de este tema de ICH y su relación
acuerdo con la actual guía ICH Q2 también podrían tener con las normativas de ICH Q8-Q12.
CE descritas por sus criterios de desempeño específicos del
método.
El Capítulo 3 también describe cómo los cambios en las
CE para procesos de fabricación pueden tener diferentes
categorías reportables propuestas por el solicitante (previo
a la aprobación o la notificación), dependiendo del riesgo
asociado al cambio del proceso. Un enfoque similar basado
en riesgos, podría adaptarse para categorías reportables aso-
ciadas con cambios a las CE para procedimientos analíticos.
Cuando los cambios a los procedimientos permanecen den-
tro de las CE aprobadas, estos deben gestionarse únicamente
dentro del sistema de calidad farmacéutico del solicitante.
Tras el inicio de la Q12, la FDA publicó un borrador de
orientación que describe cómo se puede usar el concepto de
CE para aclarar los elementos de una solicitud de registro
que constituyen un compromiso regulatorio (29).
En el Capítulo 4, se discuten los PGCPA o protocolos de
comparabilidad. Estos son herramientas regulatorias que
existen en la Unión Europea y en los Estados Unidos de Nor-
teamérica; la Agencia de Dispositivos Médicos y Productos
Farmacéuticos (PMDA, por sus siglas en inglés) ha iniciado
recientemente un programa piloto sobre PGCPA en Japón.
Si bien no es requerido por Q12, el conocimiento y la com-
prensión mejorados que se obtienen al aplicar un enfoque
mejorado al desarrollo de procedimientos analíticos pueden
ser valiosos para respaldar las propuestas de PGCPA "más
amplios" (p. ej., aquellos que tiene que ver con uno o más
cambios en métodos analíticos que se implementarán en
múltiples productos y/o múltiples sitios).
El enfoque estructurado para cambios de procedimientos
analíticos descrito en el Capítulo 8 no está relacionado con
Gestión del Ciclo de Vida
La guía actual de ICH Q2 sobre la validación de proce-
dimientos analíticos se publicó por primera vez en 1994
y el texto y la metodología se combinaron en la guía ac-
tual de ICH Q2 (R1) en 2005. Aunque los conceptos en Q2
han superado la prueba del tiempo, el inicio del tema de
Q14, proporciona la oportunidad de incluir elementos de
la gestión del ciclo de vida de procedimientos analíticos y
ampliar los conceptos para solicitudes de técnicas de me-
dición contemporáneas, por ejemplo, con tecnología ana-
lítica de procesos (PAT, por sus siglas en inglés) o métodos
que utilizan modelos multivariados.
Conclusión
La publicación de artículos, artículos de estímulo y casos
prácticos continua el debate activo sobre el enfoque mejo-
rado para el desarrollo y la aplicación de procedimientos
analíticos. Los conceptos recientes, como el perfil analíti-
co esperado y la región de diseño operable del método, se
están estableciendo cada vez más, con el PAE siendo una
herramienta valiosa para enfocar el desarrollo de contro-
les y procedimientos analíticos adecuados (35).
Los desarrollos recientes en la progresión e inicio de las
normativas de calidad de ICH (ICH Q12, revisión de Q2 e
ICH Q14), muestran que los aspectos regulatorios del de-
sarrollo y la gestión del ciclo de vida de los procedimientos
analíticos pueden seguir siendo de interés en los próximos
años. Los conceptos asociados con el enfoque mejorado,
incluido el concepto de PAE y las estrategias de control
de métodos, pueden proporcionar información útil para
que los grupos de expertos que desarrollan estas directri-
ces globales armonizadas la analicen y en última instancia
contribuyan al desarrollo y suministro de medicamentos
de alta calidad para los pacientes durante todo el ciclo de
vida del producto.
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Calidad: Evaluación de Riesgos
Impacto del incumplimiento
en el consumidor del sistema
de salud norteamericano
Sharon Ayd
El incumplimiento de las GMP puede tener
repercusiones e impactar el acceso del
paciente a medicamentos que salvan vidas.
U
n artículo publicado previamen-
te (1) revisó a fondo las muchas
opciones que la FDA tiene dis-
ponibles para intensificar el proceso de
cumplimiento cuando una compañía
biofarmacéutica viola repetidamente
las principales normas regulatorias
para garantizar la calidad farmacéuti-
ca (es decir, el Código de Regulaciones
Federales [CFR, por sus siglas en in-
glés] 21, Partes 210 y 211, denomina-
das colectivamente como buenas prác-
ticas de fabricación actuales [CGMP,
por sus siglas en inglés]). Cuando una
Sharon Ayd es CEO del grupo consultor
Ayd BioPharma, tiene 30 años de amplia
experiencia en todas las facetas de
desarrollo y lanzamiento al mercado
medicamentos de marca, heredados,
especiales, huérfanos, genéricos y
biosimilares, en mantener una ventaja
competitiva a través del mantenimiento del
ciclo de vida y en el cumplimiento de AR/AC.
compañía biofarmacéutica viola repe-
tidamente los requisitos de CGMP, la
FDA puede obligarla a realizar cam-
bios específicos. Bajo este severo for-
mato de amonestación por parte de la
FDA, ya no está a discusión la respues-
ta a notificaciones del formato 483 o a
cartas de advertencia con observacio-
nes de la FDA, se trata de un cambio
forzado. Este proceso, conocido como
Decreto de Consentimiento (DC),
expone todos los sistemas inservibles
dentro de una empresa. Los impactos
de las cartas de advertencia y los DC
de la FDA se extienden más allá de la
compañía biofarmacéutica. Hoy en
día, muchas veces, solo se discute el
impacto de una carta de advertencia o
un DC con respecto al esfuerzo ejer-
cido internamente por la compañía
biofarmacéutica contra sí misma, para
remediar la acción de cumplimiento
de la FDA. Este artículo discute, en
un contexto más amplio cómo el in-
cumplimiento se extiende e impacta
al sistema de salud de los E.U.A. y al
consumidor.
Situación actual del consumidor
estadounidense de atención médica
El consumidor de atención médica de
los estadounidenses es más viejo que
nunca. A partir de 2012, el número de
personas en los Estados Unidos que
cumplieron 65 años aumentó de una
tasa anual de aproximadamente 2.6
millones por año a aproximadamente
3.5 millones por año en 2015, una cifra
que se prevé aumente a casi 4 millones
por año en la próxima década (2). Para
2020, los baby boomers que se jubi-
lan modificaran el costo de Medicare
y Medicaid a 24% del presupuesto de
atención médica de los Estados Uni-
dos. A medida que los costos de aten-
ción médica aumentan más rápido que
el crecimiento económico, los impues-
tos de Medicare y del fondo de retiro
cubrirán cada vez menos. En 2016, los
costos de atención médica en Estados
Unidos fueron de $3.3 billones de dó-
lares. Eso convierte a la atención médi-
ca en una de las industrias más gran-
des del país, equivaliendo al 17.9% del
producto interno bruto (PIB). En com-
paración, en 1960, la atención médica
costó $ 27.2 mil millones de dólares, o
solo el 5% del PIB (3).
El consumidor de atención médica
no es solo el paciente, también son los
cuidadores. Cada vez más personas en
los E.U.A. están poniendo en pausa
el trabajo o afectando sus vidas para
brindar apoyo médico a alguien cerca-
no a ellos. El 22 de enero de 2018, se
convirtió en ley el acta de Reconocer,
Asistir, Incluir, Apoyar y Compro-
meterse (RISE, por sus siglas en in-
glés) (4). Proporcionar cuidados a un
miembro de la familia, pareja o amigo
con una condición de salud crónica,
GUERRIEROALE/STOCK.ADOBE.COM
incapacitante o grave, conocido como
"cuidado familiar," afecta a la mayoría
de las personas en algún momento
de sus vidas. La necesidad de apoyar
a los cuidadores familiares aumenta-
rá a medida que la población enveje-
ce, más personas de todas las edades
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 15
Calidad: Evaluación de Riesgos

L
Figura 1: Descripción general de la diapositiva en mosaico del impacto del incumplimiento en el consumidor
estadounidense de atención médica.

Impacto en el consumidor estadounidense

de atención médica c
Efectos para la compañía Efectos fuera de la compañía

Finanzas de la compañía Penalizaciones a la Daño a la reputación Impacto en el sistema de

de la compañía atención medica de los E.U.A.
compañía

Ganancias Ganancias Partes Menos

FDA Tesorería Empleados Cuidadores/Pacientes
actuales futuras interesadas fabricantes

Las ganancias ¿Se pueden Dificultad

Dinero gastado no se reinvierten Supervisión Cobertura Inventario
obtener para retener RE/Primeros en responder
en arreglar en nuevas continua mediática reducido del
ganancias a los mejores a la escasez
las cosas innovaciones de terceros negativa fármaco
de I&D de las ventas? empleados

Perdida de Multas Perdida de La venta

talento Interrupción
ganancias extremas masiva hace
equivale a del Sustitución de medicamentos
por no vender por fechas bajar el precio
perdida de suministro
productos no cumplidas experiencia de las acciones

Costo de retirar Investigación

Escases de Errores Resultados de
y destruir el de pacientes
medicamentos médicos los pacientes
producto y accionistas

viven con discapacidades mientras
aumenta la complejidad de las tareas
de atención. En 2013, cerca de 40 mi-
llones de cuidadores familiares en los
E.UA. proporcionaron un estimado de
37 mil millones de horas de atención a
un adulto con limitaciones en las acti-
vidades diarias. El valor económico es-
timado de sus contribuciones no paga-
das fue de aproximadamente $470 mil
millones de dólares en 2013, en com-
paración con un estimado de $450 mil
millones de dólares en 2009 (5).
Los desafíos de la salud en los E.U.A.
no son geográficamente ajenos. El sis-
tema de prestación de asistencia médi-
ca en la norteamérica rural está muy
fragmentado. Los desafíos que afectan
a las personas que viven en áreas ru-
rales son diferentes a los que afectan a
las personas en áreas urbanas (6). Es-
tos desafíos son significativos porque
rurales se ha triplicado desde la dé-
cada de 1990, y si los 80 millones de
baby boomers que viven en los Estados
Unidos continúan siguiendo estos pa-
trones, la población rural de entre 55 y
75 años aumentará un 30% entre 2010
y 2020 (6, 7).
Los estadounidenses rurales tienen
los mismos problemas que otros con-
sumidores de atención médica, solo
que son más extremos. Tienden a tener
ingresos más bajos, un peor estado de
salud y es menos probable que tengan
cobertura de salud laboral porque hay
menos empleadores grandes en las
áreas rurales. En consecuencia, es más
probable que los consumidores rurales
no tengan seguro y que estén cubiertos
por un seguro público que por un se-
guro privado (7). Cuando se comparan
con las áreas urbanas, las áreas rurales
tienen tasas más altas de desempleo
cia en la gestión de la calidad de una
compañía farmacéutica se manifiesta
fuera de la empresa y afecta al con-
sumidor estadounidense de atención
médica.
Cómo el incumplimiento afecta al
consumidor estadounidense de
atención médica
Para fines de este artículo, el incumpli-
miento equivaldrá a una actividad de
cumplimiento por parte de la FDA (p.
ej., una carta de advertencia o un DC)
contra una compañía biofarmacéuti-
ca en los EU.A. Operar bajo una carta
de advertencia o un DC es una situa-
ción grave para la empresa en la que
no hay una cierta previsibilidad del
resultado. Para comprender realmen-
te la magnitud del impacto de la car-
ta de advertencia o del DC, uno debe
tener en cuenta los muchos y diversos
FIGURA CORTESÍA DEL AUTOR.

aproximadamente 51 millones, o apro-
ximadamente 1 de cada 6 personas,
viven en áreas rurales de los Estados
Unidos. La población rural también
es mayor; la tasa de crecimiento de las
personas mayores que viven en zonas
16 Pharmaceutical Technology en Español
y pobreza. Cifras recientes muestran
que el desempleo rural promedió 5.4%,
mientras que el desempleo urbano fue
de 4.8% (7).
Por lo tanto, se examinarán algunas
de las formas en las cuales la deficien-
ABRIL / MAYO 2019
modos en que las consecuencias nega-
tivas pueden percibirse externamente
y cómo esto afecta al consumidor de
atención médica estadounidense.
La Figura 1 ilustra las formas en las
que los efectos del incumplimiento M
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Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 17
Calidad: Evaluación de Riesgos
pueden propagarse de manera interna
y externa a la empresa. Este artículo se
centra en los efectos externos que afec-
tan al consumidor de atención médica
estadounidense. Para comprender me-
jor, piense en la Figura 1 como una "dia-
positiva en mosaico". Los tres primeros
mosaicos de la primera fila representan
diferentes categorías de impacto nega-
tivo para la compañía biofarmacéu-
tica, mientras que el último mosaico
representa el impacto negativo para el
consumidor de atención médica. Cada
mosaico o fila subsiguiente en una co-
lumna describe un efecto negativo más
específico.
Fármacos estériles inyectables
Las compañías biofarmacéuticas fa-
brican muchas formulaciones de fár-
macos diferentes. Los medicamentos
que se administrarán a un paciente
mediante inyección intravenosa de-
ben fabricarse en condiciones ade-
cuadas para uso humano. Deben ser
fabricados de acuerdo con estándares
de calidad, pureza y esterilidad que no
sean comprometedores o el paciente
podría sufrir daños. La interpreta-
ción de las normativas de GMP para
garantizar la integridad de los medi-
camentos inyectables puede ser un de-
safío, lo que lleva a cuestionar cómo
alcanzar los estándares. La fabrica-
ción de productos farmacéuticos in-
yectables estériles adecuados para uso
humano es compleja. Los fabricantes
de productos biofarmacéuticos deben
garantizar que se cumplan los pará-
metros de calidad necesarios descritos
en la Farmacopea de los Estados Uni-
dos. Los medicamentos inyectables
de baja calidad pueden surgir a través
de procesos de producción inadecua-
dos, incluyendo el uso involuntario de
APIs o excipientes inferiores, procesos
de fabricación que causan contami-
nación o que no aseguran adecuada-
mente la esterilidad y un diseño o ca-
lidad de empaque inadecuados. Si tal
medicamento dejara la instalación de
fabricación sin duda sería retirado.
18 Pharmaceutical Technology en Español
Cómo se reconoce oficialmente
el incumplimiento
Las principales normas regulatorias
para garantizar la calidad farmacéu-
tica de productos farmacéuticos para
humanos se conocen de manera co-
mún como regulaciones CGMP. No
son solo las regulaciones de CGMP lo
que importa; la forma en que las em-
presas las interpretan y las adaptan es
de igual importancia, si no es que más.
Las CGMP ponen énfasis en la calidad
del producto y el cumplimiento de las
regulaciones.
La Oficina de Asuntos Regulatorios
de la FDA es la oficina principal para
todas las actividades de campo, inclui-
das las inspecciones y la aplicación. La
FDA lleva a cabo varios tipos de ins-
pecciones para ayudar a proteger a los
consumidores de productos insegu-
ros: inspecciones pres-aprobatorias,
inspecciones de rutina de un estable-
cimiento registrado e inspecciones de
"causa."
Después de que la FDA termina
una inspección, cuando un investiga-
dor ha observado cualquier condición
que, a su juicio, pueda constituir una
violación a la Ley de Alimentos, Me-
dicamentos y Cosméticos (FD&C, por
sus siglas en inglés), leyes relacionadas
y secciones aplicables de la CFR 21,
210 y 211, la administración de la com-
pañía puede recibir un Formato 483
(8) de la FDA. Se realizan observacio-
nes cuando, a juicio del investigador,
las condiciones o prácticas observadas
indican que cualquier alimento, me-
dicamento, dispositivo o cosmético ha
sido adulterado o se está fabricando,
empacando o manejando bajo condi-
ciones por las cuales puede adulterar-
se o volverse perjudicial para la salud.
El formato 483 de la FDA notifica a la
administración de la compañía de las
condiciones objetables. Las empresas
responden al formato 483 por escrito
con su plan de acciones correctivas y
el calendario de implementación. El
formato 483 se cierra cuando la em-
presa recibe su reporte de inspección
del establecimiento. Desafortunada-
mente, hay empresas que no cumplen
con sus compromisos o lo hacen con
ABRIL / MAYO 2019
demasiada lentitud. Si las circunstan-
cias lo ameritan, la FDA puede optar
por agravar la situación al entregar a
la compañía una carta de advertencia.
Por lo general, la práctica de la FDA
es brindar a individuos y empresas la
oportunidad de tomar medidas co-
rrectivas voluntarias y rápidas antes de
iniciar una acción de cumplimiento.
La carta de advertencia es el principal
medio de la FDA para notificar a la
industria regulada las violaciones y lo-
grar una pronta corrección voluntaria.
Los siguientes son algunos de los fac-
tores que usa la FDA para determinar
si emitir una carta de advertencia (9):
• El historial de cumplimiento de
la compañía (p. ej., un historial de
infracciones graves o fallas repe-
tidas en evitar que se repitan)
• La naturaleza de la infracción (p.
ej., una infracción de la que la em-
presa era consciente [fue evidente
o descubierta] pero fallo en corre-
gir corregirla)
• Los riesgos asociados con los pro-
ductos médicos (p. ej., los fárma-
cos y la posibilidad de que dichos
riesgos puedan causar daño a los
pacientes).
Incumplimiento e interrupciones
de suministro
La mayoría de interrupciones de me-
dicamentos corresponde a medica-
mentos inyectables estériles y pueden
rastrearse hasta interrupciones de su-
ministro causadas por la disminución
de la producción en las instalaciones
de la empresa o la detención para abor-
dar problemas de calidad. En general,
el número de nuevas interrupciones ha
disminuido desde 2011, mientras que
el número de interrupciones en cur-
so sigue siendo alto. En 2015, la can-
tidad de interrupciones en curso que
comenzó en años anteriores aumentó
en comparación con 2014 a 291 y 277,
respectivamente. El número de nuevas
interrupciones que se reportaron por
primera vez en 2016 se redujo en com-
paración con las reportadas en 2014 a
136 y 179, respectivamente (10). La es-
casez de inyectables estériles se puede
asociar con otros factores: una dismi-
nución en el número de fabricantes e
incumplimiento con estándares de
CGMP, resultando en una carta de ad-
vertencia, la cual en primer lugar causa
interrupciones del suministro y/o un
tiempo prolongado cuando el fabri-
cante no puede ya sea fabricar medica-
mentos mientras se soluciona la carta
de advertencia o la situación garantice
que cada lote de medicamentos es li-
berado solo después de una extensa
supervisión y revisión.
Otra razón es que muchos de estos
son medicamentos genéricos que pue-
den tener un margen de ganancia rela-
tivamente bajo y los fabricantes tienen
menos probabilidades de aumentar la
producción. Independientemente del
motivo, todas estas situaciones solo
exacerban las interrupciones de sumi-
nistro ya existentes.
Las características de la industria de
los inyectables estériles pueden hacer
que estos medicamentos sean suscep-
tibles a escasear cuando el número de
proveedores disminuye. Por ejemplo,
un fabricante puede decidir suspen-
der permanentemente un producto no
rentable, o la falta de disponibilidad
de materias primas puede provocar
retrasos en la producción. Además, el
incumplimiento de los estándares de
CGMP que da como resultado una
carta de advertencia, también podría
provocar una interrupción del sumi-
nistro si un fabricante decide suspen-
der la producción para corregir las
condiciones que llevaron a una carta
de advertencia. En esta industria, hay
un inventario limitado en la cadena de
suministro, la capacidad de fabricación
está limitada porque la producción se
programa con meses de anticipación.
Los nuevos fabricantes deben recibir la
aprobación regulatoria antes de ingre-
sar al mercado, y el proceso de produc-
ción es complejo. Después de una inte-
rrupción del suministro por cualquier
motivo, si otros fabricantes no pueden
aumentar el suministro de manera
oportuna, puede producirse escasez.
Existen características específicas
de la industria de los inyectables estéri-
les que hacen que estos medicamentos
sean susceptibles escasear (11).
Inventario limitado. El uso de la de-
manda justa de suministro puede au-
mentar la vulnerabilidad de la cadena
de suministro ante la escasez de tecno-
logía farmacéutica. No es raro que los
fabricantes tengan aproximadamente
de dos a tres meses de inventario dis-
ponible. Los distribuidores mayoristas
pueden tener un mes y los proveedores
pueden tener solo unas pocas semanas
de inventario. Por lo tanto, cuando un
fabricante detiene la producción, pue-
de surgir escasez rápidamente.
Aprobación regulatoria. Un nuevo fa-
bricante podría decidir abastecer el
mercado, pero generalmente no pue-
de ingresar lo suficientemente rápido
para producir más medicamentos y
remediar la escasez. Esto se debe a que
la aprobación de la FDA de una nueva
solicitud abreviada de medicamentos
(ANDA, por sus siglas en inglés), la
cual es un requisito, puede tardar más
de un año. Incluso si los fabricantes
existentes del medicamento pudieran
aumentar su propia producción, nece-
sitarían la aprobación de la FDA si se
realizaran cambios en las condiciones
o procesos de fabricación que pudie-
ran afectar adversamente la identidad,
la fuerza, la calidad, la pureza o la po-
tencia del medicamento, antes de que
el medicamento adicional fabricado
bajo las nuevas condiciones pueda ser
comercializado.
Complejidad de manufactura. Se re-
quieren equipos caros y especializa-
dos para fabricar medicamentos y los
procesos de producción son comple-
jos, especialmente para inyectables
estériles (12). Mantener la esterilidad
durante todo el proceso de produc-
ción es particularmente importante
para los inyectables estériles, ya que
se pueden producir daños graves si se
inyectan medicamentos no estériles a
los pacientes. Algunos inyectables es-
tériles genéricos deben fabricarse en
línea o en instalaciones dedicadas ex-
clusivamente a esos medicamentos, lo
que crea desafíos para que los nuevos
fabricantes ingresen al mercado.
Las características
de la industria de
los inyectables
estériles pueden
hacer que estos
medicamentos
sean susceptibles
a escasear cuando
el número de
proveedores
disminuye.
Capacidad de fabricación restringida.
La industria de medicamentos inyec-
tables estériles genéricos está llena de
varios participantes. No es raro que
un fabricante produzca numerosos
y diferentes medicamentos en tan
solo unas pocas líneas de fabricación.
Como resultado, esto deja poca flexi-
bilidad cuando un fabricante cesa la
producción de un medicamento en
particular. Agregando más restric-
ciones, muchas veces el programa de
producción de cada medicamento se
planifica hasta con un año de antici-
pación. Esto deja pocas oportunida-
des para que los cambios repentinos
en el programa de producción pro-
duzcan cantidades adicionales de un
medicamento escaso.
Cuando una interrupción del
suministro se convierte en escasez
de medicamentos
La escasez de medicamentos en los
E.U.A. Es un grave problema de salud
pública y lo ha sido durante muchos
años. La escasez llamó la atención del
Congreso de los E.U.A. y dio lugar a
una disposición en el estatuto de la
Oficina de Responsabilidad del Go-
bierno de los E.U.A. (GAO, por sus
siglas en inglés) para revisar varios as-
pectos de la escasez de medicamentos.
El período cubierto fue de 2010 a 2015,
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 19
Calidad: Evaluación de Riesgos
y la revisión de la GAO se publicó en
un extenso informe a los comités del
Congreso en julio de 2016 (10, 13).
La escasez de medicamentos anti-
infecciosos y cardiovasculares estéri-
les inyectables durante 2012, 2013 y
2014 estuvo fuertemente asociada con
los siguientes factores: una disminu-
ción en el número de fabricantes, la
venta de una versión genérica y la falla
de un fabricante en hacer que el me-
dicamento cumpliera con las CGMP,
resultando en una carta de adverten-
cia. Para cada factor, el reporte de la
GAO estimó un aumento de un punto
porcentual en la probabilidad de una
escasez. Sus estimaciones mostraron
que la presencia de un solo factor au-
menta la probabilidad de escasez de
medicamentos hasta en 16.8 puntos
porcentuales de lo que el modelo pre-
dijo (10). La fuerte asociación entre
la escasez y tanto la disminución en
el número de fabricantes como la fa-
lla de un fabricante para cumplir con
las CGMP dando como resultado una
carta de advertencia, sugiere que la
escasez puede ser provocada por inte-
rrupciones en el suministro.
Para los medicamentos revisados
en el informe de la GAO, la asociación
entre el incumplimiento que resulta
en una carta de advertencia y la es-
casez, es impulsada en gran medida
por la estructura de la industria de
manufactura de inyectables genéricos.
En esta industria, los fabricantes pro-
ducen múltiples medicamentos y por
lo tanto, el hecho de que un fabricante
no cumpla con los resultados de una
carta de advertencia podría afectar a
muchos medicamentos. Por ejemplo,
el 69% de los 118 medicamentos en el
estudio GAO fueron fabricados por al
menos una de nueve compañías. Por
lo tanto, si una de estas nueve com-
pañías no cumple con los estándares
de CGMP, muchos medicamentos po-
drían verse afectados (14, 15). En 2012,
un fabricante que recibió una carta de
advertencia fabricaba 22 medicamen-
tos por sí solo. Si bien la fuerte aso-
ciación entre el incumplimiento que
resulta en una carta de advertencia y
la escasez podría respaldar la idea de
20 Pharmaceutical Technology en Español
que la advertencia de la FDA provocó
cierta escasez, también podría res-
paldar la idea de que había crecientes
problemas de CGMP y posiblemente
problemas de calidad relacionados
que precipitaron las cartas de adver-
tencia llevando a la escasez.
Además, el hallazgo de que la venta
de una versión genérica se asocia con
escasez, sugiere que los márgenes de
ganancia relativamente bajos también
pueden desencadenar una escasez de
inyectables estériles. Específicamente,
en comparación con los medicamen-
tos para los que solo hubo ventas de
marca y, por lo tanto, solo un provee-
dor, los medicamentos que se venden
de forma genérica pueden tener múl-
tiples proveedores y márgenes de be-
neficio relativamente más bajos. Los
88 medicamentos en el informe de la
GAO vendidos genéricamente, esta-
ban disponibles en promedio con cua-
tro proveedores durante 2013, y 10 fár-
macos tenían ocho o más proveedores.
Otros investigadores han encontrado
que los precios, y en consecuencia los
márgenes de ganancia, disminuyen
para medicamentos genéricos a medi-
da que aumenta el número de provee-
dores (16). Los márgenes de ganancia
relativamente bajos pueden hacer que
los fabricantes salgan de los mercados
de medicamentos menos rentables en
favor de los más rentables o que hagan
que no sea rentable aumentar la oferta,
lo que podría hacer que el mercado sea
vulnerable a la escasez.
Reacción de emergencias a la
escasez de medicamentos
En las salas de emergencias de E.U.A.,
algunos de los analgésicos inyectables
más comunes (p. ej., morfina, hidro-
morfona y fentanilo) escasean. Estas
son elecciones vitales de primera línea.
Lo que es desafiante es que los medi-
camentos de segunda línea tampoco
se encuentran. En 2017, la mitad de
los medicamentos escasos fueron para
cuidados críticos (17). Si bien la mayo-
ría de los medicamentos involucrados
en casi 2000 carencias de medicamen-
tos de 2001 a 2016 tenían una alterna-
tiva disponible, una cuarta parte del
ABRIL / MAYO 2019
tiempo esas alternativas también es-
taban en la lista de escasez de la FDA.
Los medicamentos más comunes en
esas carencias fueron para enfermeda-
des infecciosas.
La duración media de la escasez de
medicamentos utilizados en medicina
ambulatoria es de más de siete meses
(18). Los socorristas, incluidos algu-
nos departamentos de bomberos, han
ideado diferentes soluciones, incluida
la dilución de la concentración de un
medicamento en el caso de una emer-
gencia y el uso de diversos métodos de
empaque y entrega para esos medica-
mentos (19). Recurren al uso de medi-
camentos menos potentes, como mor-
fina durante escasez de fentanilo. O
bien, podría implicar no administrar
el medicamento más básico y benig-
no: un goteo de solución salina para
rehidratar a los pacientes o diluir los
medicamentos administrados por vía
intravenosa. Otra forma de abordar la
escasez es alentar al personal de cam-
po a brindar tratamiento solo cuan-
do sea necesario en lugar de medidas
profilácticas (es decir, comenzar la IV
solo si el paciente la necesita, en lugar
de comenzar una IV solo por si caso
ocurre algo) (19).
En cuanto a la solución salina,
mientras que las bolsas más pequeñas
de 100 mL a 500 mL estén escasas, uti-
lizar bolsas más grandes de un litro. O,
si se están utilizando para administrar
medicamentos, se puede administrar
con una jeringa, aunque esto toma más
tiempo del cuidador. En general, es
parte de un equilibrio que los provee-
dores de atención médica enfrentan al
administrar medicamentos necesarios
para los pacientes mientras se perma-
nece preparado para lo desconocido:
desastres locales, epidemias o incluso
una peor escasez de medicamentos.
Impacto de la sustitución de
medicamentos
Cuando los suministros disponibles
de medicamentos de prescripción son
insuficientes, la atención al paciente
puede verse afectada negativamente.
Los medicamentos escasos incluyen
aquellos que son tratamientos esencia-
les, como antibióticos, agentes de qui-
mioterapia, medicamentos cardiovas-
culares y medicamentos para el dolor.
La escasez puede dar lugar a retrasos
en la atención del paciente y errores de
medicación. También pueden resultar
en racionamiento, lo que puede llevar
al uso de tratamientos menos efectivos
y obligar a los proveedores de atención
médica a tomar decisiones difíciles,
como decidir qué pacientes con cán-
cer deben comenzar o completar una
ronda de quimioterapia (20). La esca-
sez de medicamentos puede afectar
la atención al paciente, aumentar los
costos de atención médica y obstaculi-
zar los ensayos clínicos. Los hospitales
reciben un reporte diario que muestra
cuales medicamentos son escasos. En
cualquier semana, los opiáceos inyec-
tables, las soluciones intravenosas y
una variedad de otros medicamentos
que se usan ampliamente para cirugía
cardíaca, deshidratación, manejo del
dolor, náuseas y otras dolencias, apa-
recen en la lista de escasez de medica-
mentos y comprometen casi todos los
tipos de atención.
Los médicos de urgencias deben
pasar más tiempo trabajando debido a
la escasez de medicamentos. Eso sig-
nifica que pasan menos tiempo con
el paciente, quien puede recibir un
tratamiento más costoso, pero menos
eficaz.
Más de un tercio de los médicos de
emergencias dijeron que los resultados
de los pacientes se vieron afectados
negativamente como resultado. Casi
90% dijo que había tenido que ale-
jarse de los pacientes para lidiar con
esta escasez, mientras que 97% dijo
que tenían que sustituir los medica-
mentos. La escasez de medicamentos
es costosa (20), y a menudo conduce
a errores. Los proveedores han tenido
que reconfigurar los carros de emer-
gencia y otros juegos de herramientas
para traumas, lo que significa que pue-
de llevar más tiempo para que los pri-
meros en atender encuentren un me-
dicamento durante una emergencia.
Todo esto requiere una capacitación
exhaustiva del personal, nuevos pro-
cesos y una vigilancia constante.
Conclusión
La escasez de medicamentos en los
Estados Unidos existe por un número
variable y una combinación de razones
que son complejas e interrelacionadas.
Si bien algunas de las muchas razones
por las que existe la escasez de medica-
mentos pueden no estar directamente
vinculadas con el incumplimiento, pa-
rece que el incumplimiento es una de
las razones más comunes que pone las
cosas en movimiento. En última ins-
tancia, corresponde a las empresas y
a la FDA encontrar nuevas formas de
trabajar juntos para manejar esta si-
tuación antes de que empeore.
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Compliance,” Pharmaceutical Techno-
logy 41 (11), pages 54-47 (November
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InformesInformes y Contrataciones:
y Contrataciones:
Tel:5659-8880,
Tel: 52 (55) 52 (55) 5659-8880, 5536-2100
5536-2100
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019
5. S. Reinhard, “Valuing the Invaluable:
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20. A. Kacik, Modern Healthcare (October
2017). PT
´
21
Productos Combinados
El entrenamiento con
autoinyector puede conducir
al apego del paciente
Jennifer Markarian
El uso de dispositivos de entrenamiento
puede aliviar la ansiedad del paciente
sobre el uso de autoinyectores y jeringas
precargadas, conduciendo potencialmente a
un mejor apego del paciente.
L
os dispositivos de entrenamien-
to para pacientes utilizados para
aliviar la ansiedad relacionada
con el uso de autoinyectores y jeringas
precargadas, pueden ofrecer datos in-
dustriales que pueden utilizarse para
desarrollar y/o mejorar estos y otros
tipos de productos farmacéuticos
combinados. Pharmaceutical Techno-
logy conversó con Elizabeth Hawkins,
Directora de Mercadotecnia de Noble,
sobre cómo los avanzados dispositivos
multisensoriales de entrenamiento
para pacientes de Noble pueden bene-
ficiar a la industria y los pacientes.
22 Pharmaceutical Technology en Español
cen la apariencia y la funcionalidad de
los autoinyectores reales y las jeringas
precargadas, incluida la sensación de
que la aguja ingresa a la piel. Además,
Noble ha incorporado características
"inteligentes" en algunos de sus ins-
tructores de autoinyectores que pue-
den trabajar en conjunto con dispo-
sitivos inteligentes para proporcionar
instrucciones y comentarios en tiem-
po real a los pacientes y sus médicos. El
propósito es ayudar a los pacientes que
se autoinyectan, ofreciéndoles la opor-
tunidad de practicar antes de autoin-
yectarse, o incluso practicar entre do-
sis para combatir el deterioro natural
de la memoria. Al practicar con estos
entrenadores, los pacientes entienden
cómo se sentirá el uso del dispositivo
real y obtendrán valiosos conocimien-
tos que pueden guiarlos cuando real-
mente se autoinyectan.
Noble ha realizado varios estudios
sobre los beneficios de los entrenado-
res para pacientes. Algunas de las es-
tadísticas más impactantes nos dicen
que casi dos tercios, o 64% de los pa-
cientes reportan que tener un disposi-
tivo de entrenamiento para practicar
en casa ayudaría a disminuir su ansie-
dad con respecto a la autoinyección.
Del mismo modo, el 90% declaró que,
en una escala de 1 a 10 (siendo 10 el
más alto), un dispositivo de entrena-
miento tiene al menos un 7 en térmi-
nos de importancia cuando se apren-
de a autoinyectarse.
PharmaTech: ¿Cómo benefician a los
fabricantes estos dispositivos de en-
Los beneficios de los entrenadores de
trenamiento?
pacientes.
Hawkins (Noble): Los fabricantes far-
PharmaTech: ¿Para qué están diseñados
macéuticos se benefician de la nueva
los autoinyectores y los entrenadores
generación de entrenadores realistas,
de jeringas precargadas?
ya que la administración adecuada
Hawkins (Noble): Los fabricantes far-
resultante del entrenamiento puede
macéuticos, médicos, defensores de
impactar positivamente en el apego
pacientes, inversores y otras partes in-
y la eficacia terapéutica. Conforme
teresadas de la industria se han dado
aumente la percepción positiva de un
cuenta de la importancia de los dis-
producto combinado por parte del pa-
positivos de entrenamiento como una
SCIENCE RF/STOCK.ADOBE.COM
ciente y del médico con respecto al uso
forma efectiva de familiarizar a los pa-
de entrenadores, se puede argumentar
cientes con la experiencia de la inyec-
que aumentarán el uso de dicho pro-
ción y de superar problemas como la
ducto y se volverán leales a la marca.
ansiedad con agujas. Para combatir es-
Con estudios clínicos y dispositivos
tos problemas, Noble ha desarrollado
de entrenamiento inteligentes conec-
entrenadores de dispositivos de admi-
tados a un ecosistema digital, es fac-
nistración de fármacos que reprodu-
ABRIL / MAYO 2019
tible que los fabricantes estudien las
formas en que los pacientes utilizan
entrenadores, observan los errores de
uso más comunes y luego intenten in-
corporar modificaciones (tales como
ergonomía mejorada) en el diseño de
las generaciones futuras de dispositi-
vos autoinyectables con el objetivo de
ayudar a los pacientes a evitar errores
de uso.
PharmaTech: Con AdhereIT, se pueden
recopilar datos sobre inyecciones rea-
les y sobre entrenadores. ¿Cuál fue la
razón para introducir esta capacidad?
¿Cómo podrían usarse estos datos?
Hawkins (Noble): El conocimiento es
poder, y con la transformación digital
de la infraestructura de atención mé-
dica, se puede obtener información
crítica a través del monitoreo del ape-
go del paciente. Un centro de datos in-
tegrado que conecta a las compañías
farmacéuticas, de seguros y médicos
con los datos de cumplimiento de los
pacientes proporciona la capacidad de
mitigación de riesgos y oportunidades
para aprender de los regímenes de tra-
tamiento del paciente.
"Una parte Una parte importante del monito-
reo del apego, es asegurar que los pa-
importante del cientes continúen utilizando los dis-
positivos de autoinyección de manera
monitoreo del adecuada en cada paso del tratamien-
to. Esto comienza con el entrenamien-
apego, es asegurar to y la integración y es importante
durante todo el tratamiento farma-
que los pacientes cológico para asegurar una inyección
exitosa cada vez. La ventaja presenta-
continúen da por AdhereIT es que, al ser compa-
utilizando los tible con una amplia gama de dispo-
sitivos disponibles en el mercado, los
dispositivos de datos sobre el uso continuo pueden
recopilarse independientemente de la
autoinyección de plataforma del autoinyector.
Lo más obvio es que, para los pa-
manera adecuada cientes, el uso de AdhereIT puede
proporcionar una retroalimentación
en cada paso del informativa que los aliente a seguir los
regímenes de dosificación prescritos
tratamiento." durante períodos de tiempo más pro-
longados. Por su parte, los profesiona-
les de la salud pueden proporcionar a
- Elizabeth los nuevos pacientes una herramienta
que ofrece un nivel adicional de se-
Hawkins, Noble “Productos Combinados”
Continúa en la pág. 26

Desarrollos normativos en productos combinadoss.

El comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, ha estado promoviendo la compe-
tencia en el mercado de medicamentos en los últimos meses, que incluye
nuevas guías y avisos específicos para apoyar la investigación y el desarrollo
de medicamentos complejos y productos combinados. Un borrador revisa-
do de la guía discute estudios para evaluar el desempeño de adhesividad
de productos genéricos propuestos para sistemas de administración trans-
dérmica y tópica (SAT). Una segunda guía analiza los estudios para evaluar
la irritación de la piel in vivo y el potencial de sensibilización de tales trata-
mientos. La FDA también ha emitido 235 guías específicas para productos
sobre los métodos apropiados para desarrollar productos genéricos espe-
cíficos de SAT (1).
En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas
en inglés) tiene preocupadas a las compañías farmacéuticas, después de
que la agencia anunció que estaba disminuyendo el trabajo en ciertas nor-
mativas debido al Brexit. La industria ha estado esperando una guía sobre
la evaluación de los componentes del dispositivo en productos combina-
dos en virtud del Reglamento de Dispositivos Médicos (MDR, por sus siglas
en inglés) de la Unión Europea, el cual requiere que los componentes del
dispositivo farmacéutico presentes en combinaciones de dispositivos far-
macéuticos (CDF) integrales, sean evaluados por organismos notificados.
El proceso para esto todavía no está claro, y algunas compañías temen que
este retraso en la guía afectará la autorización de comercialización de los
CDF integrales, que van desde jeringas precargadas hasta dispositivos elec-
tromecánicos complejos (2).
Sin embargo, la EMA ha asegurado a la industria que continuará el tra-
bajo en la guía del MDR. En una entrevista con Pharmaceutical Technology
Europa, un portavoz de la agencia declaró: "La EMA está al tanto de las
preocupaciones planteadas por la industria que llegaron con la introduc-
ción del nuevo MDR, y en particular con el Artículo 117 (que requiere una
opinión de NB sobre productos combinados) ... El trabajo en siete norma-
tivas que abordan una necesidad urgente de salud pública/animal o que
son necesarias para respaldar y facilitar la preparación para el Brexit o la
implementación de legislación nueva o revisada, continuará después del
1 de noviembre de 2018. Esto incluye la guía sobre requisitos de calidad
de productos medicinales que contengan un dispositivo como componente
para la administración o uso del producto medicinal.” (2)
Referencias
1. J. Wechsler, “FDA Promotes Complex Generics and Combination
Products,” PharmTech.com, Oct. 19, 2018, www.pharmtech.com/fda-
promotes-complex-generics-and-combination-products-0.
2. S. Milmo, Pharmaceutical Technology Europe 30 (11) 2018.
—Susan Haigney

Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 23

Manufactura y Síntesis de APIs
Combatiendo la resistencia
bacteriana con productos
biológicos
Cynthia A. Challener
Los fármacos basados en anticuerpos ofrecen
nuevos mecanismos de acción y una mayor
especificidad.
E
l aumento de bacterias resistentes
a antibióticos se reconoce como
una amenaza importante para la
práctica futura de la medicina. Las ta-
sas de resistencia en continuo aumen-
to han resultado en infecciones con
bacterias resistentes a todas las opcio-
nes de tratamiento con antibióticos
existentes. Existe la preocupación de
que, si el sistema de tratamiento ac-
tual permanece sin cambios, la epide-
mia de resistencia podría empujar al
mundo a una era post-antibióticos.
Por lo tanto, se necesitan alterna-
tivas para reemplazar los antibióticos
actuales de molécula pequeña. Dado
que el desarrollo de la resistencia es
una forma natural de evolución de
las bacterias, el desafío es encontrar
nuevos fármacos que maten a las bac-
terias de una manera que disminuya
dramáticamente su capacidad para
contrarrestarlos. Las sustancias far-
macológicas biológicas, en particular
los anticuerpos monoclonales (AcM),
Cynthia A. Challeneres editora
colaboradora de Pharmaceutical Technology
24 Pharmaceutical Technology en Español
pueden ser un componente clave de la
solución.
La resistencia es multifacética
Independientemente del antibiótico,
la resistencia se desarrollará, según
el director de ciencias microbianas
de MedImmune, Bret Sellman. "La
mayoría de los antibióticos disponi-
bles están relacionados con productos
naturales para los cuales la resistencia
ya existe en la naturaleza," explica.
Las bacterias también se dividen rápi-
damente, lo que aumenta la probabili-
dad de que evolucionen las mutantes
resistentes a los antibióticos.
Además, en las últimas cuatro dé-
cadas ha habido pocos antibióticos
verdaderamente nuevos, según James
Levin, director de desarrollo preclí-
nico de Cidara Therapeutics. "Hemos
estado enfocándonos en el mismo
subconjunto limitado de proteínas
esenciales y, por lo tanto, las bacterias
tienen muchas oportunidades de evo-
lucionar y volverse resistentes a clases
completas de antibióticos con el tiem-
po," observa.
ABRIL / MAYO 2019
Sellman sostiene que el desarrollo
de la resistencia a los antibióticos tie-
ne menos que ver con la estructura o
la química de los antibióticos que su
método para atacar a un patógeno y
su uso generalizado en la medicina
moderna y la agricultura. “Al matar
las bacterias directamente, los anti-
bióticos seleccionan el crecimiento de
mutantes resistentes. Además, el uso
indebido de antibióticos para tratar
enfermedades virales (por ejemplo, el
resfriado común) expone innecesaria-
mente a los pacientes y sus bacterias a
los antibióticos y no trata la enferme-
dad real que se está experimentando.
Esta facilidad de acceso sólo aumen-
ta la exposición y, posteriormente, el
riesgo de resistencia," afirma.
La resistencia puede surgir de la
modificación química del antibióti-
co por enzimas bacterianas o muta-
ciones en el objetivo del antibiótico,
agrega Levin. También señala que las
bacterias pueden intercambiar genes
con otras bacterias que proporcionan
resistencia a los antibióticos, lo que
permite que la resistencia se propague
rápidamente.
Además de estos problemas de meca-
nismos de escape, Levin señala que
las bacterias gramnegativas son in-
trínsecamente resistentes a muchos
antibióticos porque poseen una mem-
brana externa que es impermeable a
la mayoría de los medicamentos, y
pueden mutar para reducir aún más
la permeabilidad cuando están bajo
presión selectiva.
El problema con los antibióticos de
amplio espectro
Hay un problema adicional asociado
con el uso de antibióticos de amplio
espectro: no solo matan patógenos
CHRISTOPH BURGSTEDT/STOCK.ADOBE.COM
dañinos, sino bacterias "buenas" que
forman el microbioma en los huma-
nos. Hacer esto resulta en el desarro-
llo de resistencia en el patógeno ob-
jetivo, así como en los miembros del
microbioma sano, quienes luego pue-
den transferir resistencia a los agentes
patógenos que encuentran, propagan-
do aún más el problema.
 El daño al microbioma sano tam-
bién puede tener consecuencias signi-
ficativas. "La muerte del microbioma
sano se ha relacionado no solo con el
desarrollo de diarrea por Clostridium
difficile, sino también con diabetes,
obesidad, defectos inmunitarios y
resistencia a los antibióticos que se
propaga a través de la transferencia de
genes," dice.
Estrategias específicas de patógenos
Si bien los antibióticos siempre des-
empeñarán un papel importante para
salvar y preservar la vida, la creciente
epidemia de resistencia a los antibió-
ticos y la comprensión de los efectos
adversos de los antibióticos de amplio
espectro en el microbioma sano, se
necesita el desarrollo de alternativas
como las estrategias específicas de
patógenos para prevenir o tratar in-
fecciones bacterianas, según Sellman.
"Creemos firmemente que alejarse de
las moléculas pequeñas tradicionales
es el camino a seguir en la investiga-
ción de los antibióticos," concuerda
Levin.
La mayoría de los esfuerzos se cen-
tran en nuevos fármacos basados en
AcM debido a su especificidad. "Esos
antibacterianos dirigidos deberían
tener una toxicidad reducida, causar
menos daño a los microbiomas bene-
ficiosos de los pacientes y no promo-
ver la resistencia en bacterias que no
son el blanco," comenta Sellman.
Los AcM antibacterianos también
neutralizan directamente los meca-
nismos de virulencia bacteriana y
comprometen el sistema inmunológi-
co del paciente, según Sellman. "Al es-
timular el sistema inmunológico para
matar al patógeno en lugar de matar
a las bacterias directamente, la apari-
ción de resistencia podría reducirse,"
explica.
Cidara Therapeutics está desarro-
llando antimicrobianos de conjuga-
dos fármaco-anticuerpo (ADC, por
sus siglas en inglés). "Estas moléculas
bi-específicas aprovechan la potencia
de los antibióticos junto con los as-
pectos beneficiosos de una respuesta
inmunitaria eficaz y robusta y pue-
den diseñarse con una vida media
prolongada," dice Levin. Él cree que
cualquier antimicrobiano, incluyen-
do moléculas pequeñas, que se una a
una superficie o componente de la pa-
red celular bacteriana es un candidato
viable para la conjugación a la región
del fragmento cristalizable (Fc) de un
anticuerpo.
Además de los candidatos a fárma-
cos basados en anticuerpos, Sellman
señala que los investigadores de la in-
dustria y la academia también están
explorando enfoques con lisinas de
fagos y fagos virales como alternati-
vas a los antimicrobianos de molécula
pequeña.
Los productos biológicos
antibacterianos requieren
un nuevo pensamiento
El desarrollo de AcM antimicrobia-
nos no viene sin desafíos, pero esas
dificultades no están únicamente en
el ámbito científico. "Para cumplir la
promesa de los productos biológicos
en enfermedades infecciosas, debemos
evolucionar en la forma en que pla-
neamos fabricar y diagnosticar para
estos medicamentos," afirma Sellman.
Debido a que los AcM antibacterianos
probablemente serían más efectivos en
las primeras etapas de las infecciones,
un movimiento para integrar AcM en
el protocolo principal de enfermeda-
des infecciosas requeriría un compro-
miso con métodos de diagnóstico más
rápidos.
Además, señala que debido a que
los tratamientos con AcM específicos
de patógenos deben tener en cuenta la
diversidad de cepas bacterianas y la
expresión de múltiples determinantes
de virulencia por parte del patógeno
infectante, pueden requerirse com-
binaciones de AcM para una eficacia
óptima.
Según Levin, un mayor costo de
las sustancias antibióticas biológicas
en comparación con sus contrapartes
de moléculas pequeñas también po-
dría ser un problema. Sin embargo, su
esperanza es que la vida media signi-
ficativamente más larga que debería
ser viable para antibióticos biológi-
cos, incluidos los ADC, permitirá una
dosificación menos frecuente y, por lo
tanto, compensará el costo más alto.
Un enfoque de ADC
Cidara Therapeutics se propuso desa-
rrollar antibióticos ADC que ejercen
un efecto destructor directo sobre el
patógeno; activan el sistema inmu-
nológico, poniendo en juego un se-
gundo mecanismo de eliminación;
potencian los antibióticos estándar
de cuidado al atacar la pared celular
bacteriana y permitiéndoles penetrar
en la célula de manera más efectiva y
tienen propiedades farmacocinéticas
y de distribución superiores (simila-
res a anticuerpos).
La compañía conjuga antibióticos
que actúan en la superficie (residuos
de direccionamiento [RD]) a las re-
giones Fc de los anticuerpos humanos
utilizando enlazadores no escindibles.
Los ADC Cloudbreak bi-específicos
ejercen una actividad de destrucción
directa sobre las bacterias mientras se
dirige a la célula para su destrucción
por el sistema inmunológico, según
Levin. “Creemos que, al desarrollar
medicamentos con un mecanismo
dual de eliminación, reduciremos la
oportunidad de que el patógeno ob-
jetivo desarrolle resistencia. Además,
dado que nuestros RD no tienen que
alcanzar el interior de la célula para
matar la bacteria, evitamos el desalen-
tador problema de tener que atravesar
la membrana bacteriana en bacterias
gramnegativas,” dice. Además, debi-
do a que los anticuerpos pueden per-
manecer en concentraciones efectivas
en plasma durante un mes o más,
Cidara cree que sus ADC pueden ser
diseñados para lograr una vida media
similar. La compañía demostró re-
cientemente una prueba de concepto
con un ADC que comprende un an-
timicrobiano peptídico conjugado
con Fc humano. "Aunque no es nues-
tro último candidato a fármaco, este
ADC fue eficaz contra Acinetobacter
y neumonía por Pseudomonas en mo-
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 25
Manufactura y Síntesis de APIs
delos murinos. También demostró
una vida media mucho más larga que
el polipéptido solo," señala Levin. La
caracterización interna realizada por
el equipo de inmunología de Cidara
demostró además la capacidad de este
conjugado para activar con éxito el
sistema inmunológico para mejorar
la destrucción bacteriana. Parte de
este trabajo se realizó en colabora-
ción con el profesor Ashraf Ibrahim
en UCLA y ha brindado información
importante sobre el mecanismo de
acción de los ADC.
Los ADC Cloudbreak están en de-
sarrollo preclínico, pero Levin espera
que un candidato clínico sea nomi-
nado en 2019. Los esfuerzos actua-
les se centran en la evaluación de los
candidatos principales en estudios de
toxicología preclínica y la exploración
“Productos Combinados”
Continuación de la pág. 23
guridad de que la autoinyección se
realiza correctamente. Los datos re-
copilados por AdhereIT pueden com-
partirse con el profesional de la salud
y revisarse para detectar cualquier
irregularidad que deba ser discutida
con el paciente.
Desarrollo de productos combinados
PharmaTech: ¿Cómo podrían usarse los
entrenadores en el desarrollo combi-
nado de productos?
Hawkins (Noble): Algunas de las
principales compañías farmacéuticas
se han dado cuenta del valor de in-
corporar entrenadores realistas en la
estrategia de comercialización y pu-
blicidad de sus nuevos medicamentos
destinados a la autoadministración.
Es ideal comenzar el desarrollo de un
26 Pharmaceutical Technology en Español
de modificaciones del Fc para exten-
der aún más la vida media in vivo. La
compañía recibió una subvención de
los Institutos Nacionales de la Salud
en 2018 junto con el profesor David
Perlin en Rutgers que debería acelerar
el ritmo de su programa de ADC, se-
gún Levin. Cidara también está apli-
cando su tecnología Cloudbreak al
desarrollo de agentes antivirales.
Dos AcM en desarrollo
Dentro de MedImmune, la rama glo-
bal de investigación y desarrollo de
productos biológicos de AstraZene-
ca, dos AcM de Fase II se encuentran
en pruebas clínicas. MEDI4893 (su-
vratoxumab) está bajo investigación
para la prevención de neumonía por
Staphylococcus aureus en pacientes
de unidades de cuidados intensivos,
entrenador tan pronto como sea posi-
ble en el proceso, preferiblemente en
paralelo al desarrollo de productos
combinados. Esto brinda una amplia
oportunidad para colaborar en una
variedad de requisitos conceptua-
les, técnicos y logísticos relacionados
con el diseño, desarrollo, fabricación
y lanzamiento del entrenador. Por
ejemplo, una compañía farmacéutica
puede determinar las especificaciones
precisas del entrenador, junto con las
características mecánicas e inteligen-
tes específicas que le gustaría que in-
corporen.
Finalmente, la compañía puede ayu-
dar a dar forma al desarrollo de una
estrategia de lanzamiento global para
cuando el producto combinado esté
listo para salir al mercado. Con el
ABRIL / MAYO 2019
mientras que MEDI3902 se está desa-
rrollando para la prevención de neu-
monía por Pseudomonas aeruginosa
en pacientes de unidades de cuidados
intensivos.
“A medida que continuamos ex-
plorando este campo, estamos apren-
diendo constantemente sobre el papel
crítico del microbioma comensal en
el mantenimiento de la salud general,
e incluso el papel que puede desem-
peñar en el tratamiento de ciertas en-
fermedades. Con este entendimiento
viene el compromiso de explorar nue-
vas opciones terapéuticas que eviten
dañar estas bacterias benéficas. La
especificidad de focalización de los
productos biológicos ofrece una gran
promesa para hacer de este objetivo
una realidad," concluye Sellman. PT
éxito de una compañía farmacéutica
vinculado a la recepción de cada nue-
vo medicamento, la disponibilidad de
un dispositivo de capacitación mul-
tisensorial realista podría contribuir
significativamente a la recepción de
un medicamento, tanto para los pa-
cientes como para los profesionales
de la salud.
El lanzamiento exitoso de un produc-
to combinado puede fortalecerse me-
diante la creación de un programa só-
lido de asistencia al paciente que este
dirigido a ayudar a los pacientes con
la integración y más allá. PT
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Manufactura de Fármacos Transdérmicos
Consideraciones de
manufactura para
sistemas de administración
transdérmicos
Jennifer Markarian
La formulación de fármacos y adhesivos
es crucial para el desarrollo de parches de
microagujas.
L
a administración de fármacos
por vía transdérmica se considera
una alternativa deseable a la ad-
ministración oral, dice Hayley Lewis,
vicepresidente senior de Operaciones
en Zosano Pharma, que es pionera en
tratamientos con microagujas. Los
sistemas de administración transdér-
mica de fármacos (SATF) incluyen
varias construcciones de parches para
colocarse en la piel, aplicación de mi-
croagujas utilizando dispositivos y
parches que incorporan microagujas,
como el producto de Zosano. Pharma-
ceutical Technology habló con Lewis
sobre las consideraciones de fabrica-
ción para SATF y sobre el sistema ad-
hesivo de microagujas dérmicamente
aplicado de marca registrada de Zosa-
no, que actualmente se encuentra en
ensayos clínicos.
28 Pharmaceutical Technology en Español
SATF de microagujas
PharmaTech: ¿Cuáles son algunas de las
ventajas de los SATF de microagujas?
Lewis (Zosano): Para las tecnologías
SATF activas/asistidas que incluyen
microagujas, lograr la liberación in-
mediata de una manera menos invasi-
va a través de la ruta intradérmica es
la principal característica distintiva
de la tecnología. Además, las limita-
ciones con respecto al peso molecular
del fármaco no son preocupantes con
esta forma de tecnología transdérmi-
ca asistida. Para la administración te-
rapéutica de proteínas y péptidos, la
administración intradérmica puede
proporcionar un perfil farmacocinéti-
co más ventajoso en comparación con
inyecciones subcutáneas o intramus-
culares, otros beneficios tangibles para
el paciente, como una fácil autoadmi-
ABRIL / MAYO 2019
nistración, menos dolor percibido, ma-
yor seguridad y estabilidad a la tempe-
ratura ambiente, son, de igual manera,
esenciales para volver a un SATF me-
diado por microagujas un concepto de
producto convincente.
Zosano Pharma ha demostrado la
utilidad de su plataforma del sistema
adhesivo de microagujas aplicadas
dérmicamente (ADAM, por sus siglas
en inglés) en múltiples ensayos clíni-
cos. Por ejemplo, M207 es el parche de
microagujas recubierto con zolmitrip-
tán patentado por Zosano, diseñado
para administrar rápidamente el fár-
maco durante un ataque de migraña;
actualmente se encuentra en un ensa-
yo clínico de fase III.
Consideraciones de fabricación
PharmaTech: ¿Cuáles son algunas de las
principales consideraciones para desa-
rrollar y fabricar parches SATF?
Lewis (Zosano): Un impedimento im-
portante que se debe superar al formu-
lar adhesivos para SATF es la dificultad
para mantener la compatibilidad entre
el API y el adhesivo. Los fabricantes de
adhesivos deben ofrecer formulaciones
con productos químicos diseñados cui-
dadosamente que no reaccionen con el
API ni alteren sus propiedades físicas.
Además, los fabricantes de adhesivos
deben caracterizar completamente sus
adhesivos con respecto a los monóme-
ros residuales, subproductos iniciado-
res (p. ej., tetrametilsuccinonitrilo) y
cualquier potencial producto de de-
gradación. La biocompatibilidad de un
adhesivo con la piel es una preocupa-
ción importante en el diseño de cual-
quier parche transdérmico.
Las propiedades fisicoquímicas del
API deben determinarse con respecto
al peso molecular, coeficiente de parti-
ción, punto de fusión, pKa, solubilidad,
EVERYTHINGPOSSIBLE/STOCK.ADOBE.COM
efectos del pH, tamaño de partícula y
polimorfismo. Se debe evaluar la pro-
babilidad de precipitación, crecimiento
de partículas, cambio en el comporta-
miento de los cristales u otras caracte-
rísticas del API que puedan afectar la
actividad termodinámica por cambios
en la temperatura y el almacenamiento.
Desarrollo y fabricación de parches transdérmicos
Los parches transdérmicos administran el fármaco a través de la piel y
pueden diseñarse para una liberación prolongada que va de horas a varios
días. Pharmaceutical Technology habló con Gene McNamara, especialista en
investigación de 3M Drug Delivery Systems, sobre algunas de las considera-
ciones para el desarrollo y la fabricación de parches transdérmicos.
Desarrollo de parches transdérmicos
PharmaTech: ¿Cuáles son algunas de las principales consideraciones para
desarrollar y fabricar parches?
McNamara (3M): Los parches transdérmicos son una forma no in-
vasiva de autoadministración de fármacos. Debido a que el fármaco se
administra a través de la piel, evita el tracto gastrointestinal, por lo que
potencialmente hay menos efectos secundarios. Los parches ofrecen la ca-
pacidad de mantener un efecto terapéutico constante durante hasta siete
días. Los parches transdérmicos también permiten la eliminación de un
medicamento en caso de una reacción adversa.
No todos los medicamentos son los adecuados [para la administración
con un parche]. Para lograr una absorción y penetración adecuadas de la
piel, el API debe ser no iónico y relativamente lipófilo para permitir la parti-
ción hacia la barrera cutánea lipofílica. El peso molecular debe ser inferior a
500 Dalton, ya que las moléculas más grandes no pueden pasar a través del
estrato córneo. La dosis terapéutica del fármaco también debe ser inferior
a aproximadamente 10 mg por día. Finalmente, la FDA tiene estándares
estrictos sobre impurezas elementales en sustancias farmacológicas y mé-
todos de administración que deben considerarse.
Cuando se trata de acoplar un fármaco con un parche, hay muchas co-
sas que considerar. ¿Cuál es la velocidad de liberación del fármaco? ¿Debe
administrarse en el transcurso de unas pocas horas, un día o una semana?
Cuando el API y el adhesivo se mezclan, puede acelerar la velocidad a la que
el fármaco pasa a través de la piel (porque el fármaco está más cerca de
la piel), pero puede disminuir la efectividad del adhesivo en sí mismo. En
algunos casos, el API y el adhesivo no se pueden mezclar entre sí, porque
los componentes de sus materiales simplemente no son compatibles, por lo
que requieren una estructura alternativa de capas dentro del parche.
Cuando se trata de la fabricación de sustancias controladas, hay desa-
fíos importantes a considerar, incluyendo los obstáculos regulatorios, los
problemas de la cadena de suministro y los problemas de seguridad. Es
importante mantener controles y balances estrictos para seguir adecuada-
mente las políticas y los procedimientos.
Hemos desarrollado cuatro opciones para la construcción de un parche
para asegurar la administración optimizada de cualquier fármaco dado en
función de diversos factores, como la velocidad de liberación prescrita del
fármaco y durante cuánto tiempo el parche debe permanecer adherido a
la piel. Las diferencias entre estas opciones se reducen a cómo los revesti-
mientos, las membranas, los soportes y las cintas superpuestas están aco-
modados en capas. En dos de esas opciones de estratificación, el fármaco
se mezcla con el adhesivo (conocido como adhesivo incorporado), y en las
otras dos opciones de estratificación, el fármaco se encuentra en una capa
independiente.
Adherencia del parche
PharmaTech: ¿Qué variables afectan la adherencia del parche a la piel?
McNamara (3M): La piel del paciente es la variable más grande. To-
dos tenemos diferentes niveles de tolerancia y sensibilidad a los materiales
adhesivos. Realizamos pruebas en la medida de lo posible, pero hasta que
alguien pruebe un parche por primera vez, no hay forma de saber cómo
reaccionará su piel.
Más allá de eso, cualquier cosa que ponga en un adhesivo puede tener
un efecto adverso en la adherencia. Si el fármaco y el adhesivo se mezclan,
la fuerza del adhesivo puede disminuir. Por el contrario, si el medicamento
no se combina con el adhesivo y, en cambio, se coloca en una capa diferente
del parche, el adhesivo se pegará a la piel durante un período de tiempo
más prolongado.
En el aspecto de la fabricación, hay una serie de cosas que pueden
afectar la adherencia. Por ejemplo, para mantener una alta adherencia, el
material no puede ser demasiado grueso o demasiado fino. Los procesos
para laminar y secar el producto también juegan un papel.
Hay formas de ayudar a la adherencia. Si un parche en sí no es lo sufi-
cientemente fuerte como para pegarlo durante el tiempo prescrito, se pue-
de usar una cinta superpuesta para mantenerlo en su lugar. La cinta médica
puede proporcionar un período de uso más largo, sin afectar la adminis-
tración del fármaco. Por lo tanto, cuando se necesita un parche de mayor
duración, incorporamos una cinta superpuesta en el diseño de un parche.
Tendencias
PharmaTech: ¿Qué tendencias ve en el uso o fabricación de parches trans-
dérmicos?
McNamara (3M): El cambio de nuevas formulaciones de parches a
genéricos, continúa siendo una tendencia que está afectando muchos
aspectos de nuestra industria. La mayoría de las categorías principales
de medicamentos transdérmicos en los Estados Unidos tienen formas ge-
néricas, y ahora también hay opciones de libre venta que compiten por el
dinero de los consumidores. Con esa tendencia viene la creciente necesidad
de mayor velocidad y flexibilidad para competir en un espacio ferozmente
competitivo.
En el mundo de los genéricos, un modelo de negocio exitoso está dicta-
do por tres factores principales: ser el primero en llegar al mercado, ofrecer
la opción de menor costo para los consumidores y mantener la calidad es-
perada del producto de marca. Los fabricantes de parches transdérmicos se
enfrentan a una presión de precios significativa. Deben producir un produc-
to de alto valor a un bajo costo.
Sabemos que esta realidad crea incomodidad para todos en esta indus-
tria. En 3M Drug Delivery Systems, recientemente hemos realizado impor-
tantes inversiones en nuevos equipos de fabricación transdérmica de alta
eficiencia para que el proceso sea más eficiente. Bajo las presiones actuales
del mercado y las limitaciones de tiempo, es más importante que nunca
prevenir el mal funcionamiento de los equipos y materiales, por lo que la
calidad es clave. El uso de materiales de menor costo/baja calidad puede
parecer un movimiento inteligente, pero de hecho, representa un riesgo
sustancial.
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 29
Manufactura de Fármacos Transdérmicos

La liberación in vitro del fármaco es
un componente importante de la ca-
racterización del producto farmacoló-
gico y se utiliza habitualmente como
prueba de control de calidad para eva-
luar la reproducibilidad del proceso
de fabricación del producto farmacéu-
tico. La adherencia del SATF también
necesita ser evaluada; normalmente se
usan cuatro pruebas para evaluar las
propiedades adhesivas in vitro:
• Prueba de liberación del revesti-
miento: fuerza requerida para re-
tirar el revestimiento del adhesivo
antes de la aplicación del parche,
para determinar la posibilidad de
que el paciente lo retire.
• Prueba de adherencia a la son-
da: capacidad del adhesivo para
adherirse a la superficie con una
presión de contacto mínima
• Prueba de adherencia al despe-
gar: fuerza requerida para despe-
gar un adhesivo después de que se
haya adherido al sustrato
• Prueba de cizallamiento, estática
o dinámica: la fuerza interna o
cohesiva del adhesivo.
El acero inoxidable sigue siendo el
sustrato preferido utilizado para las
pruebas in vitro, ya que representa
una alternativa aceptable para la piel
humana. La ventaja de la tecnología
ADAM sobre la de los SATF tradicio-
nales, es que el API no está en contac-
to con el adhesivo, por lo que los pro-
blemas de compatibilidad son menos
evidentes. Además, a diferencia de las
tradicionales SATF, el API en ADAM
se encuentra en estado sólido, por lo
que se eliminan las preocupaciones
por la precipitación, el crecimiento de
partículas, el cambio en el comporta-
miento de los cristales u otras caracte-
rísticas del API que pueden afectar la
actividad termodinámica. ADAM se
empaca en un recipiente de aluminio
sellado al calor, purgado con nitróge-
no y desecado, que garantiza la estabi-
lidad a largo plazo.
PharmaTech: ¿Qué variables afectan la
adherencia del parche a la piel?
Lewis (Zosano): Varios factores pue-
den afectar el desempeño del adhesi-
vo. La construcción debe garantizar
que todos los materiales que lo com-
ponen sean fiables y que el parche se
adhiera cómodamente y se ajuste a
varios sitios de aplicación. Una cuida-
dosa consideración de la geometría del
producto evita la elevación de los bor-
des del parche. Los bordes redondea-
dos son preferibles para evitar el le-
vantamiento del parche y la irritación
en las esquinas. El producto mantiene
una adhesión adecuada durante la ac-
tividad física y la exposición normal a
la humedad, incluida la sudoración, la
ducha o la natación.
Una ventaja de la tecnología
ADAM es que el tiempo de uso es con-
siderablemente más corto que el de los
SATF tradicionales. El parche ADAM
solo se usa durante 30 minutos y, pos-
teriormente, se retira y se desecha.
La función principal del adhesivo en
el parche ADAM no es asegurarse de
que se adhiera a la piel, sino asegurar-
se de que la matriz de microagujas de
titanio esté unida a los componentes
del sistema ADAM.
PharmaTech: ¿Cuáles son algunas de las
consideraciones para la fabricación de
matrices con microagujas?

El recubrimiento en aerosol proporciona una alternativa a los parches

Virpax Pharmaceuticals está desarrollando una tecnología de recubrimien-
to rociado de dosis medida para medicamentos tópicos con parches en un
recipiente que, según afirma, solucionará muchos de los inconvenientes
asociados con otras tecnologías de administración de medicamentos tó-
picos y transdérmicos. La tecnología utiliza un recipiente precargado en
un dispositivo de aerosol de dosis medida, similar a los dispositivos de
administración de fármacos inhalables. Al rociar sobre la piel, el API y un
recubrimiento de polímero translúcido se secan en aproximadamente 1.5
minutos. La dosis es clara, por lo que es más discreta que un parche, evita
el problema de los parches que no se mantienen en su lugar y es menos
engorroso que otras formas tópicas, como cremas o geles, dice la compañía.
"La dosificación medida de esta tecnología permite liberación progra-
mada desde 12 horas hasta cuatro días, lo que puede coincidir con algunos
de los parches existentes de liberación programada," comenta Anthony P.
Mack, CEO de Virpax. Además, la forma de rociado es económicamente más
eficiente en comparación con algunos parches que están sobrecargados y
tienen parte del fármaco remanente en el parche al ser desechado, dice
Mack.
La compañía planea usar la tecnología para administrar fármacos an-
tiinflamatorios no esteroides (AINE) para el alivio del dolor, pero también
podría usarse para otros principios activos, como los fármacos del sistema
nervioso central, señala Mack.
En septiembre de 2018, Virpax Pharmaceuticals recibió orientación de la
FDA con respecto a su solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND, por
sus siglas en inglés) para su terapia no opioide en aerosol, DSF100 (diclofena-
co epolamina al 1.3%), para el dolor agudo debido a torceduras, esguinces y
contusiones menores (1). La FDA acordó que es razonable que Virpax busque
una solicitud 505 (b) (2) de nuevo fármaco (NDA, por sus siglas en inglés),
que es una vía de aprobación abreviada que permite a Virpax basarse en los
datos de seguridad y eficacia de un fármaco incluido en la lista. Teniendo
en cuenta estos comentarios, Virpax planea terminar su solicitud de IND y
prepararse para un estudio de Fase I de DSF100 en humanos. Además, Virpax
tiene la intención de presentar una solicitud de ensayo clínico canadiense.
"Creemos que el avanzado sistema de administración de DSF100 podría
proporcionar una herramienta importante en el manejo del dolor agudo sin
el uso de analgésicos opioides, que es una prioridad en el entorno de aten-
ción médica de hoy," dijo Mack en el comunicado de prensa. "Estamos ansio-
sos por seguir adelante con nuestros estudios planificados y ejecutar nues-
tros objetivos clínicos de manera acelerada a través de esta vía regulatoria."
Referencia
1. Virpax, “Virpax Pharmaceuticals Reports Pre-IND Guidance From FDA
for DSF100,” Press Release, Sept. 12, 2018.

30 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019

 Lewis (Zosano): Con muchas tecnologías de parches tra-
dicionales, solo un pequeño porcentaje de fármaco se en-
CALENDARIO DE EVENTOS
vía realmente desde el reservorio de parches a la piel. En el
entorno actual de riesgos de contención y eliminación de Cuando usted contacte a alguno de los
costos, esto no es deseable, en particular para los produc- organizadores de éstos eventos, por
tos biofarmacéuticos más caros y potentes. Para maximizar favor mencione que vio su evento en
la eficiencia de la incorporación del fármaco en el parche y
para garantizar la precisión del transporte del fármaco a la
piel, se ha desarrollado un proceso de recubrimiento que
aplica la formulación del fármaco sobre las microagujas. La
fabricación del sistema de parches ADAM de zolmitriptán
requiere una serie de procesos novedosos, que incluyen una
tecnología de recubrimiento por inmersión al colocar una
cantidad diminuta de formulación de zolmitriptán en cada
microaguja. Las microagujas tienen 340 μm de largo, 120 MAYO
μm de ancho y 25 μm de espesor. Un concepto de recubri-
miento por inmersión se convirtió en un robusto aparato 21 - 23
AchemAsia. Lugar: National Exhibition and Convention Center
de recubrimiento diseñado para cubrir una dosis uniforme
- Shanghai, China. E-mail: wu@dechema.de, Teléfono: +49 69
de una manera controlada en la microaguja. Se emplea un 7564-152, Página Web: www.achemasia.de/en/
tambor giratorio para crear una película de formulación
de fármaco líquido con un espesor controlado. Las microa-
gujas, que se mueven en la misma dirección que el tambor 21 - 23 May
giratorio, se sumergen en la película a una profundidad con- LABVOLUTION Lugar: Hannover, Alemania. Página Web: www.
trolada. Ciertamente, los diseños mecánicos y los controles labvolution.de
y manipulaciones de ingeniería son esenciales para la pre-
cisión y uniformidad del recubrimiento. La formulación lí- 21 - 23
FCE Pharma. Lugar: São Paulo Expo, Sao Paulo, Brasil. E-mail:
quida, sin embargo, juega un papel igualmente crítico, si no
congressos@nm-brasil.com.br, Teléfonos: +55 11 3205-5042 /
más importante. La formulación líquida debe ser química 5044. Página Web: www.fcepharma.com.br/pt
y físicamente estable durante el proceso de recubrimiento
y debe poseer propiedades adecuadas que permitan que la
formulación recubra eficazmente las microagujas de titanio. JUNIO

Consideraciones regulatorias
PharmaTech: ¿Cuáles son algunas de las consideraciones re-
gulatorias para productos combinados, tales como parches?
Lewis (Zosano): Comprender la clasificación de los pro-
ductos de SATF desde una perspectiva regulatoria y de-
sarrollar los sistemas de calidad adecuados, así como los
controles regulatorios a lo largo del desarrollo es clave para
garantizar que el producto tenga la mejor oportunidad po-
sible de ser efectivo, seguro y aprobado.
Identificar los requisitos de desempeño y los usos de to-
dos los componentes dentro de un sistema de administra-
ción, es clave para establecer y administrar los controles
del producto. En el caso de ADAM, el producto se conside-
ra como un producto combinado de una sola entidad, que
consiste en un dispositivo constituyente y un producto far-
macéutico. El dispositivo y el medicamento se componen
de varios componentes, y puede ser difícil comprender qué
regulación aplicable controla cada componente, incluidas
las pruebas y especificaciones requeridas, así como negar
regulaciones y requisitos inapropiados. PT
10 - 12
VECTOR PHARMA. Lugar: Ciudad de México; México. Teléfo-
nos: (+ 52) 55 5135 0586 y (+ 52) 55 5135 7034, E-mail: contac-
to@vector-pharma.com. Página Web: www.vector-pharma.com
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dalajara, Jalisco, México. Telefono +52 55 5545 4254 Página
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International Exhibition Center - Shanghai, China. Página Web:
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52 (55) 5659-8880
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 31
Control de la Carga Biológica
Estrategias de identificación
de microorganismos para el
control de la carga biológica
Cynthia A. Challener
Los datos de identidad de microorganismos
pueden ser críticos para determinar fuentes
de contaminación.
E
n la fabricación bio/farmacéutica,
el monitoreo de la carga biológi-
ca de materias primas, productos
intermedios, fármacos, productos
farmacéuticos formulados y entornos
de procesamiento es esencial para
garantizar la seguridad del paciente.
El control exitoso de la carga bioló-
gica requiere un conocimiento tanto
de la cantidad como de la identidad
de los microorganismos detectados.
El nivel de información y el alcance
de la caracterización de microorga-
nismos, y por lo tanto los protocolos
de prueba requeridos, dependen de
la muestra y la situación específicas.
En casos de contaminación poten-
cial, el conocimiento de la identidad
Cynthia A. Challener es editora
colaboradora de Pharmaceutical Technology
32 Pharmaceutical Technology en Español
La identificación microbiológica
se puede usar para proporcionar una
plataforma de investigación exhaus-
tiva, tal como determinar la natura-
leza de los eventos de contaminación
específicos, según Poonam Bhende,
gerente asistente de SGS Life Scien-
ces. La determinación de identidad
microbiológica también se puede uti-
lizar de una manera más amplia para
proporcionar una estimación aproxi-
mada de la carga biológica en una do-
sis de producto como una indicación
de su esterilidad.
“Es importante saber no solo la
cantidad de microorganismos presen-
tes en un producto, sino también los
tipos de microorganismos que son.
En particular con respecto a las es-
trategias de reducción de la carga bio-
lógica, la identidad de un microorga-
nismo puede dictar las mejores prác-
ticas para eliminarlo," dice Tuckett.
De hecho, Bhende señala que a través
de una identificación microbiológica
detallada y precisa, es posible reducir
la fuente de contaminación y tomar
las medidas adecuadas para mitigar el
riesgo de contaminación futura.
Muchas opciones
Hay varios métodos disponibles para
la identificación microbiológica. Ge-
neralmente se clasifican como técni-
de un contaminante puede ayudar a
cas fenotípicas o genotípicas.
determinar su fuente y, por lo tanto,
Las pruebas fenotípicas propor-
un curso de acción apropiado. Por lo
cionan datos sobre las propiedades
tanto, es esencial implementar una
físicas (es decir, morfología, reacción
estrategia de identificación microbio-
a diferentes reactivos químicos, com-
lógica como parte de un programa de
portamiento en ciertas condiciones)
control microbiológico efectivo.
que son indicativas del género de un
microorganismo y, en algunos casos,
El valor de la identificación
de especie. “Los métodos fenotípicos,
La identificación microbiológica es
los cuales se centran en las caracterís-
un componente importante y a menu-
ticas externas de la apariencia de un
do pasado por alto en los programas
microorganismo (las características
de monitoreo de carga biológica, se-
de tinción, la utilización bioquímica,
gún Phil Tuckett, director de estudios
SCIENCE PHOTO/STOCK.ADOBE.COM
requerimientos metabólicos, análi-
en Nelson Laboratories. La intención
sis de proteínas), son componentes
es caracterizar los microorganismos
importantes del nivel de caracteriza-
para diferenciar un tipo de otro. La
ción microbiológica. Al proporcionar
identificación permite colocar al mi-
suficientes de estas pruebas, junto
croorganismo, según el nivel de iden-
con un alto grado de experiencia, se
tificación requerido y el tipo de prue-
puede obtener una identificación de
ba empleado, en una familia (género),
género/especie,” observa Tuckett. Ac-
especie y/o cepa específicos.
ABRIL / MAYO 2019
tualmente, estos métodos son los más
utilizados porque tienden a ser más
económicos y fáciles de implementar.
Sin embargo, generalmente se basan
en cultivo y dependen del crecimien-
to y los resultados pueden variar con
los medios y las condiciones de creci-
miento que se utilizan. Además, debi-
do a que muchas pruebas fenotípicas
implican estudiar la respuesta al trata-
miento con reactivos bioquímicos, la
repetibilidad puede ser un problema.
Se han desarrollado sistemas au-
tomatizados para superar algunas de
estas limitaciones, como la espectros-
copía infrarroja por transformadas de
Fourier, espectrometría de masas por
desorción/ionización mediante láser
asistida en matriz-tiempo de vuelo
(MALDI-TOF) y citometría de flujo.
Sin embargo, debido al creciente
número de especies que se describen
cada año, la industria está movién-
dose hacia métodos genotípicos de
identificación, según Tuckett. Los
métodos genotípicos implican el aná-
lisis de la composición genética y pro-
porcionan información sobre género,
especie y, en algunos casos, cepa del
microorganismo.
El análisis del genoma se logra me-
diante hibridación o secuenciación.
En la hibridación, el grado en que el
ADN del microorganismo se une con
cadenas conocidas de ADN, propor-
ciona información sobre su estructu-
ra. La secuenciación, generalmente
de la región del ARNr 16S, una región
altamente conservada y suficiente-
mente grande presente en la mayoría
de las bacterias (o el gen ribosomal de
la subunidad grande en levaduras y
mohos), se logra mediante el uso de
tecnología de transferencia automáti-
ca o reacción en cadena de la polime-
rasa (PCR, por sus siglas en inglés). Es
importante destacar que las pruebas
genotípicas no se ven afectadas por el
cultivo o las condiciones de los me-
dios. "A medida que la tecnología se
vuelve más barata y más disponible,
la secuenciación del genoma com-
pleto puede proporcionar identifica-
ciones precisas de especies y cepas,"
afirma Tuckett.
Por separado, la detección e identi-
ficación de endotoxinas indica la pre-
sencia de bacterias gram negativas.
"La contaminación con altos niveles
de endotoxinas puede ser fatal, por lo
que los resultados precisos son vita-
les," afirma Bhende.
Selección de una estrategia
de identificación
Según Pia Darker, gerente senior glo-
bal de productos para la división de
análisis farmacéuticos de Thermo
Fisher Scientific, la identificación mi-
crobiológica suele ser la finalidad de
diferentes pruebas microbiológicas,
como la carga biológica fuera de espe-
cificación, las pruebas de esterilidad
fallidas, las desviaciones a la vigilan-
cia ambiental, etc.
La estrategia de identificación de-
penderá del origen de las muestras
a analizar, así como del método de
identificación microbiológico, los
cuales dependen de la estrategia de
prueba microbiológica general. "Lo
primero que hay que considerar es
qué nivel de identificación es el ade-
cuado y eso depende de para qué se
utilizarán los datos," agrega Tuckett.
Hay tres niveles básicos de identi-
ficación: caracterización microbioló-
gica, identificación de género/especie
y tipificación de cepas bacterianas.
"Solo para el seguimiento y la tenden-
cia de los niveles de carga biológica la
caracterización microbiológica puede
ser suficiente, tal como descripciones
de las colonias y las células, tinción
de Gram y otros ensayos microbio-
lógicos descriptivos," señala. Dicha
caracterización requiere un cierto
nivel de experiencia porque las apa-
riencias pueden ser variables y mu-
chas características de los microorga-
nismos cambian con el tiempo. Dada
la subjetividad inherente de algunas
de estas pruebas, Tuckett recomien-
da encarecidamente que se realice la
identificación de género/especie para
al menos de tres a cinco de los mi-
croorganismos más comunes.
En situaciones donde se exceden
los niveles de acción/alerta o cuando
se producen eventos de contamina-
ción, la identificación a nivel de géne-
ro/especie es más apropiada. “Dado
que la identificación microbiológica
se utiliza para comprender la fuente
de contaminación, es importante que
el método de identificación propor-
cione una identificación precisa de
las especies para implementar accio-
nes correctivas y acciones preventi-
vas (CAPA’s, por sus siglas en inglés)
apropiadas. La implementación de
CAPA’s adecuadas, evitará la reapari-
ción de la contaminación microbioló-
gica y reducirá el riesgo de problemas
de calidad en el proceso de fabrica-
ción,” comenta Darker.
La identificación de especies tam-
bién es una parte esencial de las prue-
bas de microorganismos objetables
(pruebas del capítulo general 62 de la
Farmacopea de los Estados Unidos),
según Tuckett, ya que la simple ca-
racterización a veces puede ser insu-
ficiente para descartar especies parti-
culares.
En SGS, la mayoría de los clientes
solicitan la identificación a nivel de
especie. “La identificación a nivel de
especie nos ayuda a eliminar el riesgo
de que un patógeno resistente a anti-
bióticos se vuelva prevaleciente si se
observa una nueva cepa que no pue-
de eliminarse mediante la limpieza
con desinfectante. Además, el cambio
estacional puede provocar un cam-
bio en los niveles de carga biológica
los cuales deben identificarse,” dice
Bhende.
Cuando se llevan a cabo investiga-
ciones para determinar si múltiples
contaminantes son de la misma fuen-
te, es necesario tipificar la cepa bacte-
riana. "Esta prueba revela si diferentes
aislamientos provienen de la misma
cepa o fuente, lo cual no se puede de-
terminar a partir de los métodos de
identificación a nivel de especie," ex-
plica Tuckett.
Características de las estrategias
efectivas
Una estrategia de identificación mi-
“Control de la Carga Biológica”
Continúa en la pág. 39
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 33
Tema de Portada:
M anufactura Bio/Farmacéutica
Mientras que la industria farmacéutica
está demostrando sus capacidades para
desarrollar tratamientos novedosos, aún
necesita trabajar en la innovación de la
manufactura.
U
n artículo del Wall Street Jour-
nal de 2003 señaló un "secreto"
de la industria farmacéutica;
a medida que la industria desarro-
lla "nuevos fármacos futuristas, sus
técnicas de fabricación van muy por
detrás de las de los fabricantes de bo-
cadillos y detergentes" (1). Desde que
se publicó el artículo, la introducción
de prácticas de calidad por diseño,
las nuevas tecnologías de monitoreo
y los avances en ciencia e ingeniería
han mejorado algunos procesos de
fabricación de productos bio/farma-
céuticos. Sin embargo, en demasiados
casos, las prácticas de fabricación y
calidad siguen siendo inadecuadas o
demasiado caras.
34 Pharmaceutical Technology en Español
La industria
Bio/Farmacéutica
requiere ideas e
incentivos para
la manufactura
avanzada
Rita Peters
El número de aprobaciones de me-
dicamentos por la FDA (así como las
"primicias" innovadoras diseñadas
para atender las necesidades de los
pacientes), se aceleró en los últimos
dos años. Tras las aprobaciones de las
primeras terapias celulares y génicas
de 2017, en 2018 se aprobaron nuevos
tratamientos para infecciones, el pri-
mer tratamiento antiviral novedoso
para la gripe en 20 años, el primer
fármaco con una indicación para el
tratamiento de la viruela, el primer
tratamiento no opioide para tratar los
síntomas de abstinencia de opioides y
el primer medicamento que contiene
un fármaco purificado derivado de la
marihuana.
ABRIL / MAYO 2019
El aumento en las aprobaciones de
tratamientos novedosos indica que
las empresas bio/farmacéuticas están
adoptando la innovación en la I&D.
Sin embargo, los analistas reportan
que los esfuerzos de I&D muestran
ganancias decrecientes. Además, el
ritmo continuo de las cartas de ad-
vertencia de la FDA, observaciones,
retiros y escasez de medicamentos
demuestran que la industria bio/far-
macéutica todavía tiene trabajo por
hacer para lograr una fabricación, ca-
lidad y análisis eficientes y rentables
para garantizar un suministro de me-
dicamentos seguro y suficiente.
Un estudio de Deloitte/GlobalData
(2) reportó que las ganancias de I&D
en 12 grandes compañías farmacéuti-
cas alcanzaron 1.9% en 2018, el nivel
más bajo en nueve años, con respecto
a 10.1% en 2010. Los costos de llevar
un fármaco biofarmacéutico al mer-
cado casi se han duplicado desde 2010
según el reporte, de $1.18 mil millo-
nes a $2.18 mil millones de dólares,
mientras que las mayores ventas pro-
nosticadas por producto, cayeron de
$816 millones en 2010 a $407 millones
en 2018.
A cuatro pequeñas empresas bio-
farmacéuticas especializadas analiza-
das para el reporte, les fue mejor que a
las grandes compañías farmacéuticas
con ganancias en I&D de 9.3%. Los
mayores costos de desarrollo ($2.8
mil millones de dólares) fueron com-
pensados por mayores ventas antici-
padas ($1.17 mil millones de dólares).
A la luz de las continuas críticas
al alto costo de los medicamentos, el
aumento de precios puede no ser la
respuesta; las empresas bio/farmacéu-
ticas necesitan encontrar formas in-
novadoras para mejorar la eficiencia.
Señales de advertencia
En 2016, el número de cartas de ad-
FRESHIDEA/STOCK.ADOBE.COM
vertencia emitidas por la FDA para
infracciones de buenas prácticas de
fabricación se duplicó y mantuvo ese
alto nivel en 2017 y 2018. El número
de productos farmacéuticos retira-
dos por el Centro de Evaluación e
Investigación de Fármacos (CDER,
 por sus siglas en inglés) de la FDA, ha
disminuido en los dos últimos años;
sin embargo, el número de eventos de
retiro aumentó al segundo nivel más
alto en los últimos 10 años (3). Si bien
los esfuerzos realizados en los últimos
cinco años han reducido el número
de nuevos desabastecimientos de 251
en 2011 a 35 en 2017, a partir del 3 de
enero de 2019, la FDA incluyó 114 me-
dicamentos como "actualmente esca-
sos" y 207 como descontinuados (4).
Dos ejemplos demuestran las im-
plicaciones de la calidad deficiente y
la fabricación ineficaz de medicamen-
tos en los resultados de los pacientes y
de la compañía.
En 2018 se ejecutaron los retiros de
medicamentos bloqueadores del re-
ceptor de la angiotensina II de múlti-
ples fabricantes (debido a la presencia
de probables carcinógenos humanos,
rastreados hasta los fabricantes del
API) y continuaron hasta principios
de 2019. A medida que se ampliaron
los retiros, las autoridades regulato-
rias de todo el mundo buscaron iden-
tificar la causa raíz de las impurezas
y las implicaciones para los pacientes.
Frustrados por el alto costo y la
escasez crónica de medicamentos uti-
lizados en los hospitales, siete orga-
nizaciones de salud que representan
a 500 hospitales de E.U.A. formaron
Civica Rx, una compañía de medica-
mentos genéricos sin fines de lucro; la
nueva organización planea fabricar
medicamentos para ser usados por
pacientes en los hospitales miembros.
En septiembre de 2018, la compañía
anunció que había identificado 14
medicamentos genéricos administra-
dos en el hospital y que fabricará di-
rectamente medicamentos genéricos
o subcontrataría la fabricación con
organizaciones de fabricación por
contrato (5).
Los autores del estudio de Deloitte
enfatizaron la necesidad de un "cam-
bio transformacional" en la produc-
tividad de I&D, el cual utiliza tecno-
logía (inteligencia artificial, automa-
tización de procesos robóticos, pro-
cesamiento y generación de lenguaje
natural y aprendizaje automático)
para reemplazar o aumentar el traba-
jo realizado por humanos. Serán ne-
cesarias asociaciones, colaboraciones
y modelos operativos no tradicionales
para competir en un entorno digital
y las empresas tendrán que competir
con organizaciones no farmacéuticas
por el talento técnico necesario para
operar una empresa impulsada digi-
talmente.
Muchas de las aplicaciones predi-
chas de las tecnologías de la informa-
ción, se centran en el descubrimiento
de fármacos, ensayos clínicos y apli-
caciones de monitoreo de pacientes.
Sin embargo, existen oportunidades
para adoptar otras nuevas tecnologías
para la formulación de fármacos, el
desarrollo de procesos, la fabricación
y las fases de la cadena de suministro.

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Tema de Portada:
M anufactura Bio/Farmacéutica
Tecnología avanzada de
fabricación necesaria
Mientras que las empresas bio/farma-
céuticas han demostrado tener éxito
en producir nuevos tratamientos, la
adopción de tecnologías avanzadas
de fabricación para producir estos
productos, o mejores formas de fabri-
car productos existentes, ha sido más
lenta.
Según reporta la FDA (6), los pro-
blemas de fabricación, los retrasos o
los problemas de capacidad y la pérdi-
da del sitio de fabricación representan
dos tercios de las causas de la escasez
de medicamentos. Los costos mone-
tarios, la pérdida de tiempo de pro-
ducción para la modernización y la
necesidad de una revisión regulatoria
para los cambios del proceso, disua-
den a algunas compañías de invertir
en nuevas tecnologías para líneas es-
tablecidas de producto. La urgencia
de llevar un nuevo medicamento al
mercado es un incentivo para apegar-
se a tecnologías probadas que pueden
no ser eficientes o rentables a largo
plazo.
Algunas tecnologías avanzadas
de fabricación, como la fabricación
continua de medicamentos en dosis
sólidas, la impresión 3D de productos
farmacéuticos y los biorreactores de
un solo uso, han demostrado su efi-
cacia. Las recientes aprobaciones de
la FDA de los procesos de fabricación
continua para medicamentos orales
en dosis sólidas han estimulado el in-
terés y la innovación en los procesos
de fabricación avanzados. El Centro
de Investigación de Ingeniería para
Sistemas de Partículas Orgánicas Es-
tructuradas (C-SOPS, por sus siglas
en inglés) en la Universidad Rutgers
(NJ), trabaja con la industria y la FDA
para modernizar los procesos de fa-
bricación farmacéutica, centrándose
en el procesamiento continuo con
control predictivo y la próxima gene-
ración de formas farmacéuticas.
"Hay mucha tecnología por ahí,
pero el mayor desafío sigue siendo
reunirla toda de manera oportuna y
rentable," dice Douglas B. Hausner,
director asociado de C-SOPS. “Este
36 Pharmaceutical Technology en Español
es un desafío con métodos modernos
y avanzados que tienen una mayor
complejidad y requieren un mayor es-
fuerzo e inversión iniciales para luego
ejecutarse sin problemas. Gran parte
de esto se relaciona con a la integra-
ción de software, sensores y controles.
Algunas compañías están buscando
formar asociaciones y preintegrar
cuando sea posible para minimizar
esto."
Muchos avances tecnológicos y
materiales son necesarios para redu-
cir los costos de la fabricación de pro-
ductos biofarmacéuticos, dice Ruben
G. Carbonell, director de tecnología
del Instituto Nacional para la Inno-
vación en la Fabricación de Productos
Biofarmacéuticos (NIIMBL, por sus
siglas en inglés), una asociación pú-
blico-privada que promueve la inno-
vación en la fabricación de productos
biofarmacéuticos y el desarrollo de la
fuerza laboral. La tecnología analí-
tica de procesos (PAT, por sus siglas
en inglés) en línea para la calidad del
producto y el control de procesos, es
una de las áreas que más se requieren
para permitir procesos continuos e
híbridos, dice.
Biorreactores automatizados y
procesos de purificación para la fa-
bricación de terapias celulares; de-
tección rápida de agentes adventi-
cios (AA) y nuevos materiales para
el aclaramiento viral así como otras
tecnologías para reducir los tiempos
de liberación de productos biotera-
péuticos, son otras áreas requeridas,
dice. Sin embargo, la disponibilidad
de tecnologías avanzadas no significa
necesariamente que sean ampliamen-
te adoptadas. Por ejemplo, "se están
logrando avances significativos en la
detección rápida de AA que utiliza
exploración de última generación que
todavía no se está generalizando en
toda la industria," explica Carbonell.
El equipo, instrumentos o pasos
relacionados con el proceso que debe
tomar la industria bio/farmacéutica
para mejorar el desarrollo y la fabri-
cación varían de una organización
a otra en función de varios factores,
dice Hausner. “Sin embargo, en ge-
ABRIL / MAYO 2019
neral, para la fabricación basada en
polvos, una inversión en la caracte-
rización de propiedades físicas junto
con el análisis avanzado de datos de
los datos resultantes puede mejorar
en gran medida la familiaridad orga-
nizacional con los ingredientes y lo
que funciona para varias aplicacio-
nes. Esto permite a las organizaciones
obtener experiencia en la fabricación
de formulaciones, la cual es acumula-
tiva, y puede acelerar en gran medida
el desarrollo del proceso a lo largo del
tiempo."
El miedo a ser el primero
Las compañías biofarmacéuticas ope-
ran en un entorno regulado y enfren-
tan presiones para controlar los pre-
cios de los productos finales, mientras
que impulsan la ganancia de los inver-
sionistas en los costosos esfuerzos de
investigación y desarrollo. La tenden-
cia a adoptar un enfoque conservador
para la adopción de nuevas tecnolo-
gías o materiales no es sorprendente.
"Hay esfuerzos significativos den-
tro de las grandes compañías biofar-
macéuticas y proveedores en cuanto
a la prueba y evaluación de enfoques
novedosos para la fabricación renta-
ble," dice Carbonell. "La adopción de
estas tecnologías ha sido lenta debi-
do a los riesgos percibidos de no ser
aprobadas para nuevos productos o
procesos."
Hausner señala que, al evaluar nue-
vas tecnologías o procesos para mejo-
rar la producción de medicamentos,
las compañías son inicialmente cau-
telosas y calculadoras, escépticas de
la aceptación regulatoria, seguido de
entusiasmo búsqueda de soluciones
rápidas y claridad regulatoria.
"Dados los costos significativos
asociados con los productos biofar-
macéuticos, no es sorprendente que
las empresas biofarmacéuticas adop-
ten un enfoque conservador con res-
pecto a la innovación ya que se esfuer-
zan por garantizar la aceptación de
las agencias regulatorias," dice Carbo-
nell. “Una de las principales barreras
para la adopción de nuevas tecnolo-
gías es, de hecho, el riesgo percibido
de no lograr la aceptación regulatoria.
"La industria biofarmacéutica, los fa-
bricantes y los proveedores, deben co-
laborar con las agencias regulatorias
para evaluar las nuevas tecnologías y
garantizar una rápida adopción."
"Existe el obvio costo/beneficio fi-
nanciero y el hecho de que las incóg-
nitas y la tecnología no probada son
siempre más difíciles, pero más allá
de esto, a menudo parece depender de
la preparación organizacional." dice
Hausner. “Muchas tecnologías nuevas
son complejas y requieren experien-
cia adicional a menudo en forma de
nuevas contrataciones o, al menos,
de relaciones proveedor/consultor.
Se requiere que exista una verdadera
aceptación organizacional para una
tecnología avanzada integrada. "Pue-
de ser más parecido a comprar o cons-
truir una nueva planta que una nueva
pieza de equipo como una prensa de
tabletas."
Financiación de la FDA
para impulsar la innovación
La FDA fomenta activamente la adop-
ción de procesos de fabricación avan-
zados. En 2014, la agencia inició un

Abordar las presiones externas

Tradicionalmente, las compañías farmacéuticas han subcontratado los proce-
sos de investigación, desarrollo o fabricación para obtener la experiencia nece-
saria y acelerar el desarrollo y la fabricación. ¿Qué papel puede desempeñar el
mercado de servicios por contrato en la mejora del desarrollo y la fabricación de
medicamentos? ¿Qué tendencias de la industria están impactando las estrate-
gias de fabricación? Fiona Barry, editora asociada de PharmSource, un producto
de GlobalData, compartió con Pharmaceutical Technology una perspectiva de
investigación industrial sobre estrategias para reducir los costos de producción,
el impacto de las políticas de reembolso y la colaboración de los organismos
reguladores globales.
PharmaTech: El llamado de los funcionarios del gobierno, los inversionis-
tas y los pacientes para reducir los precios de los medicamentos, presionará a
las compañías farmacéuticas para que produzcan productos de manera más
rentable. ¿Las presiones para reducir los precios de los medicamentos alenta-
rán o desalentarán la innovación? ¿Cuáles son algunas estrategias para reducir
los costos de producción?
Barry (PharmSource, un producto de GlobalData): Predecimos un
'enfoque de Starbucks' para acelerar las nuevas moléculas a través del desa-
rrollo y al mismo tiempo mantener la calidad, ya que las compañías biofarma-
céuticas, especialmente aquellas con una gran cantidad de moléculas en desa-
rrollo, aprovechan la tecnología y la subcontratación para hacer la producción
más barata y eficiente.
Cuando se trata de tomar decisiones sobre inversiones en biorreactores, las
compañías biofarmacéuticas "se diversificarán" con organizaciones de fabrica-
ción por contrato (CMO) en lugar de "ampliarse" internamente.
La ampliación puede generar costos inesperados y problemas de calidad.
Las empresas podrán evitar esto al elegir un tamaño de biorreactor al inicio
del proceso de desarrollo y luego aumentar el número de lotes; esto evita com-
prometerse con una instalación más grande que podría resultar innecesaria.
Los desarrollos recientes, como las instalaciones de AcM de KUBio de GE
HealthCare, muestran que se pueden construir y poner en funcionamiento en
menos de dos años instalaciones biológicas flexibles. Este enfoque permitirá la
flexibilidad en torno al tamaño del mercado, e incluso significa que las empre-
sas podrían crear plantas cuando y donde las necesiten, en lugar de utilizar una
sola instalación para respaldar el mercado global.
PharmaTech: ¿Qué significan para la formulación de medicamentos, el
desarrollo de procesos y el sector de fabricación los cambios en otros sectores
de la continuidad de desarrollo de medicamentos, tales como la evidencia real,
los biomarcadores para ensayos clínicos y los nuevos esquemas de reembolso?
Barry: La industria está comenzando a considerar más cuidadosamen-
te el efecto que están teniendo las políticas de reembolso en la fabricación
farmacéutica. El comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, anunció este verano
un grupo de trabajo para analizar esta cuestión.
Gottlieb citó el problema de que las políticas de reembolso de Medicare
y Medicaid y otros inversionistas podrían dificultar que las compañías fabri-
quen ciertos medicamentos de manera rentable.
Otro problema es que la configuración actual desalienta inadvertida-
mente a las compañías farmacéuticas de fabricar medicamentos que tienen
más probabilidades de escasear, por lo que es probable que la FDA aborde
este problema con incentivos financieros.
PharmaTech: ¿Qué acciones pueden tomar las autoridades regulato-
rias para ayudar a transformar el desarrollo y la fabricación de la industria
bio/farmacéutica?
Barry: Las principales autoridades regulatorias nacionales gene-
ralmente están muy abiertas a la innovación que ayuda a la industria y
mantiene a los pacientes seguros. Por ejemplo, el programa de acuerdo de
reconocimiento mutuo (MRA, por sus siglas en inglés), permite que la FDA y
los organismos regulatorios de los países seleccionados de la Unión Europea
reconozcan las inspecciones de cada uno.
El esquema ahora se ha extendido a 21 países luego de la adición de Bél-
gica, Dinamarca, Estonia, Finlandia y Letonia en noviembre de 2018. Si los
reguladores lo difundieran al resto de la UE, este sería un gran paso para la
industria y los reguladores por igual: evitando inspecciones duplicadas, las
instalaciones que cumplen con las normas se evitarían visitas innecesarias
y los recursos de los organismos regulatorios se liberarán para concentrarse
en las plantas problemáticas.
A medida que los mercados manufactureros maduran en el resto del
mundo, los MRA podrían extenderse aún más. Los organismos regulatorios
parecen estar abiertos a esto: por ejemplo, la Agencia Europea de Medica-
mentos y Health Canada dijeron el mes pasado que están considerando el
reconocimiento mutuo de las inspecciones y la certificación de lotes.
La industria también se beneficiaría con la ampliación del alcance de los
ARM: por ejemplo, los productos farmacéuticos derivados de plasma y los
fármacos en ensayos clínicos actualmente están excluidos de los ARM entre
la FDA y los organismos regulatorios europeos, y del ARM entre la EMA y el
organismo regulatorio japonés, la PMDA.
—Los editores de Pharmaceutical Technology.

Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 37

Tema de Portada:
M anufactura Bio/Farmacéutica
Programa de Tecnología Emergente,
el cual permite reuniones entre com-
pañías de desarrollo de medicamentos
y miembros del Equipo de Tecnología
Emergente de la FDA, para abordar
posibles inquietudes sobre una tecno-
logía novedosa antes de presentar una
solicitud regulatoria.
Si bien la agencia emitió orienta-
ción sobre tecnologías emergentes y
promueve la adopción de tecnologías
avanzadas en reuniones con la indus-
tria, se necesita un esfuerzo más am-
plio por parte de la agencia, escribió el
Comisionado de la FDA Scott Gottlieb
en un blog de julio de 2018 (7).
"La conclusión es esta: los fabrican-
tes de medicamentos no se cambiarán
a estos sistemas hasta que creemos
un camino claro hacia su adopción
y brindemos una mayor seguridad
regulatoria de que cambiar a un nue-
vo sistema de fabricación no será un
obstáculo para la aprobación de un
medicamento nuevo o genérico," es-
cribió Gottlieb. "La FDA reconoce
que requerirá una inversión adicional
en políticas y programas que brinda-
rán claridad regulatoria para permitir
que estos nuevos métodos se adopten
de manera más rápida y amplia."
El presupuesto del año fiscal 2019
incluye $58 millones de dólares para
acelerar el desarrollo de la estructu-
ra regulatoria y científica, escribió
Gottlieb. En agosto de 2018, la agen-
cia otorgó casi $6 millones de dólares
en subvenciones a la Universidad de
Rutgers, al Instituto de Tecnología de
Massachusetts y al Instituto Tecno-
lógico de Georgia para estudiar me-
joras en las técnicas de fabricación,
monitoreo y control continuo (8). Se
otorgaron $2.4 millones de dólares
adicionales en subvenciones a seis
universidades para investigar mejoras
en la fabricación continua de medica-
mentos biológicos (9).
¿Más transparencia?
Una mayor transparencia por parte de
las autoridades regulatorias sobre los
procesos de revisión y cumplimiento,
podría prevenir a otras empresas bio/
38 Pharmaceutical Technology en Español
farmacéuticas acerca de las posibles
dificultades en los procesos de desa-
rrollo o fabricación. Sin embargo, la
necesidad de confidencialidad y pro-
tección de los secretos comerciales
restringe la información que se puede
divulgar.
Las cartas de advertencia de la
FDA revelan una cantidad limitada
de información sobre violaciones. Las
observaciones reportadas en los do-
cumentos del Formato 483 a menudo
no son reveladas. Los problemas per-
cibidos en las cartas completas de res-
puesta rara vez se publican. Además,
las compañías farmacéuticas han pu-
blicado información sobre ensayos
clínicos que era contraria a los hallaz-
gos de la FDA (10). El comisionado de
la FDA tiene autoridad en virtud del
Código de Regulaciones Federales 21,
sección 20.82 para divulgar registros
bajo ciertas circunstancias, pero rara
vez lo hace.
Más colaboración e investigación
Aunque las dificultades de fabricación
de medicamentos pueden exceder las
de otras industrias (incluyendo bo-
cadillos y detergentes), ¿puede la in-
dustria bio/farmacéutica aprender de
otras industrias sobre la adopción de
nuevas tecnologías?
"Me gustaría decir que sí, pero en
mi experiencia, la respuesta es no. La
diferencia en cómo la industria bio/
farmacéutica desarrolla productos
con ensayos clínicos y está regulada
en relación con la mayoría de las otras
industrias hace una gran diferencia,"
dijo Hausner. “En otras industrias, es
mucho más fácil probar otras tecnolo-
gías, pero esto es más costoso y más
riesgoso en la industria farmacéutica.
Lo que funciona, es la necesidad de al-
gún tipo de ventaja percibida para que
el análisis costo/beneficio funcione, y
esto a menudo se presenta en forma de
aceptación regulatoria, exclusividad
(biosimilares), expedición (designa-
ción como innovador), etc.
Los esfuerzos precompetitivos han
dado sus frutos en otras industrias,
explicó Carbonell. “Hace años, la in-
ABRIL / MAYO 2019
dustria de la microelectrónica creó
grandes consorcios de fabricantes,
instituciones académicas y de inves-
tigación y agencias gubernamentales
sin ánimo de lucro y precompetiti-
vas para evaluar nuevas tecnologías,
como SEMATECH, para estandarizar
y homogenizar equipos, conectores y
dispositivos y enfoques de medición,"
dijo. "Estos esfuerzos desempeñaron
un papel clave en la reducción de cos-
tos y el avance de la industria de fa-
bricación de microprocesadores en los
Estados Unidos."
“Las organizaciones industriales
precompetitivas desempeñan un pa-
pel importante al ayudar a informar al
consenso público sobre las nuevas tec-
nologías. Esto ayuda en la compren-
sión, aceptación y aprobación regu-
latoria,” dijo Hausner. "Estos grupos
llevan a cabo una armonización fina
en la tecnología y la nomenclatura an-
tes que otros grupos oficiales como los
organismos regulatorios y las organi-
zaciones de fijaciones de estándares."
“Las asociaciones de industria-
academia-organizaciones sin ánimo
de lucro, tales como NIIMBL, pue-
den desempeñar un papel clave en la
aceleración de la adopción de nuevos
enfoques de fabricación. Las nuevas
tecnologías que son prometedoras
en el laboratorio se pueden probar y
depurar de riesgos en un entorno in-
dustrial teniendo en cuenta las expec-
tativas regulatorias," dijo Carbonell.
"Estas asociaciones reducen los costos
del desarrollo de tecnología y reducen
significativamente el riesgo para una
compañía individual de desarrollar
un nuevo enfoque que pueda no ser
aprobado porque no es ampliamente
aceptado."
Perspectiva de servicios por contrato
Las organizaciones de servicios por
contrato desempeñan un papel clave
en el desarrollo y fabricación de me-
dicamentos; en 2014, se formó la Aso-
ciación de Subcontratación de la In-
dustria Farmacéutica y Biofarmacéu-
tica (PBOA, por sus siglas en inglés)
para representar a las organizaciones
de fabricación por contrato/organi-
zaciones de fabricación y desarrollo
por contrato (CMO/CDMO, por sus
siglas en inglés) de la industria far-
macéutica. "PBOA ha trabajado con
un consorcio multisectorial sobre las
guías de Métricas de Calidad de la
FDA, brindando comentarios desde
una perspectiva de CMO/CDMO so-
bre este programa bien intenciona-
do, pero potencialmente perjudicial,"
dice Gil Roth, presidente de PBOA.
"También hemos trabajado con el
equipo de serialización de la FDA y su
nuevo grupo de trabajo sobre escasez
de medicamentos."
En 2019, PBOA continuará tra-
bajando en temas de escasez de me-
dicamentos, la implementación y el
despliegue de la Ley de Seguridad de
la Cadena de Suministro de Medica-
mentos y las leyes de serialización de
otras regiones. Además, dice Roth,
planean educar a la FDA sobre los po-
sibles inconvenientes de su programa
de métricas de calidad y abordar las
“Control de la Carga Biológica”
Continuación de la pág. 33
crobiológica efectiva, según Darker,
da como resultado una CAPA apro-
piada para reducir cualquier riesgo
de contaminación microbiológica y
en caso de contaminación, permite
la determinación de la causa raíz. "En
esencia, si se ha implementado una
CAPA y mitiga cualquier riesgo adi-
cional para la calidad del producto y
la seguridad del paciente, entonces la
estrategia de identificación microbio-
lógica fue efectiva," afirma.
Para Tuckett, una estrategia de
identificación microbiológica efectiva
es aquella que proporciona datos sig-
nificativos pertinentes a la situación
dada y utiliza recursos suficientes para
garantizar que la identificación sea
lo más precisa posible. “El principio
básico detrás de la identificación mi-
crobiológica es la comparación de las
características de un microorganismo
desconocido con las de un microorga-
nismo conocido. Cuanto más se sepa
leyes bio/farmacéuticas locales y esta-
tales que pueden afectar a las CMO/
CDMO.
Referencias
1. L . Abboud and S. Hensley, “New Pres-
cription for Drug Makers: Update the
Plants,” WSJ, Sept. 3, 2003.
2 M. Steedman, et. al., Unlocking R&D
Productivity. Measuring the Return from
Pharmaceutical Innovation, Deloitte,
2018.
3. FDA, Enforcement Activity, w w w.
fda.gov/ICECI/EnforcementActions/
ucm247813.htm.
4. FDA, Drug Shortages, www.fda.gov/
Drugs/DrugSafety/DrugShortages/default.
htm.
5. Civica Rx, “Not-for-Profit Generic Drug
Company Officially Established, Attracts
Interest of More Than 120 Health Organiza-
tions,” Press Release, Sept. 6, 2018.
6. FDA, Drug Shortages Infographic, www.
fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugShorta-
ges/ucm441579.htm.
7. S. Gottlieb, “FDA Budget Matters: Inves-
ting in Advanced Domestic Manufactu-
ring,” FDA Blog, July 13, 2018, www.fda.
gov/NewsEvents/Newsroom/FDAVoices/
ucm614919.htm
sobre el microorganismo conocido,
mejores serán las comparaciones.
Cuando los datos genotípicos [son
analizados], generalmente [se compa-
ran] con una biblioteca o base de da-
tos de secuencias de ADN conocidas
y [por lo tanto] son tan precisos como
la base de datos [en la que se basan].
Una base de datos extremadamente
limitada puede proporcionar identifi-
caciones inexactas," explica. Además,
los métodos automatizados basados en
software de identificación pueden ser
inadecuados para el uso previsto si se
obtiene un alto número de resultados
"no identificables."
Una estrategia ineficaz es también
una estrategia para la cual no se pue-
de implementar una CAPA para dete-
ner la repetición de la contaminación
por un microorganismo identificado,
según Bhende. Por lo tanto, al igual
que con los programas de monitoreo
de carga biológica y ambiental, la eva-
8. FDA, “FDA Supports Critical Research to
Spur Innovation for Continuous Manu-
facturing Technology to Support and Ad-
vance Drug and Biologics Development,”
FDA in Brief, Aug. 1, 2018, www.fda.gov/
NewsEvents/Newsroom/FDAInBrief/
ucm615431.htm.
9. FDA, “FDA Awards Grants to Foster
Innovation for Advanced Manufactu-
ring Technology as Part of the Agency’s
Efforts to Ensure a Robust and Reliable
Supply of Biological Products,” FDA
in Brief, Sept. 20, 2018, www.fda.gov/
NewsEvents/Newsroom/FDAInBrief/
ucm621180.htm.
10. J . Sharfstein, et. al., Journal of Law,
Medicine & Ethics, 45 (2) suppl, De-
cember 2017. PT
luación continua y la evaluación de las
estrategias de identificación microbio-
lógica son esenciales. “A medida que
cambian los requisitos compendiados,
y conforme las nuevas tecnologías se
vuelven disponibles, los procedimien-
tos de identificación deben revaluarse
para garantizar que sean suficientes
para el propósito previsto. Si un mé-
todo de identificación específico no
produce resultados adecuados, se de-
ben considerar métodos alternativos,"
afirma Tuckett.
Para los clientes de SGS, Bhende
también recomienda para aplicaciones
críticas de identificación microbio-
lógica, el establecimiento y el man-
tenimiento de una base de datos que
registre los datos de tendencias para
ubicaciones e identificaciones precisas.
"Esta información se puede usar para
identificar tempranamente cualquier
posible patrón de contaminación que
deba abordarse," dice ella. PT
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 39
Manufactura y Síntesis de APIs
La FDA registra un récord
anual para las aprobaciones
de nuevos medicamentos
Cynthia A. Challener
Los medicamentos huérfanos y para el
cáncer continúan a la cabeza, sin embargo,
también se aprobaron tratamientos para
muchas enfermedades comunes en 2018.
E
n 2018, la FDA tuvo un año muy
activo. La agencia investigó for-
mas de mejorar el proceso de
aprobación de medicamentos, au-
mentar la eficiencia del desarrollo de
medicamentos e incorporar mejor las
voces de los pacientes en el proceso,
aumentar el acceso para el público a
genéricos menos costosos y desarro-
llar soluciones para la prevención de
la escasez de medicamentos.
Reorganización y nueva orientación
En junio de 2018, el comisionado de
la FDA Scott Gottlieb emitió una de-
claración sobre una propuesta para
modernizar la oficina de revisión de
medicamentos de la agencia (1). Los
cambios propuestos en la Oficina de
Nuevos Medicamentos en el Centro
para la Evaluación e Investigación de
Medicamentos (CDER, por sus siglas
Cynthia A. Challener es editora
colaboradora de Pharmaceutical Technology
40 Pharmaceutical Technology en Español
zación del enfoque de la agencia para
el diseño de ensayos clínicos (3). Tam-
bién emitió varias guías para nuevos
diseños de ensayos y el desarrollo de
tratamientos de próxima generación.
Estos cambios pueden haber ayu-
dado, o ciertamente no han obsta-
culizado, la capacidad de la agencia
para revisar las nuevas solicitudes
de medicamentos. En 2018, el CDER
había aprobado 59 medicamentos
nuevos (4), 13 más que los aprobados
en 2017 (5). La siguiente información
proviene de comunicados de prensa
emitidos por la FDA y los titulares de
licencias de fármacos.
Muchas aprobaciones
aceleradas de medicamentos
Con base en la información conteni-
da en los comunicados de prensa de
la FDA y de las compañías, aproxi-
madamente la mitad de los nuevos
medicamentos fueron aprobados bajo
un proceso de revisión acelerada: vía
rápida, terapia innovadora, revisión
de prioridad, revisión acelerada o si-
tuación de medicamento huérfano.
Estos resultados sugieren que tanto
las compañías farmacéuticas como la
en inglés) tenían como objetivo brin-
FDA siguen comprometidas a aprove-
darles a sus "médicos y científicos más
char las vías de aprobación más cor-
tiempo, mejores herramientas y ma-
tas posibles en la Ley de Innovaciones
yor apoyo para mejorar los principios
de Seguridad de la Administración de
clínicos y regulatorios que usa la FDA
Alimentos y Medicamentos de 2012.
para evaluar la seguridad y eficacia de
A casi un tercio de los nuevos me-
nuevos medicamentos."
dicamentos se les otorgó la designa-
También en junio, la FDA emitió
ción de medicamento huérfano, re-
el primer de los cuatro borradores de
flejando claramente el cambio que se
guías destinadas a informar a los pa-
está produciendo en la industria, des-
cientes y desarrolladores de produc-
de el desarrollo de medicamentos de
tos acerca de los enfoques rigurosos
gran éxito hasta el desarrollo de tra-
para obtener e incorporar los comen-
tamientos para enfermedades raras.
tarios de los pacientes en el desarrollo
A pesar de toda el revuelo y la in-
del producto y cómo la agencia incor-
versión en medicamentos biológicos,
porará esta información en su toma
solo una cuarta parte de los medica-
de decisiones regulatorias (2).
mentos aprobados en 2018 por la FDA
CONSTANTINE_PAPP/STOCK.ADOBE.COM
Para acelerar el desarrollo de me-
eran medicamentos biológicos.
dicamentos, la FDA anunció en octu-
bre de 2018 que la agencia está desa-
rrollando marcos regulatorios espe-
Nuevas formas de combatir
cíficos de tecnologías y enfermedades
las infecciones
En respuesta a las preocupaciones so-
para innovaciones que pueden no ha-
bre la creciente prevalencia de bacte-
ber tenido previamente una vía clara
rias resistentes a los antibióticos y la
de desarrollo, incluyendo la moderni-
continua necesidad de medicamentos
ABRIL / MAYO 2019
para tratar una variedad de infeccio-
nes, la FDA ha puesto énfasis en la
aprobación de nuevos antibióticos y
antivirales.
Paratek Pharmaceuticals recibió
la aprobación de su antibiótico mo-
dernizado de tetraciclina Nuzyra
(omadaciclina) para el tratamiento
de adultos con neumonía bacteriana
adquirida en la comunidad e infeccio-
nes agudas de la piel y la estructura de
la piel. Nuzyra está diseñado específi-
camente para superar la resistencia a
la tetraciclina y presenta actividad de
amplio espectro. También es el pri-
mer y único antibiótico intravenoso
(IV) y oral una de vez al día aproba-
do para el tratamiento de ambos ti-
pos de infecciones. Su uso permite a
los médicos hacer la transición de la
vía IV al tratamiento oral de los pa-
cientes y, potencialmente, reducir las
hospitalizaciones. Xerava (eravacicli-
na) de Tetraphase Pharmaceuticals,
es un nuevo antibiótico de amplio
espectro aprobado para el tratamien-
to de infecciones intraabdominales
complicadas, el sitio de infección más
común en las unidades de cuidados
intensivos.
Los nuevos medicamentos antivi-
rales aprobados en 2018 incluyen Xo-
fluza (baloxavir marboxil) de Shio-
nogi para el tratamiento de influenza
aguda sin complicaciones (gripe), el
primer nuevo tratamiento antiviral
para gripe con un nuevo mecanismo
de acción aprobado por la FDA en
casi 20 años y Tpoxx (tecovirimat),
el primer fármaco aprobado para el
tratamiento de la viruela. Tpoxx fue
desarrollado por SIGA Technologies
junto con la Autoridad de Investiga-
ción y Desarrollo Avanzado Biomédi-
co del Departamento de Salud y Ser-
vicios Humanos de los Estados Uni-
dos; SIGA recibió un vale de revisión
prioritaria de contramedida médica
de amenaza material.
Cuatro nuevos tratamientos para
pacientes con VIH también fue-
ron aprobados por la FDA en 2018.
Biktarvy (bictegravir 50mg/emtrici-
tabina 200mg/tenofovir alafenami-
da 25mg, BIC/FTC/TAF) de Gilead
Sciences es un régimen de una tableta
al día para el tratamiento de la infec-
ción por VIH-1; Trogarzo (ibalizu-
mab-uiyk) de TaiMed Biologics es el
primer medicamento de una nueva
clase de medicamentos antirretro-
virales que puede proporcionar un
beneficio significativo a pacientes
que se han quedado sin opciones de
tratamiento contra el VIH. Delstrigo
de Merck (doravirina/lamivudina/
fumarato de disoproxilo de tenofo-
vir) es una tableta combinada diaria
de dosis fija y Pifeltro (doravirina) es
un nuevo inhibidor no nucleosídico
de la transcriptasa reversa; ambos se
desarrollaron para el tratamiento de
la infección por VIH-1 en pacientes
adultos sin experiencia previa en el
tratamiento con antirretrovirales.
Primeros medicamentos
para enfermedades raras
Los tratamientos para enfermedades
genéticas raras, todos con la desig-
nación de medicamento huérfano,
recibieron la aprobación de la FDA.
La infusión de Onpattro (patisiran)
de Alnylam Pharmaceuticals, es el
primer tratamiento aprobado por la
FDA para pacientes con polineuropa-
tía causada por hATTR y es el prime-
ro de una nueva clase de medicamen-
tos conocidos interferentes de ácidos
ribonucleicos pequeños. Tegsedi
(inotersén) de Akcea Therapeutics,
también para el tratamiento de poli-
neuropatía de amiloidosis hereditaria
mediada por transtiretina en adultos,
es el primer agente terapéutico dirigi-
do al ARN, diseñado para reducir la
producción de la proteína transtireti-
na humana.
Takhzyro (lanadelumab) de Shire,
es un inhibidor de la calicreína plas-
mática y el primer anticuerpo mono-
clonal (AcM) aprobado en los Estados
Unidos para tratar pacientes de 12
años de edad y mayores con angioe-
dema hereditario de tipos I y II, una
enfermedad genética rara y grave que
conduce a episodios impredecibles de
hinchazón severa en diferentes áreas
del cuerpo. Oxervate (cenegermin)
de Dompé farmaceutici, es el primer
fármaco aprobado por la FDA para el
tratamiento de queratitis neurotrófi-
ca, una enfermedad rara que afecta a
la córnea y es una alternativa a la in-
tervención quirúrgica.
Galafold (migalastat) de Amicus
Therapeutics, es el primer medica-
mento oral para el tratamiento de
adultos con enfermedad de Fabry y
específicamente para pacientes que
tienen una mutación genética deter-
minada para responder al tratamien-
to con Galafold basándose en datos de
laboratorio. A diferencia de la terapia
de reemplazo enzimático, este medi-
camento aumenta la actividad de la
enzima deficiente en el organismo.
Crysvita (burosumab-twza) es el
primer medicamento aprobado para
el tratamiento de la hipofosfatemia
ligada al cromosoma X, una forma
rara y hereditaria de raquitismo que
no responde al tratamiento con vita-
mina D; Ultragenyx Pharmaceutical
recibió el 14º Vale de Revisión Prio-
ritaria de Enfermedades Pediátricas
Raras otorgado por la FDA. Palyn-
ziq (pegvaliasa-pqpz) de BioMarin
Pharmaceutical, es un tratamiento
enzimático novedoso aprobado para
el tratamiento de pacientes adultos
con fenilcetonuria, una enfermedad
genética rara, que tiene concentracio-
nes descontroladas de fenilalanina en
la sangre, incluso con el tratamiento
actual.
Nuevos tratamientos contra
el cáncer
Los tratamientos tanto para cánceres
comunes como raros fueron aproba-
dos por la FDA en 2018, incluyendo la
inyección del inhibidor de la proteína
de control inmunitario PD-1 Libta-
yo (cemiplimab-rwlc) de Regeneron
Pharmaceuticals, el primer trata-
miento aprobado para el carcinoma
de células escamosas metastásico
o localmente avanzado, el segundo
cáncer de piel más común. La inyec-
ción de Lumoxiti (moxetumomab pa-
sudotox-tdfk) de AstraZeneca Phar-
maceuticals, es la primera citotoxina
dirigida por CD22 aprobada para el
tratamiento de pacientes adultos con
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 41
Manufactura y Síntesis de APIs
leucemia recidivante o refractaria
de células pilosas que han recibido
al menos dos terapias sistémicas an-
teriores, incluido el tratamiento con
un análogo del nucleósido de purina.
La inyección de Poteligeo (mogamu-
lizumab-kpkc) de Kyowa Kirin, es el
primer medicamento aprobado por la
FDA para el tratamiento del síndrome
de Sézary, un tipo raro y difícil de tra-
tar de linfoma no Hodgkin.
Erleada (apalutamida) de Janssen
Pharmaceutical Companies, es el pri-
mer tratamiento aprobado por la FDA
para el cáncer de próstata no metas-
tásico y resistente a la castración. La
aprobación fue la primera en utilizar
la etapa final de supervivencia libre de
metástasis, midiendo el tiempo du-
rante el cual los tumores no se disemi-
naron a otras partes del cuerpo o los
decesos después de comenzar el tra-
tamiento. Fue el primer participante
en el programa piloto de resumen de
datos clínicos de la FDA, un esfuerzo
por proporcionar a los interesados in-
formación más útil sobre la evidencia
clínica que respalda la aprobación de
productos farmacéuticos.
Lutathera (dotatato de lutecio Lu
177) de Advanced Accelerator Appli-
cations (adquirida por Novartis), es la
primera radioterapia aprobada para
el tratamiento de tumores neuroen-
docrinos gastroenteropancreáticos
que afectan el páncreas o el tracto
gastrointestinal. El fármaco se une a
los receptores de somatostatina de las
células tumorales, permitiendo su en-
trada y su destrucción final.
A finales de noviembre, la FDA
aprobó Vitrakvi (larotrectinib) de
Loxo Oncology, para el tratamiento
de pacientes adultos y pediátricos con
cáncer con una característica genéti-
ca específica, o biomarcador, en sus
tumores. La aprobación marca la se-
gunda vez que la FDA aprueba un tra-
tamiento contra el cáncer basado en
un biomarcador común en diferentes
tipos de tumores en lugar de la ubica-
ción en el cuerpo donde se originó el
tumor.
42 Pharmaceutical Technology en Español
Otros innovadores
La FDA logró varios avances inno-
vadores en 2018. La aprobación del
primer tratamiento no opioide para
el tratamiento de los síntomas de abs-
tinencia por opioides fue otorgada a
Lucemyra (clorhidrato de lofexidina)
de US WorldMeds, un agonista oral
selectivo del receptor adrenérgico alfa
2 que reduce la liberación de norepi-
nefrina. Epidiolex (cannabidiol) de
GW Research para el tratamiento de
convulsiones asociadas con el síndro-
me de Lennox-Gastaut y el síndrome
de Dravet, dos formas raras y graves
de epilepsia, es el primer medicamen-
to aprobado por la FDA que contiene
un farmaco purificado derivado de la
marihuana y el primer medicamento
aprobado para el tratamiento de pa-
cientes con síndrome de Dravet.
Orilissa (elagolix) de AbbVie, es el
primer tratamiento oral aprobado por
la FDA en más de una década para el
tratamiento del dolor moderado a se-
vero asociado con endometriosis y el
único antagonista oral de la hormona
liberadora de gonadotropina, desa-
rrollado específicamente para muje-
res con dolor moderado a severo por
endometriosis.
La FDA también aprobó nuevos
medicamentos para la prevención de
migraña. Aimovig (erenumab-aooe)
de Amgen, es una autoinyección
mensual y el primer tratamiento pre-
ventivo para la migraña aprobado por
la FDA en una nueva clase de medi-
camentos que funcionan bloqueando
la actividad del péptido relacionado
con el gen de calcitonina. La inyec-
ción Ajovy (fremanezumab-vfrm) de
Teva Pharmaceutical Industries, es
el primer y único tratamiento anti-
CGRP para la prevención de migraña
con opciones de administración tri-
mestral y mensual. Emgality (galca-
nezumab-gnlm) de Eli Lilly también
recibió aprobación.
ABRIL / MAYO 2019
Terapias dirigidas, pruebas
diagnósticas
Varios medicamentos que recibieron
la aprobación de la FDA en 2018 fue-
ron terapias dirigidas, y algunos in-
cluso fueron aprobados con pruebas
de diagnóstico específicas. Talzenna
(talazoparib) de Pfizer, un inhibidor
de la poli (ADP-ribosa) polimerasa
(PARP), fue aprobado para el trata-
miento de pacientes con mutación de-
letérea o presumiblemente deletérea
en la línea germinal del gen BRCA,
con cáncer de mama localmente
avanzado o metastásico HER2 nega-
tivo. La prueba BRACAnalysis CDx
de Myriad Genetic Laboratories, Inc.,
también se aprobó para identificar a
pacientes elegibles para el nuevo me-
dicamento.
Agios Pharmaceuticals recibió la
aprobación para Tibsovo (ivosidenib),
el primer inhibidor de la isocitrato
deshidrogenasa-1, para el tratamien-
to de pacientes adultos con leucemia
mieloide aguda (LMA) recidivante o
refractaria que tienen una mutación
genética específica. Los pacientes de-
ben identificarse utilizando la prueba
IDT1 RealTime de Abbott Laborato-
ries aprobada por la FDA.
La combinación de BRAFTOVI
(encorafenib) y MEKTOVI (bini-
metinib) de Array BioPharma fue
aprobada para el tratamiento de pa-
cientes con melanoma irresecable o
metastásico con una mutación en el
gen BRAF V600E o V600K. La muta-
ción debe detectarse utilizando el kit
THxID BRAF de bioMérieux aproba-
do por la FDA.
Nuevos paradigmas de desarrollo
Una tendencia interesante es el desa-
rrollo de nuevos medicamentos por
parte de organizaciones sin fines de
lucro, a veces en colaboración con
compañías farmacéuticas. Dos me-
dicamentos aprobados para tratar
enfermedades tropicales se desarro-
llaron utilizando este enfoque. La
compañía sin fines de lucro Medici-
nes Development for Global Health
(MDGH), en colaboración con el
Programa Especial de Investigación y
Capacitación en Enfermedades Tropi-
cales de la Organización Mundial de
la Salud, recibió la aprobación de la
FDA para moxidectina de 8 mg para
el tratamiento por vía oral de la ce-
guera de los ríos, la cuales es causada
por el parásito Onchocerca volvulus.
Es el primer nuevo fármaco aproba-
do para el tratamiento de la ceguera
de los ríos en 20 años. MDGH recibió
un vale de revisión prioritaria (PRV,
por sus siglas en inglés), un artículo
comercializable que le permite al pro-
pietario recibir una revisión acelerada
de una solicitud para un nuevo medi-
camento (NDA, por sus siglas en in-
glés), la primera compañía sin fines de
lucro que lo hace bajo el programa de
enfermedades tropicales PRV.
De manera similar, GlaxoS-
mithKline (GSK) recibió un PRV de
enfermedad tropical por su colabora-
ción en el desarrollo del primer trata-
miento nuevo para la malaria causada
por Plasmodium vivax (P. vivax) en
más de 60 años. Krintafel (tafenoqui-
na) de una sola dosis, se desarrolló en
colaboración con Medicines for Ma-
laria Venture y recibió la aprobación
de la FDA para la cura definitiva (pre-
vención de la reincidencia) de malaria
por P. vivax en pacientes de 16 años de
edad y mayores que reciben la terapia
antipalúdica adecuada para la infec-
ción aguda por P. vivax.
Otros dos ejemplos interesantes
son la primera aprobación de un an-
ticonceptivo de anillo vaginal: An-
novera (acetato de segesterona y eti-
nilestradiol) de Population Council; y
Omegaven, una emulsión grasa fabri-
cada por Fresenius Kabi y demostrada
por investigadores del Hospital Infan-
til de Boston como eficaz para preve-
nir la enfermedad hepática asociada
con nutrición parenteral en niños.
Desarrollos en aprobación
Hasta principios de 2019, la mayo-
ría de los medicamentos que figuran
en el expediente de aprobación de la
FDA incluyen tratamientos para mu-
chas afecciones comunes, como en-
fermedades cardíacas, inmunodefi-
ciencia, diabetes e influenza. También
hay varios tratamientos para tras-
tornos neurológicos y psicológicos,
como la enfermedad de Parkinson y
la depresión. Se están revisando va-
rios fármacos para el tratamiento del
dolor, al igual que los tratamientos
para infecciones de la piel, glaucoma,
cáncer de mama y disfunción eréctil.
Varios medicamentos nuevos para el
tratamiento de cánceres raros tam-
bién están a la espera de las decisiones
de la FDA.
Referencias
1. FDA, “Statement from FDA Commissio-
ner Scott Gottlieb, M.D., on Proposed
Modernization of FDA’s Drug Review
Office,” Statement, June 4, 2018.
2. FDA, “Statement from FDA Commis-
sioner Scott Gottlieb, M.D., on New
Agency Efforts to Advance the Patient
Voice in Medical Product Development
and FDA Regulatory Decision-Making,”
Statement, June 12, 2018.
3. FDA, “Statement by FDA Commissio-
ner Scott Gottlieb, M.D., on FDA’s New
Steps to Modernize Drug Development,
Improve Efficiency and Promote Inno-
vation of Targeted Therapies,” State-
ment, Oct. 15, 2018.
4. FDA, “Novel Drug Approvals for 2018,”
w w w.fda .gov/Dr ugs/Development
ApprovalProcess/DrugInnovation/
ucm592464.htm.
5. FDA, “Novel Drug Approvals for 2017,”
w w w.fda .gov/Dr ugs/Development
ApprovalProcess/DrugInnovation/
ucm537040.htm. PT
Formulación
Los nuevos enfoques buscan abordar los
retos de formulación y administración para
esas moléculas complejas.
D
esde que la FDA aprobó la pri-
mera proteína recombinante
terapéutica, insulina humana,
a principios de la década de 1980 (1),
ha habido avances significativos en
el mercado biofarmacéutico. Actual-
mente, la industria es testigo de la
aparición de tratamientos de proteí-
nas y péptidos en una gran cantidad
de indicaciones, tales como oncología,
enfermedades infecciosas, endocrino-
logía e inmunología. La alta selecti-
vidad y especificidad de estas macro-
moléculas ofrecen una mayor eficacia
del tratamiento y al mismo tiempo,
reducen potencialmente los efectos se-
cundarios y la toxicidad que a veces se
presentan con opciones terapéuticas
alternativas (2).
"Existe un enorme potencial tera-
péutico para proteínas y péptidos,"
44 Pharmaceutical Technology en Español
Considerando la
administración
de péptidos y
proteínas
Felicity Thomas
dice Rashmi Nair, científico princi-
pal de Formulaciones en Dr. Reddy’s.
“Los principales beneficios que ofre-
cen sobre las moléculas pequeñas
convencionales podrían atribuirse a
sus similitudes estructurales y funcio-
nales con los productos bioquímicos
endógenos en el organismo humano.
Esta similitud se traduce en un mejor
direccionamiento del fármaco, me-
nores efectos secundarios y nuevas
opciones de tratamiento para diversas
enfermedades en las que la química
compleja está restringida a moléculas
pequeñas.”
Susanne Joerg, jefa de desarro-
llo de formulaciones en Servicios de
Productos Farmacéuticos de Lonza
Pharma & Biotech agrega: “Los tra-
tamientos de proteínas y péptidos
tienen el potencial de brindar terapias
ABRIL / MAYO 2019
más seguras y más específicas. Están
formados por aminoácidos y pueden
interactuar con receptores o ligandos
para expresar su acción farmacológi-
ca. Dado que tienen el potencial espe-
cífico de una interacción más especí-
fica con receptores o ligandos, tienen
un menor riesgo de toxicidad fuera del
objetivo, una característica de muchas
moléculas químicas. Un ejemplo es
el uso de agentes quimioterapéuticos
(como cisplatino) para el tratamiento
del cáncer, en comparación con an-
ticuerpos dirigidos que bloquean y
previenen el crecimiento celular espe-
cífico."
Sin embargo, a pesar de las ventajas
terapéuticas que ofrecen estas macro-
moléculas, también están asociadas
con varias desventajas notables, como
biodisponibilidad limitada e inestabi-
lidad física y química. Estas desventa-
jas han demostrado ser problemáticas
para los desarrolladores que buscan
crear la mejor formulación y método
de administración para estos com-
puestos y han limitado su uso.
Formulación y administración:
Desafíos para el éxito
De acuerdo a lo reportado por Cleland
y Langer hace más de 20 años, "el éxito
de la mayoría de los fármacos peptí-
dicos y proteicos depende de la admi-
nistración de la forma biológicamente
activa en el sitio de acción" (3). Para
lograr esto, Cleland y Langer enfati-
zaron que el desarrollo de la formula-
ción más estable posible es un requisi-
to y la consideración de múltiples vías
de administración es importante para
el desarrollo futuro de la formulación
(3).
Consideraciones de producción. Produ-
cir terapias con proteínas o péptidos
es altamente complejo y puede incluir
muchos más pasos críticos del proce-
so que los requeridos para un fárma-
TWINDESIGNER/STOCK.ADOBE.COM
co de molécula pequeña (4). Además,
los fabricantes suelen utilizar células
u organismos vivos para sintetizar las
macromoléculas, los cuales pueden
afectar las características del pro-
ducto final (4). La investigación de
estrategias de ingeniería de proteínas
durante el desarrollo de fármacos
tiene como objetivo abordar procesos
de fabricación complejos (4).
"La modificación estructural con
PEGilación, ciclación, conjugación
química, uso de inhibidores enzimá-
ticos, potenciadores de absorción,
vehículos encapsulados, etc., se está
empleando para abordar desafíos de
estabilidad y administración de pro-
teínas y péptidos terapéuticos," agre-
ga Nair. "A menudo se requiere una
combinación de enfoques que tengan
en cuenta la vía de administración y la
biodisponibilidad deseada requerida."
Las modificaciones estructurales
directas, como la ciclación, la PEGila-
ción y la conjugación química, se con-
sideran estrategias clave para mejorar
la biodisponibilidad y la estabilidad
de la terapéutica de péptidos (5). Se
están evaluando técnicas de adminis-
tración concomitante, como con in-
hibidores de enzimas, mejoradores de
la absorción y vehículos encapsulados
para mejorar la capacidad de admi-
nistrar macromoléculas.
Para Joerg, el desarrollo de for-
mulación más apropiado es vital para
superar los problemas de estabilidad
con estos productos farmacéuticos
complejos para la administración pa-
renteral. "Mientras que la liofilización
generalmente proporciona la mejor
estabilidad, se prefieren las formas
farmacéuticas líquidas debido a su
menor complejidad de uso y adminis-
tración," dice ella.
“Para garantizar la calidad adecua-
da del producto durante la fabrica-
ción, los enfoques integrados para el
procesamiento de fármacos y produc-
tos farmacéuticos son fundamentales,
incluyendo la evaluación de los enfo-
ques de ultrafiltración/diafiltración,
la composición de fármacos y produc-
tos y la evaluación minuciosa de todos
los rangos operativos y operaciones
unitarias de manufactura de fárma-
cos y productos farmacéuticos," con-
tinúa Joerg. "Por ejemplo, la elección
de una bomba de llenado incorrecta
puede hacer que un lote completo de
producto proteínico sea inestable y no
cumpla."
Consideraciones de la vía de
administración. Los desafíos de ad-
ministración de fármacos planteados
por las terapias de proteínas y pép-
tidos son muchos. Las moléculas no
solo son grandes en cuanto tamaño,
también son hidrofílicas, no pueden
atravesar fácilmente las barreras bio-
lógicas, son degradadas por enzimas,
abandonan rápidamente la circula-
ción sistémica y están muy cargadas,
todas esto complica la estrategia
de administración. Comúnmente,
como resultado de estos desafíos,
las formulaciones y las vías de ad-
ministración parenterales han sido
generalmente el "destino" para estas
opciones terapéuticas prometedoras.
"Dos vías principales de adminis-
tración de fármacos son oral y paren-
teral", afirma Nair. "Si bien la admi-
nistración parenteral se usa más co-
múnmente, tiene sus propios desafíos
con una vida media corta del fármaco
que resulta en una dosificación fre-
cuente del medicamento y, en última
instancia, un menor apego por parte
del paciente".
Joerg agrega: "El tamaño y la hi-
drofilicidad de las proteínas hacen
que sea difícil lograr una biodisponi-
bilidad suficientemente grande y ro-
busta sin administración parenteral,
la cual incluye administración intra-
venosa, intraarterial, subcutánea, in-
tramuscular, intratecal e intravítrea/
intraocular. Todas estas vías de admi-
nistración tienen desafíos específicos
en términos de volumen permitido
para la administración, pH y requi-
sitos de osmolalidad, y, por supuesto,
todas las preparaciones parenterales
deben ser estériles y cumplir con los
requisitos de endotoxinas y partícu-
las, por ejemplo."
La baja biodisponibilidad y la des-
ventaja metabólica, también han limi-
tado la administración oral de proteí-
nas y péptidos terapéuticos (5-7). “Las
proteínas y los péptidos no toleran las
difíciles condiciones del tracto gas-
trointestinal. "La degradación quími-
ca en los líquidos gástricos, el meta-
bolismo considerable en los espacios
luminales y el efecto del primer paso
son preocupaciones importantes con
la administración oral de proteínas y
péptidos," dice Nair.
Sin embargo, se considera que la
administración oral es la vía de ad-
ministración preferida debido a los
beneficios que ofrece: comodidad y
aceptación del paciente, lo que a su
vez conduce a un mayor apego del
paciente (6,7). "Incluso en los pocos
ejemplos en los que los péptidos tie-
nen una biodisponibilidad suficiente
después de la administración oral o
por inhalación para uso sistémico,
existen otros desafíos que deben ges-
tionarse y superarse, como el costo de
los productos, la seguridad o la toxici-
dad de los compuestos y la variabili-
dad en los pacientes,” continúa Joerg.
"Los numerosos esfuerzos por probar
y superar la administración parente-
ral han tenido gran éxito, principal-
mente debido a la complejidad inhe-
rente de la estructura, la hidrofilici-
dad de la molécula y el hecho de que
nuestros organismos han sido diseña-
dos para digerir proteínas a través de
la vía oral."
Sin embargo, señala que un avance
en un enfoque de administración más
centrado en el paciente que ha estado
recibiendo cada vez más atención últi-
mamente, es el uso de autoinyectores,
jeringas o plumas como dispositivos
de administración. "Por ejemplo, las
terapias de anticuerpos monoclona-
les para administración subcutánea a
menudo se usan con jeringas o inclu-
so dispositivos de bombas tipo par-
che de gran volumen," agrega. Estas
técnicas, junto con un mayor énfasis
en la evaluación de la formulación y
el uso de un enfoque más sistemático
de seguir la calidad por diseño para
las operaciones unitarias del proceso,
están ayudando a mejorar la adminis-
tración, explica.
"Sin embargo, el diseño adecuado
del producto y la planificación minu-
ciosa del uso clínico (o del paciente),
las pruebas de uso adecuadas y las
instrucciones de uso (IDU) son de
suma importancia," advierte Joerg.
“Por ejemplo, las jeringas y los siste-
mas de autoinyectores pueden facili-
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 45
 Formulación
tar la autoinyección de los pacientes.
Pero, se requieren IDU adecuada-
mente diseñadas y una capacitación
adecuada del paciente para garantizar
el cumplimiento."
Un enfoque multidisciplinario
necesario para el futuro
Durante los últimos 30 años, se ha
realizado una extensa investigación
para mejorar la estabilidad y el sumi-
nistro de terapias de proteínas y pép-
tidos. El éxito de este trabajo se refleja
en el hecho de que los organismos re-
guladores (8) están aprobando un nú-
mero cada vez mayor de estas terapias
y, en términos de administración, el
crecimiento del mercado de proteínas
y péptidos orales (9).
En un futuro cercano, Joerg anti-
cipa que se pondrá más atención en
el desarrollo integrado del fármaco
y el producto farmacéutico y eva-
luaciones más sistemáticas de todos
los parámetros. "Hay una demanda
cada vez mayor por parte de la indus-
tria de una solución integrada de un
único proveedor que tenga una com-
binación de experiencia científica y
normativa," dice ella. “A medida que
vemos que los desarrollos se dirigen
hacia productos biológicos progre-
sivamente complejos (por ejemplo,
conjugados de fármaco-anticuerpo,
anticuerpos biespecíficos, proteínas
de fusión y otras terapias de anti-
cuerpos de segunda generación), la
cuestión del producto farmacológico
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Un mundo de información a su alcance
46 Pharmaceutical Technology en Español
se vuelve aún más relevante. Por lo
tanto, muchas empresas buscan ex-
periencia que pueden no tener inter-
namente para resolver estos desafíos."
En términos de administración de
medicamentos, Joerg señala que, aun-
que ha habido numerosos intentos de
mejorar las alternativas a la adminis-
tración parenteral, en este momento,
las inyecciones o infusiones siguen
siendo la opción principal. "Con el
fin de facilitar la administración, los
dispositivos jugarán un papel clave,"
continúa, "al aumentar la conectivi-
dad al internet de las cosas".
Para Nair, la última década ha
sido particularmente alentadora para
proteínas y péptidos. “Muchas herra-
mientas nuevas de diseño de medica-
mentos, programas informáticos de
detección in silico y simulaciones pre-
dictivas han ayudado a los programas
de desarrollo de medicamentos. Las
proteínas y los péptidos establemente
plegados que penetran en las células
han avanzado en estudios clínicos.
"La administración de fármacos me-
diada por acarreadores de microes-
feras y liposomas, ha permitido la
comercialización de muchos medica-
mentos prometedores," agrega.
En la próxima década, Nair predi-
ce que habrá más desarrollo en el uso
de polímeros para la administración
de medicamentos, lo que podría pro-
teger a las proteínas y los péptidos de
la degradación física y química y tam-
bién ayudaría a mantener el perfil de
ABRIL / MAYO 2019
liberación del medicamento a través
de depósitos o tiempos prolongados
de circulación sanguínea. "Pero, un
punto importante", concluye Nair,
"es la cuestión de los proyectos de
fármacos y productos farmacéuticos
integrados en los programas de de-
sarrollo de medicamentos. A través
de esto, se superarán los desafíos de
la administración de proteínas y pép-
tidos, ya que se trata de una ciencia
multidisciplinaria que requiere una
comprensión de química orgánica,
bioquímica, tecnología farmacéutica
y termodinámica."
Referencias
1. D.V. Goeddel et al., Proc. Natl Acad. Sci.
USA 76 (1) 106–10 (1979).
2. C . Cao, Pharm. Tech. 40 (11) 22–24
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Delivery of Proteins and Peptides ACS
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4. H .A.D. Lagassé et al., F1000Research 6
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6. J .H. Hamman, G.M. Enslin, and A.F.
Kotze, BioDrugs 19 (3) 165–177 (2005).
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cules 23 (3) 533 (2018).
9. M arketWatch, “Oral Proteins and Pep-
tides Market,” Press Release as May 8,
2018. PT
P regúntele al Experto
Armonización de
inspecciones globales
Comprender las diferencias en los procesos de inspección es la clave para una expansión global exitosa,
según el PhD Siegfried Schmitt, vicepresidente técnico de Consultoría PAREXEL.
P. Somos una empresa mediana en Europa, especializada en
productos de terapia génica. Hasta ahora, solo hemos co-
mercializado nuestros productos en Europa, pero estamos pla-
neando una expansión global. Por ahora, estamos familiarizados
con los inspectores europeos y su forma de inspeccionar. ¿Cómo
podemos prepararnos para inspecciones de agencias extranje-
ras? ¿Escuchamos que no hay armonización en las expectativas?
R. Felicitaciones por sus planes y por ser proactivo en la pre-
paración de estas inspecciones. Hasta cierto punto, los
organismos de inspección de todo el mundo están intentando
armonizar la forma en que inspeccionan. Las agencias regulato-
rias que pertenecen al Programa de Cooperación de Inspección
Farmacéutica (PIC/S, por sus siglas en inglés), siguen un proceso
de inspección armonizado. Es sensato familiarizarse con estos
procedimientos, los cuales están disponibles gratuitamente en
el sitio web de PIC/S (1).
Otros factores para la armonización son los acuerdos de re-
conocimiento mutuo (MRA, por sus siglas en inglés), los cuales
requieren que las agencias reconozcan la competencia y la equi-
valencia entre ellas. Actualmente, los Estados Unidos y la Unión
Europea (UE) están en proceso de finalizar tal MRA (2). Como ya
sabrá, los organismos de inspección de los estados miembros de
la UE, las Autoridades Nacionales Competentes, son todas ho-
mologas (p. ej., reconociendo las inspecciones entre ellas como
completamente equivalentes) (3).
Dicho esto, es posible que aún encuentre diferencias en el
proceso y estilo de inspección y, además, diferencias de opinión
de sus inspectores. ¿Por qué podría ser esto? Hay tres contribu-
ciones principales:
• La ley: diferentes regulaciones nacionales.
• El enfoque: procesos y requisitos de inspección específicos
del país.
• El factor humano: preferencias personales de los inspectores.
Para que sus inspecciones sean lo más fluidas y exitosas po-
sibles, necesita familiarizarse con los tres aspectos y prepararse
para ellos. Una empresa farmacéutica está legalmente obliga-
da a cumplir con las regulaciones nacionales en cualquier país
que desee comercializar sus productos. Por lo tanto, debe estar
familiarizado con las regulaciones. Por ejemplo, sus productos
deberán cumplir no solo con la farmacopea en su país de origen,
sino también con aquella del país de origen del inspector. No se
sorprenda si un inspector desea ver que posee una copia de ese
documento y que puede leerlo si no está en su idioma nativo.
Muchas agencias publican detalles sobre cómo inspeccio-
nan y, a menudo, también brindan información adicional sobre
el proceso de inspección y las expectativas de la agencia. Por
ejemplo, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos
Sanitarios del Reino Unido (MHRA, por sus siglas en inglés) tiene
un blog (4). La FDA publica guías para documentos de la industria
(5), y la Administración de Productos Terapéuticos Australiana
actualiza la información sobre sus enfoques de inspección regu-
larmente en su sitio web (6). Es esencial mantenerse informado
sobre el proceso de inspección, ya que algunas agencias pueden
tener requisitos específicos. Por ejemplo, Roszdravnadzor de Ru-
sia requiere que usted proporcione traductores certificados de
terceros expertos en buenas prácticas de fabricación para su
inspección; o el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamen-
tos y Alimentos (INVIMA) de Colombia espera que usted tenga
todas las observaciones resueltas al final de la inspección. Aquí,
la parte difícil es que no se incluyen todas las expectativas en los
documentos de orientación. La mejor manera de obtener acceso
a información tan detallada es utilizar la ayuda de proveedores
de servicios profesionales e interactuar con compañeros (p. ej.,
en conferencias o a través de asociaciones de la industria).
El último punto, llámese las opiniones personales de un ins-
pector, es uno que simplemente debe abordar en el momento de
la inspección. Al igual que con todas las inspecciones, la cortesía
y el profesionalismo serán de gran ayuda.
Para responder a su pregunta: prepárese teniendo una buena
comprensión de las regulaciones y los procesos de inspección
regulatoria, incluyendo las expectativas no escritas. La inteli-
gencia regulatoria es esencial ya que las regulaciones cambian
continuamente y también lo hacen los procesos de inspección.
Referencias
1. PIC/S, www.picscheme.org.
2. EC, Public Health blog, http://ec.europa.eu/newsroom/sante/
newsletter-specific-archive-issue.cfm?newsletter_service_
id=327&lang=default
3. S. Mylona and E. Donovan, “Module 09–Good Practice and
Inspections,” Presentation at the 2nd International Awareness
Session–The EU Medicines Regulatory System and the Euro-
pean Medicines Agency, March 8–9, 2018, www.ema.europa.eu/
documents/presentation/presentation-module-9-good-practice-
DAMIAN PALUS/SHUTTERSTOCK.COM
inspections_en.pdf
4. MHRA, MHRA Inspectorate Blog, mhrainspectorate.blog.gov.
uk.
5. FDA, Compliance Program Guidance Manual, www.fda.
gov/iceci/compliancemanuals/complianceprogrammanual/
ucm2005382.htm.
6. TGA, Manufacturing Inspections, www.tga.gov.au/manufactu-
ring-inspections. PT
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 47
P ruebas A nalíticas: Solubilidad
El enigma de la
solubilidad
Felicity Thomas
La adopción temprana del enfoque correcto
para abordar la solubilidad puede ofrecer
beneficios significativos.
A
ctualmente, una proporción sig-
nificativa de los medicamentos
que están aprobados o en desa-
rrollo son poco solubles (1). Esta pro-
porción puede crecer aún más como
resultado del impulso creciente para
desarrollar nuevas entidades quími-
cas (NEQ) que son molecularmente
más complejas.
Sin embargo, a pesar de ofrecer
ventajas notables (p. ej., alta selecti-
vidad y especificidad), las moléculas
más complejas también incurren en
su propio conjunto de desventajas.
"Conforme los fármacos se vuelven
más complejos, hay una tendencia ha-
cia un mayor peso molecular y un au-
mento de lipofilicidad que puede dis-
minuir la solubilidad acuosa," confir-
ma Jessica Mueller-Albers, directora
de comercialización estratégica para
48 Pharmaceutical Technology en Español
soluciones de administración oral de
medicamentos en Evonik.
Julien Meissonnier (vicepresiden-
te de Ciencia y Tecnología) y Ronak
Savla (gerente de asuntos científi-
cos), ambos de Catalent Pharma So-
lutions, concuerdan que el aumento
de la complejidad molecular afecta
la solubilidad de un fármaco. "Sin
embargo, la solubilidad es un fenó-
meno engañosamente complejo, y sus
detalles pueden llevar a conclusiones
diferentes," añaden. “En la superficie,
es simplemente la disolución de un
soluto (molécula de fármaco) en un
disolvente (solución amortiguadora o
medio). Sin embargo, hay docenas de
factores que afectan la solubilidad."
La solubilidad de una sustancia
ocurre bajo el equilibrio dinámico
(2), lo cual significa que la disolución
ABRIL / MAYO 2019
y la precipitación ocurren simultá-
neamente y de manera opuesta. Por
lo tanto, se puede razonar que las in-
teracciones intermoleculares entre el
soluto (o fármaco) y el solvente deben
considerarse junto con los factores
ambientales, tales como temperatura
y presión.
"Los factores que se consideran
más influyentes son características
moleculares, como el tamaño mole-
cular, la forma, la flexibilidad y la ca-
pacidad de formar puentes de hidró-
geno," dicen Meissonnier y Savla. "La
solubilidad de un fármaco también se
ve muy afectada por la composición
del sistema del solvente (pH, natu-
raleza, fuerza de las atracciones del
fármaco-solvente), el cual a menudo
se subestima cuando se usa la solubi-
lidad acuosa como un indicador de la
solubilidad de un fármaco en condi-
ciones biológicas."
Ingestión oral: la importancia
de la permeabilidad
Independientemente de la vía de ad-
ministración, los fármacos deben
estar en forma de solución para ser
absorbidos (3), sin embargo, consi-
derando que la mayoría de los me-
dicamentos vendidos en los Estados
Unidos y Europa se administran por
vía oral (2), entonces la permeabilidad
intestinal también es importante. "La
solubilidad, junto con la permeabili-
dad, son los dos factores más impor-
tantes que afectan la absorción oral
de fármacos de acuerdo al Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica (BCS,
por sus siglas en inglés) y al Sistema
de Clasificación de Capacidad de De-
sarrollo (DCS, por sus siglas en in-
glés)," dicen Meissonnier y Savla.
BCS y DCS son sistemas de clasifi-
cación utilizados para predecir lo que
afectará el desempeño in vivo de los
fármacos (4,5). Las predicciones reali-
RADACHYNSKYI/STOCK.ADOBE.COM
zadas con estos sistemas se restringen
utilizando la solubilidad y la permea-
bilidad como parámetros (2). Se con-
sidera que los fármacos son altamente
solubles cuando la concentración de
la dosis más alta es soluble en 250
mL (o menos) de solución acuosa (de
acuerdo al BCS) o cuando la dosis to-
tal más alta es soluble en 500 mL (o
menos) de solución amortiguadora de
pH 6.5 (según el DCS).
Sin embargo, para productos far-
macéuticos, el disolvente de elección
es agua, en la cual la mayoría de los
fármacos son poco solubles (2). La
solubilidad, siendo el parámetro más
importante limitante de la velocidad
para los medicamentos administra-
dos por vía oral, es un desafío impor-
tante para el científico formulador.
"La cantidad creciente de NEQ poco
solubles, aumenta la importancia de
las tecnologías que mejoran la bio-
disponibilidad para permitir el éxito
del desarrollo," agregan Meissonnier
y Savla.
Superando los retos de solubilidad
La mejora en la solubilidad se puede
lograr por varios medios, los cuales se
dividen en dos categorías principales.
"Los dos métodos principales para
modificar la solubilidad o disolución
de un fármaco son a través de inge-
niería de materiales o desarrollo de
formulaciones," dice Mueller-Albers.
"Se puede aprovechar una combina-
ción de competencias que se puede
adaptar a las necesidades específicas
de un proyecto, incluyendo ingeniería
de partículas, molienda, dispersiones
sólidas, tecnologías de sílice y for-
mulaciones que permiten una rápida
desintegración para mejorar la solu-
bilidad y la biodisponibilidad de los
medicamentos."
Para Meissonnier y Savla, un paso
inicial para enfrentar los desafíos de
solubilidad es la optimización de la
molécula de fármaco a través del dise-
ño químico, seguido de la evaluación
de la forma física de la molécula y su
impacto en la solubilidad. "A pesar de
estos esfuerzos, un número creciente
de moléculas alcanza la etapa de desa-
rrollo clínico y preclínico con proble-
mas de solubilidad persistentes, que
requieren tecnologías de formulación
avanzada," añaden. "Varias tecnologías
de formulación están diseñadas para
resolver problemas de solubilidad."
Sin embargo, señalan que solo al-
gunas de estas tecnologías de formu-
lación demuestran todos los criterios
deseables en el desarrollo de fármacos
que se pueden usar a lo largo del de-
sarrollo clínico y la comercialización.
Consideraciones de formulación
"En primer lugar, formular una mo-
lécula poco soluble requiere una ca-
racterización profunda de su desa-
fío inherente de biodisponibilidad,"
subrayan Meissonnier y Savla. "Con
demasiada frecuencia, los científicos
formuladores abordan el desafío de
la solubilidad y tratan de resolver un
problema parcialmente o incorrecta-
mente definido."
Por ejemplo, explican que, si se
intenta mejorar la solubilidad de una
formulación cuando el problema real-
mente reside en la velocidad de diso-
lución, la inestabilidad química y/o el
elevado metabolismo del primer paso,
el tiempo y el esfuerzo podrían des-
perdiciarse en la vía de desarrollo in-
correcta. "La cuestión más importan-
te gira en torno a emplear los modelos
correctos para caracterizar los pro-
blemas de desarrollo de la molécula,"
continúan. “Es clave aprovechar y
desarrollar los modelos correctos de
farmacocinética fisiológicamente ba-
sados (FCFB) para evaluar si el obs-
táculo de absorción solo se basa en la
solubilidad. Según el Sistema de Cla-
sificación y Disposición de Fármacos
Biofarmacéuticos (BDDCS, por sus
siglas en inglés), la mayoría de los fár-
macos poco solubles y altamente per-
meables están sujetos al metabolismo
hepático y, en varios casos, el meta-
bolismo de los fármacos en la pared
intestinal y en el hígado puede ser el
principal obstáculo."
Usando el DCS, los formuladores
pueden determinar si la cinética de
disolución (DCS IIa) o la solubilidad
intrínseca (DCS IIb) es el principal
obstáculo. De acuerdo con Meis-
sonnier y Savla, si la solubilidad es
el principal obstáculo para el éxito
de la formulación, entonces es fun-
damental aprovechar el modelo co-
rrecto para acoplar las propiedades
del fármaco con la tecnología de for-
mulación. "Una de las características
más importantes del modelo DCS es
tener en cuenta la dosis total en re-
lación con la solubilidad," dicen. "En
los primeros estudios en animales,
los fármacos a menudo se prueban en
el orden de 10 a 100 miligramos por
kilogramo de peso corporal, lo cual
aumenta el obstáculo de la solubilidad
y puede sugerir la selección de tecno-
logías más complejas, mientras que se
podrían requerir soluciones más sim-
ples para estudios clínicos humanos."
Hay numerosas tecnologías dispo-
nibles para mejorar la solubilidad, y
para las compañías que desarrollan
medicamentos innovadores, seleccio-
nar la mejor tecnología puede ser un
proceso difícil. “Entre muchas tecno-
logías, solo unas pocas han llegado
con éxito a la clínica y al mercado.
Para las moléculas DCS IIa, la reduc-
ción del tamaño de partícula (micro-
nización y co-micronización), puede
superar la lenta velocidad de disolu-
ción, y para las moléculas DCS IIb,
solo las formulaciones a base de lípi-
dos y las dispersiones amorfas (reali-
zadas mediante secado por aspersión
y extrusión en caliente) han demos-
trado un éxito comercial,” explican
Meissonnier y Savla. "Por lo tanto,
es clave la selección paralela de esas
tecnologías para seleccionar la más
adecuada para la etapa de desarrollo."
Mueller-Albers también señala la
importancia de un enfoque paralelo.
"Se recomienda usar herramientas
predictivas que puedan minimizar los
costos de desarrollo, así como tecno-
logías de proceso y equipos que eviten
las interacciones con el API, que per-
mitan mayores cantidades del fárma-
co y mejoren la estabilidad", dice ella.
"Finalmente, siempre es importante
revisar las propiedades físicas del fár-
maco, la facilidad de fabricación y la
situación de la patente."
Pruebas de disolución
"Un objetivo fundamental del desa-
rrollo farmacéutico es optimizar la
cantidad de fármaco disponible en el
organismo para que coincida con el
margen terapéutico, de modo que se
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 49
P ruebas A nalíticas: Solubilidad
logre el efecto terapéutico deseado sin
efectos secundarios adversos," afirma
Mueller-Albers. “La efectividad de
cualquier forma farmacéutica oral de-
pende de la capacidad intrínseca del
fármaco para disolverse de manera
confiable en los fluidos del tracto gas-
trointestinal antes de que se absorba
en el torrente sanguíneo. La velocidad
de disolución es un factor crítico en
este proceso."
Una herramienta importante uti-
lizada en la industria farmacéutica
para determinar el desempeño de las
formas farmacéuticas sólidas orales
es la prueba de disolución (6). "Las
pruebas de disolución son un método
estandarizado para medir la veloci-
dad de liberación del fármaco desde
una forma farmacéutica determina-
da para optimizar la formulación,"
agrega Mueller Albers. “Las pruebas
no solo deben ser robustas y reprodu-
cibles, sino que deben ser capaces de
detectar cualquier cambio clave en el
desempeño del producto entre dife-
rentes formulaciones o lotes. También
es esencial que la disolución in vitro
coincida con las condiciones in vivo.
Si el procedimiento de disolución está
bien diseñado, debería ayudar a acele-
rar el desarrollo del fármaco median-
te una selección efectiva de prototipos
de formulaciones y eliminar riesgos
de los estudios clínicos, los cuales son
necesarios en el proceso de aproba-
ción del producto farmacéutico."
Meissonnier y Savla dicen que el
primer paso debería ser establecer si
las pruebas de disolución están desti-
nadas a predecir el desempeño in vivo
o para el aseguramiento/control de
calidad (AC/CC). "Hay documentos
de orientación y normativas publica-
das por las autoridades regulatorias y
las organizaciones científicas que se
ocupan de los cambios de escalación y
post-aprobatorios, bioequivalencia y
bioexención," continúan Meissonnier
y Savla. “Se debe aplicar un enfoque
de diseño de experimentos (DoE, por
sus siglas en inglés) para desarrollar
una estrategia de control y definir un
espacio de diseño. La solubilidad y la
estabilidad del API en los medios de
50 Pharmaceutical Technology en Español
disolución deben formar parte de la
configuración de la prueba. "Parte de
la validación de la prueba de disolu-
ción debe asegurar que otros compo-
nentes (p. ej., los excipientes) no inter-
fieran con la absorbancia ultravioleta,
y que la curva de calibración sea lineal
y cubra la concentración más baja a la
más alta obtenida durante la prueba."
Cuando se analizan proyectos de
desarrollo que específicamente involu-
cran fármacos poco solubles, Mueller-
Albers explica que se pueden emplear
medios biorrelevantes, como el fluido
intestinal simulado en estado de ayu-
no (FaSSIF, por sus siglas en inglés)
o en estado de alimentación (FeSSIF,
por sus siglas en inglés). "Estos medios
contienen ingredientes solubilizantes
como sales biliares y fosfolípidos en
concentraciones fisiológicas que son
más precisas para simular la solubi-
lidad y la velocidad de disolución in
vivo de compuestos poco solubles que
los medios de solución amortiguado-
ra pura," dice ella. “Los volúmenes de
disolución utilizados en la prueba in
vitro también pueden adaptarse para
reflejar mejor la situación fisiológica.
"Las pruebas de disolución para fines
de control de calidad también pueden
requerir un pH no fisiológico, o la adi-
ción de solubilizantes, como el lauril-
sulfato de sodio, para permitir la dife-
renciación de diferentes calidades del
producto según el comportamiento de
la disolución."
Conclusión
"Alguna vez se consideró que la solubi-
lidad deficiente era un 'obstaculo' en el
desarrollo de la formulación," resume
Mueller-Albers. “Sin embargo, aunque
el riesgo de solubilidad se ha reducido,
todavía hay muchos candidatos a fár-
macos con características físicas que
son incompatibles con las tecnologías
de procesamiento convencionales. "A
pesar de que muchas compañías far-
macéuticas establecen procesos están-
dar para el desarrollo y la fabricación
de productos farmacéuticos con poca
solubilidad, en mi opinión, todavía
existe una gran necesidad de seleccio-
nar socios de desarrollo que puedan
ABRIL / MAYO 2019
brindar un apoyo rápido y confiable
con respecto a los estudios clínicos."
Teniendo en cuenta la oncología,
Meissonnier y Savla afirman que esta
tendencia de compuestos que llegan a
los pacientes con problemas de solubi-
lidad sin resolver se magnifica, ya que
las vías de desarrollo clínico a menudo
se apresuran, lo que lleva a investigar
la primera formulación hasta el lan-
zamiento al mercado. "Entonces, las
moléculas oncológicas poco solubles
(p. ej., la mayoría de los inhibidores
de las proteínas quinasas) pueden lle-
gar al mercado con formulaciones su-
bóptimas y deficiencias de solubilidad
persistentes," señalan.
Si estos problemas de solubilidad no
se abordan, puede haber graves conse-
cuencias. “Los problemas de solubili-
dad pueden dar como resultado una
mayor variabilidad farmacocinética
(en el paciente y entre otros pacientes)
y un efecto positivo por interacción
con alimentos (a veces se traduce en
un aumento marcado de las concen-
traciones séricas de diez veces o más).
"Estas propiedades perjudiciales, a
menudo combinadas con un índice te-
rapéutico estrecho, pueden llevar a de-
safíos significativos en los pacientes y
advertencias evitables en un recuadro
negro," advierten Meissonnier y Savla.
"Por lo tanto, la adopción temprana de
la tecnología de formulación correcta
para abordar la solubilidad deficiente,
puede ofrecer importantes beneficios
para el paciente y complementar la di-
ferenciación en el mercado."
Referencias
1. S. Kalepu and V. Nekkanti, Acta Pharma-
ceutica Sinica B, 5 (5) 442-453 (2015).
2. K.T. Savjani, A.K. Gajjar, and J.K. Savjani,
ISRN Pharmaceutics, 2012 Article ID
195727 (2012).
3. A. Chaudhary et al., J.Advanced Phar-
macy Education & Research, 2 (1) 32-67
(2012).
4. L.Z. Benet, J. Pharm. Sci., 102 (1) 34-42
(2013).
5. J.M. Butler and J.B. Dressman, J. Pharm
Sci., 99 (12) 4940-4954 (2010).
6. A. Siew, Pharm. Tech., 40 (11) 56-64
(2016). PT
Del Editor
Retos internos y externos para
la industria farmacéutica en 2019
Rita Peters
Las presiones para el establecimiento de precios, la
volatilidad de las inversiones y la disfunción del gobierno
impactan a la industria farmacéutica en 2019.
L
as buenas noticias sobre un nú-
mero récord de aprobaciones de
nuevos medicamentos en 2018
se vieron atenuadas por presiones
políticas y financieras externas a la
industria. Las preguntas sobre la
agenda para 2019 de la industria Bio/
Farmacéutica incluyen la presión para
bajar los precios de los medicamentos
y mantener los costos, y lidiar con un
mercado de inversión volátil y un go-
bierno federal polémico.
En un reporte anual de perspecti-
vas de GlobalData (1), el 51% de los
encuestados dijo que las restriccio-
nes en el establecimiento de precios
y reembolsos de los medicamentos
tendrán el mayor impacto negativo
en la industria farmacéutica en 2019.
Mientras que algunas compañías
farmacéuticas se autoimpusieron un
congelamiento de precios en 2018
(bajo la presión de la Administración
Trump y el Congreso), muchos inicia-
ron el 2019 con aumentos de precios
para más de 100 medicamentos, pro-
mediando el 6.3%.
Opciones de inversión
En 2018 el mercado de inversores se
Rita Peters es
directora editorial de
Pharmaceutical Technology
USA. Envíe sus ideas y
comentarios a
rita.peters@ubm.com.
asemejaba a una montaña rusa, ter-
minando en una tendencia a la baja.
El reporte Vantage 2019 Preview (2)
dijo que era difícil predecir cuánto
más podría caer el mercado, y los en-
trevistados para el reporte esperaban
un año más volátil.
Las compañías en búsqueda de fi-
nanciamiento tendrán que trabajar
más en 2019, sin embargo, el reporte
dice que no se espera que las opciones
de financiamiento se agoten. Si bien
hay entusiasmo con respecto a los
nuevos tratamientos, estos productos
deben demostrar el éxito comercial
para mantener el interés de los inver-
sores en los productos biológicos, se-
gún el reporte.
A mediados de 2018, un reporte de
Deloitte (3) dijo que la mayoría de las
empresas de E.U.A. estaban interesa-
das en invertir en I&D, operaciones
comerciales y proyectos de capital,
incluyendo algunas operaciones de
E.U.A., como resultado de las refor-
mas corporativas de la Ley de Tra-
bajos y Recortes de Impuestos pro-
mulgada en diciembre de 2017. Los
ejecutivos encuestados de la industria
bio/farmacéutica dijeron que era pro-
bable o muy probable que invirtierán
en I&D (67%), proyectos de capital
(57%), operaciones comerciales gene-
rales (50%), recompras de acciones
(50%) y F&A (42%). Las inversiones
de menor prioridad fueron los fondos
de pensiones/compensaciones (40%) y
la contratación (40%).
Buenos tratos
De acuerdo con el reporte de Deloit-
te, el debate sobre las elecciones pre-
sidenciales y la reforma fiscal de 2017
puso en suspenso algunas actividades
de fusiones y adquisiciones; sin em-
bargo, los acuerdos se recuperaron en
la primera mitad de 2018.
En tres semanas que abarcan des-
de finales de 2018 hasta comienzos de
2019, se reportaron varios acuerdos
importantes. Pfizer y GlaxoSmithKli-
ne anunciaron el 19 de diciembre de
2018 que las compañías fusionarán
sus negocios de productos de salud
para el consumidor y formarían una
compañía separada enfocada en el
consumidor. El 7 de enero de 2019,
Eli Lilly anunció un acuerdo para
adquirir Loxo Oncology por $8 mil
millones de dólares. Y, en una de las
mayores adquisiciones farmacéuticas
de la historia, Bristol-Myers Squibb
anunció el 3 de enero que adquiriría
a Celgene en una transacción de efec-
tivo y acciones por valor de $74 mil
millones de dólares.
¿Reestructuración de la FDA?
Mientras que la industria farmacéuti-
ca, y el resto de la nación, esperaban
PATPITCHAYA/SHUTTERSTOCK.COM
una resolución para el cierre parcial
del gobierno, un documento (4) ba-
sado en retroalimentación de siete ex
comisionados de la FDA, recomendó
que la FDA fuera reconfigurada como
“Del Editor”
Continúa en la pág. 55
Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 51
P erspectivas de Subcontratación
La perspectiva para la
subcontratación de CMO’s
en 2019
Ronald A. Rader y Eric. S. Langer
Se espera que la subcontratación de actividades de
manufactura aumente en 2019.
E
sencialmente, todos los indicado-
res y tendencias relacionados con
la industria biofarmacéutica res-
paldan el incremento gradual conti-
nuo en la subcontratación de servicios
pre-comerciales y comerciales de fabri-
cación de productos biofarmacéuticos
y API por parte de organizaciones de
fabricación por contrato (CMO, por
sus siglas en inglés). Esta es una noticia
positiva para las CMO. La encuesta de
BioPlan Associates a los profesionales
de bioprocesamiento en general con-
firma que la subcontratación de CMO
se considera cada vez más como una
opción deseable, con expectativas de
una mayor tercerización en el futuro
(1).
Los CMOs ya son un componente
fundamental de la industria biofar-
macéutica, y su uso e importancia au-
mentarán aún más con el tiempo. Los
servicios y productos de rutina con
mercados más pequeños serán sub-
Ronald A. Rader
es director senior de
investigación técnica en
BioPlan Associates.
Eric S. Langer
es presidente y socio
administrativo de BioPlan
Associates, Inc., elanger@
bioplanassociates.com
52 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019
contratados con mayor frecuencia, y
los productos que requieren un nuevo
bioprocesamiento, donde la experien-
cia o la capacidad siguen siendo limi-
tadas, también se subcontratarán con
mayor frecuencia, como las terapias
celulares y génicas. La mayoría de las
compañías farmacéuticas innovadoras
continúan manteniendo la fabricación
y el desarrollo de sus posibles éxitos de
ventas dentro de la empresa.
La perspectiva
financiera para las
CMO es sólida.
La perspectiva financiera para las
CMO es sólida, con un crecimiento
en los ingresos similar al del sector
biofarmacéutico en general, el cual
crece constantemente a más del 12%
anual. Las CMO continúan expan-
diendo la capacidad, el personal, etc.,
para tratar de retener a los clientes a
medida que sus productos avanzan
en el desarrollo. Los ingresos anuales
totales de las CMO biofarmacéuticas,
fueron de aproximadamente $3.4 mil
millones de dólares en 2018 y se espera
que crezcan a aproximadamente $3.8
mil millones de dólares en 2019. Las
CMO biofarmacéuticas siguen siendo
un nicho relativamente pequeño, sin
embargo, los ingresos de la terceri-
zación de medicamentos basados en
sustancias químicas son más de 10
veces mayores que los del sector bio-
farmacéutico.
A pesar de ser solo una pequeña
parte de la industria biofarmacéutica
en general, las CMO juegan un papel
importante. Actualmente, las CMO
fabrican comercialmente aproximada-
mente el 30% de los productos comer-
ciales convencionales (recombinantes)
en el mercado, aunque esto sigue es-
tando concentrado entre unas pocas
CMO de gran capacidad. La mayoría
de las CMOs respaldan principalmente
la I&D y el apoyo en la fase temprana, y
solo una minoría realiza la fabricación
comercial, por lo que, en general, la
participación de los CMO en los aspec-
tos de la fase temprana del desarrollo
y fabricación de productos es incluso
mayor que en la fabricación comer-
cial. Las CMO también desempeñan
un papel importante en el desarrollo
y adopción de nuevas tecnologías de
bioprocesamiento, con CMO siendo
las primeras (en comparación con las
empresas desarrolladoras) en imple-
mentar nuevas tecnologías. Las CMO a
menudo tienen mucha más experiencia
técnica que las empresas desarrollado-
ras, incluso con nuevas tecnologías, y
las CMO han trabajado en más produc-
tos/proyectos y utilizan una variedad
más amplia de tecnologías.
LIGHTSPRING/SHUTTERSTOCK.COM
Hace una década o más, Big Pharma
y otras compañías desarrolladoras
bien establecidas subcontrataron la
mayor cantidad de trabajo posible
con las CMO, a menudo sin análisis
crítico. La mayoría de las compañías
biofarmacéuticas tradicionalmente Figura 1: Instalaciones de manufactura biofarmacéutica sin subcontratar
recurrieron a la subcontratación para su producción 2006-2018.
controlar costos y/o administrar su
personal y recursos internos. Las (% de Organizaciones cuya manufactura es 100% dentro de la empresa)
compañías de Biopharma ahora están (Manufactura no subcontratada, 2006-2018)
adoptando cada vez más una visión
30.0%
más estratégica de la subcontratación 44.2%
41.2%
y buscan subcontratar lo más posible. 35.3%
50.0%
La mayoría de las empresas reevalúan Cultivo de células
46.2%
47.1%
44.6%
periódicamente sus competencias bá- de mamíferos 57.0%
52.5%
sicas y deciden racionalmente cómo 52.4%
55.6%
57.6%
van a gestionar su I&D, fabricación y 43.1%
la subcontratación relacionada. Como 45.2%
67.6%

resultado, casi todas las áreas de I&D 39.9%

42.4% 2018
34.8%
y fabricación se consideran candidatas Fermentación por
microorganismos 43.8%
50.0% 2017

para la subcontratación (1). 64.2%

60.3%
2016
2015
58.3%
La cantidad de productos en desa- 60.5%
58.1%
2014

rrollo continúa creciendo y por ende 34.1%

2013
2012
la subcontratación de CMO. La FDA 2011

aprobó aproximadamente 25 nue-

2010

Terapias celulares 2009

vos productos biofarmacéuticos en o génicas 2008

2018 (1), y se espera que el número 2007

de aprobaciones anuales aumente en
los próximos años, a medida que las
nuevas clases de productos reciban
aprobaciones, especialmente biosimi-
lares y terapias celulares y genicas. En
los próximos cinco años, el número
de biosimilares aprobados excederá
el número de productos principales
aprobados.
Se espera que
la mezcla en
evolución de
productos
biofarmacéuticos
en la línea de
desarrollo
aumente la
subcontratación
de las CMO.
También se espera que la mezcla en
evolución de productos biofarmacéu-
ticos en la línea de desarrollo aumente
la subcontratación de las CMO, porque
las CMO a menudo tienen más capa-
cidades y experiencia en nuevas áreas
de bioprocesamiento que las empresas
desarrolladoras. Los tipos de produc-
tos, las clases y las estructuras molecu-
lares subyacentes de los productos en
I&D continúan diversificándose.
En lugar de solo proteínas recombi-
nantes y anticuerpos monoclonales de
tipo conocido, las CMO son a menudo
pioneras en la fabricación de nuevos
productos, incluyendo anticuerpos con
nuevas estructuras centrales/esquele-
tos, conjugados fármaco-anticuerpo
(ADC, por sus siglas en inglés), tera-
pias celulares, terapias genicas, ARNi,
proteínas pegiladas, y otros tipos no-
vedosos de productos. Además, las cla-
ses menos innovadoras de productos
a menudo se subcontratan; las CMO
reportan un aumento del 15% en el
negocio en los últimos años a partir
de proyectos de biosimilares.
Esencialmente, cada CMO exitosa
está expandiendo continuamente su
capacidad y personal/experiencia. La
industria está comenzando a ver una
tendencia importante para CMO que
agregan líneas de procesamiento con
2006
biorreactores de un solo uso de 1000-
2000 L para la fabricación comercial a
medida que los productos actualmente
en desarrollo fabricados con sistemas
de un solo uso se aprueban.
El año pasado, BioPlan identificó
aproximadamente 180,000 L de siste-
mas de un solo uso con capacidades
superiores a 1000 L agregadas como
expansiones de CMO o nuevas insta-
laciones (2). A medida que las CMO
desarrollen esta capacidad de un solo
uso a escala comercial como "nivel
básico", la cantidad y el porcentaje de
productos comercializados fabricados
comercialmente por CMO aumenta-
rán aún más, a expensas del bioproce-
samiento basado en acero inoxidable.
Tendencias y datos de encuesta
Los desarrolladores generalmente
subcontratan un mayor porcentaje de
proyectos/productos que involucran
sistemas de expresión de mamíferos
con respecto a microorganismos. La
situación histórica de los encuestados
en la encuesta anual de BioPlan que
informan que no subcontratan la bio-
producción se muestra en la Figura 1.

Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 53

P erspectivas de Subcontratación
Figura 2: Países seleccionados como destino para la subcontratación tar más manufactura de APIs biofar-
internacional de biomanufactura. macéuticos en los próximos dos años,
aumentando con respecto a 12.4% en
Todos los encuestados mundiales) 2010.
Los E.U.A. siguen siendo el destino de
Destino para la subcontratación internacional la mayor parte de la subcontratación
"Considere los planes actuales de su instalación para la expansión de de CMO extranjeras, con 30.1% de los
capacidad INTERNACIONAL en los próximos 5 años (2023)", todos los encuestados
"¿Dónde han estado considerando subcontratar la producción fuera de su propio país? encuestados mencionando que es pro-
bable que las instalaciones de E.U.A.
E.U.A. 14.6% 15.5% 30.1% sean consideradas para el trabajo de
Alemania 6.8% 18.4% 25.2% CMO dentro de cinco años. La Figura 2
China 12.6% 8.7% 21.4%
muestra los 10 principales países, ade-
India 8.7% 9.7% 18.4%
Irlanda 6.8% 8.7% 15.5%
más de los suyos, que los encuestados
Reino Unido 2.9% 10.7% 13.6%
% de alta probabilidad
dijeron esperaban sean un destino para
% de probabilidad
Suiza 3.9% 9.7% 13.6% la subcontratación de sus expansiones
Francia 2.9% 9.7% 12.6% internacionales en los próximos cinco
Singapur 3.9% 6.8% 10.7% años. Entre los encuestados estadouni-
Corea 2.9% 6.8% 9.7%
denses, China fue el principal destino,
citado por más del 50%.
A pesar de estas expectativas de la
tado) desde 2006. Pequeñas porciones industria de una mayor subcontrata-
Hoy en día, comparables, aproximadamente 15%, ción en China, las CMO no están total-
reportan la subcontratación de la mayo- mente permitidas en China; solo unas
las compañías ría de su trabajo con células de mamí- pocas empresas seleccionadas partici-
feros y microorganismo. El crecimiento pan actualmente en programas piloto
biofarmacéuticas y las tendencias en la subcontratación de CMO administrados por el gobierno
del trabajo con microorganismo siguen (3). Una vez que China encienda su in-
están adoptando siendo poco claros, ya que el mercado dustria nacional de bioprocesamiento,
más grande de CMO, Estados Unidos, puede convertirse en un importante
cada vez más carece relativamente de CMO con mi- destino extraterritorial, incluso si estas
croorganismos y capacidad de GMP su- CMO se contratan solo para fabricar
una visión más perior a 100–200 L; Europa es el claro productos para el enorme mercado in-
líder en CMO con microorganismos y terno de China.
estratégica de la capacidad de GMP. BioPlan espera que las CMO chinas
Cuando se preguntó a los desarro- capturen negocios, potencialmente
subcontratación lladores que respondieron a la encuesta haciéndolo a expensas de las CMO de
de 2018 sobre las expectativas de sub- la India. India parece estar enfocándose
y buscan contratar cualquier trabajo (cualquier en atender mercados internacionales y
sistema de expresión) en cinco años, el los propios para productos biogenéticos
subcontratar lo 72.3% proyectó al menos algún sistema menos regulados, mientras que, según
con células de mamífero y el 58.3% dijo estudios de BioPlan, casi 85% de la
más posible. que esperaba subcontratar al menos un industria biofarmacéutica china apunta
poco de trabajo con células de microor- a la fabricación GMP para sus propios
En 2018, 30% de los encuestados ganismos. Más del 61% de los encuesta- mercados domésticos y occidentales (3).
no reportaron subcontratación de sis- dos actualmente subcontratan al menos
temas de expresión de mamíferos, lo parte de la fabricación de API. Referencias
que significa que el 70% subcontrató Pero este porcentaje fue más bajo 1. E.S. Langer, et al. Report and Survey of
al menos algunos de sus proyectos/ que para muchas tareas subcontrata- Biopharmaceutical Manufacturing Ca-
productos de mamíferos; 43% informó das a organizaciones de investigación pacity and Production, 15th Edition.
que no subcontrató trabajo de sistemas por contrato (CRO, por sus siglas en BioPlan Associates: Rockville, MD, April
de expresión de microorganismos (el inglés), incluyendo un 77.8% de subcon- 2018, www.bioplanassociates.com/15th
57% informó alguna). El porcentaje tratación en algunas pruebas analíticas/ 2. BioPlan Associates, Top1000Bio.com,
que no subcontrato cualquier trabajo bioensayos, y un 72.6% de subcontrata- www.top1000bio.com.
con sistemas de expresión de mamífe- ción en al menos algunas pruebas toxi- 3. V.Q. Xia, et al., Advances in Biopharma-
ros o microorganismos, en general ha cológicas. Más de una cuarta parte de ceutical Technology in China (BioPlan
disminuido (es decir, el porcentaje de los encuestados (27.7%) mencionaron Associates, November 2018), www.bio-
informes de subcontratación ha aumen- expectativas/planes para subcontra- planassociates.com/china PT
54 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019
Cápsulas Farmacéuticas

Catalent invierte $ 200 estaba invirtiendo $14 millones en la

millones en plantas de
Wisconsin e Indiana
Catalent anunció el 7 de enero de 2019
una inversión de $200 millones de dó-
lares en su negocio de productos bio-
lógicos para ampliar la capacidad de
fabricación de fármacos y la capaci-
dad de llenado/terminado de produc-
tos farmacéuticos. Las inversiones,
escalonadas durante un programa
de tres años, se llevarán a cabo en las
plantas de fabricación de productos
biológicos de la compañía en Madi-
son, WI y Bloomington, IN. Esto se
produjo después de un anuncio en di-
ciembre de 2018 de que la compañía
capacidad de empaque en el sitio de
Bloomington.
La capacidad de cultivo celular de
mamíferos aumentará en Madison
con la construcción de dos nuevos
conjuntos, cada uno con un sistema
de biorreactores de un solo uso de 2
x 2000 litros, proporcionando capaci-
dad de producción comercial y clínica
adicional en la escala de lotes de 2000
o 4000 litros asi como nuevos labo-
ratorios. Se espera que los trabajos se
completen a mediados de 2021 y que
dupliquen con creces la capacidad co-
mercial de fabricación de productos
de Catalent, informa la compañía.
Además, la capacidad de llenado/
terminado en el sitio de Bloomington
se ampliará en 79,000 pies cuadrados,
con capacidad tanto GMP como no
GMP. Se instalará una línea flexible
de alta velocidad para viales, utilizan-
do tanto componentes listos para usar
como llenado a granel a una velocidad
de llenado de 300 unidades por minu-
to, se instalará junto con una línea
flexible de alta velocidad de jeringas/
cartuchos con una velocidad de lle-
nado de más de 300 unidades por mi-
nuto, y una máquina de inspección de
viales totalmente automatizada.

“Del Editor”
Continuación de la pág. 51

una agencia federal independiente.
Argumentaron que se necesita una
nueva estructura para promover deci-
siones basadas en la ciencia, aumentar
la transparencia, agilizar los procesos
para desarrollar regulaciones y guías,
y permitir una toma de decisiones
más sensible y predecible.
El documento no llegó a recomen-
dar un nuevo modelo para las ope-
raciones de la agencia, pero definió
varias deficiencias importantes de las
operaciones actuales. Con las opera-
ciones del gobierno federal en espera 4. The Aspen Institute, Seven Former
por las disputas políticas, fue agrada- FDA Commissioners Recommend:
FDA Should be an Independent Federal
ble ver esfuerzos constructivos para Agency, White Paper, January 2018. PT
abordar lo que aflige a la industria.
Referencias
1. GlobalData, The State of the Biopharma-
ceutical Industry–2019, January 2019.
2. A. Brown, J. Gardner, and E. Elhmirst,
Vantage 2019 Preview, December 2018.
3. D. Green, M. Zellars, and C. Chang,
“Life Science Companies More Bullish
on US Investment Post Tax Reform,”
Deloitte Insights, 2018.

Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019 55

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56 Pharmaceutical Technology en Español ABRIL / MAYO 2019